BAHAN AJAR

VOROLOGI MEDIK

PenyusunNing Rintiswati

Fakultas kedokteran Universitas gadjah mada

Yogyakarta2008

TINJAUAN MATAKULIAH

Judul mata kuliah : Mikrobiologi

No. Kode/ SKS : ......../2/1

Deksripsi mata kuliah

Mata kuliah ini diajarkan sebagai lanjutan dari mata kuliah Mikrobiologi 1.

Penyampaian kuliah ini adalah dengan tatap muka selama 1 semester, dalam 28

jam atau 2 x 50 menit per minggu. Adapun teori yang diberikan meliputi teori

tentang

Tujuan Instruksional Umum

Setelah mengikuti kuliah dan membaca ahan ajar ini, mahasiswa dapat

memahami sifar-sifat dan peran mikroorganisme dalam kaitannya dengan

kesehatan umum.

Susunan Bahan Ajar

1. Sifat umum virus2. Klasifikasi virus3. Proses infeksi viral4. Interaksi virus-hospes5. Obat anti viral dan vaksin viral6. Pemeriksaan lab viral7. Virus DNA8. Virus RNA

Cara Menggunakan Bahan Ajar

Di dalam setiap bab dari bahan ajar ini terdapat beberapa perangkat yakni materi

perkuliahan latihan dan tes formatif beserta jawabannya. Untuk dapat

mempelajari masing-masing bab pada bahan ajar, semua perangkat setiap bab

hendaknya dikerjakan dengan seksama.

Tahap 1 Bacalah seluruh isi materi pada bab yang bersangkutan

Tahap 2 Kerjakan latihan. Jawaban latihan akan dibicarakan pada

perkuliahan berikutnya. Materi perkuliahan merupakan

pengembangan dan pendalaman materi bab yang bersangkutan.

Tahap 3 Untuk mengukur pemahaman anda pada materi bab tersebut,

kerjakannlah tes formatif yang disediakan pada akhir setiap bab,

kemudian cocokkan jawaban anda pada kunci jawaban.

Bab I

Sifat-sifat umum virus

Pendahuluan

Virus adalah penyebab infeksi terkecil dengan diameter 20-300 nm,

mengandung hanya salah satu asam nukleat RNA atau DNA sebagai genom.

Asam nukleat diselubungi oleh protein, dan kadang-kadang dibungkus oleh

membran yang mengandung lipid. Seluruh unit yang infektif ini disebut virion.

Virus tidak aktif di lingkungan ekstra sel, hanya akan bereplikasi pada sel hidup

tingkat genetik. Asam nukleat virus mengandung informasi genetik yang

diperlukan untuk memprogram sel hospes membentuk sejumlah makromolekul

bahan genetik viral. Selama tahap replikasi, sejumlah besar kopi DNA viral dan

protein selunung viral dibentuk. Protein selunung dibentuk bersama

pembentukan kapsid yang berfungsi melindungi virus dari lingkungan eksrtasel

dan memungkinkan perlekatan dan diduga berperan pada penetrasi pada

permukaan sel yang baru.

Asam nukleat, bila didolasi dan virion dapat dihidrolisis oleh ribo atau

deoksiribonuklease. Virus dapat menginfeksi organisme uniseluler seperti

mikriplasma, bakteri, dan algae juga tumbuhan dan hewan tingkat tinggi.

Beberapa Definisi

Kapsid

Selubung protein yang membungkus genom asam nukleat.

Nukleokapsid

Kapsid bersama-sama dengan asam nukleat.

Unit Struktural

Protein dasar pembentuk selubung, biasanya terdiri dari beberapa polipeptida

yang berbeda.

Kapsomer

Unit morfologik yang teramati di bawah mikroskop elektron di bawah

permukaan partikel ikosahedral virus.

Pembungkus

Membrane mengandung lipid yang membungkus beberapa jenis partikel virus

dibentuk selama proses maturasi dengan proses pertunasan melalui membran sel

hospes. Glikoprotein yang disandi oleh virus ditambahkan pada permukaan

pembungkus

Virion

Partikel virus lengkap

Virus Defekctive

Partikel yang mengalami defisiensi dalam beberapa aspek replikasi Virus

defective mengalami gangguan replikasi.

TEORI EVOLUSI TERBENTUKNYA VIRUS

Ada 2 Hipotesis :

1. Virus berasal dari komponen sel hospes yang menjadi otonom. Koponen

tersebut menyerupai gen yang telah mendapat kemampuan hidup yang

tidak bergantung pada hospes.

2. Virus berasal dari sel yang hidup bebas

KOMPOSISI VIRUS

Protein

Fungsi utama protein viral:

1. Mempermudah transfer asam nukleat virus dari sel hospes ke sel hospes

lainnya.

2. Melindungi genom virus dari inaktivasi oleh nuklease (hospes).

3. Ikut berperan pada perlekatan dengan sel hospes, serta memberi struktur

partikel virus. Menentukan sifat antigenik virus. Respon imum hospes

ditujukan bagi determinan antigenik virus.

4. Aktivitas khusus: Pada beberapa virus terdapat protein tertentu misalnya,

Hemaglutinin v. Influenza : Mampu mengaglutinasi eritrosis.

Ensim : Untuk mengalami siklus replikasi reverse transkriptase yang

mampu menyalin DNA dari RNA

Contoh : Poxvirus memiliki 15 ensim

Asam Nukleat

Virus hanya mengandung 1 jenis asam nukleat yakni DNA atau RNA,

merupakan informasi genetik yang diperlukan untuk replikasi. Sedangkan

genom dapat beruntai ganda atau tunggal, berbentuk melingkar atau untaian dan

bersegmen atau tanpa segmen.

Lemak

Komposisi fosfolipid khusus selubung virion ditentukan oleh sel hospes yang

terlibat pada proses budding (pertunasan).

Virus Herpes : Bertunas melalui selaput ini hospes, komposisi fosfolipid virus

mirip komposisi lemak selaput ini sel hospes. Virus yang mengandung lemak

peka eter. Bila terpapar agen tersebut kemampuan infeksi virus akan hilang.

Karbo hidrat

Selubung virus mengandung glikoprotein, disandi sendiri oleh virus. Gula yang

ditambahkan mencerminkan hospesnya. Glokoprotein pada permukaan memiliki

selubung yang melekatkan partikel virus pada sel hospes, dengan berikatan pada

reseptor. Glikoprotein merupakan antigen penting.

REAKSI VIRUS TEHADAP AGEN FISIK DAN KIMIA

Panas dan dingin

Stabilitas virus terhadap temperatur sangat bervariasi tergantung strukturnya.

Virus ikosahedral lebih stabil sedangkan virus terselubung jauh lebih peka

terhadap panas. Kemampuan infeksi umumnya hilang pada suhu 50-60 C 30

menit (kecuali Hepatitis, papova virus, penyebab Scrapie).

Virus adapat diawetkan pada suhu dibawah titik beku atau liofilisasi, pada suhu

4 C (kering). Virus berselubung kehilangan kemampuan infeksi setelah

penyimpangan lama.

Garam

Kebanyakan virus stabil pada garam 1 mol/L tetap aktif walaupun dipanaskan

pada 50 derajat celsius selama 1 jam.

- MgCL2 1 mol/1 diperlukan bagi Pikorna dan Reovirus

- Mg SO 1 mol/1 diperlukan untuk orthomiksovirus dan paramikso virus

- Na2 So4 mol/ 1 diperlukan bagi Herpes virus

Vaksin : vaksin polio harus disimpan dalam angin digin dengan penambahan

garam (lebih tahan)

PH

Pada umumnya akantetap stabil pada pH 5.0-9.0

Virus-virus tertentu misalnya Enterovirus resisten asam. Semua virus hancur

pada basa.

Radiasi

Di bawah perlakuan sinar UV dan sinar X : virus non aktif

Deterjen

Deterjen nonionik P40 nonidat dan Triton K 100 dapat melarutkan unsur lemak

pada selubung virus. Sodium dodesil sulfat: melarutkan selubung dan memecah

kapsid

Formaldehid

Bereaksi denganasam nukleat virus sehingga kemampuan infeksi menurun. Pada

genom ganda lebih sulit dinonaktifkan dengan formaldehid.

Antibiotik dan antibakteri lain.

Tidak berefek terhadap virus, demikian pula alkohol, formalin, yodium organik.

Klor berperan menginaktifkan virus, tetapi dosis yang diperlukan lebih tinggi

daripada dosis untuk bakteri.

BAB II

KLASIFIKASI VIRUS

Dasar-dasar klasifikasi:

1. Jenis asam nukleat : RNA atau DNA

Beruntai tunggal, atau ganda, bersegmen atau tidak, cara replikasi.

2. Ukuran dan morfologi, jenis simetri, jumlah kapsomer, ada atau tidaknya

selubung.

3. Ketahanan terhadap pengaruh fisik dan kemik, terutama eter

4. Adanya ensim khusus

- polimerase DNA/RNA yang berhubungan dengan replikasi genom

- Neuramidase, berhubungan dengan pelepasan partikel virus tertentu

(influenza) dari sel hospes

5. Sifat imunologik

6. Metode penularan

7. Jenis hospes, jaringan

8. Patologi: Pembentukan badan inklusi

9. Simtomatologi

Klasifikasi berdasar Simtomatologi

Klasifikasi virus pada mulanya didasarkan pada penyakit yang ditimbulkan, hal

ini memudahkan bagi klinisi. Namun banyak ahli biologi tidak setuju dengan

klasifikasi tersebut karena sering terjadi virus yang sama dapat menyebankan

penyakit yang berbeda atau sebaliknya penyakit yang sama disebabkan oleh

virus yang berbeda.

A. Penyakit Sistemik : penyakit menyebar ke seluruh tubuh melalui aliran

darah, dan berpengaruh pada berbagai organ. Contoh : Vaksinia, campak,

rubella, cacar air, demam kuning, dengue, enterevirus, dll.

B. Penyakit Primer : Virus dapat mencapai organ tertentu memalui aliran darah,

saraf perifer, atau jalur lain dan predileksi di organ tertentu.

1. Penyakit saluran nafas

Influenza, parainfluenza, pneumonia viral, bronkiolitis, faringitis

adenovirus, salesma.

2. Penyakit mata

Konyungtivitis adenovirus, keratokonyungtivitis, herpes dan konyungtiva

hemoragik epidemik.

3. Penyakit kulit atau mukosa

Herpes simpleks tipe 1 (oral) dan tipe 2 (genital), moluskum

kontagiosum, kutil herpangina, herpes zoster, dll.

4. Penyakit susunan saraf

Poliomielitis, meningitis aseptik (polio, koksaki, ekovirus), rabies,

ensefalitis yang ditularkan artropoda, herpes simpleks, meningo-

ensefalitis, gondong, campak, vaksinia, infeksi virus lambat, dll.

5. Penyakit kelenjar ludah

Gondong dan sitomegalovirus

6. Penyakit saluran pencernaan

Rotavirus, virus Norwalk, adenovirus enterik, dll

7. Penyakit hati

Hepatitis A (H. Infeksiosa), tipeB (hepatitis serum), tipe C, demam

kuning, entero virus, herpes virus, virus rubella, dll.

8. Penyakit lewat hubungan seks

Virus moluskum kontagiosum, herpes simpleks tipe 2, hepatitis B,

papiliomavirus, retrovirus: AIDS

Klasifikasi berdasar atas sifat biologi, kimia, fisika :

VIRUS DNA

1. Parvovirus

Sangat kecil, ukuran 20 nm, terdiri atas 32 kapsomer, tidak terselubung.

