EKSKRESI DAN

KLIRENS GINJAL

Hotlina Nainggolan

Sistem Ekskresi Obat

Ekskresi obat merupakan eliminasi obat dari

tubuh melalui proses eksresi atau konversi

menjadi bentuk metabolit

Obat dieliminasikan dengan berbagai rute,

yaitu:

Ginjal (urin)

Empedu dan usus (feses)

Paru-paru (udara)

Kulit (keringat)

ASI

Mekanisme Ekskresi Ginjal

Ginjal memiliki peranan yang paling penting

pada sistem ekskresi obat

Ekskresi obat melalui ginjal dipengaruhi oleh

sifat-sifat fisiko-kimia obat, ikatan dengan

protein plasma dan faal ginjal

Nefron merupakan unit utama fungsi ginjal,

yang terdiri atas glomerulus, tubulus proksimal

dan tubulus distalis, dimana glomerulus

menyaring darah dan filtrat mengalir ke

tubulus

Mekanisme ekskresi Ginjal

Jumlah obat yang disekresi ke dalam urin

merupakan hasil filtrasi, sekresi dan

rearbsorpsi

Filtrasi dan sekresi memperbesar jumlah obat,

sedangkan reabsorpsi mengurangi, dengan

kata lain:

Kecepatan ekskresi = kecepatan filtrasi +

kecepatan sekresi – kecepatan reabsorpsi

Mekanisme Ekskresi Ginjal

Kebanyakan obat, biasanya metabolitnya,

diekskresi melalui air seni yaitu;

1. Obat larut dalam air

2. Mempuyai BM < 300

3. Mengalami biotransformasi secara lambat

oleh hati

Ekskresi Obat Melalui Ginjal

Ekskresi obat dan metabolit ke dalam urine meliputi

tiga proses:

Filtrasi glomerulus

Aktif tubular sekresi

Pasif tubular reabsorpsi

1. Filtrasi Glomerulus

Jumlah obat yang disaring tergantung padakonsentrasi plasma, ikatan obat dengan protein dan laju filtrasi glomerulus (GFR)

Senyawa dengan berat molekul obat dibawah60.000 akan disaring kecuali yang terikat protein, dalam hal ini hanya obat bebas yang akan difiltrasi

Kreatinin, inulin tidak terikat pada protein plasma dan tidak mengalami sekresi dan rearbsorbsi. Jumlah yang terfiltrasi, seluruhnya berada didalam urin sehingga nilai klirens ginjal kedua obatdapat digunakan untuk mengukur besarnyakecepatan filtrasi glomerulus.

Kecepatan filtrasi dapat diukur berdasarkan

laju filtrasi glomerulus dengan fraksi obat yang

bebas

Kecepatan filtrasi = GFR x Cb Cb adalah obat dalam bentuk bebas

Karena hanya obat dalam bentuk bebas yang

dapat difiltrasi, dan fraksi obat yang bebas

sebesar Cb, maka: Kecepatan filtrasi= Cb x GFR x C

Dimana C adalah kadar obat dalam darah

2. Aktif tubular sekresi

Sekresi aktif tubular merupakan mekanisme

eliminasi obat yang paling cepat melalui ginjal.

Sekresi aktif tubular: memerlukan energi.

Dikenal dua sistem transport aktif diginjal: (1)

asam lemah dan (2) basa lemah

Asam lemah: penicilins, cefalosporins,

sulfonamides, furosemide, thiazides,

salicylates, probenecid

Basa lemah: amiloride, procainamide,

ranitidine.

Sistem transportasi aktif ini dapat mencapai

bersihan maksimal walaupun obat terikat pada

protein plasma

Misalnya penisilin, walaupun terikat pada

protein plasma dan diekskresi dengan sangat

lambat melalui filtrasi glomerulus, kecepatan

eliminasi penilisilin melalui ginjal sangat tinggi

karena penisilin disekresikan secara aktif ke

dalam lumen tubulus ginjal.

