Rakhmad Harissono09711025

Benign Prostatic Hyperplasia and Lower Urinary Tract Symptoms

Pasien dengan usia 59 tahun datang dengan riwayat Benign Prostate Hyperplasia (BPH)

dan gejala pada traktus urinarius bawah datang untuk pemeriksaan. Dia telah mendapat

doxazozin dengan dosis 4 mg per hari (obat satu-satunya) selama 2 tahun terakhir, dengan

perbaikan minimal. Dia sering mengalami nokturia, pancaran urin yang lemah, dan

frekuensi urin (buang air kecil 8x/ hari). Bagaimana anda akan menangani kasus ini?

Masalah Klinis

Benign Prostate Hyperplasia (BPH), suatu diagnosis histologik, merupakan kondisi klinis

yang terjadi seiring dengan bertambahnya usia; prevalensinya meningkat dari 25% pada pria

berusia 40-49 tahun hingga menjadi 80% pada pria usia 70-79 tahun. Meskipun banyak pria

memiliki kelainan histologis maupun pembersaran pada prostat dalam kondisi seperti ini tidak

memiliki gejala, lebih dari 50% pria pada usia 60an hingga 90% pria usia 80an memiliki gejala

pada traktur urinarius bawah. Gejala ini didefinisikan sebagai obstruksi saluran kemih atau gejala

penyimpanan kandung kemih. Obstruksi saluran kemih mencakup hesistensi, inisiasi mikturisi

yang lambat, intermitensi, mikturisi yang berhenti tiba-tiba, pancaran urin yang lemah, mikturisi

harus dengan mengejan, sensasi kencing yang tidak tuntas, dan terminal dribbling, gejala

penyimpanan mencakup urinari frekuensi, nokturia, urgensi, inkontinensia, dan nyeri pada

kandung kemih atau dysuria.

Di antara pria dengan gejala gejala pada traktus urinarius bawah pada kelompok plasebo

pada percobaan randomized trial untuk terapi medis benign prostatic hyperplasia, progresi

klinis (didefinisikan sebagai memburuknya gejala saluran kemih bagian bawah, retensi urin akut,

inkontinensia urin, insufisiensi ginjal, atau infeksi saluran kemih berulang) terjadi

pada 14% pria selama periode follow up selama 5 tahun. Tingkat progresi meningkat seiring

dengan usia tua, peningkatan beratnya gejala saluran kemih bagian bawah, ukuran prostat yang

membesar, peningkatan prostate-specific antigen (PSA) tingkat, dan penurunan aliran urin.

Pada tahun 2007, sebanyakl 1,9 juta kunjungan ke dokter dan lebih dari 202.000 kunjungan ke

unit gawat darurat dengan diagnosis primer benign prostatic hyperplasia, dan 120.000

prostatectomi dilakukan untuk gangguan tersebut.

Patofisiologi benign prostatic hyperplasia belum dapat dipahami secara menyeluruh.

Perkembangan fitur histologis dari benign prostatic hyperplasia adalah bergantung pada

bioavailabilitas testosteron dan metabolitnya, dihidrotestosteron. Kurangnya 5α-reduktase

secara kongenital dalam kelenjar prostat vestigial, dan pengebirian pada seorang pria akan

menyebabkan atrofi kelenjar dan regresi gejala traktus urinarius bagian bawah. Disamping level

endogen testosteron dan dihidrotestosteron, penanda fisiologis lainnya dikaitkan dengan

peningkatan risiko benign prostatic hyperplasia termasuk kadar dari dehydroepiandrosterone dan

estradiol, insulin growth factor, dan marker inflamasi (misalnya, protein C-reaktif) yang tinggi,

faktor risiko tambahan termasuk ras kulit hitam (vs putih), 14 obesitas, diabetes,

tingginya tingkat konsumsi alkohol, dan aktivitas fisik yang kurang; mekanisme yang mendasari

hal ini belum dipahami secara mendalam.

Mikturisi yang normal memerlukan relaksasi musculus detrusor untuk relaksasi pada

kandung kemih antar waktu berkemih dan berkontraksi untuk mengatasi resistensi dari outlet

kandung kemih (yaitu, prostat dan leher kandung kemih) selama berkemih. Jika pada benign

prostatic hyperplasia disertai oleh pembesaran anatomi kelenjar prostat, dapat menyebabkan

statis-obstruksi pada kandung kemih; ini adalah yang paling sering dikutip sebagai gejala trakrus

urinarius bagian bawah. Obstruksi kandung kemih juga bisa timbul dari proses dinamik yang

dimediasi oleh axis α-adrenergik. Hiperaktifitas muskulus detrusor, dimediasi oleh reseptor

muscarinic tipe M2- dan M3, berkontribusi pada traktus urinarius bagian bawah pada sekitar

15% dari pria. Studi juga menunjukkan peran untuk target nonmuscarinic (misalnya,

phosphodiesterase-5 di otot polos kandung kemih dan prostat) dalam patogenesis gejala sakuran

kemih bagian bawah.

