Efek Terapi Tuberculosis Terhadap Respon Virologi Dan Hitung Sel CD4

Science Project TitleYour name | Teacher’s name | School

EFEK TERAPI TUBERCULOSIS

TERHADAPRESPON VIROLOGI DAN

JUMLAH SEL CD4+ PADA

TERAPI KOMBINASI ART

I Gede Gupita DharmaPembimbing:

Prof. Dr. dr Tuty Parwati Merati SpPD-KPTI, dr Susila Utama SpPD-KPTI

PENDAHULUANTuberculosis mengancam kesehatan

ODHA. Data global tahun 2011:

8,7 Miliar kasus TB baru (13% koinfeksi HIV).

0,4 juta jiwa kematian karena TB pada ODHA.

WHO. Global Tuberculosis Report 2011

PENDAHULUAN• WHO merekomendasikan inisiasi

kombinasi ART (cART) pada semua ODHA dengan TB, berapapun jumlah CD4-nya.

• Tahun 2015 Target 100% penderita TB dengan koinfeksi HIV mendapatkan ARV.

WHO. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents. 2010

PENDAHULUAN

ODHA terapi TB + cART

RESPON BERBEDA

interaksi antar obat

peningkatan resiko

toksisitas

Immune Reconstitution Inflammatory

Syndrome (IRIS)

Jumlah obat yang banyak Adherence

rendah

TUJUAN

Mengetahui efek terapi TB pada saat inisiasi kombinasi ART (cART) terhadap status virologis dan

jumlah sel CD4+ pada pasien HIV dewasa.

METODEPencarian dilakukan pada 29 Januari 2013, termasuk studi original yang melibatkan manusia yang dipublikasikan sejak tahun 1997 (era dimulainya cART).

Pencarian artikel sesuai guidelines PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews & Meta-Analyses).

Pencarian pada website: PubMed, EMBASE, database abstrak konferensi yang berkaitan dengan retrovirus dan infeksi oportunistik, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease World Conference on Lung Health, dan International AIDS Society Conference tahun 2009-2012.

Kata kunci pencarian: HIV AND Tuberculosis AND (Viral Load OR CD4 lymphocyte count OR Mortality) AND Antiretrovoral theraphy untuk mengidentifikasi article yang relevan di PubMed dan EMBASE.

METODEStudi yang masuk kriteria

inklusi:Melaporkan HIV RNA dan/atau jumlah jenis CD4 setelah inisiasi

cART pada penderita HIV naive dewasa dikelompokkan berdasarkan status terapi TB saat inisiasi cART.

Studi mengenai pasien dengan pengalaman menggunakan ARV ≤ 5% atau pasien yang sebelumnya hanya terexposed dengan

dosis nevirapine single intrapartum juga masuk ke dalam kriteria inklusi.

Studi pada anak berusia kurang dari 14 tahun eksklusi

Ekstraksi DataInformasi yang dipergunakan untuk ekstraksi data: Nama pertama penulis, Tahun publikasi, Tanggal studi, Lokasi geografis, Rancangan studi, Setting klinis, Ukuran sampel, Jumlah yang menerima

atau tidak menerima terapi TB saat inisiasi cART;

Lama follow up; Proporsi antiretroviral

naïve;

Persentasi jenis kelamin pria; Mean atau median umur

partisipan, Kriteria inisiasi ARV; Regimen cART; Baseline jumlah sel CD4 dan HIV

RNA; Pengukuran outcome HIV RNA dan

CD4; Covariat adjustment; Kriteria eksklusi; Proporsi lost to follow up dan

bagaimana setiap studi menyikapi lost to follow up;

Mortalitas dan pergantian regimen.

Analisa StatistikSupresi Virologis rangkuman resiko relatif (RRes) dijumlahkan

menggunakan random-effect summarization dengan unconditional varriance and the method of moments estimated between-study

variance (τ2).

Beberapa studi melaporkan estimasi pada titik waktu yang multipel estimasi yang paling mendekati titik tengah follow up dari setiap studi

untuk mendapatkan RR keseluruhan dari supresi virologis untuk memeriksa supresi virologis jangka pendek dan jangka panjang,

dirangkum RR saat 1-4 bulan, 6 bulan, 11-22 bulan dan 18-48 bulan.