Karena banyak obat yang disekresikan secara

aktif dengan cara yang sama, dapat terjadi

kompetisi di antara obat-obat tersebut.

Misalnya probenesid dapat memperlambat

ekskresi penisilin dengan jalan berkompetensi

untuk transport aktif pada sel-sel tubuli ginjal

sehingga secar klinik akan diperoleh kadar

penisilin yang lebih tinggi.

3. Pasif Tubular Reabsorbsi

Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhioleh pH cairan tubulus ginjal (pH urin) dan pKa obat

Obat-obat yang mempunyai kelarutan dalam lipid yang tinggi akan berdifusi secara pasif masuk kembali melewatisel-sel epitel tubuli sehingga terjadi reabsorpsi obatsecara pasif. Dengan demikian, obat-obat yang mudahlarut dalam lipid akan diekskresikan secara lambat sekali.

Sebaliknya, obat-obat yang polar akan tetap tinggaldalam filtrat sebab membran tubuli tidak permeabel untukobat-obat yang terionisasi dan kurang larut dalam lipid

Dengan terjadinya reabsorpsi air dari filtrat, konsentrasiobat polar sangat meningkat dalam urine sampai 100 kali dibandingkan konsentrasi obat dalam plasma.

Contoh obat polar yang mudah larut dalam air adalahantibiotik streptomisin dan gentamisin

Ekskresi Obat (KLIRENS)

Klirens adalah volume plasma yang

dibersihkan dari obat persatuan waktu oleh

seluruh tubuh (ml/menit)

Klirens obat merupakan ukuran eliminasi obat

dari tubuh tanpa mempermasalahkan

mekanisme prosesnya.

Dipengaruhi oleh berat badan, umur, kelamin,

zat yang digunakan dalam test, luas

permukaan tubuh

Klirens

Klirens dapat dihitung melalui hubungan

antara laju eliminasi dan konsentrasi obat

sebagai berikut: CL = kecepatan eliminasi / konsentrasi obat dalam

plasma

Satuan klirens dinyatakan dalam (L/h), ml/min

atau volume per waktu

Klirens (CL) diinterpretasi melalui jumlah liter

plasma yang dibersihkan dari per jam dengan

organ tubuh yang mengeliminasi seperti hati,

ginjal dan lain-lain

Klirens

Untuk mengetahui kemampuan tubuh

mengeliminasi obat tertentu, diperlukan

pengukuran parameter-parameter kinetika

eliminasi yang meliputi;

Kecepatan eliminasi (Kel)

Waktu paruh biologik (T1/2)

Volume distribusi

Klirens

Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan

laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total

obat di dalam tubuh.

Volume distribusi merupakan volume yang

diperlukan untuk memuat semua obat dalam

tubuh secara homogen dgn konsentrasi yang

sama dgn konsentrasi obat dalam darah, plasma

atau cairan plasma.

Waktu paruh (T1/2) adalah waktu yang diperlukan

untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh

menjadi separuhnya selama eliminasi

Bila diformulasikan hubungan antara CL

dengan Ketetapan lalu eliminasi dan T1/2,

akan didapatkan persamaan berikut:

Vd = Volume distribusi

Kel = ketetapan laju eliminasi ( 0.693)

T1/2 = waktu paruh

Klirens

Klirens merupakan konsep yang penting untukdipertimbangkan dalam rancangan pemberianobat dalam jangka panjang, dimana konsentrasiobat (steady-state) dapat menunjukankeberhasilan dalam memberikan efek teraupetikdan toksisitas yang minimum.

Konsentrasi plasma (steady-state) dalam tubuhakan tercapai bila laju eliminasi obat samadengan tingkat pemberian obat

Dosing rate = CL x Css CL= klirens

Css= konsentrasi (steady state)

Pengukuran klirens Obat

Kemampuan tubuh untuk membersihkan darahdari obat per satuan waktu, dapat dibedakanmenjadi 3 hal, yakni 1) klirens yang berasal darikerja hepar sebagai organ metabolisme utama, 2) klirens yang berasal dari kerja ginjal sebagaiorgan ekskresi utama dan 3) klirens yang berasaldari organ-organ lain.

