JURNAL ILMIAH KEDOKTERAN 97

MUTASI K RAS PADA KARSINOGENESIS KANKER KOLOREKTAL

Ni Putu Sriwidyani

Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Sanglah Denpasar

ABSTRAK

Karsinogenesis kanker kolorektal merupakan proses multi-step, melibatkan berbagai abnormalitasgenetik. Mutasi gen K RAS sering ditemukan pada tumor ini. K RAS adalah gen yang menyandi proteinK ras, suatu produk proto-onkogen yang merupakan komponen penting pada jalur pensignalan darireseptor permukaan sel untuk mengontrol proliferasi, diferensiasi, dan kematian sel. Kebanyakanmutasi terjadi pada kodon 12 dan 13 dari ekson 1. Protein K ras mutan akan menyebabkan aktivasipersisten dari banyak signal downstream dari pertumbuhan dan survival sel. Pemeriksaan adanyamutasi pada gen K RAS memegang peranan penting pada prognosis dan terapi dari kanker kolorektal.[MEDICINA 2013;44:97-100].

Kata kunci: K RAS, karsinogenesis, kanker kolorektal.

K RAS MUTATION IN CARCINOGENESIS OF COLORECTAL CANCER

Ni Putu Sriwidyani

Department of Anatomical Pathology, School of Medicine, Udayana University/Sanglah Hospital Denpasar

ABSTRACT

Carcinogenesis of colorectal cancer is a multi-step process, involving various gene abnormalities. KRAS mutation is a common finding in this tumor. K RAS is a gene encoding K ras protein. This proteinis a proto-oncogene product that is critical component of signaling pathways leading from cell surfacereceptors to the control of cellular proliferation, differentiation, or cell death. Most of mutations occurin codon 12 and 13 of exon 1. Mutant K ras protein will cause persistent activation of many downstreamsignals of cell growth and survival. K RAS gene testing has an important role in prognosis and therapyof colorectal cancer. [MEDICINA 2013;44:97-100].

Keywords: K RAS, carcinogenesis, colorectal cancer.

IKHTISAR PUSTAKA

PENDAHULUAN Mutasi gen K RAS terjadi padaperalihan tahap adenoma awal keintermediet.3

Karsinogenesis pentingdiketahui, karena ke depan,prinsip pendekatan terapi padapasien kanker akan bersifatpersonal (individualized therapy).Dengan adanya pengetahuantentang perubahan molekuleryang spesifik pada tiap kasus makasekarang terdapat pendekatanterapi spesifik yang bertarget padamolekul tersebut (targetedtherapy).4 Di samping untukterapi pengetahuan ini jugamemberi kontribusi terhadappenilaian prognosis suatupenyakit.

Tulisan ini merupakanreview beberapa artikel tentangmutasi K RAS pada karsinomakolorektal.

GEN K RAS

K RAS adalah suatu proto-onkogen yang berlokasi padakromosom 12 lengan p pada posisi12.1. Gen ini menyandi protein Kras, suatu famili protein yangditemukan di permukaan dalammembran sel, termasuk selmanusia. Protein ras merupakanguanine-nucleotide-binding

protein yang berfungsi sebagaibinary molecular switches yangmengontrol jalur signalintraseluler.1

Untuk mentransmisikansignal, K ras diaktifkan olehadanya signal ekstra selular(faktor pertumbuhan, sitokin atauhormon) yang berikatan denganreseptor permukaan sel.Selanjutnya ras yang berikatandengan molekul guanosin

anker kolorektalinsidennya cukup

sering. Tumor ini merupakankeganasan ketiga tersering didunia.1 Di Bali, berdasarkanregistrasi kanker yang berbasispatologi, tumor ini merupakankeganasan keempat terseringsetelah kanker serviks uteri,payudara, dan nasofaring.2

Kanker merupakan penyakitgenetik. Pada proseskarsinogenesis terjadi alterasigenetik yang multistep. Modelkarsinonogenesis kankerkolorektal pertama kalidiperkenalkan oleh Fearon danVogelstein pada tahun 1990. Modelini menunjukkan perubahan-perubahan gen pada setiaptahapan perkembangan tumor.

K

JURNAL ILMIAH KEDOKTERAN98

MEDICINA VOLUME 44 NOMOR 2 MEI 2013

diphosphate (GDP) (ras yanginaktif) akan mengalami konversimenjadi guanosin triphosphate(GTP) (ras aktif). Pada saat aktifmaka signal ekstraselular akanditransmisikan ke inti sel.Tranduksi signal oleh ras ini akanmengaktifkan gen yang terlibatdalam pertumbuhan sel,diferensiasi dan survival.

