BAB IPENDAHULUAN1.1. Latar BelakangEnsefalopati adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan kelainan fungsi otak menyeluruh yang dapat akut atau kronik, progresif atau statis. Ensefalopati yang terjadi sejak dini dapat menyebabkan gangguan perkembangan neurologis. Pasien dengan ensefalopati dapat mengalami kemunduran dalam fungsi kognitif umum, prestasi akademis, fungsi neuropsikologik dan kebiasan. Skor intelegensi pasien yang mengalami ensefalopati juga rendah jika dibandingkan anak seusianya. Dari segi prestasi akademis, pasien akan mengalami kesulitan untuk membaca, mengeja dan aritmatik. Sedangkan fungsi neuropsikologikal dapat menjadi hiperaktif maupun autis.(1)Angka kejadian ensefalopati secara umum belum banyak diteliti, penelitian dilakukan pada masing-masing jenis ensefalopati. Penelitian yang dilakukan di London, menunjukkan bahwa angka kejadian ensefalopati hipoksik iskemikmencapai 150 per 57 ribu kelahiran hidup atau berkisar 2,64%.(2) Sedangkan penelitian yang dilakukan di Australia Timur menunjukkan angka yang lebih tinggi 164 per 43 ribu kelahiran hidup atau berkisar 3,8%.(3) Diperkirakan berkisar 30% kasus ensefalopati hipoksis pada negara maju dan naik menjadi 60% pada negara berkembang berkairtan dengan kejadian hipoksik iskemik intrapartum.(4)Tidak ada data akurat terkait dengan angka kejadian ensefalopati hepatik. Hepatik ensefalopati yang dapat diklasifikasikan menjadi ensefalopati hepatikmurni dan ensefalopati hepatik minimal. Ensefalopati hepatik murni terjadi pada 30-45% pasien dengan sirosis hepatis dan 10-50% pada pasien shuntingtransjugular intrahepatik portosystemik. Ensefalopati hepatik minimal biasanya terdiagnosis pada pasien sirosis hepatis dan pada pasien hipertensi portal nonsirosis. Kejadian ensefalopati hepatik minimal dilaporkan berkisar 20-84% pada pasien sirosis. .(5)

BAB II2.1. DEFINISIEnsefalopati adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan kelainan fungsi otak menyeluruh yang dapat akut atau kronik, progresif atau statis.(6) Ensefalopati adalah disfungsi kortikal umum yang memiliki karakteristikperjalanan akut hingga sub akut (jam hingga beberapa hari), secara nyata terdapat fluktuasi dari tingkat kesadaran, atensi minimal, halusinasi dan delusi yang sering dan perubahan tingkat aktifitas psikomotor (secara umum meingkat, akan tetapi dapat menurun).(7) Penggunaan istilah ensefalopati menggambarkan perubahan umum pada fungsi otak, yang bermanifestasi pada gangguan atensi baik berupa agitasi hiperalert hingga koma..(8)

2.2. ETIOLOGISecara klinis, diagnosis ensefalopati digunakan untuk menggambarkan disfungsi otak difuse yang disebabkan oleh gangguan faktor sistemik, metabolik,atau toksik.(8) Etiologi ensefalopati pada anak meliputi penyebab infeksi, toksis (misalnya karbon monoksida, obat, timah hitam), metabolik dan iskemik..(6)2.3. EPIDEMIOLOGIAngka kejadian ensefalopati secara umum belum banyak diteliti, penelitiandilakukan pada masing masing jenis ensefalopati. Penelitian yang dilakukan di London, menunjukkan bahwa angka kejadian ensefalopati hipoksik iskemikmencapai 150 per 57 ribu kelahiran hidup atau berkisar 2,64%. (2)Sedangkan penelitian yang dilakukan di Australia Timur menunjukkan angka yang lebih tinggi 164 per 43 ribu kelahiran hidup atau berkisar 3,8%.(3) Diperkirakan berkisar30% kasus ensefalopati hipoksis pada negara maju dan naik menjadi 60% pada negara berkembang berkairtan dengan kejadian hipoksik iskemik intrapartum. (4)Ensefalopati terkait sepsis terjadi berkisar 9% hingga 71% pada pasien yang menderita sepsis. Angka kejadian ensefalopati akibat timbal juga sulit ditemukan angka yang tersedia adalah kadar timbal dalam serum yang lebih dari 10mcg/dl berkisar 88% pada 3 tahun terakhir. Dimana kadar lebih dari 10mcg/dl pada darah dapat menyebababkan ensephalopati pada anak. Prevelensi asam valproate menginduksi keadaan heperamonia adalah berkisar 35-45%Tidak ada data akurat terkait dengan angka kejadian ensephalopati hepatic. Ensephalopati hepatik yang dapat diklasifikasikan menjadi ensephalopati hepatik murni dan ensephalopati hepatik minimal. ensephalopati hepatik murni terjadi pada 30-45% pasien dengan sirosis hepatis dan 10-50% pada pasien shunting tranjugular intrahepatic portosistemic, ensephalopati hepatik minimal biasanya terdiagnosis pada pasien sirosis hepatis dan pada pasien hipertensi portal nonsirosis. Kejadian ensephalopati hepatik minimal dilaporkan berkisar 20-84% pada pasien siorosis.