Evaluasi

Evaluasi dimulai dengan menggali riwayat lengkap medis, neurologis, dan urologi untuk

menyingkirkan penyebab dari gejala saluran kemih bawah selain benign prostatic hyperplasia

dan disfungsi kandung kemih. Evaluasi ini mencakup pertimbangan kelebihan asupan cairan dan

kafein dan penggunaan diuretik atau obat dengan efek antihistamin yang dapat melemahkan

fungsi muskulus detrusor dalam kandung kemih. Dalam beberapa kasus, gejala saluran kemih

bagian bawah dpat diatasi dengan penggantian agen anti hipertensi diuretik dengan

antihipertensi nondiuretik. Pemeriksaan rektal dari prostat harus dilakukan dan kadar PSK harus

diukur, karena dalam kasus yang jarang terjadi, obstruksi adalah karena kanker prostat; rujukan

ke seorang ahli urologi diharuskan jika hasil abnormal. Urinalisis harus dilakukan untuk

screening Infeksi saluran kencing dan untuk mencari hematuria, yang mungkin menunjukkan

urolitiasis atau kanker pada ginjal, kandung kemih, atau prostat. Infeksi saluran kemih harus

diobati sebelum inisiasi Terapi lainnya. Jika pasien melaporkan rasa pengosongan kandung

kemih yang tidak tuntas dan kandung kemih yang teraba pada pemeriksaan abdomen, maka

pengukuran urin sisa setelah mikturisi harus diperoleh untuk menyingkirkan retensi urin yang

“silent” (volume residu urin normal, <100 ml).Rujukan kepada seorang ahli urologi harus

dipertimbangkan untuk pasien dengan gejala traktur urinarius bawah yang kompleks. Pada kasus

tanpa penyulit, dapat dipertimbangkan penanganan pada pusat kesehatan primer.

Evaluasi juga harus mencakup penggunaan American Urological Association Symptoms

Index (AUASI), yang merupakan pengukuran yang telah divalidasi, dikelola sendiri, kuantitatif

mengenai beratnya gejala saluran kemih bagian bawah (pada skala 0 sampai 35, dengan 0

menunjukkan tidak ada gejala dan 35 menunjukkan gejala paling berat) dan sejauh mana pasien

terganggu oleh gejala ini. panduan AUASI memberikan gambaran pengukuran kuantitatif dari

respon terhadap terapi; perubahan minimal 3-poin (baik peningkatan atau penurunan) dianggap

sebagai perbedaan klinis penting.

Pengelolaan

Pada pria dengan gejala ringan atau tidak ada (skor AUASI, <8) atau yang tidak terganggu oleh

gejala mereka, direkomendasikan untuk mengawasi dan menunggu. Hal tersebut melibatkan

penilaian tahunan dengan AUASI, pemeriksaan fisik, dan penggalian riwayat pasien untuk setiap

indikasi pengobatan baru untuk atau rujukan ke seorang urolog. di evaluasi follow up, pasien

harus ditanya apakah gejala saluran kemih bagian bawah menjadi cukup mengganggu sehingga

ia akan mempertimbangkan untuk mengkonsumsi obat.

Terapi farmakologis harus rutin didiskusikan dengan pasien yang memiliki gejala

menengah-berat (skor AUASI, ≥8), gejala yang mengganggu, atau keduanya, dengan

memperhatikan manfaat dan risiko dari berbagai pilihan. Terapi umumnya diresepkan pada

keputusan dari pasien dengan tujuan memperbaiki gejala berkemih, membatasi perkembangan

gejala saluran kemih bagian bawah, atau keduanya; ada beberapa Indikasi mutlak untuk

intervensi. Empat kelas obat telah menunjukkan efikasinya: α-adrenergik reseptor blocker,

inhibitor 5α-reduktase, agen antimuscarinic, dan phosphodiesterase-5 inhibitor. Pasien harus

menerima obat untuk waktu yang cukup sebelum memutuskan terapi itu tidak efektif.