Mutasi K RAS berperan padakarsinogenesis dari banyak jeniskeganasan termasuk karsinomakolorektal. Untuk mendeteksimutasi K RAS pada jaringankanker kolorektal dapat dilakukandengan beberapa metode. Tehnikyang sering dilakukan secara garisbesar dikelompokkan menjadi 2kategori yaitu DNA sequencingdan real-time PCR.5

MUTASI K RAS DAN

KARSINOGENESIS

KARSINOMA KOLOREKTAL

Karsinogenesis yangmultistep merupakan konseppenting pada biologi kanker.Setiap stadium atau tahapanperubahan baru yang terjadi,dipicu oleh alterasi genetiktambahan, yang selanjutnyamenyebabkan terjadinya ekspansiklonal dari sel kanker.6

Perubahan molekuler padakarsinogenesis karsinomakolorektal adalah heterogen.

Perubahan dapat terjadi pada genatau pada epigenetik. Setidaknyaterdapat dua jalur karsinogenesisyang tampaknya cukup jelassampai saat ini.7 Kelompokpertama yaitu jalur adenoma-cacinoma sequence. Padakelompok ini mutasi diawalidengan abnormalitas dari genadeno poliposis coli (APC).Kelompok kedua yaitu jalurinstabilitas mikrosatelit yangditandai dengan adanya mutasipada mismatch repair gene.

Karsinogenesis kankerkolorektal pertama kali diajukanoleh Fearon dan Vogelstein padatahun 1990 yaitu berupaadenoma-carcinoma sequence.Model Fearon dan Vogelstein inimenunjukkan adanya perubahanberbagai macam gen pada setiaptahapan perkembangan morfologi

tumor mulai dari mukosa normalsampai menjadi kanker invasif.Perubahan genetik sudah terjadipada mukosa normal yaitu mutasiherediter atau somatik satu aleldari gen APC. Mutasi alel keduadari gen APC ditemukan padamukosa at risk. Selanjutnya,mutasi gen K RAS terjadi padaadenoma yang kecil, mutasi genP53 terjadi pada adenoma yanglebih besar, mutasi padatelomerase dan gen-gen lainterjadi pada karsinoma invasif(Gambar 1.) Jalur ini ditemukanpada 80% kasus karsinomakolorektal sporadik.7

Mutasi K RAS ditemukanpada 10-15% kasus adenoma yangberukuran kurang dari 1 cm, 30-60% kasus adenoma yangberukuran lebih dari 1 cm, dan 30-60% kasus kanker kolorektal.

Gambar 1. Adenoma-carcinoma sequence.7

Tabel 1. Mutasi K RAS yang sering terjadi pada ekson 1 (kodon 12dan 13) pada kanker kolorektal5

Kodon Perubahan Nukleotida Perubahan Asam amino

12 nt34G>A Gly12Ser G12Snt34G>C Gly12Arg G12Rnt34G>T Gly12Cis G12Cnt35G>A Gly12Asp G12Dnt35G>C Gly12Ala G12Ant35G>T Gly12Val G12V

13 Nt38G>A Gly13Asp G13D

JURNAL ILMIAH KEDOKTERAN 99

Sekitar 90% mutasi ditemukanpada kodon 12 (wild type GGT) dankodon 13 (wild type GGC) dariekson 1, dan pada sekitar 5% padakodon 61 (wild type CAA) dariekson 2. Tipe mutasi yang seringditemukan adalah transisi G>Adan transversi G>T dan G>C.5,8

Pemeriksaan adanya mutasigen K RAS penting untuk menilaiprognosis pasien kankerkolorektal. Pasien karsinomakolorektal dengan mutasi K RASmenunjukkan prognosis yanglebih jelek.9

Disamping untuk mempe-lajari patogenesis danprognosisnya, pemeriksaan K RASpada pasien kolorektal juga

penting dalam kaitan denganterapi antibodi monoklonal antiepidermal growth factor receptor

(EGFR). Epidermal growth factorreceptor signaling pathway akanteraktivasi jika ada ikatan antarafaktor pertumbuhan denganreseptor permukaan (EGFR). K rasmerupakan famili protein RASyang terikat membran sel danterlibat dalam salah satu jalur dariEGFR signaling pathway. Setelahprotein RAS, kaskade berikutnyaadalah aktivasi RAF, MEK, danpada akhirnya MAPK yangselanjutnya mentransmisikansignal ekstrasel menuju di inti. Diinti akan terjadi aktivasi faktortranskripsi atau modifikasi

Gambar 2. Downstream signaling pathway EGFR melalui Ras.10

histon/kromatin, yang padaakhirnya akan mempengaruhiangiogenesis, proliferasi, apoptosis,diferensiasi, dan metastasistumor. 4,10

Pada kira-kira 60% pasienkarsinoma kolorektal metastatikditemukan memiliki tumordengan wild type (normal) KRAS.11 Protein K ras normal (wildtype) hanya teraktivasi denganperiode yang singkat, jikaterdapat stimulasi EGFR olehfaktor pertumbuhan tertentu.Selanjutnya, akan terjadi signaldownstream yang mengaktifkanfaktor transkripsi tertentu danmempengaruhi pembentukanprotein.10 Pada pasien dengan Wildtype K ras protein, memberikanrespon terapi yang bagus terhadapterapi antibodi monoklonal anti-EGFR.