2.4. KLASIFIKASI1. Ensefalopati akibat infeksia. DefinisiInfeksi system saraf pusat termasuk didalamnya meningitis, meningioensefalitis, ensefalitis, empyema subdural atau epidural dan abses otak. Virus dan bakteri menyebabkan meningitis, infeksi jamur dapat terjai pada pasien yang menjalani transplantasi dan pada pasien yang mengalami imunosupresi. Ensefalitis dan ensefalopati harus dapat dibedakan, dimana pada ensefalopati terjadi kerusakan fungsi otak tanpa adanya proses inflamasi langsung didalam parenkim otak. Neonatus tidak selalu memberikan gejala ubun-ubun besar yang menonjol. Pasien dapat menunjukkan gejala ensefalopati global seperti koma atau status epileptikus. Diagnosis dan pengobatan awal dengan antibiotik atau antiviral yang sesuai menjadi penting.Ensefalopati yang disebabkan oleh infeksi sistemik adalah keadaan yang paling sulit dibedakan dengan ensefalitis. Perbedaan yang dapat diidentifikasi antara ensefalopati dan ensefalitis pada umumnya dapat dilihat pada tabel berikut.

Tabel 1. Perbedaan antara ensefalopati dan ensefalitis.EnsefalopatiEnsefalitis

Manifestasi klinis

DemamTidak umumUmum

Nyeri kepalaTidak umumUmum

Depresi status mentalDeteriorasiMungkin fluktuasi

Tanda neurologis fokalTidak umumUmum

Tipe kejangUmumUmum atau fokal

Temuan laboratoris

DarahLeukositosis tidak umum Leukositosis umum

LCSPleositosis tidak umumPleositosis umum

EEGPembengkakan umumPembengkakan umum dan abnormalitas fokal

MRITerkadang normalAbnormalitas fokal

Disfungsi serebral difuse ataupun multifokal yang diinduksi oleh respons sistemik terhadap infeksi tanpa bukti klinis maupun laboratoris adanya infeksi otak secara langsung disebut ensefalopati sepsis.