Parvovirus bereplikasi hanya pada sel yang membelah. Infeksi virus ini

hanya pada manusia.

2. Papovavirus

Kecil, 45-53 nm, tahan panas, resisten eter. DNA: untai ganda. Simetri

Kubik dengan 72 kapsomer. Pada manusia papiloma (kutil), pada

penderita leukoensefalopati multivokal progresif, pada urin penderita

cankok ginjal.

1. Adenovirus

70-90 nm, simetri kubik dengan 252 kapsomer, tidak

berselubung, DNA: untai ganda. Terdapat 41 jenis yang

menginfeksi manusia: mukosa, limfoid, ada yang dapat

menginduksi tumor. Beberapa adenovirus manusia : berkaitan

dengan pernapasan akut, faringitis, konyungtivitis, gastroenteritis.

2. Herpes virus

Diameter nukleokapsid : 100 nm.

DNA : Untai ganda, simetri kubik, 162 kapsomer, selubung

berlemak, diameter 150-200 nm. Terdiri dari atas Herpes

simpleks 1 dan 2, Varicella zoster, Sitomegalovirus. Virus

Epstein Barr (mononukleosis infeksiosa)-----neoplasma pada

manusia. Herpes virus 6 dan 7 (limfotropik T)

3. Poxvirus

Viris berukuran besar, DNA untai ganda (230-400). Berselubung

mengandung lemak, mengandung polimerase RNA yang

tergantung DNA. Menyebabkan lesi kulit. Sebagian patogen pada

manusia : cacar vaksinia, moluskum kontagiosum.

4. Hepadna virus

Kecil, 42 nm, DNA sebagian beruntai ganda, berselubung lemak.

Salah satu anggota virus ini aadlah Hepatitis akut dan kronik,

infeksi menetap beresiko menyebabkan kanker hati.

VIRUS RNA

1. Picornavirus

Kecil 20-30 nm, resisten eter, RNA untai tunggal, simetri kubuk. Infeksi

pada manusia : rhinovirus (lebih dari 100 serotipe, menyebabkan

salesma)dan enterovirus (polio koksakie, ekovirus). Rhinovirus: tidak

tahan asam, enterovirus: tahan asam.

2. Kalisivirus

Mirip pikornavirus (35-39 nm), genom untai tungga RNA positif sense

Patogen manusia: Norwalk, penyebab gastroenteritik akut epidemik,

virus lain: menginfeksi kucing & primata singa laut.

3. Reovirus

Sedang (60-88 nm), resisten eter, RNA untai ganda bersegmen, simetri

kubik. Rotavirus, demam colorado.

4. Arbovirus

Diameter lebih dari 350 nm. Memiliki siklus hidup kompleks, Artropoda

sebagai vektor, dengan cara gigitan virus ditularkan pada hospes

(mamalia, manusia, burung, ular). Contoh: dengue, demam kuning,

ensefalitis. Meliputi: Toga, Flavi, Bunya, Rhabdo, Arena. Reovirus.

5. Togavirus

Patogen Manusia: RUBELA. Berselubung lemak, peka eter. Memiliki

geom beruntai tunggal, 50-70 nm.

6. Flavivirus

Berselubung virion mature dalam E.R Diameter 45-50 nm, termasuk:

virus demam kuning. Untai tunggal, sebagian besar angotanya ditularkan

melalui artropoda (virus hepatitis C-belum diketahui vektornya).

7. Areanvirus

Berselubung, genom: RNA, beruntai tungga. Ukuran 50-300 nm. Dapat

ditemukan didaerah tropis Amerika, penyebab demam lassa Afrika.

Arenavirus patogen pada manusia dan hewan mengerat.

8. Rhabdovirus

Virion berselubung, 75-180 nm seperti peluru. Memiliki selubung

berduri, RNA beruntai tungga, patrikel dibentuk melaui pertunasan dari

selaput sel. Contoh: virus Rabies.

9. Retrovirus

Berselubung, diameter 90-120 nm. Virion mengandung ensim DNA-

transkriptase Virus bereplikasi dari salinan DNA-provirus. Contoh virus

penyebab sindroma immunodefisiensi (AIDS).

10. Bunyavirus

Partikel sferik, 90-100 nm. Terselubung didapat dengan pertunasan/

budding Apparatus golgi. Hospesnya merupakan penyebab: Demam

hemoragik, neuropati, sindroma paru yang berat. Contoh: Hantavirus:

pada hewan mengerat, sebagian ditularkan lewat Artropoda.

11. Orthomiksovirus

Ukuran sedang, berselubung mengandung genom RNA bersegmen, untai

tunggal, simetri heliks. Bagian permukaan mempunyai tonjolan yang

beraktivitas hemaglutinim atau neuromidase. Contoh : virus influenza:

bersegmen memberi peluang penyusunan ulang materi genetik secara

cepat. Bila 2 macam virus menginfeksi sel yang sama, maka variasi

alami akan tinggi.

12. Paramiksovirus

Mirip Orthomiksovirus, hanya ukurannya lebih besar 150-300 nm. Gena

beruntai tunggan tidak bersegmen contoh : virus Gondong, Campak,

parainfluenza, V. sinsial pernafasan. Virus ini secara genetik stabil.

13. Coronavirus

Berselubung, 80-160 nm, mengandung RNA beruntai tunggal.

Mempunyai tonjolan seperti daun bunga. Dapat diisolasi dari salesma.

Contoh : Torovirus, penygastroenteritis.

14. Deltavirus

Hepatitis delta virus (HDV) merupakansatu-satunya anggotanya

merupakan virus berselubung dengan nukleokapsid heliks. Genom RNA

tunggal, polaritas negatif. Merupakan virus cacat karena hanya

bereplikasi bila terdapat Hepatitis B (HBV) pada sel yang sama. HBV

diperlukan karena mengkode antigen permukaan Hepatitis B yang

berperan sebagai protein selubung HDV. Genom RNA HDV hanya

mengkode satu protein yang merupakan bagian internal core disebut

antigen delta.

AGEN SEPERTI VIRUS (Atipik)

1. Viroid

Molekul tungga, RNA sirkuler tanpa selubung, ada homologi diantara

basa pada viroid RNA. Sifat RNA: kecil (BM 1 x 105), tampaknya tidak

mengkode satu protein. Mekanisme replikasi belum jelas. Menyebabkan

penyakit tanaman, tidak berimplikasi pada kesehatan manusia.

2. Virus cacat (defective virus)

Terdiri dari asam nukleat dan protein, tetapi tidak bereplikasi tanpa virus

’helper’ (ada fungsi yang hilang). Terjadinya kecacatan: karena mutasi

atau delesi materi genetik selama pertumbuhan kebanyakan virus

manusia lebih banyak diproduksi virus cacat dari pada virus infectif,

rasio 100;1

Berhubung partikel defectif dapat menginterferensi pada proses

pertumbuhan partikel virus infektif, maka terdapat hipotesa: virus cacat

membantu penyembuhan suatu proses infeksi dengan menghambat atau

membatasi pertumbuhan partikel infektif.

3. Pseudovirion

Terdiri atas DNA sel hospes menggantikan DNA viral di dalam kapsid.

Terbentuk selama proses infeksi virus tertentu ketika DNA hospes

terfragmentasi dan kemudian potongannya menyatu dengan protein

kapsid. Pseodovirus dapat menginfeksi sel, tetapi tidak bereplikasi.

4. Prion

Partikel terdiri atas protein saja, tidak terdeteksi adanya asam nukleat.

Berkaitan dengan slow disease: Cretzfield Jacobs, Kuru (di New

Guinea), Scrapie (pada biri-biri). Agen ini tidak mengandung RNA/

DNA hanya terdapat filamen-filamen (pada mikroskop elektron), sehinga

tidak dianggap virus ataupun bakteri. Resisten terhadap: UV, panas,

formalin, nuklease, Inaktif pada: otoklaf, hipoklorit dan NAOH

Prion terdiri atas molekil glikoprotein tungga, BM 27.000-30.000 dikode

oleh gena seluler tungga (pada Scrapie).

Jumlah gen sel terinfeksi = Jumlah gen sel yang tidak terinfeksi

Jumlah mRNA sel terinfeksi = Jumlah mRNA sel yang tidak terinfeksi

Protein prion pada sel normal; sensitif protease

Protein prion pada sel terinfeksi : resisten protease

Karena protein prion berhubungan dengan membran sel, diduga

patogenitasnya berkaitan dengan perubahan fungsi membran sel.

Terdapat vacoalisasi (spongiform) pada sel yang terinfeksi.

Terdapat beberapa hipotesa: Protein prion merupakan produk guna

seluler normal. Hal ini dikemukakan karena pada infeksi yang timbul:

tidak terbentuk respon imun (toleran?), tidak terdapat proses inflamasi

pada jaringan otak yang terinfeksi.

Protein prion pada jaringan otak yang terinfeksi membentuk partikel

bebentuk batang. Secara morfologi dan histokimia mirip amiloid yakni

substansi yang biasa ditemukan pada jaringan otak pada individu dengan

penyakit SSP.

Bab III

PROSES INFEKSI DAN PERTUMBUHAN VIRAL

Tahap-tahap pertumbuhan virus

1. Penempelan dan penetrasi virion parental

2. Pelepasan selubung vital

3. Sintesa mRNA awal

4. Sintesa protein awal

5. Replikasi genom

6. Sistesa m RNA akhr

7. Sisntesa protein akhir

8. Pengemasan progeni virion

9. Virion lepas dari sel

Siklus pertumbuhan virus oleh beberapa ahli dibagi dalam 3 tahap:

- Tahap awal : penempelan, penertrasi, pelepasan selubung

- Tahap tengah : ekspresi gena dan replikasi gena

- Tahap akhir : pengemasan/ assembling dan pelepasan virion

1. Pengenalan sel targer sebagai hospes

Semua virus mempunyai protein luar yang merupakan ‘receptor’ binding

site’ yang dapat berikatan dengan reseptor protein spesifik pada

permukaan sel hospes. Ikatan keduanya bersifat lemah dan merupakan

ikatan nonkovalen. Spesifitas ikatan antara reseptor permukaan viral dan

reseptor poermukaan sel hospes menentukan kisaran hospes (hospes

range) yang dapat diinfeksi virus. Kebanyakan virus memiliki kisaran

hospes sempit, tetapi ada pula y6ang memiliki kisaran hospes yang luas.

AIDS, HIV-1 mengenal dan berkaitan dengan reseptor pada lomfosit

tertentu kemudian menyerang dan terjadilah infeksi. Virus poliomielitis

hanya berkaitan hanya berkaitan dengan reseptor sel manusia dan

primata dan tidak menginfeksi sel dari spesies lain.

Virus rabies dapat menginfeksi semua sel mamalia. Spesifitas organ yang

diinfeksi ditentukan pula oleh kemampuan interkasi antara virus dengan

reseptor jaringan.

Reseptor sel yakni berupa protein permukaan sel berperan banyak hal:

Herpes simpleks tipe 1. menempel pada reseptor faktor tumbuh fibroblast

Virus rabies menempel pada reseptor asetikholin

Virus AIDS menempel pada protein CD4 limfosit T helper.

2. Penempelan dan penetrasi virion parental

Setelah menempel pada sel hospes, virus akan berpenetrasi pada

membran plasma kemudian itu melepas genom, masuk lingkungan

seluler untuk bereplikasi. Terdapat 3 cara masuknya virus ke dalam sel

hospes:

1. Fusi : Selubung viral menempel pada membran plasma eksterna,

kemudian melepas asam nukleat virus.