Sementara jika gen K RASmengalami mutasi, akanterbentuk protein K ras mutan,protein yang teraktivasi secarapermanen, meskipun tanpaadanya ikatan antara faktorpertumbuhan dengan reseptor dipermukaan membran. K RASmutan ini akan menimbulkanpertumbuhan dan penyebarantumor yang terus menerus dan takterkontrol. Pada pasien denganmutasi K RAS, pemberian terapiantibodi monoklonal anti-EGFRtidak akan memberikan responterapi.

Pada tahun 2009, TheAmerican Society of Clinical

Oncology (ASCO) mengajukanrekomendasi klinik bahwa semuapasien kanker kolorektalmetastatik yang merupakankandidat untuk terapi antibodimonoklonal anti-EGFR harusmenjalani tes gen K RAS, danpasien dengan mutasi K RAS tidakboleh mendapatkan terapi anti-EGFR sebagai bagian terapinya.12

RINGKASAN

Kanker kolorektalmerupakan salah satu keganasandimana mutasi K RAS sering

Mutasi K Ras Pada Karsinogenesis Kanker Kolorektal | Ni Putu Sriwidyani

JURNAL ILMIAH KEDOKTERAN100

MEDICINA VOLUME 44 NOMOR 2 MEI 2013

ditemukan. Mutasi yang seringdijumpai adalah pada kodon 12 dan13 ekson 1 dari gen K RAS. Tesgen K RAS penting dilaksanakanpada pasien kanker kolorektalmetastasis sebagai dasarpemberian terapi anti-EGFR danmenentukan prognosis pasien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Deschoolmeester V, Baay M,Specenier P, Lardon F,Vermorken J. A Review of TheMost Promising Biomarkersin Colorectal Cancer: One StepCloser to Targeted Therapy.The Oncologist. 2010;15:699-731.

2. Departemen Kesehatan RI,Yayasan Kanker Indonesia,Ikatan Ahli PatologiIndonesia. Registrasi Kankertahun 2007.

3. Rosai J. GastrointestinalTract-Large Bowel. Dalam:Rosai J. Rosai & Ackermans,penyunting. SurgicalPathology. Edisi ke-10.Philadelphia: Saunders andElsevier; 2011. H. 731-802.

4. Chang DZ, Kumar V, Ma Y,Li K, Kopetz S.

Individualized Therapies inColorectal Cancer: K RAS asa Marker for Response toEGFR-Targeted Therapy.Journal of Hematology andOncology. 2009;2:18-25.

5. Shuangshoti S. K RASMutation Testing in AdvancedColorectal Cancers. TheBangkok Medical Journal.2011;2:63-7.

6. Goranova,TE, Ohue M, KatoK. Putative Precursor CancerCells in Human ColorectalCancer Tissue. Int J Clin ExpPathol. 2009;2:154-62.

7. Turner JR. TheGastrointestinal Tract.Dalam: Kumar V, Abbas AK,Fausto N, penyunting. Robin& Cotran Pathology Basis ofDisease. Edisi ke-8.Philadelphia: Saunders andElsevier; 2010. h. 543-90.

8. Brink M, Goeij AF,Weijenberg MP, Roemen GM,Lentjes MH, Pachen MM,dkk. K RAS OncogeneMutations in SporadicColorectal Cancer in TheNetherlands Cohort Study.C a r c i n o g e n e s i s .2003;24(4):703-10.

9. Colin A, Smith G, Carey FA,

Wolf CR, Steele RJ. ThePrognostic Significance of KRAS, p53, and APC mutationin Colorectal Carcinoma. Gut.2005;54:1283-6.

10. Saif MW, Shah M. K RASMutations in ColorectalCancer: A Practice ChangingDiscovery. Clinical Advancesin Hematology & Oncology.2009;7(1):45-54.

11. Lang CH. Cetuximab plusFOLFIRI in 1st lineTreatment of MetastaticColorectal Cancer. QoLAnalysis of Patients with KRAS wt Tumors in TheCRYSTAL Trial. ECCO-15ESMO-34, Abstract No. 6.078.2009.

12. Allegra CJ, Jessup JM,Somerfield MR, Hamilton SR,Hammond EH, Hayes DF,dkk. American Society ofClinical Oncology ProvisionalClinical Opinion: Testing forK RAS Gene Mutations inPatients With MetastaticColorectal Carcinoma toPredict Response to Anti-Epidermal Growth FactorReceptor Monoclonal AntibodyTherapy. J Clin Oncol.2009;27:2091-6.