b. Patogenesis : patogenesis belum jelas, beberapa kemungkinan diajukan sebagai penyebab adanya kerusakan otak selama sepsis berat yaitu efek endotoksin dan mediator inflamasi, disfungsi sawar darah otak dan kerusakan cairan serebrospinal, perubahan asam amino dan neurotransmitter, apoptosis, stress oksidatif dan eksitotoksisitas, akan tetapi hipotesis yang paling ipercaya adalah multifaktorial.(10)Endotoksin. Toksin bakteri dan partikelnya, lipopolisakarida, merupakan salah satu penyebab disfungsi otak selama sepsis. Lipopolisikarida pada keadaan sepsis akan meningkat dan akan bereaksi langsung dengan otak dalam organ sirkumventrikular yang tidak dilindungi oleh sawar daah otak. Lipopolisakarida dapat diberikatan dengan reseptoor seperti reseptor menyerupai toll, menginduksi sintesis sitokin inflamasi, prostaglandin dan nitrit okside dari mikroglia dan astrosit. Pada konsentrasi yang rendah, endotoksin dapat menginduksi sekresi sitokin inflamasi, IL6 dari monosit/makrofag, yang akan bereaksi langsug dengan menginduksi ekspresi mediator inflamasi. (10)Mediator inflamasi. Ketika terjadi infeksi, maka makrofag/ monosit perifer akan mensekresi sitokin inflamasi termasuk didalamnya, IL1, TNF alfa dan IL 6 yang memegang peranan penting dalam memediasi respon serebral dalam infeksi. Ketifga mediator terseebut dapat menginduksi cyclooxygenase 2 (COX 2) dari sel glia dan mensintesis prostaglandin E2 yang bertanggung jawab dalam aktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal, demam dan perubahan kebiasaan. Aktifasi dari kaskade komplemen, diantaranya anafilaktoksin C5a, juga dikaitkan dengan disfungsii otak selama sepsis, kemungkinan dengan menginisiasi kerusakan sawar darah otak. (10)Disfungsi sawar darah otak. Baik lipopolisakarida maupun sitokin dapat enginduksi aktifasi endothelial yang disebut panendotelitis. Mereka akan menginduksi ekspresi dari molekul adesi pada sel endothelial mikrovasel otak, mereka juga menginduksi sekresi sitokin proinflamasi dan nitrit oxide synthase (NOS). Aktivasi endothelial menghasilkan permeabilitas yang meningkat dan kerusakan sawar darah otak dengan konsekuensi selanjutnya akan terbentuk edema otak vasogenik. Kaki astrosit disekitar pembuluh darah korteks akan mengalami pembengkakan dan akan terjadi rupture membrane dan melepaskan dinding pembuluh darah. Pembengkakan kaki astrosit merupakan konsekuensi langsung kerusakan sawar darah otak. Edema otak yang terjadi pada ensefalopati sepsis lebih berkaitan dengan hilangnya autoregulasi dibandingkan dengan kerusakan sawar darah otak meskipun jika edema vasogenik awal dapat menjadi edema sitotoksik.Aliran darah otak dan autoregulasi serebrospinal. Aliran darah otak dan autoregulasi serebrospinal. Aliran darah otak menurun dan iskemia otak mungkin disebabkan oleh kerusakan otak selama sepsis berat. Kerusakan aliran darah otak juga merupakan akibat dari kerusakan mikrovaskular, yang terjadi pada organ lain, bukan karena efek hipotensi sistemik. (7)Disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria berhubungan dengan apoptosis sel neuron dan persen energy yang tidak adekuat. Penurunan ATP yang dihasilkan oleh mitokondria disebabkan oleh sitokin, reactive oxygen specis (ROS) dan NO. Mitokondria juga dapat menginduksi terjadinya apoptosis dengan mengeluarkan cytokrom C. (7)

2. Ensefalopati akibat toksisEnsefalopati yang diinduki obat.a. Definisi. Ensefalopati nonsirosis hiperamonia merupakan salah satu komplikasi dari pemberian asam valproate, tanpa disertai adanya penyakit liver primer sebelumnya. (10)b. Gejala Klinis. Biasanya kasus asimptomatik dan disertai adanya peningkatan ringan enzim liver serum. Secara klinis pasien dapat menunjukkan keadaan dimana terjadi disfungsi kognitif dalam beberapa derajat. Gejala dapat dimulai pada 2 minggu awal setelah terapi dimulai hingga berkisar 3-5 tahun berikutnya.c. Patogenesis. Asam valproate dapat juga menginduksi hepatotoksisitas dengan mekanisme yang menyerupai hiperamonia hepatic dengan adanya gejala neurologis. Pada beberapa kasus hal ini berkaitan dengan defisiensi enzim siklus urea, ornithine transcarbamilase, dengan outcome yang jelek. Intake asam valpproat, yang merupakan asam lemak, dapat menginduksi hiperamonia dengan cara metaboolismenya dalam hati, yang menghasilkan metabolit toksik yang dapat menghambat carbamoyl phosphate synthetase, yang merupakan reaksi enzimatik pertama pada siklus urea, yang dapat mencegah ekskesi ammonia. Asam valproate juga menurunkan level kreatinin dengan meningkatkan ekskresi dalam bentuk kompleks asam valproate-kartinin. Defisiensi kartinin mengurangi fungsi mitokondria, dengan menghambat siklus urea dalam hati. (10)