2. Viropeksis atau pinositosis: internalisasi seluruh virion

Di sini terjadi fusi membran vakuola internal, kemudian asam

nukleat virus diepas.

3. Virus tanpa membran akan langsung masuk plasma eksterna pH

rendah dalam vesikula akan mendukung pelepasan selubung luar

virus. Robeknya membran vesikula akan membenamkan inti/ core

virion ke dalam sitoplasma sel hospes.

Contoh: prose penetrasi virus ke dalam sel hospes dapat diamati

pada bakteriofaga (virus bakteri): bakteriofaga yang menginfeksi

E.coli memiliki cara penetrasi yang unik.

- Bakteriofaga menempelkan beberapa serabut ekornya pada permukaan

sel hospes (E.coli).

- Dengan menggunakan lizozim di ekor bakteriofaga, meliliskan dinding

sel bakteri. Pada titik yang lisis tersebut, kemudian selubung ekor

bakteriofaga berkontraksi menusukkan ujung core masuk sel bakteri.

- DNA bakteriofaga masuk sel bakteri

- Protein kapsid tetap berada di luar sel bakteri.

Replikasi Genom dan Ekspresi Gena

Tahap pertama dari ekspresi gena viral adalah sintesis mRNA. Tahap

selanjutnya berbeda jalurnya tergantung pada sifat asam nukleat yang dimiliki

setiap virus. Virus DNA, bereplikasi di nukleus dan menggunakan ensim

polimerase RNA miliki sel hospes (ensim ini tergantung DNA) untuk

mensintesis m-RNA viral).

Poxvirus bereplikasi di ditoplasma, virus tidak memiliki akses pada

polimerase sel hospes. Namun virus ini membawa sendiri ensim polimerse di

dalam patrikel virus. Genom semua virus DNA mengandung untai ganda,

kecuali parvovirus yang hanya memiliki genom DNA untai ganda.

Virus RNA, biasanya bereplikasi di ditoplasma, kecuali virus influenza.

Virus ini melakukan replikasi utama di nukleus untuk mensintesa progeni virus

RNA, tetapi untuk penyempurnaan replikanya dilakukan di sitoplasma.

Virus RNA dibagi 4 golongan, berdasar cara sintesis m-RNA:

1. Cara sintesis sederhana, contohnya pada poliovirus yang memiliki RNA

untai tunggal bersifat polaritas positif sebagai materi genetiknya. Virus

ini menggunakan genom RNA langsung sebagai m-RNA.

2. Virus memiliki RNA untai tunggal dengan polaritas negatif sebagai

materi genetiknya. Untuk mendapatkan m-RNA, dilakukan transkripsi

RNA negatif sebagai sentakan/ template. Karena sel hospes tidak

memiliki polimerase RNA dengan polaritas negatif yang memiliki satu

potong RNA, contohnya virus cmpak (termasuk dalam parayxvirus) atau

rabies (merupakan rhabdovirus) dan yang memiliki banyak potongan

RNA, contohnya virus influenza (myxovirus).

3. Virus memiliki RNAA untai ganda sebagai materi genetika. Karena sel

hospes tidak memiliki ensim yang mampu mentraskrip RNA ini menjadi

m-RNA, virus membawa ensim polimerase sendiri. Contoh: Reovirus

yang memiliki 10 segmen dari RNA untai tunggal.

4. Virus memiliki RNA untai tunggal yang bersifat polaris positif yang

dapat di transkripsi menjadi DNA untai ganda dengan bantuan

polimerase DNA (RNA-dependent) atau disebut reverse transkriptase.

Kopi DNA kemudian ditranskripsi menjadi mRNA dengan bantuan

polimerase RNA miliki sel hospes.

Pelepasan Virion dari sel hospes

Setelah mature, protein-protein viral ditransport, pertunasan (budding)

diinsertasikan pada membran plasma eksterna sel hospes. Virus yang dilepas

dapat mencapai 10.000 persel/per 6 jam.

Pada stadium prebudding, virus dapat diserang oleh immune

surveillance. Untuk mengatasi keadaan tersebut virus menghindari dengan

beberapa strategi antara lain : virus tidak muncul ke permukaan sel tetapi

menyebar lewat connecting pores (antara sel yang berdekatan) atau dengan fusi

membran.

Beberapa virus (polivirus) diassembling lengkap pada sitoplasma hospes

dan dilepas setelah sel hospes tersebut lisis.

BAB IV

INTERAKSI ANTARA VIRUS DAN HOSPES

Penyakit akibat infeksi virus dapat dipandang dari 2 sisi, yakni :

terjadinya perubahan yang terjadi didalam sel yang terinfeksi virus, dan proses

yang terjadi pada pasien terinfeksi.

Perubahan pada sel yang terinfeksi

Terdapat 4 macam akibat yang ditimbulkan karena infeksi dalam sel :

a. Kematian sel.

b. Fusi sel-sel membentuk sel berinti banyak (multinucleated cells).

c. Trasformasi malignant

d. Tidak tampak adanya perubahan morfologi dan fugsi.

Kematian sel diduga karena terdapat hambatan sintesis makromolekul.

Hambatan terhadap sintesis protein biasanya terjadi pada awal dan merupakan

efek utama / primer hambatan terhadap sintesis protein seluler terhambat tetapi

sintesis protein viral tetap berjalan. Dasar molekul selektivitas ini belum

diketahui secara pasti.

Sel terinfeksi sering mengandung ”inclusion bodies”, merupakan area

yang mengandung protein viral atau partikel virus. Daerah ini memiliki lokasi

karakteristik intranuklear atau intrasitoplasmik, dan tampaknya tergantung pada

jenis virus. Contohnya ”inclusion bodies” yang dapat membantu diagnosis

adalah negri bodies, yang eosinofil, sitoplasmik ditemukan pada neuron otak

terinfeksi virus rabies. Dengan menggunakan mikroskop elektron inclusion

bodies im dapat membantu diagnosis, jika partikel virus yang memiliki

karakteristik morfologik dapat diamati.

Fusi sel-sel terinfeksi virus Bering menghasilkan sel raksasa berinti

banyak (multinucleated giant cells), merupakan karakteristik yang terjadi setelah

sel terinfeksi oleh virus herpes dan paramyxovirus. Fusi terjadi sebagai akibat

dari perubahan membran sel yang diduga diakibatkan oleh penyelipan / insersi

protein viral pada membran. Diagnosis klinik kulit yang terinfeksi herpesvirus

dapat dibantu dengan ditemukannya sel raksasa berinti banyak dengan inklusi

intranuklear eosinofil pada kerokan kulit.

Tanda infeksi viralpadasel adalah 'cytophatic effect' (CPE). Merupakan

perubahan dari sel terinfeksi yang diawali dengan perubahan menjadi membulat

dan lebih gelap dan puncaknya sel akan lisis (desintegrasi) atau pembentukan sel

raksasa. Deteksi virus dari spesimen klinik biasanya didasarkan atas pengamatan

CPEpadakultur sel. CPE merupakan dasar pada uji plak ('plaque assay),

merupakan metode untuk menghitung jumlah virus pada sampel.

Infeksi virus tertentu akan menyebabkan transformasi malignant, dengan

ciri pertumbuhan tanpa henti, umur sel lebih panjang dan perubahan morfologik

seperti area fokal yang membulat.

Infeksi yang terjadi pada sel dapat tidak menimbulkan perubahan

morfologi dan fungsi utama sel, walaupun produksi virus tetap terjadi. Hal

tersebut dapat diartikan bahwa terjadi variasi luas pada interaksi antara sel

hospes dan virus, dengan kisaran berupa kerusakan cepat pada sel sampai

hubungan simbiotik. Sel tetap hidup dan bermultiplikasi sementara virus

bereplikasi didalam sel tersebut.

Patogenesis penyakit pada tubuh pasien yang terinfeksi

Patogenesispadapasien terinfeksi meliputi :

1. Penularan virus dan cara masuk kedalam tubuh hospes

2. Replikasi virus dan kerusakan sel

3. Penyebaran virus ke sel dan organ lainnya

4. Respon imun hospes

5. Virus menetap

Penularan

Virus ditularkan pada individu melalui berbagai jalur. Contohnya

penularan dari orang ke orang terjadi dari sekresi respiratorik, saliva, darah, atau

semen dan lewat kontaminasi fekal pada makanan dan minuman. Penularan

dapat pula terjadi antara ibu dan janin dalam utero melalui placenta, pada saat

dilahirkan, atau pada saat menyusui. Penularan dari hewan ke manusia dapat

dengan cara gigitan dari sumber infeksi seperti pada rabies atau secara tidak

langsung oleh vektor insekta. Dapat pula terjadi aktivasi infeksi laten. Hal ini

terjadi pada virus yang tidak bereplikasi menjadi bentuk aktif, replikasi dapat

terjadi didalam tubuh individu tanpa ads penularan dari sumber eksternal.

Portal of entry dan menyebar

Infeksi viral dapt terlokaliser pada pintu masuk (portal of entry) atau

menyebar secara sistemik didalam tubuh. Contoh: demam merupakan infeksi

lokal yang hanya melibatkan traktus respirasi atas. Sedangkan infeksi sistemik

viral contohnya pliomyelitis, setelah virus polio tertelan, akan menginfeksi usus

halus kemudian menyebar ke nodus limfatikus mesenterikus, bermultiplikasi

kembali. Jika terbawa aliran darah akan menjalar ke sistem syaraf pusat, disini

kan menyebabkan kerusakan pada horn cells anterior yang mengakibatkan

paralisis. Selama terjadi viremia IgG dalam sirkulasi yang di induksi oleh vaksin

polio akan menghalangi virus untuk menginfeksi sistem syaraf pusat. Replikasi

viral di traktus gastrointestinal menyebabkan dapat ditemukannya virus didalam

feses.

Patogenesis dari aspek molekuler dapat ditunjukkan pada infeksi

reovirus, pada tikus, percobaan. Virus ini memiliki 3 macam protein kapsid,

setiap macam protein memiliki ftingsi yang berbeda. Satu protein berikatan

dengan reseptor pada permukaan sel diduga menentukan 'tissue tropism'. Protein

kedua menghambat RNA seluler dan sintesis protein, berakibat matinya sel.

Protein ketiga berperan pada proses awal infeksi viral.

Imunopatogenisitas

Kebanyakan gejala penyakit viral yang timbul merupakan akibat dari

kematian sel karena hambatan sintesis makromolekul. Namun terdapat beberapa

penyakit yang ditimbulkan dari kematian sel sebagai akibat adanya serangan

imunologik ('immunologic attack') dalam patogenesis penyakit tersebut.

Pada percobaan dengan mencit pada LCM (lymphocytic

choriomenngitis). Jika virus LCM diinokulasikan pada otak mencit dewasa,

terjadi replikasi virus dan kemudian timbul kematian. Namun bila virus LCM

diberikan pada mencit dengan sistem imun tertekan (immunosuppresed), hewan

tetap sehat, sementara virus tetap bereplikasi. Jika kemudian limfosit imun

diinokulasikan pada infeksi ini, tikus sehat akan mati. Diduga kematian

disebabkan karena immune attack oleh sel T-sitotoksik terhadap antigen baru

viral pada membran sel, bukan karena hambatan fungsi sel oleh viral.

Contoh lain patogenesis yang disebabkan respon sistem imun adalah

pada peristiwa pembentukan kompleks virus-antibodi-komplemen yang

terdeposit pada berbagai jaringan. Ini terjadi pada infeksi virus hepatitis-B,

disini kompleks imun berperan dalam pembentukan hepatitis kronik dan artritis

yang karakteristik pada penyakit ini.