Nilai P untuk standard X2 homogenitas tes statistik digunakan untuk menentukan konsistensi antar studi. Nilai τ2 dipergunakan untuk

memperhitungkan efek interval pada 95% populasi.

ISTC TB Training Modules 2009

HASIL

SELEKSI STUDI

KARAKTERISTIK STUDIdan POPULASI

• 25 studi terpilih: 49.578 ODHA 8826 (18 %) menerima terapi TB saat inisiasi cART.

• Semua merupakan studi cohort• 4 studi respon virologis• 8 studi respon jumlah sel CD4+• 13 studi kedua outcome


• Sebagian besar studi: sub sahara Africa, 9 studi: populasi Asia, 3 studi: Eropa dan Amerika Utara

• Sebagian besar publikasi menerangkan tentang respon terhadap cART tanpa melihat tipe regimen, berdasarkan nevirapine-base [18,26,27,30,39] atau EFV-base [18,22,25,29,30,42].

• Nevirapin dilaporkan sering dikombinasikan dengan Stavudine, sedangkan Efavirenz digunakan dalam kombinasi bersama Zidovudine dan Lamivudine.

Suplementasi


• Semua studi menggunakan inisiasi cART sebagai waktu dimulainya pengamatan

• Dua studi memasukkan wanita yang sebelumnya mendapatkan profilaksis single dose intrapartum nevirapine [18,40].

• 17 studi memeriksa terapi TB saat inisiasi cART sebagai main exposure [18,19,21,23,25-27,29,30,32,33,35,37-39,43,44]. 8 studi lainnya memeriksa terapi TB sebagai exposure sekunder.


• Berbagai jenis TB yang diterapi bervariasi pada studi tersebut Hanya 1 study dengan TB yang telah terkonfirmasi secara bakteriologi, sedangkan studi lain menggunakan TB confirm maupun probable.

• 16 study melaporkan secara detail durasi terapi TB saat inisiasi cART. (lihat suplementasi)


• Secara umum, loss to follow up dilaporkan oleh 15 studi dengan rentangan 0 sampai 64% (median 10%, interquartile 7-12%) (lihat suplementasi).

• Tiga studi melaporkan partisipan yang tidak melanjutkan cART dengan berbagai alasan atau kurangnya follow up data laboratorium sebagai gagal terapi.

• Sebagian besar studi tidak menyebutkan bagaimana mereka menangani pasien yang mengganti regimen cART, 1 studi mengeksklusi pasien yang berhenti atau berganti cART selama follow up.


• Semua studi mengandung kedua gender dengan proporsi pria sebesar 21-92% (median 45%). Semua pasien setidaknya berumur 14 tahun ke atas, ± usia 31-41 tahun (median 36).

• Rata rata median CD4+ ± 29-196 sel/µl (median 94), dan baseline HIV RNA berkisar dari 4,9 sampai 5,8 log 10 copies/ml (median 5,3).

Supresi Virologis(Virologic Suppresion)

Terdapat heterogenisitas mengenai bagaimana setiap studi mengkuantifikasikan

respon virologis terhadap efek, cut-off yang digunakan (50 atau 400 copies/ml), dan

waktu pengukuran.

Total terdapat 17 studi yang melaporkan supresi virologis

Waktu terjadinya supresi virologi: ± 1-48 bulan paska inisiasi cART.

Sebagian besar studi memiliki proporsi supresi virologi > 75% beberapa tetap melaporkan adanya tingkat supresi yang rendah: 1 studi dengan masa f.up terpendek (1 bulan) memiliki proporsi supresi yang paling rendah (43%).


• Manosuthi et al juga melaporkan adanya supresi yang rendah pada pasien di thailand: 69% pada bulan ke 6, 59% pada 33 bulan, dan 51% pada 48 bulan [reff 26, 27, 39].

• Tiga studi lain melaporkan tingkat supresi antara 64 dan 70% berkaitan dengan putus cART dan kurangnya fup laboratorium sebagai gagal terapi.