3. Ensefalopati akibat metabolika. Definisi dan Klasifikasi. Ensefalopati dengan masalah metabolic sebagai dasarnya merupakan masalah baik bagi neonates maupun anak, dengan outcome fungsional bergantung pada waktu dan intervensi yang hati-hati. Ensefalopati metabolic adalah pengertiann umum keadaan kinis yang ditandai dengan : Penurunan kesadaran sedang sampai berat Gangguan neuropsikiatrik : kejang, lateralisasi Kelainan fungsi neurotransmitter otak Tanpa disertai tanda-tanda infeksi bakteri yang jelas.Gangguan metabolic yang biasa terjadi adalah disfungsi hepar, disfungsi renal, dan gangguan metabolic. Gangguan yang paling sering terjadi adalah disfungsi hepar, sehingga yang dibahas dalam refarat kali ini adalah ensefalopati hepatik.

Terdapat tiga varian ensefalopati metabolic pada anak, dua varian pertama sangat berhubungan, kerusakan genetic dari metabolism dapat menimbulkan bayi dengan ensefalopati yang berat dari hanya hiperammonemia saja. Ketika kerusakan metabolic terjadi setelah beberapa bulan hingga tahun kemudian, derajat insufisiensi hepar dapat mempersulit kerusakan metabolic tersebut tersebut. Pada hepatitis akut maupun fulminant karena beberapa etiologi ( misalnya infeksi, obat, toksik ) peningkatan ammonia serum mungkin hanya sedang tapi factor lain yang berkontribusi terjadinya ensefalopati yang dapat terjadi dalam beberapa hari. Varian ke tiga, ensefalopati berat dihasilkan oleh ketoasidosis diabetic. Edema serebral yang sangat berkaitan dengn ketoasidosis diabetic. (9)

4. Ensefalopati akibat iskemika. Definisi. Ensefalopati hipoksik iskemik merupakan penyebab cedera permanen yang penting pada sel system saraf pusat yang mengakibatkan kematian neonates atau anaknya, jelas dapat bermanifestasi sebagai palsi serebral atau defisiensi mental. (6)b. Patofisiologi. Hipoksia merujuk pada kadar oksigen arteria yang kurang dari normal, dan iskemia merujuk pada aliran darah ke sel atau organ tidak mencukupi untuk mempertahankan fungsi normalnya. Penyebab terjadinya keadaan hipoksia dapat dibagi menjadi dua yaitu saat di dalam kandungan dan setelah dilahirkan. Janin yang mengalami hipoksik iskemik kronis dapat mengalami retardasi pertumbuhan intrauteri tanpa tanda-tanda tradisional gawat janin (misalnya bradikardi). Velosimetri bentuk gelombang umbilikalis melalui Doppler (memperlihatkan kenaikan tahanan vascular janin) dan kordosintesis (memperlihatkan hipoksia janin ) dapat mengidentifikasi bayi hipoksik kronis. Selanjutnya kontraksi uterus mengurangi oksigen umbilikalis, menekan kardiovaskuler janin dan system saraf pusat, menghasilkan skor APGAR rendah dan hipoksia pasca lahir dalam kamar bersalin. (6)Keadaan dimana terjadi penurunan aliran darah uteroplasenter atau keadaan yang mengganggu proses respirasi spontan sehingga menyebabkan hipoksia perinatal, asidosis laktat dan jika cukup berat maka akan menurunkan cardiac output atau menyebabkan cardiac arrest, dan iskemia.Respons awal sirkulasi janin adalah menambah shunt melalui duktus venosus, duktus arteriosus, dan foramen ovale dengan rumatan perfusi sementara ke otak, jantung dan adrenal lebih diutamakan dari pada paru (karena adanya vasokontriksi pulmonal), hati, ginjal dan usus. Hipoksi intrauteri yang lama dapat menyebabkan LPV, dan hyperplasia otot polos arteriol, membuat bayi cenderung mengalami hipertensi pulmonal. Apabila kegawatan janin menyebabkanjanin terengah-engah maka akan menyebabkan kandungan cairan amnion (mekonium, skuama rambut, lanugo) teraspirasi ke dalam trakea atau paru-paru.(6)Kombinasi berkurangnya persediaan oksigen untuk otak yang menyebabkan hipoksia dan kurangnya atau tidak adanya aliran darah yang menyebabkan iskemia dapat menyebabkan berkurangnya glukosa untuk metabolism dan akumulasi laktat yang menghasilkan asidosis pada jaringan local. Setelah terjadi reperfusi, hipoksia iskemik juga dapat menimbulkan komplikasi nekrosis sel dan edema endotel vascular, menurunkan aliran darah pembuluh darah distal. (10)