α-adrenergik-Receptor Blockers

Awalnya dikembangkan sebagai agen antihipertensi, α-adrenergik-Receptor Blockers

(alphablockers) berefek dengan memblokir kontraksi sel-sel otot polos yang dimediasi reseptor

simpatik-adrenergik pada prostat dan leher kandung kemih. Alfuzosin, doxazosin, tamsulosin,

terazosin, dan Silodosin disetujui oleh Food dan Drug Administration (FDA) untuk pengobatan

gejala saluran kemih bagian bawah pada pria. Sebagai sebuah kelas, alpha-blocker dibagi atas

dasar derajat selektivitasnya pada subtipe α1-reseptor. Terazosin, doxazosin, dan alfuzosin

masuk dalam golongan selektif (yaitu, mereka memblokir subtipe reseptor α1 secara

keseluruhan). Distribusi yang luas dari reseptor α1B dan α1D di pembuluh darah dan sistem

saraf central menjelaskan efek samping yang sering terjadi (misalnya, hipotensi, kelelahan, dan

pusing). Tamsulosin dan Silodosin memblok reseptor α1A-adrenergik lebih baik dari reseptor

α1B-adrenergik dan dianggap selektif untuk subtipe reseptor α1, meskipun profil efek samping

mereka umumnya mirip dengan obat yang nonselektif.

Dalam percobaan randomized trial yang melibatkan laki-laki dengan gejala benign

prostatic hyperplasia, dengan gejala dengan adanya gejala saluran kemih bagian bawah sedang

sampai berat dan dalam beberapa studi denagan adanya penurunan laju aliran urin, alpha-blocker

telah dikaitkan dengan perbaikan gejala klinis penting yaitu penurunan skor AUASI (4 sampai 6

poin)Efek pada gejala diamati dalam waktu 1 minggu setelah pengobatan telah dimulai.

Penyesuaian dosis tertinggi tanpa efek samping diperlukan untuk alpha-blocker nonselektif.

5α-reduktase Inhibitor

Inhibitor 5α-reduktase, bekerja dengan memblokir konversi testosteron mejadi bentuk metabolit

aktifnya yaitu dihidrotestosteron, mengecilkan prostat dan mengurangi pertumbuhan prostat

lebih lanjut. Ada dua 5α-reduktase Inhibitor yang disetujui oleh FDA: finasteride yang

menghambat isoenzyme 5α-reduktase, yang akan menurunkan jumlah level serum

dihydrotestosterone sebesar 70-90%, sedangkan blok dutasteride memblok kedua isoenzyme tipe

1 dan tipe 2 5α-reduktase, sehingga mengurangi dihidrotestosteron ke tingkat yang mendekati

nol. Kedua agen telah diuji dalam randomized, placebo-controlled trials untuk mengurangi

ukuran prostat hingga 25% dan mengurangi gejala saluran kemih bagian bawah dalam 2 sampai

6 bulan, dengan skor total AUASI menurun 4 sampai 5 points pada pria dengan prostat yang

besar (> 30 g) . Dalam perbandingan langsung, efek finasteride dan dutasteride yang mirip satu

sama lain.

Meskipun kriteria inklusi untuk uji coba obat-obat ini bervariasi, ukuran prostat dari lebih

dari 30 g, diukur dengan menggunakan ultrasonografi, itu biasanya dimasukkan. Mengingat

ketidakakuratan pengujian ultrasonografi dan korelasi wajar ukuran prostat dengan kadar PSA,

tingkat PSA lebih dari 1,5 ng per mililiter direkomendasikan sebagai kriteria pengganti untuk

memulai terapi dengan 5α-reduktase inhibitors. Ukuran prostat umumnya kurang dipercaya pada

pemeriksaan rektal. Efek samping dari kedua inhibitor 5α-reduktase antara lain menurunnya

libido, disfungsi ereksi, ejakulasi berkurang, dan gynecomastia. Dalam percobaan untuk menilai

apakah finasteride atau dutasteride bisa mencegah kanker prostat, terdapat penurunan absolut

pada resiko kanker prostat sebesar 6 persen, namun dikaitkan dengan kejadian kanker prostat

stadium menengah-tinggi (Gleason score, ≥7)). (A skor Gleason lebih tinggi, yang berkisar 6-10,

menunjukkan bentuk histologis kanker yang prostat lebih agresif.) FDA telah merevisi label

untuk agen ini untuk memasukkan informasi tentang risiko ini. Jika dicurigai terdapat kanker

prostat atau tingkat PSA mulai meningkat selama terapi, pasien harus dirujuk ke urologist. 5α-

reduktase inhibitor dapat mengurangi konsentrasi PSA sekitar 50% setelah 6 bulan; efek ini

harus diperhitungkan dalam interpretasi tes PSA yang dilakukan untuk deteksi kanker.