• Secara total 15 studi melaporkan RRs untuk supresi virologis pada mereka yang menerima vs yang tidak menerima terapi TB saat inisiasi cART secara keseluruhan efek acak RR untuk supresi: 0,97 (95% CI 0,92-1,03).

• Jika estimasi dikelompokkan berdasarkan waktu follow up RR supresi:– 1,06 (0,86-1,29) pada 1-4 bulan setelah inisiasi– 0,91 (0,83-1,00) pada 6 bulan setelah inisiasi– 0,99 (0,94-1,05) pada 11-12 bulan setelah inisiasi– 0,99 (0,77-1,28) pada 18-48 bulan stetelah inisiasi

Kegagalan Virologi(Virologic Failure)

• Pengukuran terhadap kegagalan virologi sangat bervariasi

• Studi mengukur kegagalan virologi: – Level HIV RNA > 5000 kopi/mL [17], – Kegagalan mensupresi < 400 kopi/mL [18], – Rebound setelah sebelumnya tidak terdeteksi atau tidak pernah mengalami keadaaan tidak

terdeteksi [23, 25,26], – Lama waktu untuk mencapai nilai minimal 400 untuk pertama kalinya [18], – Lamanya waktu untuk mencapai 2 nilai berturut-turut minimal 5000 kopi/mL [18],– Waktu untuk mencapai nilai 500 untuk pertama kalinya diantara pasien yang awalnya

tersupresi [28].

Kegagalan Virologi(Virology Failure)

• 6 studi: terapi TB tidak berefek signifikan terhadap kegagalan virologi [17,18,23,25,26,40].

• Boulle dkk [18]: menemukan hubungan terapi TB dengan kegagalan virologi pada pasien dengan Nevirapine-based cART, namun tidak pada pasien dengan Efavirenz-based cART tahun 2008 th 2010: melaporkan hasil yang berlawanan dengan penemuan sebelumnya [40].

• Heterogenitas yang besar inilah yang membuat formal meta analisis tentang ini dihindari.

RESPON JUMLAH SEL CD4+ TERHADAP KOMBINASI TERAPI ANTIRETROVIRAL

• Metode yang digunakan untuk mengukur dan melaporkan respon jumlah sel CD4+ bahkan lebih bervariasi dibandingkan perjumlahan respon virologi karena diukur pada titik waktu yang berbeda-beda dan penggunaan alat ukur yang berbeda [Tabel 3].

• 8 studi: mean atau median perubahan jumlah sel CD4+ dari nilai dasar.• 5 studi: mean atau median jumlah sel CD4+ absolut saat f up selama 3, 6,

9, 11, dan 48 bulan.• 3 studi: perbedaan jumlah sel CD4+ dari nilai dasar antara pasien yang

menerima dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima terapi TB saat inisiasi cART.


• Secara umum, pasien yang menerima terapi TB saat inisiasi cART cenderung memiliki jumlah sel CD4+ dasar yang lebih rendah, peningkatan jumlah sel CD4+ yang lebih besar dibanding nilai dasar, dan jumlah CD4+ absolut yang lebih rendah saat f up.


• 7 studi: Median perubahan jumlah sel CD4+ dibandingkan nilai dasar setelah 6 bulan pemberian cART berkisar antara 97-200 sel/μL (median 167) diantara pasien yang menerima terapi TB, dan 89-177 sel/μL (median 138) diantara pasien yang tidak menerima terapi TB

• Pada 11-12 bulan, median perubahan jumlah sel CD4+ dibandingkan nilai dasar berkisar antara 124-234 sel/μL (median 155) diantara pasien yang menerima terapi TB, dan 104-205 sel/μL (median 165) diantara pasien yang tidak menerima terapi TB.


• Hal ini sesuai dengan differential gain jumlah sel CD4+ diantara pasien yang menerima dibandingkan tidak menerima terapi TB saat inisiai cART yaitu -10-60 sel/μL (median 27) pada 6 bulan dan -10-29 sel/μL (median 6) pada 11-12 bulan.

• Heterogenisitas pengukuran jumlah CD4+ ini mencegah formal meta analisis.