Virulensi

Strain virus berbeda dalam kemampuan menyebabkan sakit. Sebagai

contoh beberapa strain virus polio ada yang mengalami mutasi sehingga

kehilangan kemampuan menyebbkan polio pada inaividu imunokompeten

(anttenuated), strain ini kemudian digunakan untuk vaksin. Gena pengontrol

virulensi pada virus belum dapat dipastikan, dan proses virulensinya belum

diketahui secara pasti.

Pada awal 1990 banyak perhatian tertuju pada beberapa virus yang

mengkode reseptor terhadap berbagai mediator imunitas seperti interleukin-1

dan tumor necrosis factor. Ketika lepas dari sel yang terinfeksi virus, reseptor

tersebut mengikat mediator imunitas dan memblokir kemampuannya

berinteraksi dengan reseptor targetnya. Dengan adanya penurunan daya

pertahanan, virulensi virus akan meningkat. Beberapa virus (mis: HIV) akan

mengurangi ekspresi protein MHC klas I, dengan demikian akan menurunkan

kemampuan T-sitoksik membunuh sel terinfeksi virus.

Infeksi persisten

Pada kebanyakan infeksi viral, virus tidak akan tinggal di tubuh penderita

sampai pada periode tertentu setelah sembuh secara klinik. Namun pada keadaan

tertentu virus masih persisten untuk periode cukup panjang dapat dalam keadaan

intak atau komponen viral saja (mis: genom). Mekanisme yang terlibat dalam

persistensi viral antara lain :

1. Integrasi DNA provirus pada DNA hospes, seperti pada retrovirus.

2. Toleransi imunologik, karena antibodi netrahsasi tidak terbentuk.

3. Pembentukan Ikompleks antigen-antibodi, yang masih infeksius,

4. Lokasi yang tersembunyi secara imunologik, contoh otak

5. Variasi antigenik dalam waktu singkat

6. Menyebar dari 1 sel ke sel tanpa mengalami face ekstraseluler, sehingga

virus tidak terpapar antibodi

7. Imunosupresi, seperti pada AIDS

Terdapat 3 tipe infeksi persisten yang penting :

a. Infeksi karier-kronik : Beberapa pasien yang terinfeksi virus tertentu

memproduksi virus dalam jumlah banyak untuk waktu. panjang. Keadaan

ini dapat dlikuti dengan infeksi asimtomatik dapat pula mengalami penyakit

kronik. Contoh:karier hepatitis B.

b. Infeksi laten

c. Infeksi virus lambat: membutuhkan waktu panjang dari mulai infeksi

sampai penyakit onset, yang dapat terjadi beberapa tahun. Contohnya

panensefalitis skerosis subakut vans setelah beberaDa tahun infeksi virus

campak, leukoenselofati multifokal progresif (PML) disebabkan salah satu

papopavirus, Creutzfeldt – Jakob dan kuru karena prion.

Pertahanan tubuh hospes terhadap infeksi virus

a. Pertahanan non spesifik

1. Interferon :

Interferon adalah glikoprotein heterogen yang diproduksi oleh manusia

dan sel hewan setelah mengalami infeksi viral atau setelah terinduksi

oleh induktor tertentu. Substansi ini menghambat pertumbuhan virus

dengan memblokir translasi protein viral. Interferon dibagi dalam 3 grup

sesuai asal sel pembentuk yakni fibroblast, lekosit dan limfosit, juga

disebut sebagai alpha, gams, dan beta. Interferon alpha dan beta

diinduksi oleh virus.

Induksi interferon alfa dan beta :

Induktor kuat untuk interferon ini adalah virus dan RNA untai ganda

Interferon menghambat replikasi intraseluler pada berbagai macam virus

tetapi berefek sangat kecil terhadap metabolisms sel normal, jadi

menunjukkan adanya hambatan selektif. Aktifitas interferon adalah

menginduksi sintesis 3 protein yang menghambat translasi mRNA viral,

tanpa berpengaruh terhadap translasi mRNA seluler. Tiga protein

itersebut adalah

2.5-oligonukleotida sintetase yang mensintesa, adenin trinukleotida

{12,5-oligo(A)}

Endonuklease yang diaktivasi oleh 2,5-oligo (A) dan mendegradasi viral

tetapi tidak terhadap mRNA seluler

Proteinkinase yang memfosforilasi faktor initial sintesis protein(elF-2).

Interferon tidak berefek langsung terhadap partikel virus ekstraseluler.

Karena interferon diproduksi dalam beberapa jam pada tahap awal

replikasi virus, diduga interferon bekeria pada fase awal penyakit viral

untuk menghambat penyebaran virus. Sedangkan antibodi mulai muncul

dalam darah beberapa hari setelah infeksi. Interferon alfa telah digunakan

untuk terapi condiloma acuminate dan kronik aktif hepatitis C. Interferon

gams mengurangi kasus rekurensi infeksi pada penyakit granuloma

kronik. Interferon juga telah digunakan pada kanker sarcoma Kaposi.

2. Fagositosis: makrofag terutama yang terdapat pada SRE dan makrofag

alveolar dapat membatasi infeksi virus

3. Demam : Peningkatan temperatur tubuh berperan sebagai daya

pertahanan. Demam memiliki 2 daya :

Dengan meningkatnya panas tubuh dapat mengakibatkan partikel virus

inaktif, terutama virus berseluburng, yang lebih tidak tahan panas

dibanding virus tanpa selubung. Replikasi beberapa virus akan terhambat

pada temperatur yang meningkat.

4. Mekanisme pembersih mukosilier: Mekanisme ini melindungi hospes

dari infeksi viral di traktus respiratorius. Kerusakan mekanisme im

misalnya oleh rokok akan meningkatkan resiko infeksi di trakt.

Respiratori terutama influenza.

5. Faktor lain

b. Pertahanan spesifik

Imunitas aktif

Imunitas pasif (lihat Imunologi)

BAB VI

OBAT ANTI VIRAL

Obat antiviral berkembang sangat lambat dibanding dengan obat

antibakteri, sebab sangat sulit memperoleh obat dengan toksisitas selektif

melawan virus, mengingat bahwa replikasi viral terjadi dan melibatkan sel

terinfeksi. Disamping itu obat-obat antiviral pada umumnya kurang efektif

karma bebrapa siklus perkembangan virus terjadi selamam masa inkubasi

sedangkan pada saat itu kondisi pasien masih sehat, atau belum merasakan

gejala infeksi. Pada saat pasien telah mengenali gejala infeksi , virus telah

menyebar secara sistemik, terlambat untuk diatasi. Beberapa virus seperti herpes

virus menjadi latent didalam sel, tidak satupun antiviral dapat membasmi virus

tersebut. Obatobat antiviral yang berkembang saab biasanya ditujukan

untuk :Herpes Simplex Tipe 1; Herpes Simplex Tipe 2; Herpes

Encephalitis;Herpes Simplex Keratisis;Herpes Simplex Cutaneus;Herpes

Zoster:,Influenza Prophylaxis - A; AIDS.

Hambatan pada stadium awal

Amantidine (alpha -adamantanamine, Symemetrel) adalah gugusan trisiklik

yang digunakan mencegah infeksi influenza - A. Pada hambatan virus telanjang

(tanpa selubung) yakni absorpsi dan penetrasi terjadi secara normal, tetapi

transkripasi oleh polimerase RNA virion tidak terjadi. Obat ini hanya

menghambat influenza-A, tidak berpengaruh influenza-13 dan influenza-C.

Rimantidin juga merupakan obat dengan aktifitas sama, dengan efek samping

sedikit.

PENGHAMBAT SINTESIS ASAM NUKLEAT VIRAL

Penghambat Virus Herpes.

a.acyclovir (acycloguanosine, Zovirax) adalah analog nukleosid dengan atom C-

3 menggantikan gula ribose. Acyclovir aktif terhadap herpes simpleks tipe 1 dan

2 serta varicella-zoster. Relatif non toksik, karena hanya berikatan pada sel

terinfeksi virus. Hal ini disebabkan karena timidin kinase yang disandi oleh viral

yang memfosforilasi acyclovir lebih efektif daripada timidin kianse seluler.

Hanya virus herpes simpleks dan varicella -zoster yang mengkode kinase yang

memfosforilase obat ini . Tiadak aktif terhadap cytomegalovirus. Obat akan

difosforilase menjadi acyclovir monofosfat oleh timidin kinase, kinase selluler

akan mensintesis acyclovir trifosfat, dan subsatnasi ini menghambat polimerase

DNA viral secara lebih efektif dibanding hambatannya terhadap polimerase

DNA seluler.

Per Oral, Acyclovir Side Effect : mual, muntah dan sakit kepala

Terbaik untuk Herpes Labialis

Dosis Tinggi IV → Herpes Enchephalitis

b. Ganciclovir (dihydropropoxymethylguanine) merupakan analog guanosin

dengan carbon 4 diganti dengan gula ribose. Strukturnya sma dengan acyclovir

namun lebih aktif melawan cytomegalovirus diabnding acyclovir. Efektif bagi

pengobatan retinitis karena CMV pada pasien AIDS dan dapat digunakan pada

infeksi sitemik oleh virus tersebut.

c.Vidarabin (Adenin Arabinosida atau ara-A) merupakan analog dengan

arabinose menggantikan ribose pada saat masuk kedalam sel obat akan

difosforilasi oleh kinase seluler menjadi trifosfat, yang lebih menghambat

polimerase DNA yang disandi oleh

virus dinbanding plimerase DNA milik sel hospes. Vidarabin efektif untuk

herpes simpleks tipe 1 seperti ensefalitis dan keratitis tetapi lebih toksik

dibanding acyclovir. Vidarabin dengan kombinasi Interveron sexing digunakan

untuk pengobatan Hepatitis B kronis

d.ldoxuridin (lododeoxyuridine, IDU, IUDR) Analog Tmidin

Berupa tetes mats dan salep digunakan untuk Herpes simpleks keratitis, Herpes

simpleks labialis. Analog nukleoside dimana atom iodin menggantikan gugus

metil dari timidin. Obat ini difosforilasi menjadi trifosfat oleh kinase seluler dan

digandengkan dengan DNA. Karena IDU memililki frekuensi tinggi berikatan

dengan guanin menyebabkan teriadi formasi salah pada progeni DNA dan m-

RNA. Walupun demikian IDU dapat bergandengan dengan DNA sel normal

disamping dapat bergandeng dengan DNA virqal sehingga bile digunakan secara

sistemik sangat toksik. Secara klinik hanya digunakan untuk obat topikal bagi

pengbbatan konyungtivitis herpes simpleks.

e. Triflourothymidine adalah analog nukleoside diamna gugus metil dari

timidin mengandung 3 flourine menggantikan atom 3 hidrogen. Mekanisme

kerjanya same dengan IDU. seperti IDU obat ini toksik untuk sistemik namun

dapat diguankan untuk pengobatan secara topikal bagi keratokonyungtivitis

herpes simpleks.

f. Fosearnet (trisodium phosphonoformate, Foscavir) Obat ini analog pirofosfat

yang mampu menghambat polimerase DNA bagi semua virus herpes, teruatma

HSV dan CMV. Tidak memerlukan aktivasi oleh timidin kinase. Foscarnet juga

menghambat reverse transkriptase dari HIV.

