Benign Breast Disease and the Risk of Breast CancerPenyakit Payudara Jinak dan Risiko Kanker Payudara

ABSTRAKLATAR BELAKANGPenyakit payudara jinak merupakan faktor risiko penting untuk kanker payudara. Kami mempelajari sekelompok besar perempuan dengan penyakit payudara jinak untuk mendapatkan perkiraan faktor resiko ini.METODEKami mengidentifikasi semua perempuan yang didiagnosis dengan penyakit payudara jinak di Mayo Clinic antara tahun 1967 dan 1991. Hasil kanker payudara diperoleh dari catatan medis dan kuesioner. Untuk memperkirakan risiko relatif, yang diperoleh kami membandingkan jumlah kanker payudara yang diamati dengan jumlah yang diharapkan atas dasar tingkat kanker payudara di Iowa Surveillance, Epidemiologi dan Hasil data.HASILKami mengikuti 9.087 wanita selama rata-rata 15 tahun. Temuan histologis adalah lesi non-proliferatif pada 67 persen wanita, lesi proliferatif tanpa atipia pada 30 persen wanita, dan hiperplasia atipikal pada 4 persen wanita. Sampai saat ini, 707 kanker payudara telah berkembang. Risiko relatif kanker payudara berdasarkan penelitian kohort adalah 1,56 (95 persen interval kepercayaan, 1,45-1,68), dan peningkatan risiko ini berlangsung selama setidaknya 25 tahun setelah biopsi. Relatif risiko yang terkait dengan atipia adalah 4,24 (95 persen interval kepercayaan, 3,26-5,41), dibandingkan dengan risiko relatif 1,88 (95 persen interval kepercayaan, 1,66-2,12) untuk perubahan proliferatif tanpa atipia dan 1,27 (95 persen interval kepercayaan, 1,15-1,41) untuk lesi non proliferatif. Kekuatan riwayat keluarga kanker payudara, terdapat pada 4808 perempuan, adalah faktor risiko yang independen dari temuan histologis. Tidak ada peningkatan risiko yang ditemukan di antara wanita yang tidak memiliki riwayat keluarga dan temuan nonproliferatif. Dalam 10 tahun pertama setelah biopsi awal, kelebihan kanker terjadi pada payudara yang sama, terutama pada wanita dengan atipia.KESIMPULANFaktor risiko untuk kanker payudara setelah diagnosis penyakit payudara jinak meliputi klasifikasi histologis lesi jinak payudara dan riwayat keluarga kanker payudara.

Penyakit payudara jinak merupakan faktor risiko penting untuk kemudian berkembang menjadi kanker payudara. Ini mencakup spektrum entitas histologis, biasanya dibagi menjadi lesi nonproliferatif, lesi proliferatif tanpa atipia, dan hiperplasia atipikal, dengan peningkatan risiko kanker payudara terkait dengan lesi proliferatif atau atipikal.2-4 Identifikasi terhadap penyakit payudara jinak menjadi lebih umum sehingga meningkatkan penggunaan mamografi, dan dengan demikian, memiliki estimasi risiko yang akurat dan sangat penting bagi wanita yang menerima diagnosis ini. Important questions remain, however, about the degree of risk associated with the common nonproliferative benign entities and the extent to which family history influences the risk of breast cancer in women with proliferative or atypical lesions.Pertanyaan penting tetap, bagaimanapun, tentang tingkat risiko yang terkait dengan entitas nonproliferatif jinak umum dan sejauh mana riwayat keluarga mempengaruhi risiko kanker payudara pada wanita dengan lesi proliferatif atau atipikal. Dupont and Page found that women with nonproliferative disease did not have an increased risk of a later breast cancer. 2 By contrast, a companion study to the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Breast Cancer Prevention Trial (P1) found a relative risk of 1.6 for women who received a diagnosis of a lower category of benign breast disease. 