Dalam studi randomized, placebo-controlled trial yang membandingkan alpha-blocker

(doxazosin), 5α-reduktase inhibitor (finasteride), dan kombinasi dari keduanya, tipe 1 inhibitor

5α-reduktase (dengan atau tanpa terapi alpha-blocker), tetapi tidak hanya terapi alphablocker

saja, secara signifikan mengurangi hasil sekunder yaitu tingkat retensi urin dan kebutuhan untuk

terapi invasif untuk hiperplasia prostat(pengurangan risiko relatif dengan terapi kombinasi vs

plasebo, 81% vs 67%).

Kombinasi α-adrenergik-Receptor Blockers dan Inhibitor 5α-reduktase

Dalam percobaan yang telah disebutkan di atas, terapi kombinasi lebih unggul dibanding

salah satu terapi tunggal dalam mengurangi risiko pengembangan klinis benign prostatic

hyperplasia, didefinisikan sebagai memburuknya gejala saluran kemih bawah, retensi urin akut,

inkontinensia urin, insufisiensi ginjal, atau Infeksi saluran kemih berulang (pengurangan risiko

relatif vs placebo) Tingkat ejakulasi abnormal, edema perifer, dan dyspnea yang lebih sering

terjadi pada terapi kombinasi dibanding dengan terapi tunggal, tetapi kondisi ini relatif jarang

bahkan dalam kelompok kombinasi terapi (rata-rata, ≤5 kasus per 100 orang-tahun). Sebuah

percobaan dutasteride dan tamsulosin memiliki manfaat lebih dibandingi terapi tunggal. Namun,

banyak pria tidak membutuhkan terapi kombinasi, dan tingkat efek samping yang lebih tinggi

dan biaya yang lebih besar (dibandingkan dengan terapi tunggal) harus dipertimbangkan

terhadap manfaat yang didapat. Hal ini masuk akal untuk memulai perawatan

gejala saluran kemih bagian bawah dengan satu terapi, menilai efektivitas, dan menyesuaikan

dosis (jika nonselektif alpha-blocker digunakan), dan kemudian mengganti agen dengan agen

kedua atau menambahkan agen kedua yang diperlukan.

Terapi agen antimuskarinik menghambat reseptor muscarinic pada otot detrusor,

sehingga mengurangi gejala bagian kandung kemih yang over reaktif. Beberapa agen

antimuscarinic yang telah disetujui untuk pengobatan disfungsi mikturisi: darifenacin,

solifenacin, trospium klorida, oxybutynin, tolterodin, dan fesoterodine. Agen Antimuskarinik

seperti darifenacin dan solifenacin diklasifikasikan sebagai selektif jika mereka mempengaruhi

reseptor muscarinic tipe M3 dalam muskulus detrusor kandung kemih. Sebaliknya, reseptor

muscarinic jenis M2 juga terletak di kelenjar ludah, sistem kardiovaskular, otak, dan saluran

usus; ini menjelaskan distribusi efek samping yang terkait dengan antimuskarinik selektif.

Perbedaan dalam profil keamanan berkaitan dengan selektivitas belum diteliti ekstensif pada

pria.

Meskipun Pedoman American Urological Association (AUA) menyatakan bahwa terapi

antimuskarinik dapat memberikan manfaat pada subkelompok laki-laki Yang memiliki terutama

gejala pada penyimpanan urin, data masih kurang untuk membuktikan obat kelas ini sebagai

monoterapi. Dalam uji randomized trials yang melibatkan laki-laki dengan gejala penyimpanan

urin yang signifikan (misalnya, ≥8x mikturisi per hari), sebagai tambahan terapi antimuskarinik

(vs plasebo) terhadap terapi alphablocker memberikan hasil yang signifikan terhadap gejala

penyimpanan urin (Penurunan jumlah skor AUASI sub skala penyimpanan 2 Sampai 4 poin),

sedangkan terapi antimuskarinik sendiri Belum Terbukti menghasilkan manfaat klinis Yang

signifikan.

Terapi antimuskarinik tidak tampak meningkatkan risiko retensi urin akut pada percobaan

disebutkan di atas, yang termasuk orang-orang dengan volume residu urin post mikturisi kurang

dari 250 ml. Mengingat kurangnya data pada pria dengan volume residu postmmikturisi,

direkomendasikan Volume baseline post mikturisi diperiksa sebelum terapi antimuskarinik

diberikan. Efek pada gejala terjadi dalam 2 minggu; Efek samping termasuk mulut kering, mata

kering, dan sembelit.