PENGHAMBAT RETROVIRUS

a. Azidothymidine (zidovudine, retrovir,AZT) merupakan analog nukleoside

menyebabkan hambatan selama sintesis DNA, gugus asido menggantikan gugus

hidroksil pada ribose. Terutama efektif terhadap sintesis DNA oleh reverse

transkriptase pada HIV dan menghambat pertumbuhan virus pada kultur sel

merupakan obat pilihan bagi pasien AIDS.

b. Dideoxynosine (didanosin, Videx,ddl) analog nukleosid menyebabkan

perubahan ikatan selama sintesis DNA, dengan hilangnya gugus hidroksil pada

ribose. Pada pengobatan ddl akan dimetaboliser menjadi gugus ddATP yang

merupakan komponen aktif Efektif terhadap sintesis DNA melalui reverse

transkriptase dari HIV. Digunakan pada pasien yang tidak toleran atau resisten

terhadap pengobatan AZT.

c. Dideoxycytidine (zalcitabliie, HividC)

Pada penggunaan obat ini ddC dimetaboliser menjadi ddCTP yang merupakan

komponen aktif. Komponen ini efektif pada sintesis DNA melalui reverse

transkriptase pada HIV dan digunakan pada pasien yang tidak toleran atau

resisten terhadap pengobatan AZT.

PENGHAMBAT VIRUS LAIN

Ribavirin (Virazole) analog nukleosid dimana triasol-karboksamid ditambahkan

pada presursor punnaminotmidasol-karboksamid. Obat ini menghambat sintesis

guanin yang esensial baik pada RNA atau DNA virus. Aerosol ribavirin secara

klinik digunakan untuk pengobatan pneumonitis yang disebabkan oleh virus

sinsisial respiratorik pada bayi dan untuk pengobatan infeksi oleh influensa -B.

PENGHAMBAT SINTESIS PROTEIN VIRAL

a. Interferon Rekombinan interferon efektif pada, pengobatan dengan infeksi

Hepatitis-B kronik dan Hepatitis C. Juga dapat menyebabkan regresi pada, lesi

kondiloma sakuminata.

b. Methisazone (N-methylisatin-beta-thiosemicarbazone) secara spesifik

menghambat sintesis protein Poxvirus seperti smallpox dan virus vaksinia

dengan memblokir translasi m-RNA. Obat ini dapat digunakan untuk

mengurangi efek samping vaksinasi smallpox seperti disseminated vaccinia.

LATIHAN

1. Mengapa obat antiviral lebih sedikit dibanding obat antibiotika?

2. Bagaimana dasar selektifitas pada, acyclovir?

3. Sebutkan mekanisme kerja dan spektrum aktivitas obat : gancyclovir,

amantidine dan Retrovir.

BAB.VI

PEMERIKSAAN LABORATORIK VIRAL

Terdapat 3 pendekatan diagnosis penyakit viral dengan menggunakan

spesimen klinik, yakni identifikasi virus dalam kultur sel, identifikasi langsung

secara mikroskopik, dan metode serologik untuk mendeteksi tingginya titer

antibodi atau adanya IgM.

KULTUR SEL

Untuk menumbuhkan virus diperlukan kultur sel karena virus hanya

bereplikasi didalam sel hidup. Kebanyakan virus inaktif pada temperatur kamar,

untuk itu spesimen hares segera diinokulasi kedalam kultur. Transportasi segera

mungkin atau dapat disimpan dalam temperatur 4C. Virus yang ditumbuhkan

dalam biakan sel wring menimbulkan 'cytophatic effecf (CPE) yang dapat

digunakan untuk diagnosis awal. Jika virus tidak menimbulkan CPE,

keberadaannya dapat dideteksi dengan:

1. Hemadsorpsi adalah penempelan eritrosit pada permukaan sel teninfeksi-

virus. Teknik ini hanya digunakan bagi virus-virus yang memiliki protein

hemaglutinin pada permukaan sefubung, seperti virus gondong,

parainfluenza dan influenza.

2. Adanya interferensi pembentukan CPE oleh virus kedua. Contohnya

adalah virus rubella tidak menimbulkan CPE, namun dapat dideteksi dengan

pembentukan CPE oleh virus enterik tertentu misalnya echovirus atau virus

coxachie.

3. Penurunan produksi asam. Penurunan produksi asam pada sel terinfeksi

atau sel yang coati. Hal ini dapat diamati dari perubahan warns dengan

menggunakan fenol merah pada medium kultur. Indikator akan tetap merah

(alkalis) pada set terinfeksi virus namun akan berubah menjadi kuning bila

terdapat metabolisms set normal sebagai tanda adanya produksi asam. Cara

ini dapat digunakan bagi deteksi enterovirus.

Identifikasi pertumbuhan virus didalam kultur set dapat dilakukan

dengan menggunakan antibodi yang telah diketahui melalui beberapa tes. Tes

yang biasa dilakukan adalah fiksasi komplemen, inhibisi hemagglutinasi,

netralisasi CPE. Prosedur lain seperti antibodi floresens, ELISA (enzyme linked

immunosorbent assay) dan immunoelectron microscopy dapat pula dilakukan.

Fiksasi komplemen

Jika antigen (virus yang tidak diketahui dalam larutan kultur) dan

antibodi yang telah diketahui ternyata homolog, maka komplemen akan terikat

pada kompleks antigenantibodi. Hal ini mengakibafkan tidak dapat melisiskan

sistem'Indikator, yang berisi set darah merah yang 'sensitized'.

Uji Inhibisi Hemaglutinasi

Jika virus dan antibodi homolog, virus akan memblokir penempelan pada

eritrosit dan tidak terjadi hemaglutinasi. Hanya virus yang menaglutinasi set

darah merah saja yang dapat diuji dengan cars ini.

Uji Netrlisasi

Bila virus dan antibodi adalah homolog, antibodi akan terikat pada

permukaan set dan memblokir jalan masuk kedalam set. Ini menetralkan

infektifitas virus karena mencegah replikasi viral, sehingga menghalangi

timbulnya CPE atau infeksi pada hewan

Antibodi floresens

Jika sel terinfeksi viral dan antibodi yang telah dilabel dengan flouresein

adalah homolog maka akan terbentuk warns hijau apel flouresens dibawah

mikroskop ultraviolet (UV).

ELISA

Pada awalnya antibodi akan menempel di permukaan plat berlubang. Jika

virus homolog maka akan menempel pula. Sampel dari antibodi yang telah

dilabel dengan ensim ditambahkan , jumlah ensim dapat dianalisa.

Immunoelectron microscopy

Jika antibodi homolog dengan virus maka agregat dari kompleks virus -

antibodi akan tampak dibawah mikroskop elektron.

IDENTIFIKASI MIKROSKOPIK

Pendekatan lain uantuk mendeteksi dan identifikasi virus adalah

pengamatan mikroskop terhadap spesimen klinik seperti biopsi atau lesi kulit.

Prosedur untuk pendekatan ini adalah :1. Dengan mikroskop cahaya untuk

mendeteksi badan inklusi atau sel raksasa berinti banyak. Misalnya Pengecatan

Tzank dapat menunjukkan adanya sel raksasa berinti banyak yang diinduksi

virus herpes pada lesi vesikuler kulit.2. Dengan mikroskop UV menggunakan

antibodi floresens terhadap virus pada sel tennfeksi.3. Mikroskop elektron untuk

mendeteksi partikel virus yang memilki ukuran dan morfologi karakteristik .

PROSEDUR SEROLOGIK

Pendekatan ketiga menggunakan pengamatan adanya peningkatantiter

antibodi terhadap virus untuk menentukan infeksi yang sedang terjadi. Sampel

serum harus dikoleksi segera setelah dicurigai etiologi viral (fase akut) dan

sampel berikutnya diambil setelah 10-14 hari kemudian (fase konvalesen).

Apabila titer fase konvalesen adalah 4 kali dibanding titer antibodi pada sampel

fase akut, maka pasien tersebut dapat dinyatakan sedang terinfeksi. Kenyataan

menunjukkan bahwa sampel tunggal tidak dapat memberikan petunjuk infeksi

yang terjadi telah berlalu atau sedang dalam proses. Titer antibodi dapat

dikonfirmasi dengan uji-uji lain seperti yang telah disebutkan diatas. Uji

immunologi harus dilakukan secara retrospektif

Pada infeksi viral tertentu adanya IgM dapat digunakan untuk

mendiagnosi infeksi yang sedang terjadi. Sebagai contoh adalah adanya IgM

terhadap antigen core menunjukkan adanya infeksi virus Hepatitis-B.

Uji serologik non spesifik dapat pula dilakukan , misalnya uji antibodi

heterofil (Monospot) untuk mendiagnosis mononukleosis.

Latihan

1. Bedakan antara, CPE dan hemadsorpsi pada diagnosis laboratorik viral.

2. Apa yang dimaksud ELISA?

3. Pada diagnosis serologik viral mengapa perlu dilakukan pemeriksaan 2 kali

dengan 2 sampel berurutan pada fase akut dan fase konvalesens?

Latihan :

1. Apa yang dimaksud dengan CPE pada penyakit viral?

2. Jelaskan tentang 'immune attack', apa kaitannya dengan gejala penyakit

akibat infeksi viral?

VIRUS TUMOR

Pendahuluan

Dari berbagai penelitian telah ditemukan kenyataan bahwa virus dapat

menyebabkan tumor jinak maupun malignan pada berbagai spesies hewan

seperti katak, ikan, Burung dan mamalia. Meskipun banyak virus tumor pada

hewan, namun hanya beberapa yang dapat dihubungkan dengan tumor manusia

dengan sedikit bukti-bukti yang mengarahkan bahwa virus merupakan agen

penyebab. Beberapa virus dapat dihubungkan secara epidemiologik dengan

tumor manusia. Virus tumor adalah suatu agen yang dapat menyebabkan tumor

bila menginfeksi hewan yang cocok.

Virus tumor tidak memilki karakteristik tertentu dalam hal bentuk,

ukuran ataupun komposisi kemik. Ada yang berukuran besar, kecil, berselubung

atau tanpa selubung. Demikian pula dalam hal materi genetik ada virus tumor

yang mengandung DNA ada yang mengandung RNA

Virus penyebab tumor dapat diklasifikasi dalam 2 kelompok utama

berdasar sifat-sifat fisik, kimiawi, dan biologik yang berbeda yakni virus yang

mengandung RNA sebagai bahan genetik dan virus yang mengandung DNA

sebagai bahan genetik.

Virus tumor banyak digunakan dalam penelitian mengenai kanker dengan

beberapa alasan. Alasan pertama merupakan produser tumor dengan sifat lebih

cepat, efisien dibanding efek radiasi atau agen kimia. Contohnya: beberapa virus

dapat menyebabkan tumor pada semua hewan yang peka dalam 1 sampai 2

minggu. Sedangkan dalam biakan sel dapat menghasilkan transformasi malignan

dalam waktu beberapa hari. Alasan lain adalah virus tersebut mengandung gena

yang berjumlah sedikit dibanding sel manusia, sehingga perannya sebagai

penyebab kanker dapat segera dianalisis diketahui. Saat ini genom berbagai

virus tumor sedang di Mon dan diurutkan. Jumlah gena dan fungsinya sedang

diteliti pula.

Transformasi seluler oleh virus

Proses karsinogenik merupakan proses bertahap yang menghasilkan

perubahan genetik dan mampu mengubah sel normal menjadi malignan. Untuk

terjadinya perubahan tersebut dibutuhkan waktu yang relatif panjang. Dari

beberapa penelitian dapat ditunjukkan bahwa virus tumor bekerja sebagai

kofaktor yang memerlukan beberapa tahapan untuk mengubah sel normal

menjadi sel malignan. Virus dapat menyebabkan timbulnya transformasi seluler

yakni perubahan tetap yang diwariskan, proses ini mengakibatkan sel hospes

dengan pertumbuhan yang tidak terkontrol Perubahan genetik akibat

transformasi virus pada sel hospes ini akan menyebabkan pula timbulnya

perubahan morfologik, metabolik ataupun antigenik. Keadaan demikian dapat

disebut transformasi malignansi.