5 A limitation of the NSABP study, however, was the lack of central pathological review. Dupont dan Page menemukan bahwa wanita dengan penyakit nonproliferatif tidak memiliki peningkatan risiko kanker payudara nantinya. Sebaliknya, studi pendamping untuk Percobaan Pencegahan Kanker Payudara (P1) National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) menemukan risiko relatif 1,6 untuk wanita yang didiagnosis dari "kategori yang lebih rendah" dari penyakit payudara jinak. Keterbatasan studi NSABP, bagaimanapun, adalah kurangnya tinjauan patologis pusat. Another major question concerns the possible interplay between atypia and a family history of breast cancer.Pertanyaan besar lainnya menyangkut kemungkinan interaksi antara atipia dan riwayat keluarga kanker payudara. Penelitian Dupont dan Page menemukan bahwa wanita dengan atipia dan riwayat keluarga memiliki 11 kali risiko dibandingkan mereka dengan lesi nonproliferatif dan tidak ada riwayat keluarga. Namun, dua penelitian besar penyakit payudara jinak lainnya tidak menemukan interaksi yang signifikan antara atipia dan riwayat keluarga. The duration of increased risk after a finding of benign disease on biopsy is also uncertain. 2,4,8 Durasi peningkatan risiko setelah ditemukannya penyakit jinak pada biopsi juga tidak pasti.Studies of benign breast disease can also clarify whether there is a continuum of breast alterations that culminates in breast cancer.Penelitian penyakit payudara jinak juga dapat mengklarifikasi apakah ada kelanjutan perubahan payudara yang berpuncak pada kanker payudara. However, it remains unclear which of the benign entities are actual precursors and which reflect a background of increased risk involving all breast tissue in a woman. Namun, masih belum jelas yang mana dari entitas jinak merupakan prekursor yang sebenarnya dan yang mencerminkan latar belakang peningkatan risiko yang melibatkan seluruh jaringan payudara pada wanita. Determining the extent of agreement between the side (right or left) of the benign lesion and the subsequent breast cancer is one means of assessing these issues. Menentukan tingkat kesamaan antar sisi (kanan atau kiri) dari lesi jinak dan kanker payudara selanjutnya adalah salah satu cara menilai masalah ini. Untuk meneliti pertanyaan-pertanyaan ini, kami mempelajari 9.087 wanita dengan penyakit payudara jinak untuk siapa yang kami miliki data tindak lanjut peristiwa kanker payudara. This cohort has been followed for a median of 15 years, and 707 breast cancers have developed, making this, to our knowledge, one of the largest such studies of its kind. Penelitian kohort ini telah diikuti selama rata-rata 15 tahun, dan 707 kanker payudara telah berkembang, untuk pengetahuan kami, salah satu penelitian terbesar dari jenisnya. We report on the risk of breast cancer according to histologic findings, the age at diagnosis of benign breast disease, and the strength of the family history. Kami melaporkan risiko kanker payudara sesuai dengan temuan histologis, usia saat diagnosis penyakit payudara jinak, dan kekuatan sejarah keluarga. We also recorded the side of the cancer (ipsilateral or contralateral) and the time to the diagnosis of cancer. Kami juga mencatat sisi kanker (ipsilateral atau kontralateral) dan waktu untuk diagnosis kanker.