DISKUSI

Pada systematic review dan meta analysis efek terapi TB terhadap respon virologi dan jumlah sel CD4+ pada terapi kombinasi ART (cART), penulis menemukan:

Paparan terapi TB pada inisiasi cART tidak mengganggu supresi virologi atau peningkatan jumlah sel CD4+.

Efek terapi TB terhadap kegagalan virologi tidak dapat dinilai.

Penemuan penulis mengindikasikan bahwa: walaupun khawatir mengenai interaksi antar obat, toksisitas, banyaknya pil yang harus dikonsumsi, dan IRIS, ternyata:

Terapi TB tidak menurunkan efikasi (efficacy) cART terhadap respon supresi virologi dan jumlah sel CD4+.

Selain itu, titik waktu masing-masing studi sangat bervariasi.

Titik waktu optimal untuk mengevaluasi efek terapi TB terhadap cART: belum jelas waktu f up < 4 bulan: terlalu cepat untuk menjelaskan respon terapi TB terhadap cART, sedangkan waktu f up > 2 tahun: kurang dapat menilai (underestimate) akibat terapi TB terhadap inisiasi cART, terutama jika pasien yang berganti regimen atau mendapat terapi lini kedua dimasukkan dalam analisis studi tersebut.

Terdapat heterogenisitas mengenai durasi TB sebelum inisiasi cART, dengan beberapa pasien dalam terapi TB selama 8 bulan sebelum inisiasi cART, sedangkan pasien lain memulai terapi TB dan inisiasi cART lebih bersamaan.

Walaupun waktu dimulainya terapi TB terkait inisiasi cART merupakan faktor penting dalam mengevaluasi mortalitas [45-49], namun belum jelas apakah waktu dimulainya terapi TB berpengaruh pada respon virologi atau jumlah sel CD4+.

Sayangnya, tidak semua studi menyediakan informasi cukup mengenai lamanya terapi TB untuk dapat melakukan systematic review terhadap faktor ini.Selain itu, kurangnya data mengenai pergantian terapi cART selama f up juga membuat faktor ini tidak dianalisis pada systematic review ini.

Systematic review dan meta analysis ini memiliki beberapa bias, diantaranya:

1. Respon virologi dan imunologi tidak dapat dievaluasi pada pasien yang meninggal atau loss to f up. Rasio loss to f up bervariasi, berkisar antara 0-64% (sebagian besar studi berkisar ≤ 12%), dan tiap studi menangani loss to f up ini dengan cara yang berbeda, sehingga dapat mempengaruhi hasil studi tersebut. Jika respon terhadap cART dibedakan berdasarkan status terapi TB, maka hasil studi tersebut dan review ini juga mengalami bias.

3. Beberapa bias dapat terjadi pada metode perkiraan yang dipergunakan pada beberapa studi yang tidak melaporkan secara langsung pengukuran hasil akhir, namun menyediakan data yang diperlukan untuk menghitung pengukuran efek yang diinginkan [8,9].

2. Pada 8 dari 25 studi: terapi TB bukan merupakan exposure primer, dan covariate yang dimasukkan di beberapa model multi variabel dapat berbeda dari ideal confounder adjustment untuk pertanyaan riset ini.

KESIMPULAN

• Review menyeluruh untuk mengetahui efek terapi TB terhadap inisiasi cART mendapatkan bahwa:Terapi TB tidak mempengaruhi

supresi virologi atau peningkatan jumlah sel CD4+ setelah inisiasi cART;

Efek terapi TB terhadap kegagalan virologi tidak dapat dinilai melalui systematic review ini.

• Penemuan ini akan membuat petugas kesehatan lebih yakin dalam membuat keputusan klinis dan berkomunikasi dengan pasien mengenai perlunya memulai cART selama terapi TB.

• Heterogenisitas pada alat pengukuran hasil akhir akan menjadi tantangan terhadap interpretasi dan pengambilan kesimpulan mengenai respon virologi dan jumlah sel CD4+ pada inisiasi cART.

KESIMPULAN

TERIMAKASIH

ADDITIONAL INFORMATION

Efek Terapi Tuberculosis Terhadap Respon Virologi Dan Hitung Sel CD4

Documents

Transcript of Efek Terapi Tuberculosis Terhadap Respon Virologi Dan Hitung Sel CD4