Transformasi malignansi adalah proses perubahan sifat peftm- bub-an,

bentuk dan sifat-sifat lain suatu sel. Transformasi malignansi dapat diinduksi

oleh virus tidak hanya dalam tubuh hewan tetapi dapat pula pada biakan sel.

Didalam biakan terdapat berbagai perubahan ketika sel mengalami transformasi

malignansi. Sel yang mengalami malignansi akan berubah sifat karakteristik

bentuknya, membulat dan 'refractile'. Hal ini dapat diamati dibawah mikroskop.

Pembulatan sel akibat dari disagregasi filamen aktin dan kehilangan kemampuan

melekat pada permukaan tabung biakan. Diduga karena perubahan muatan

permukaan sel.

Perubahan yang terjadi pada sel hasil transfont.n.asi dapat digolongkan

sebagai berikut:

1. Perubahan poly pertumbuhan

- Sintesis DNA diinduksi. Bila sel yang sedang istirahat pada fase GI

diinfeksi virus tumor, sel tersebut akan menjadi fase S, mensitesis DNA

kemudian membelah dan tumbuh menjadi sel dengan densitas gang

tinggi

- laju pertumbuhan meningkat

- kebutuhan akan faktor pertumbuhan berkurang

- mempertinggi daya tumbuh pada medium semi solid

- kehilangan kontak inhibisi

2. Perubahan penrukaan sel

- transport nutrien sel meningkat

- sekresi proteasa-atau protein aktivator meningkat

- daya aglutinasi oleh lektin tanaman. Lektin adalah glikoprotein tumbuhan

yang dapat berikatan secara spesifik dengan gula tertentu pada

permukaan membran sel. Peningkatan aglutinasi oleh sel malignana

diduga karena penggabungan beberapa reseptor.

- terjadi perubahan komposisi glikoprotein dan glikolipid

- antigen tidak sama dengan pada sel normal. Antigen baru dapat berupa

protein yang dikode oleh viral atau protein selular yang mengalami

modifikasi, atau protein slular yang sebelumnya ditekan sekarang

disintesis. Beberapa antigen baru dipermukaan sel akan dimusnah-kan

oleh antibodi atau respon selular . Bahkan sel tumor akan dimatikan oleh

respon selular. Antigen-antigen baru dapat dikenali oleh imun survelan

tubuh.

3. Perubahan komponen intraseluler dan proses biokemik

- Laju metabolisms meningkat

- Aktivasi atau penekanan gene seluler karena virus DNA, mRNA dan

protein yang dikode oleh virus, Berta oleh perubahan sitoskeleton

sehingga mengakibatkan bentuk sel membulat-.

- Perubahan pada tingkat 'cyclic nucleotides'

- Pengurangan level cAMP(AMP siklik) pada sel malignan. Penambahan

cAMP dapat mennyebabkan sel malignan berubah sifat seperti semula

dengan sifat pertumbuhan seperti sel normal

- Sel malignan mensekresi lebih banyak aktivator plasminogen daripada

sel normal. Aktivator ini adalah protease yang mengubah plasminogen

mejadi plasmin, ensim ini melarutkan jendalan fibrin.

- Peningkatan glikolisis anaerob sehingga produksi asam laktat meningkat.

- Terdapat pengurangan glikoprotein yang beret molekulnya tinggi yakni

fibronektin. Efek kehilangan substansi mi belum diketahui

- Inti set dapat mengalami perubahan : misalnya berubah dalam hat jumlah

dan bentuk kromosom sebagai akibat dari delesi, insersi, duplikasi dan

translokasi.

4. Tumoriginitas

Terjadi produksi tumor bila set yang telah mengalami transformasi

diinjeksikan pada hewan uji yang sesuai terutama yang telah mengalami

imunodefisiensi. Beberpa set transformasi menunjukkan perubahan perilaku

pertumbuhan secara in vitro tetapi tidak ditransplantasi in vivo.

Interaksi virus tumor dengan sel hospes

Akibat dari infeksi virus tergantung dari jenis virus dan jenis set yang

diinfeksi. Beberapa virus tumor masuk kedalam set langsung menjalankan siklus

replikasi dan memproduksi virus progeni. Sedangkan virus lain mungkin akan

mengalami interupsi siklus replikasi atau ada yang mengalami lisogeni. Pada

keadaan demikian DNA proviral terintegrasi pada DNA selular dan ekspresi

gena proviral terjadi namun terbatas. Walaupun sebenarnya transformasi

malignan dapat terjadi tanpa ada produksi virus progeni. Kebanyakan virus

tumor melakukan transformasi dengan insersi DNA proviral dan menyebabkan

aktivasi onkogen selular.

Pada banyak kasus virus DNA tumor seperti papovavirus melakukan

transformasi terhadap sel namun tidak ter adi replikasi. Sel tersebut disebut

"nonpermissive" karena tidak mendukung replikasi viral. Sel-sel yang

mendukung replikasi viral disebut “permissive”, disini virus bereplikasi dan

biasanya sel terbunuh, tidak teiU'adi tumor. Khususnya bagi virus DNA, sel

'permissive' tidak mengalami transformasi, kecuali bila siklus replikasi virus

(biasanya menyebabkan kematian sel hospes) mengalami hambatan. Pada sel

'non permissive' kemungkinan akan mengalami transformasi. SV40 virus

bereplikasi pada monyet hijau Afrika dan menyebabkan efek sitopathik, tidak ter

adi tumor. Namur pada sel rodensia virus tidak bereplikasi, yang diekspresi

hanya gena awal, menyebabkan transformasi malignansi. Pada transformasi sel

yang donproduktif, DNA viral akan terintegrasi pada kromosom hospes dan

menetap, sampai t0adi pembelahan sel. Konsep yang mendasari virus tumor

RNA dan DNA bahwa hanya ekspresi gena viral, tidak tei adi replikasi genom

viral atau produksi viral progeni yang diperlukan bagi transformasi.

Transformasi malignan merupakan perubahan sifat yang permanen pada

perilaku sel. Penelitian terhadap mutant virus sarkoma Rous menunjukkan

bahwa mutant tersebut tidak mampu melakukan transformasi secara optimal,

bila temperatur ditingkatkan menjadi 39C. Ketika sel -sel ayam diinfeksi pada

temperatur 35°C, transformasi terjadi seperti harapan, tetapi saat temperatur

dinaikkan menjadi 39°C ternyata kembali ke morfologi dan sifat normal dalam

beberapa jam. Setelah beberapa hari atau minggu berikutnya, bila sel dipelihara

dengan temperatur 35°C, fenotip hasil transformasi muncul kembali. Diduga

diperlukan protein fungsional yang dikode oleh virus untuk mengatur tahapan

transformasi.

Pada virus SV40 yang merupakan virus DNA tumor, transformasi

malignansi terjadi setelah 'gena awal' dan' virus diekspresi. Gena ini diekspresi

dalam rangka mendukung replikasi bahan genetik viral. Gena awal mengkode

protein-protzain yang disebut antigen -T. Antigen-T yang besar menginduksi

transformasi dengan berpqran pada proses penggabungan DNA virus SV40

dengan titik awal sintesis DNA. Secara biokemik antigen-T besar adalah protein

kinase dan aktif sebagai ATP-ase. Hampir semua antigen-T berlokasi di nukleus

sel, tetapi beberapa, berada di membran sel. Pada lokasi tersebut dapat dideteksi

sebagai 'tumor specific transplantation antigen' (TSTA). Antigen ini

menginduksi respon imun terhadap transplantasi sel yang mengalami

transformasi viral. Tidak diperoleh banyak informasi mengenai antigen-T yang

kecil, namun terbukti bahwa bila antigen ini tidak disintesis, efetivitas

transformasi akan menurun. Pada sel yang terinfeksi virus polioma, antigen -T

sedang berperan sama dengan T-antigen besar SV40.

Pada sel terinfeksi virus RNA tumor, diperlukan gena yang memiliki

berbeda tergantung jenis retrovirus. Onkogene dan sarcoma Rous dan virus-

virus lain, mengkode protein kinase yang memfosforilasi tirosin.

Proses Onkogenesis

Terdapat 2 konsep utama terjadinya tumor oleh virus. Bahwa tumor

terjadi karena 'provirus' dan 'onkogen'. Pada konsep 'provirus' gena masuk sel

pada saat infeksi oleh virus tumor. Sedangkan pada konsep 'onkogen' gena

malignansi telah berada dalam tubuh secara alamiah atau pada awal

pembentukan sperms dan ovum. Onkogen ini mengkode protein yang berperan

pada pertumbuhan set, misalnya faktor pertumbuhan fibroblast. Pada konsep

'onkogen', karsinogen seperti bahan kimia, radiasi, dan virus tumor

mengaktifkan onkogen selular untuk memproduksi secara besar-besaran faktor

tumbuh. Hal ini akan memicu pertumbuhan set dan transformasi selular.

Keduanya baik 'provirus ataupun 'onkogen' dapat berperan pada

transformasi malignansi. Bukti-bukti yang menunjang konsep provirus misalnya

ditemukannya salinan DNA yang terintegrasi pada DNA hospes hanya jika set

hospes telah terinfeksi oleh virus tumor. Sedangkan set yang tidak terinfeksi

tidak memiliki salinan DNA viral.

Bukti petama bahwa onkogen terdapat pada set normal adalah berdasar

riset yang menunjukkan salinan DNA pada gen one di retrovirus ayam, virus

sarcoma Rous yang digunakan sebagai 'probe'. DNA normal dari set embrional

di'hibrid' dengan 'probe', menunjukkan bahwa bahwa set tersebut mengandung

gen homoleg dengan gen viral. Merupakan hipotesa bahwa onkogen selular

(proto-onkogen) dapat merupakan presursor onkogen viral. Walaupun onkogen

selular dan onkogen viral sama,tetapi tidak identik. Aterdapat perbedaan dalam

urutan bass pada beberapa titik, onkogen selular memiliki ekson-ekson dan

intron-intron. Tampaknya onkogen viral diperoleh dari penggabungan onkogen

selular pada gen retrovirus yang terpotong. Retrovirus dianggap merupakan agen

tranduktor, membawa onkogen dari set yang satu ke set yang lain.

Dari penelitian diketahui bahwa terdapat lebih dari 20 onkogen selular

telah diidentifikasi menggunakan 'probe' DNA sarcoma virus Rous atau 'probe'

yang dibuat dari viral onkogen lain. Beberapa set mengandung sejumlah

onkogen selular yang berbeda. Onkogen selular yang sama telah ditemukan pada

beberapa spesies manusia, rodensia, talat bush. Beberapa gena tersebut diketahui

telah diekspresikan selama fase perkembangan embrional.

Tanda tanda adanya diversitas pada fungsi onkogen telah diketahui.

Diantranya mengkode suatu protein kinase yang secara spesifik memfosforilasi

asam amino tirosin.Berbeda dengan protein kinase yang biasa terdapat pada set

mernfosforilasi serinOnkogen yang lain yang memilki urutan hampir sama

dengan gen selular untuk faktor tumbuh (yakni faktor tumbuh epidermal).