Metode Study PopulationPopulasi Penelitian We accessed data from the Mayo Clinic Surgical Index and Pathology Index to identify all women 18 to 85 years of age who had undergone surgical excision of a benign breast lesion during the 25-year period from January 1, 1967, through December 31, 1991. For women who had more than one biopsy during this period, we used the first sample.Kami mengakses data dari Indeks Bedah Klinik Mayo dan Indeks Patologi untuk mengidentifikasi semua perempuan berusia 18-85 tahun yang telah menjalani bedah eksisi lesi jinak payudara selama periode 25 tahun dari 1 Januari 1967, sampai 31 Desember 1991. Bagi wanita yang memiliki lebih dari satu biopsi selama periode ini, kami menggunakan sampel pertama. The original list contained 12,132 women, but we excluded 1,047 women for any of the following: a diagnosis of breast cancer or lobular carcinoma in situ at, before, or within six months after the biopsy of the benign lesion; Daftar asli terdapat 12.132 wanita, tetapi kami kecualikan 1.047 wanita untuk salah satu dari berikut: diagnosis kanker payudara atau karsinoma lobular in situ pada sebelum, atau dalam waktu enam bulan setelah biopsi dari lesi jinak; mastectomy (unilateral or bilateral) or breast reduction at or before biopsy; mastektomi (unilateral atau bilateral) atau pengurangan payudara pada atau sebelum biopsi; or refusal to allow use of their medical records for research. 9 This left 11,085 women. atau penolakan untuk memungkinkan penggunaan catatan medis mereka untuk penelitian. Ini menyisakan 11.085 perempuan. Of these, 1053 (9.5 percent) had no follow-up information after the biopsy. Dar i jumlah tersebut, 1.053 (9,5 persen) tidak memiliki informasi tindak lanjut setelah biopsi. Thus, a total of 10,032 women met our criteria for study entry and had follow-up information. Dengan demikian, total 10.032 wanita memenuhi kriteria untuk masuk penelitian dan memiliki informasi tindak lanjut. Of these, 945 women had unusable or unavailable biopsy specimens of the benign lesion. Dari jumlah tersebut, 945 perempuan memiliki spesimen biopsi yang tidak dapat digunakan atau tidak tersedia dari lesi jinak. The remaining group of 9087 women constitutes our study cohort. Kelompok yang tersisa dari 9.087 perempuan merupakan kelompok penelitian kami. The relative risks of breast cancer (described below) did not differ significantly between the 10,032 women who met our criteria and the 9087 women who made up the study cohort (1.59 and 1.56, respectively). Risiko relatif kanker payudara (dijelaskan di bawah) tidak berbeda secara signifikan antara 10.032 wanita yang memenuhi kriteria kami dan 9.087 wanita yang dibuat studi kohort (1,59 dan 1,56, masing-masing). Family History and Follow-up Riwayat Keluarga dan Tindak Lanjut A questionnaire designed for this study was used to obtain information about family history and other possible risk factors for breast cancer.Sebuah kuesioner yang dirancang untuk penelitian ini digunakan untuk memperoleh informasi tentang riwayat keluarga dan faktor risiko lain yang mungkin untuk kanker payudara. Thus, our family-history data were obtained at the time of follow-up contact. Dengan demikian, data riwayat keluarga kami peroleh pada saat kontak tindak lanjut. We categorized family history as none, weak, or strong. Kami kategorikan riwayat keluarga sebagai tidak ada, lemah, atau kuat. The criteria for a strong family history were as follows: at least one first-degree relative with breast cancer before the age of 50 years or two or more relatives with breast cancer, with at least one being a first-degree relative. Kriteria untuk riwayat keluarga yang kuat adalah sebagai berikut: setidaknya satu tingkat pertama relatif menderita kanker payudara sebelum usia 50 tahun atau dua atau lebih kerabat dengan kanker payudara, dengan setidaknya satu menjadi tingkat pertama relatif. Any lesser degree of family history of breast cancer was categorized as weak. Setiap tingkat yang lebih rendah dari riwayat keluarga kanker payudara dikategorikan lemah. The questionnaire also asked about breast-cancer occurrences. Kuesioner juga ditanya tentang kejadian kanker payudara. Follow-up for breast-cancer events was also obtained through the comprehensive (inpatient and outpatient) Mayo medical record. Tindak lanjut untuk kejadian kanker payudara juga diperoleh melalui rekam medis komprehensif (rawat inap dan rawat jalan) Mayo. Questionnaire information was available for 5619 women (61.8 percent).Informasi kuesioner tersedia untuk 5.619 perempuan (61,8 persen). Of