Phosphodiesterase-5 Inhibitor

Phosphodiesterase-5 inhibitor, pada awalnya disetujui untuk pengobatan disfungsi ereksi, dapat

juga memperbaiki gejala saluran kemih bagian bawah. Phosphodiesterase-5 terdapat dalam (di

samping jaringan reproduksi laki-laki) jaringan prostat, terutama di zona transisi, kandung kemih

detrusor, dan sel-sel otot polos pembuluh darah yang berhubungan dengan traktus urinarius.

Penghambatan phosphodiesterase-5 akan mengakibatkan terjadinya peningkatan cyclic AMP dan

cyclic guanosin monofosfat, mengakibatkan relaksasi otot polos, dan juga mungkin memiliki

efek antiproliferatif di prostat dan sel otot polos kandung kemih. Hanya tadalafil yang telah

menerima persetujuan FDA untuk pengobatan gejala mikturisi. Dalam studi andomized,placebo-

controlled trial yang melibatkan laki-laki dengan gejala saluran kemih bagian bawah selama

minimal 6 bulan, pemberian tadalafil dosis 5 mg menyebabkan penurunan skor rata-rata AUASI

dari 2,8 poin di 6 minggu dan 3,8 poin di 12 minggu. Efikasi mulai muncul pada minggu ke 4.

Efek samping yang umum biasanya bersifat sementara tetapi dapat juga muncul tertunda.

Terapi lainnya

Meskipun penggunaan suplemen herbal seperti saw palmetto (Serenoa repens) untuk

benign prostatic hyperplasia telah meningkat, data mengenai percobaan terhadap zat tersebut

tidak mendukung efikasi suplemen tersebut, dan penggunaannya tidak didukung oleh pedoman

AUA.

Untuk pria yang tidak tertarik terhadap terapi medis, yang merasa efek sampingnya tidak

dapat ditoleransi, atau yang tidak memiliki respon terhadap terapi medis, terdapat pilihan

intervensi bedah, seperti microwave thermotherapy atau reseksi transurethral dari prostat.

Penggunaan teknologi laser dan reseksi prostat transurethral bipolar, dibandingkan dengan

reseksi standar transurethral, dapat memberikan resiko efek samping yang lebih rendah, seperti

disfungsi ereksi

Areas of Uncertainty

Pemahaman yang lebih baik diperlukan dari modifikasi faktor risiko untuk perkembangan

dan kemajuan gejala saluran kemih bagian bawah. Data yang kurang dari percobaan randomized

trial untuk menilai manfaat dan risiko pada terapi kombinasi phosphodiesteraseinhibitor dengan

obat lain yang disetujui untuk gejala saluran kemih bagian bawah dan efek terapi ini pada

perbaikan gejala.

Kesimpulan

Pasien yang dijelaskan dalam contoh kasus memiliki benign prostatic hyperplasi dan

gejala saluran kemih bagian bawah dengan respon yang tidak memadai untuk dosis yang

submaksimal dari alpha-blocker. Rata-rata skor AUASI nya harus dihitung; dari riwayatnya

menunjukkan bahwa ia memiliki gejala menengah. Penanganan dimulai dengan meningkatkan

dosis doxazosin hingga 8 mg. Jika Gejala masih mengganggu, diberika sebuah 5α-reduktase

inhibitor dapat ditambahkan selama tingkat PSA lebih tinggi dari 1,5 ng per mililiter

(menunjukkan pembesaran prostat). Pilihan lain, terutama jika pasien juga memiliki disfungsi

ereksi, dapat diberikan phosphodiesterase-5 inhibitor (saat ini hanya tadalafil yang disetujui

untuk gejala ini),karena agen ini bisa mengatasi kedua masalah. Atau, agen antimuscarinic

mungkin dapat ditambahkan, mengingat data yang ada telah menunjukkan perbaikan gejala pada

gejala penyimpanan urin dengan kombinasi antimuskarinik dan terapi alpha-blocker

dibandingkan dengan monoterapi alpha-blocker.

Rujukan ke seorang ahli urologi direkomendasikan untuk kasus rumit atau untuk pasien

dengan gejala klinis saluran kemih yang responnya terhadap terapi dirasa tidak adekuat. Untuk

pasien yang tidak tertarik terapi, menunggu saja dianjurkan untuk memantau pasien pada

progresifitas gejala saluran kemih bagian bawah dan retensi urin.