Beberapa protein yang dikode oleh onkogen ternyata berefek pada membran set

(yakni onkogen ras yang mengkode protein G), ada pula yang aktif pada nukleus

dengan cars berikatan dengan DNA(yakni onkogen myc).

Dengan berdasar pada beberapa onkogen, dapat dibuat suatu model

kontrol pertumbuhan. Setelah faktor tumbuh melekat pada receptor di membaran

set, maka protein-G yang menempel pada membran dan tirosin kinase akan aktif

Kemudian akan berinteraksi dengan protein sitoplasmik atau menghasilkan

'second messenger' yang ditransport ke nukleus dan berinteraksi dengan faktor-

faktor nuklei. Sintesis DNA dimulai dan terjadi pembelahan set . Produksi yang

berlebihan atau ekspresi yang tidak diinginkan dari faktor-faktor diatas dalam

bentuk suatu yang merugikan dapat menghasilkan transformasi malignansi.

Tidak semua virus tumor dari Retrovirus memiliki gen onc. Virus menghasilkan

transformasi malignansi dengan dugaan salinan DNA viral RNA berintegrasi

didekat onkogen selular, menyebabkan timbul tanda untuk peningkatan ekspresi.

Ekspresi berlebihan dari onkogen selular dapat merupakan peran kunci

terjadinya transformasi malignan oleh virus.

Beberapa bukti yang menunjukkan onkogen viral dapat menyebabkan

transformasi maliganansi adalah sbb:

1. DNA mengandung onkogen selular yang diisolasi dari sel tumor tertentu

dapat metransformasi sel-sel normal dalanm kultur sel. Jika urutan basa

dari onkogen selular yang berfungsl transformasi ini dianalisis maka

diketahui bahwa gena tersebut mengandung satu basa yang telah berubah

dari onkogen selular, yakni dengan cara, mutasi.

2. Pada tumor tertentu dapat terlihat adanya translokasi spesifik pada

segmen kromosomal. pada limfoma 'Burkitt' translokasi terjadi dengan

mengubah onkogen selular (c-myc) dari posisi normal di kromososm 8 ke

posisi barn yang berdekatan yakni pada gena imunoglobulin ('heavy-

chain) pada kromosom 14. Perubahan ini menyebabkan peningkatan

ekspresi gena c-myc.

3. Beberapa tumor memilki beragai salinan dari onkogen selular, baik dari

kromosom yang sama maupun berbagai potongan kromosom yang

bervariasi. Amplifikasi genagena tersebut mengakibatkan ekspresi

berlebihan dari mRNA dan protein.

4. Insersi salinan DNA dari RNA retroviral (DNA proviral) ke lokasi yang

berdekatan dengan onkogen akan menstimulasi ekspresi dari gena c-onc

5. Onkogen selular tertentu yang diisolasi dari sel normal dapat

menyebabkan transformasi malignan jika gena tersebut dimodifikasi

untuk diekspresi secara berlebihan pada sel resipien.

Terdapat mekanisme karsinogensis yakni mutasi pada gena supresor.

Sebagai contoh adalah gena penyandi suseptibilitas terhadap retinoblastoma,

secara normal gena ini berperan sebagai gena, supresor pembentukan

retinoblastoma. Karena, kedua alel anti onkogen mengalami mutasi sehingga

tidak berfungsi, maka terjadilah retiniblastoma. Papilomavirus manusia dan

SV40 menghasilkan protein yang mengikat protein yang dikode oleh gena

retinoblastoma . Papilomavirus manusia juga menghasilkan protein yang

mengikat pada protein yang dikode oleh gena p53 yang merupakan gena

pengendali pertumbuhan pada sel manusia. Inaktivasi dari gena supresor tumor

ter adi pule pada kanker lain misalnya kanker payu dare, kolon dan berbagai

sarkoma . pada kanker kolon terdapat 2 gena yang mengalami inaktivasi yakni

gena p53 dan gena DCC('deleted in colon carcinoma')

Virus RNA penyebab turner

Virus RNA penyebab tumor diklasifikasikan sebagai retrovirus karena

mengandung transkriptase balik. Virus ini sexing menyebabkan tumor pada

sistem retikuloendotelial dan sistem hemopoitik(leukemia,limfoma),atau

jaringan ikat (sarkoma).Struktur virus ini terdiri atas RNA beruntai tunggal,

mengandung ensim polimerase yang mengubah RNA menjadi DNA

(transkripatase balik)) yang penting bagi replikasinya. Mengandung pertikel

ikosahedral yang berisi ribonukleoprotein, diselubungi oleh pembungkus yang

mengandung glikoprotem dan lipid.

Familia virus ini terdiri atas 3 subfamili yakm Onkovirinae,

Spumavirinae, Lentivirinae. Hospes alamiah retrovirus adalah semua spesies

Vertebrate. Retrovirus yang menginfeksi manusia adalah Retrovirus limfotropik

sel-T (HTLV) merupakan penyebab limfoma sel kutaneus pada prang dewasa .

HTLV II dan V telah dapat diisolasi tetapi belum dapat disimpulkan

hubungannya dengan penyakit tertentu.

Virus DNA penyebab tumor

Terdapat 5 familia virus DNA yang dapat menginduksi tumor atau

transformasi yakni :

a. Papopavirus: Virus ini berukuran kecil, mengandung DNA beruntai ganda ,

tidak

berselubung , berbentuk simetri ikosahedral. Golongan ini terdiri atas 2

genera:

1. Poliomavirus: menyebabkan berbagai tipe tumor setelah diinjeksikan

pada tikus yang barn lahir. Merupakan virus yang spesifik karena

mengandung jumlah gena yang kecil (6-7 gena).

2. Papilomavirus: virus ini agak besar dibanding poliomavirus, mempunyai

afinitas terhada sel epitel kulit dan membrana mukosa. Perkembangan

penelitian virus ini lambat karena sulit dibiakkan in vitro. Hal ini diduga

karena terdapat ketergantungan virus ini terhadap hospesna. Virus ini

merupakan penyebab kutil kulit, kutil telapak tangan, condyloma

genitalia, dan papiloma laringeal. Terdapat bukti yang mendukung

adanya hubungan antara HPV dengan premalignan dan malignan pada

vulva, serviks, penis dan anus.

b. Adenovirus : berukuran besar, memiliki genom liner, DNA beruntai ganda.

Sering menginfeksi manusia, menyebabkan penyakit akut, biasanya pada

traktus respiratorius dan traktus, gastrointestinalis. Virus im dapat

mentransformasi sel rodent dan menginduksi sintesis antigen spesifik virus.

Belum ada bukti bahwa Adenovirus dapat menyenbabkan neoplasms

c. Herpesvirus: merupakan virus berukuran besar, memiliki genom liner DNA

beruntai ganda , memiliki kapsid dengan simetri ikosahedral dan terdapat

pembungkus lipid. Beberapa herpesvirus (herpes simpleks -1 dan herpes

simpleks -2, serfs cytomegalovirus) dapat mentransformasi sel dalam biakan

tetapi dengan frekwensi sangat rendah. Sel tupai yang telah ditransformasi

dapat menghasilkan tumor bila diinjeksikan pada tupai percobaan. Terdapat

beberapa, virus herpes yang Bering dihubungkan dengan tumor pada hewan

rendah, contohnya penyakit merek pada ayam yang merupakan penyakit

limfotproliferatif yang sangat menular. Penyakit tersebut dapt dicegah dengan

pemberian vaksin. Hal tersebut memberi kemungkinan bagi prefentif

timblnya kanker dengan vaksinasi. Hal im, dapat dilakukan bila, telah

terbukti bahwa virus merupakan penyebab timbulnya kanker. Pada manusia

herpesvirus telah dihubungkan secara epidemiologik dengan timbulnya

beberapa tumor tertentu. Dapat ditunjukkan bahwa karsinoma serviks ada

hubungannya dengan herpersvirus tipe-2, walaupun hubungan tersebut tidak

seperti HPV dengan kanker serviks. Kemungkinan herpesvirus menginduksi

onkogenesis dengan mutagenesis insersi bukan transformasi. Epstein Barr

(EB) menyebabkan infeksi akut mononukleosis jika menginfeksi limfosit B

pada manusia yang peka. Beberapa anak yang mengalami imunodefisiensi,

infeksi virus EB akan berlanjut menjadi limfoma, sel-B.

d. Poxvirus : merupakan virus besar , DNA beruntai ganda . Virus Yaba

menyebabkan tumor pada hospes alamiahnya. Yakni kera(histositoma).

Molluscum contagiosum menyebabkan tumor jinak pada manusia, poxvirus

mengkode gena faktor tumbuh yang berhubungan dengan pertumbuhan

epidermal, mungkin gena ini ditransformasikan pada hospesnya.

e. Virus Hepatitis : virus hepatitis -B merupakan anggota, hepadnaviridae,

memiliki genom sirkuler, DNA beruntai ganda dan memiliki DNA

polimerase. Virus Hepatitis - B merupakan faktor resiko bagi perkembangan

kanker hati pada manusia. Secara epidemiologi dan studi laboratorik dapat

ditunjukkan bahwa infeksi virus ini mempunayai hubungan dengan penyakit

kronik hati dan berimplikasi kuat dengan perkembangan karsinoma

hepatoselular. Sel tumor dari pasien karier hepatitis-B sering mengandung

virus hepatitis. Mekanisme onkogenesis diduga berupa, mutagenesis insersi

atau mekanisme transaktivasi virus hepatitis.

Tabel. Virus-virus yang bersifat onkogenik

Virus Tumor KofaktorHepatitis-B

Epstein Barr

Sitomegalovirus

Papiloma(HPV)Polyoma (BK,JC)

HTLV-1

HTLV-2

Karsinoma virus

Limfoma BurkittKarsinoma nasofaringLimfoma imunoblastik

Sarkoma kaposi

Neoplasia serviksTumor neural

Adult T-Cell leukemiaLimfoma

hairy T-cell leukemia

Umur, aflatoksin,alkohol,rokok

malaria,nitrosamingenotip, HLA,

imunodefisiensiimunodefisiensi,

genotip HLArokok, infeksi

???