the questionnaires, 604 (10.7 percent) were completed by proxy (the next of kin of a deceased patient). Dari kuesioner, 604 (10,7 persen) telah diselesaikan oleh proxy (keluarga terdekat dari pasien yang meninggal). As of August 1, 2004, 7260 (79.9 percent) members of the cohort were still alive. Pada 1 Agustus 2004, 7.260 (79,9 persen) anggota kelompok tersebut masih hidup. All protocol procedures and patient-contact materials were reviewed and approved by the institutional review board of the Mayo Clinic; Semua prosedur protokol dan bahan kontak pasien ditinjau dan disetujui oleh dewan tinjauan kelembagaan Klinik Mayo; returning the contact materials was considered implied consent.mengembalikan bahan kontak dianggap persetujuan tersirat. Histologi Stored hematoxylin-and-eosinstained sections from each participant were evaluated by a breast pathologist who was unaware of the initial histologic diagnoses and patient outcomes.Penyimpanan bagian stain hematoxylin dan eosin dari masing-masing peserta dievaluasi oleh ahli patologi payudara yang tidak menyadari diagnosis histologis awal dan hasil pasien. Biopsy findings were classified according to the criteria of Page et al. 2,10 into the following categories: nonproliferative fibrocystic changes, proliferative fibrocystic changes without atypia, and proliferative fibrocystic changes with atypia (atypical ductal hyperplasia, atypical lobular hyperplasia, or both) ( Figure 1 Figure 1 Temuan biopsi diklasifikasikan menurut kriteria Page et al. dalam kategori sebagai berikut: perubahan nonproliferatif fibrokistik, perubahan fibrokistik proliferatif tanpa atipia, dan perubahan fibrokistik proliferatif dengan atipia (hiperplasia duktus atipikal, hiperplasia lobular atipikal, atau keduanya). Spesimen biopsi yang ditunjuk memiliki perubahan fibrokistik proliferatif jika mereka mengandung salah satu dari berikut: hiperplasia duktus (lebih besar dari yang ringan), papiloma, skar radial, atau adenosis sklerosis. Cysts, fibroadenoma, or columnar changes were considered nonproliferative unless they also contained one of the lesions denoted above. Kista, fibroadenoma, atau perubahan kolumnar dianggap nonproliferatif kecuali mereka juga berisi salah satu lesi yang dilambangkan di atas.

Analisis Statistik The duration of follow-up was calculated as the number of days from biopsy of the benign lesion to the date of the diagnosis of breast cancer, death, or last contact. Durasi tindak lanjut dihitung sebagai jumlah hari dari biopsi dari lesi jinak pada tanggal diagnosis kanker payudara, kematian, atau kontak terakhir. We estimated relative risks on the basis of standardized incidence ratios (SIRs), dividing the observed numbers of incident breast cancers by population-based expected counts.Kami memperkirakan risiko relatif atas dasar rasio kejadian standar (SIR), membagi angka pengamatan insiden kanker payudara dengan jumlah yang diharapkan berbasis populasi.We calculated these expected counts by apportioning each woman's follow-up into five-year age and calendar-period categories, thereby accounting for differences associated with these variables. Kami menghitung perkiraan jumlah ini dengan membagi setiap tindak lanjut wanita sampai usia lima tahun dan kategori periode kalender, sehingga perhitungan untuk perbedaan terkait dengan variabel-variabel ini. We used the Iowa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) registry as the reference population because of its demographic similarities to the Mayo Clinic population (80 percent of cohort members reside in the upper Midwest). Kami menggunakan register Iowa Surveillance, Epidemiologi, dan Hasil Akhir (SIER) sebagai populasi acuan karena kesamaan demografis untuk penduduk Klinik Mayo (80 persen anggota kelompok berada di Midwest atas). Over 95 percent of our cohort was white, equivalent to that reported in Iowa census data during the study period. 