Pada kebanyakan obat, hepar dan ginjal memegang peran paling penting dalam proseseliminasi obat, sehingga klirens yang disebabkanorgan-organ lain dapat diabaikan, maka didapatpersamaan:

CL(tubuh total) = CLhepar + Cginjal + CLlain-lain

CL (tubuh total) = CLhepar + CLginjal

Prinsip klirens obat berhubungan dengan fisiologi

ginjal dimana seperti klirens kreatinin dapat

diartikan sebagai laju eliminasi kreatinin pada

urine yang memiliki konsentrasi yang relatif pada

plasma.

Laju eliminasi klirens obat oleh semua jalur

eliminasi yang normal, konsentrasi obat (C) pada

suatu cairan biologi dapat diukur berdasarkan

persamaan:

CL = laju eliminasi/konsentrasi (C)

Defenisi klirens dapat juga diartikan berdasarkan

pengaruh variabel patologi dan fisiologi pada eliminasi

obat yang khususnya berkaitan dengan organ individu

Laju persentasi obat dalam organ terdapat pada aliran

darah (Q), konsentrasi obat pada arteri (CA), dan laju

keluarnya obat dari organ terdapat pada aliran darah dan

konsentrasi obat pada vena (CV)

Perbedaan antara laju konsentrasi dan laju eliminasi obat

oleh organ dapat dirumuskan sbb:

Berdasarkan persamaan diatas konsentrasi obat padaarteri (CA), dieliminasi dalam bentuk klirens obat olehorgan dihitung dengan cara:

E merupakan rasio ekstraksi obat yang merupakanselisih kadar obat dalam plasma arteri dan vena per kadar obat dalam plasma arteri

Perhitungan rasio ekstraksi obat E berguna untuk memodelkan efek penyakit dari metabolisme organ tertentu pada clearance dan desain pengembangansifat terapeutik obat yang ideal

Pada ginjal nilai klirens merupakan tetapanyang menggambarkan hubungan antarakecepatan ekskresi obat pada waktu t (= dAe/dt) dengan konsentrasi obat dalamplasma pada waktu t (= C), atau, maka pada waktu 0 sampai t ,

Aet adalah jumlah obat yang telah diekskresidalam bentuk tetap ke urin sampai waktu t, AUCt adalah luas daerah dibawah kurvakadar obat dalam plasma versus waktu dari 0 sampai t.

Faktor-faktor yang berpengaruh

pada ekskresi ginjal

Hemodinamika ginjal

Usia

pH urin

Ikatan dengan protein plasma

Ketergantungan dosis

Kelainan fungsi ginjal

Kesimpulan

Dalam proses ekskresi terdapat parameter Klirens

(Clearance). Klirens adalah parameter eliminasi obat yang

meliputi metabolisme/ biotransformasi dan ekskresi untuk

dikeluarkan dari tubuh melalui organ ekskresi.

Ginjal merupakan organ utama dalam proses ekskresi.

Pada jalur ekskresi melalui ginjal, metabolit-metabolit obat

diekskresikan melalui urine melalui mekanisme filtrasi

glomerulus, sekresi tubular aktif, dan reabsorpsi tubular.

Obat mengalami ekskresi bertujuan untuk mendetoksifikasi

obat, karena telah diketahui bahwa obat dianggap racun/ zat

asing oleh tubuh.

Pengukuran klirens ginjal bermanfaat untuk kepentingan

monitoring terapi obat.

Pustaka

Avery’s. Drugs Treatment. Adis International.

4th edition. 1997. Chapter 1 & 24

Goodman & Gilman. The pharmacological

basic of therapeutics. McGraw Hill. 12th

edition. 2011. Chapter 2

Katzung G. Betram, Masters B. susan, Trevor

J. anthony. Basic & Clinical Pharmacology.

McGraw Hill. 12th edition. Chapter 3.