Sasaran Utama. : Reverse Transkriptase (RT) Zipovidine (Azidothymidine)

Analog Nukleosidt↓

Sec Spesifik menghambat Reverse Transkriptase (RT)Dideoxynosine penghambatAlpha Interferon Replikasi Virus Timidin Kinase ↓

memiliki afinitas tinggi terhadap Acyclovir Virus

Set →Timidin KinaseTymidine kinase +Acyclovir→Acyclovir Monofastit

↓Acyclovir Difostat

↓Acyclovir Trifosfat

↓menghambat DNA Polimerse Virus

Hambatan Early Event : Amantidin

Spesifik Untuk Influinza AMenghambat pelapisan virus setelah virus masuk sel penderitaEfek samping : Gangguan ssp, kadang Xerostomia ataksia & udem

Zidovudin : Azidotimidin : AztUnt. Pent'. ImunodefisiensiZidovudin bergabung dengan DNA Virus

↓pemanjangan rantai DNA dihentikan

Zidovudin : Azidothymidine, Retrovir, AZTAIDS, CD 4 Limfosit < 500/mm3Menyebabkan ikatan tertninas pada sintesis DNA, Hidroksil Grup Diribose - diganti Azido GrupInhibitor : RetrovirusDidanosin, Didexynosine : Videx, dllMenyebabkan ikatan terminasi pada sintesis DNA kehilangan grup Hidrolitsil Unt. Inf. HIV yang tidak toleran terhadap ZidovudinEfek Samping : Neuropathy Peripheral dan Gangguan Pankeas1. Ganciclovir Hambatan As Nukleat Viarl

Analog Purin dikonfersi→ TrifosfatOleh ensim-ensim seluler

↓Ganci Clovir Trifosfat

↓menghambat DNA Polimerse

Aktifasi terhadap : Virus Herpes & Cytomegalovirus2. Trifluoro Thymidine .-. (Trifluridine)

Topical Treatment - H. SimpleksSasaran Utama : Reverse Transkriptase (RT) Zipovidine (Azidothymidine)Analog NukleosidtSec Spesifik menghambat Reverse Transkriptase (RT)Dideoxynosine penghambatAlpha Interferon Replikasi Virus

Hambatan Early Event : Amantidin

Spesifik Untuk Influinza AMenghambat pelapisan virus setelah virus masuk sel penderita Efek samping : Gangguan ssp, kadang Xerostomia ataksia & udem

Zidovudin : Azidotimidin : AztUnt. Peny. ImunodefisiensiZidovudin bergabung dengan DNA Virus

↓pemanjangan rantai DNA dihentikanZidovudin : Azidothymidine, Retrovir, AZT

AIDS, CD 4 Limfosit < 500/mm3Menyebabkan ikatan terminal pada sintesis DNA, Hidroksil Grup Diribose diganti Azido GrupInhibitor : RetrovirusDidanosin, Didexynosine : Videx, dllMenyebabkan ikatan terminasi pada sintesis DNA kehilangan grup Hidrolitsil Unt. Inf. HIV yang tidak toleran terhadap ZidovudinEfek Samping : Neuropathy Peripheral dan Gangguan Pankeas3. Ganciclovir Hambatan As Nukleat Viarl

Analog Purin dikonfersi→ Trifosfat

Oleh ensim-ensim seluler↓

Ganci Clovir Trifosfat↓

menghambat DNA Polimerse Aktifasi terhadap : Virus Herpes & Cytomegalovirus4. Trifluoro Thymidine .-.(Trifluridine)

Topical Treatment - H. Simpleks

• Ribavirin (Virazole)

Analog Nukleosid → dimana Triazol Carboxamide di substitusi pengganti

Precursor Purin Amiro Im1&7,ol Carbaxamide;

• Menghambat : Sintesa Nukleotid : Guannin

Yang esensial bagi virus DNA / RNA

* Aerosol : Riabavirin digunakan untuk treatment Pneumonitis oleh Virus

Respiratory Scncytial pada bayi

• Treatment bagi infeksi Influenza Tipe B

Inhibitor Sintesis Protein Viral

A. Interferon :

- Rekombinan Interferon → Efektif untuk Treatment dengan Hepatitis B

Kronik den Hepatitis C Kronik

- Menyebabkan Regresi : Lesi Condyloma. Acuminate

B. Methisazone :

- N. Methylisatin. R. Thiogemicarbazone

- Menghambat : Sintesis Protein : Poxvirus → Smallpax → Vaccinia dengan

memblokir translansi M. RNA akhir

- Digunakan untuk mengatasi Side Effect Vaccin Smallpax → Disseminated

Vaccinia

EPIDEMIOLOGI PENYAKIT VIRAL

Epidemiologi penyakit infeksi berkaitan dengan keadaan-keadaan dimana

infeksi dan penyakit infeksi terjadi pada populasi serta faktor-faktor yang

mempengaruhi frekuensi, penyebaran dan distribusinya.Konsep ini membedakan

antara infeksi dan penyakit infeksi karena faktor-faktor yang mempengaruhi

kejadiannya bisa berbeda dan infeksi tanpa disertai penyakit merupakan hal

yang biasa terjadi untuk virus.

Batasan-batasan :

1. Insidensi : jumlah kasus suatu penyakit yang te4riadi dalam satuan waktu.

Tingkat insidensi merupakan jumlah kasus baru dibagi jumlah populasi

yang memiliki resiko (biasanya total populasi dalam suatu, area geografik

tertentu).

2. Prevalensi : jumlah kasus yang terdapat pada suatu waktu. Tingkat

prevalensi untuk jumlah kasus dibagi jumlah populasi yang beresiko. Pada

survei serologik, prevalensi menunjukkan adanya antibodi, antigen atau

komponen senyawa lain dalam sampel darah yang berasal dari populasi

tertentu. Tingkat prevalensi adalah jumlah serum yang positif dibagi jumlah

sampel yang diperiksa. Untuk infeksi viral, prevalensi antibodi

menunjukkan tingkat infeksi kumulatif selama ber-tahun-tahun tergantung

lama antibodi berada di dalam darah.

3. Epidemi : suatu epidemi penyakit terjadi jika jumlah kasus jauh melebihi

jumlah yang diperkirakan berdasarkan pengalaman sebelumnya. Istilah

'melebihi' tidak menunj A angka yang tegas dan tergantung konsentrasi

kasus yang terjadi padaa tempat, periode waktu dan kelompok populasi

tertentu. Untuk penyakit -penyakit yang bersifat kronik, epidemi harus

ditentukan setelah pengamatan bertahun-tahun.

Terdapat 3 syarat untuk terjadinya epidemi penyakit viral, yaitu adanya

individu yang sedang terinfeksi, orang-orang yang rentan dan cara kontak dan

transmisi yang efektif diantara mereka. Bila virus penyebab tidak bersifat

endemik maka adanya orang yang terinfeksi dan vektor penularan diperlukan

untuk mengawali suatu epidemi. Hal ini penting terutama untuk daerah terpencil

atau populasi terasing dimana lenyap setelah tidak ada lagi orang yang rentan

atau tidak terjadi ekskresi virus yang persisten untuk memungkinkan infeksi

pada bayi baru lahir.

Jumlah kumulatif orang yang kebal terhadp suatu penyakit dalam suatu

komunitas disebut tingkat imunitas kelompok. Jika tingkat imunitas ini cukup

tinggi maka epidemi dianggap tidsak mungkin terjadi.

Untuk penyakit yang sangat mullah menular (mis: rubella atau measles)

tingkat imunitas ii harus mencapai 95% atau lebih agar tidak terjadi epidemi.

AGEN VIRUS PENYEBAB

Ciri-ciri utama virus yang penting dalam menyebabkan infeksi pada

manusia adalah faktor-faktor yang memudahkan penularan dalam lingkungan.

Kemampuan memasuki satu atau lebih port of entry

Kemampuan menginfeksi dan replikasi dalam pelbagai sel inang

Ekskresi partikel virus yang infeksius kedalam lingkungan

Kemampuan mengembangkan mekanisme pertahanan terhadap antibodi

dan komponen - komponen sel sistem imun, agen antiviral, interferon

dan elemen yang lain yang tidak menguntungkan.

Penyebaran virus tergantung pada

stabilitas virus dalam lingkungan fisik yang diperlukan untuk

penularannya

banyaknya virus yang terdapat pada wahan untuk penularan

virulensi dan infektivitas virus

ketersediaan medium atau vektor untuk penularan

Survival jangka panjang dalam populasi manusia tergantng pada

kemampuannya menimbulkan infeksi kronik tanpa menyebabkan kematian sel

atau cara pelepasan virus yang efektif yang menjamin transportnya menuju

individu yang rentan.

LINGKUNGAN

Lingkungan ekstemal berpengaruh terhadap virus secara langsung,

terhadap cara penebarannya serta pada respon inang terhadap infeksi. Untuk

infeksi yang memerlukan vektor serangga, lingkungan'dengan temperatur dan

kelembaban yang sesuai serta tumbuhan dan hewan yang mendukung

pertumbuhan vektor akan sangant berperan dalam penyebaran infeksi. Untuk

penyakit penyakit viral yang ditularkan lewat air seperti hepatitis A maka

lingkungan dengan sanitasi yang buruk meningkatkan paparan dan efisiensi

penularan

Pengaruh iklim yang paling utama terhadap penyakit- penyakit viral

adalah mengenai tingkah laku sosial masyarakat. Didaerah tropik dan saat

musim panas (di negara 4 musim), kemungicinan penularan penyakit

gastrointestinal meningkat melalui kontak dengan air, misainya di kolam renang

yang mengalami polusi. Iklim panas juga mendekatkan hubungan antara

manusia dengan serangga yang menjadi vektor arbovirus. Pada musim dingin

kecenderungan orang untuk berkumpul dalam satu ruangan akan meningkatkan

penularan infeksi melalui udara (airborne dan droplet). Disamping itu

lingkungan di dalam rumah atau gedung cenderung menjadi panas dan keying

(karena pemakaian alat pemanas sehingga dapat mengganggu mekanisme

proteksi permukaan mukosa saluran nafas.

Faktor-faktor yang mempengaruhi respon klinik infeksi virus

Faktor-faktor yang mempengaruhi infeksi terutaina adalah paparan

terhadap agen penyebab dan kerentanan individu yang terinfeksi. Perkembangan

penyakit infeksi selanjutnya dipengaruhi oleh:

1. Dosis, virulensi dan tempat masuk virus

2. Umur pada saat infeksi

3. Tingkat imunitas yang ada sebelumnya

4. Tingkat respon imun

5. Status nutrisi

6. Penyakit yang ada sebelumnya

7. Kebiasaan ( merokok, alkohol, obat-obatan)

8. Faktor psikologik ( krisis emosi, motivasi, sikap terhadap penyakit)

Masa Inkubasi

Virus-virus yang tidak perlu penyebaran jauh tetapi mampu mengadakan

replikasi dan menyebabkan penyakit ditempat masuknya, memiliki masa

inkubasi yang pendek (2-5 hari), misalnya virus saluran napas, -Virus yang perlu

penyebaran per hematogen dan melibatkan infeksi organ lain memiliki masa

inkubasi antara 2-3minggu.

Pada AIDS masa inkubasi bisa sampai 4-7 th atau lebih tergsntung waktu

yang diperlukan untuk distribusi limfosit T yang memungkinkan teriadinya

infeksi oportunistik atau reaktivasi infeksi laten.

Pengetahuan tentang masa inkubasi dapat membantu menentukan periode

infeksius. Seorang pasien biasanya tidak infeksius sampai mendekati munculnya

gejala klinik. Pengetahuan tentang masa inkubasi rata-rata, masa inkubasi

minimum dan maksimum dapat dipakai untuk menentukan kemungkinan saat

paparan dengan sumber infeksi.

Disamping virus yang menyebabkan infeksi akut terdapat virus yang

menimbulkan pengaruh setelah bertahun-tahun. Virus measles ynag menginfeksi

saat bayi dihubungkan dengan sklerosing panensefalitis yang terjadi setelah 5-10

tahun kemudian. Virus-virus onkogenik sulit diperkirakan masa inkubasinya

karena untuk sampai pada terjadinya kankbr masih terdapat faktor-faktor lain

yang berperan dalam proses karsinogenik.

Respon inang

Respon inang terhadap infeksi viral bisa bervariasi dari infeksi yang tidak

nyata tanpa, gejala sampai infeksi dengan gambaran klinik ayng sangat berat

atau bahkan sampai kematian. Rasio antara infeksi yang tidak nyata (subklinik)

dengan infeksi yang nyata (klinik) juga bervariasi diantara virus yang berbeda

(tabel 1)

Gradien biologik untukinfeksi HIV lebih sulit ditentukan karena adanya

beberapa fase perjalanan penyakit (akut, laten, dan kronk). Infeksi oleh virus

Epstein Barr menimbulkan gejala yang ringan atau asimtomatik bila terjadi pada

anak, tetapi infeksi dengan gejala yang jelas dan berat lebih mungkin bila terjadi

pada saat dewasa.