11 In the SIR analyses, we considered the time since the original biopsy as a time-dependent variable and all other factors as fixed. Lebih dari 95 persen dari kelompok kami adalah ras putih, setara dengan yang dilaporkan dalam data sensus Iowa selama periode penelitian. Pada analisis SIR, kita menganggap waktu sejak biopsi asli sebagai variabel tergantung waktu dan semua faktor lain ditetapkan. Associations between the risk of breast cancer and histologic findings, the age at diagnosis of benign breast disease, and the strength of the family history of cancer, as well as pairwise combinations of these variables, were examined with the use of Cox proportional-hazards regression analysis. Hubungan antara risiko kanker payudara dan temuan histologis, usia saat diagnosis penyakit payudara jinak, dan kekuatan riwayat keluarga kanker, serta kombinasi berpasangan dari variabel-variabel tersebut, diperiksa dengan menggunakan analisis regresi hazard proportional cox. The main effects for each categorized variable and the corresponding interaction terms were included in each model, and the statistical significance of each interaction was evaluated with the use of a multiple-degree-of-freedom likelihood-ratio test.Efek utama untuk masing-masing variabel dikategorikan dan istilah interaksi yang sesuai dimasukkan dalam masing-masing model, dan signifikansi statistik dari setiap interaksi dievaluasi dengan penggunaan beberapa derajat tes rasio kemungkinan kebebasan. We studied ipsilateral and contralateral breast cancer as a function of the time since biopsy by estimating the relative risk of cancer in the same as compared with the opposite breast for five-year intervals. Kami mempelajari kanker payudara ipsilateral dan kontralateral sebagai fungsi dari waktu sejak biopsi dengan memperkirakan risiko relatif kanker di saat yang sama dibandingkan dengan payudara yang berlawanan untuk interval lima tahun. When calculating the incidence of ipsilateral cancer, we censored follow-up on women with contralateral cancer after the date of diagnosis. Ketika menghitung angka kejadian kanker ipsilateral, kami mensensor tindak lanjut terhadap perempuan dengan kanker kontralateral setelah tanggal diagnosis. Similarly, when calculating the incidence of contralateral cancer, we censored follow-up on women with ipsilateral cancer after the date of diagnosis. Demikian pula, ketika menghitung angka kejadian kanker kontralateral, kami mensensor tindak lanjut wanita dengan kanker ipsilateral setelah tanggal diagnosis. Data on women missing information on the side of the cancer or women who had bilateral biopsies or cancer were not included in these analyses.Data informasi perempuan yang hilang tentang sisi kanker atau wanita yang menjalani biopsi bilateral atau kanker yang tidak termasuk dalam analisis ini. This approach yields identical numbers of person-years for each type of event. Pendekatan ini menghasilkan angka yang sama dari orang-tahun untuk setiap jenis kejadian. As a result, the length of follow-up is no longer a factor in the analysis and the relative risks are equivalent to simple ratios of event counts.Akibatnya, panjang tindak lanjut tidak lagi menjadi faktor dalam analisis dan risiko relatif setara dengan rasio sederhana jumlah kejadian.We therefore used properties of the binomial distribution to obtain exact P values and 95 percent confidence intervals for these relative risks. 12 Statistical tests were two-sided, and analyses were conducted with the use of SAS (SAS) and Splus (Insightful) software. Oleh karena itu kami menggunakan sifat-sifat distribusi binomial untuk mendapatkan nilai P yang tepat dan interval kepercayaan 95 persen untuk risiko relative ini. Tes statistik dua sisi, dan analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS (SAS) dan Splus (Insightful). Hasil Characteristics of Patients and Pathological SpecimensKarakteristik Pasien dan Spesimen Patologis Penelitian The final cohort consisted of 9087 women with benign breast disease as determined by open surgical biopsy. Table 1 Table 1kohort akhir terdiri dari 9.087 wanita dengan penyakit payudara jinak seperti yang ditentukan oleh biopsi bedah terbuka. Tabel 1 m shows the age at the time of the biopsy, likely menopausal status on the basis of age, and the strength of the family history of breast cancer according to the histologic findings for the benign lesion.enunjukkan umur pada saat biopsi, kemungkinan status menopause berdasarkan umur, dan kekuatan riwayat keluarga kanker payudara sesuai dengan temuan histologis untuk lesi jinak. The broad histologic classifications included nonproliferative disease in 6061 (66.7 percent), proliferative disease without atypia in 2690 (29.6 percent), and atypical hyperplasia in 336 (3.7 percent). Figure 1 shows examples of these lesions.Klasifikasi histologis luas termasuk penyakit nonproliferatif pada 6.061 (66,7 persen), penyakit proliferatif tanpa atipia pada 2.690 (29,6 persen), dan hiperplasia atipikal pada 336 (3,7 persen). Gambar 1 menunjukkan contoh lesi ini. The mean age was 51.4 years, but women with nonproliferative findings were slightly younger, whereas those with atypia tended to be older (mean age, 49.9 and 57.8 years, respectively; P