5. Ensefalopati hipertensifEnsefalopati hipertensif adalah paling lazim disertai dengan penyakit ginjal pada anak termasuk glomerulonephritis akut, pielonefritis kronik, dan penyakit ginjal stadium akhir. Pada beberapa kasus, ensefalopati hipertensif merupakan manifestasi awal penyakit ginjal yang mendasari. Hipertensi sistemik yang mencolok menimbulkan vasokontriksi pembuluh darah otak, yang mengakibatkan permeabilitas vaskuler dan menimbulkan edema otak dan perdarahan otak setempat. Mulainya dapat akut dengan kejang dan koma atau lebih lambat dengan sakit kepala, mengantuk dan lesu, mual dan muntah, penglihatan kabur, kenbutaan korteks sementara, dan hemiparesis. Pemeriksaan dasar mata mungkin normal pada anak, tetapi papil edema an perdarahan retina dapat terjadi. Pengobatan diarahkan pada pemulihan keadaan normotensive dan mengendalikan kejang dengan antikonvulsan yang sesuai. (6)

2.5. DIAGNOSIS BANDINGDiagnosi ensefalopati adalah masing-masing jenis ensefalopati (iskemik, metabolik, toksik dan septik) selain itu ensefalopati juga harus dibedakan dengan : Ensefalitis Perdarahan intrakranial Edema serebri

2.6. KOMPLIKASI Ensefalopati merupakan komplikasi dari beberapa keadaan yang mendasarinya seperti iskemia, metabolic, toksik maupun septik. Keadaan yang bias timbul bila ensefalopati terjadi adalah gangguan perkembangan, bahkan hingga kematian.

BAB III3.1. KESIMPULAN

Ensefalopati adalah kelainan fungsi otak menyeluruh yang dapat akut atau kronik, progresif atau statis. Ensefalopati dapat disebabkan oleh toksik, metabolic, hipoksik-iskemik dan infeksi Penatalaksanaan pada ensefalopati yang terutama adalah mengetahui penyebab utama terjadinya ensefalopati, untuk kemudian memberikan substrat yang mengalami defisiensi (misalnya oksigen, glukosa) dan menghilangkan substrat yang berlebihan (misalnya ammoni, obat)

DAFTAR PUSTAKA1. Handel MV, Swaab H, De Veries LS, Jongmans MJ. Long term cognitive and bevavioral consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia: a review. Europian Journal Pediatric. 2007;166: 645-654.2. Evanks K, Rigby AS, Hamilton P, Titcher N, Hall DM. the relationship between neonatal encephalopathy and cerebral palsy: a cohort study. Jobstet Gynecol. 2001;21: 114-20.3. Badawi N,K urinczukk JJ, Keogh JM,Alessandri LM, Osullivan F, Burton PR,et al. intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: Western Australia case control study. Br Med. 1998;317:1554-8.4. Kurincuzukk JJ, White-K oningM, badawi N. epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoksic ischemic encephalopathy. Early human development.2010;86:329-338.5. Benedeto-Stojanov D. Minimal hepatic Encephalopaty. In: editor Team Faculty of Medicine University of Nis Serbio. Miscellanea on encephalopathy-A second Look. Europe: InTech.2010.6. DiCarlo JV, Frankel LR. Neurologic stabilization. In: Behrman RE, Klieman RM, jenson HB. (eds) Nelson textbook of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia: saunders An Imprint of Elsevier Sciences.2004.7. Atri A, Million TA, Reddy KC, Kayser AS. Encephalopathy: A pproch to Diagnosis and care. Neurology. 2008;12: 1-2.8. Lewis SL. Encephalopathy dalam Emergency neurology. USA: Spingerlink; 2012. P283-294.9. Chandran L, Catalado R. Lead Poisoning: Basic and New Developments. Pediatrics in review.2010;31(10):399-407.10. Laish I, Ari ZB. Nonchirrotic hyperammonaemic encephalopathy. J ournal of The International Association for Study of the Liver.2011;1259-1270.