Aplikasi Klinik FarmakokinetikAnda pernah bertanya, mengapa pabrik membuat parasetamol bobotnya 500 mg, captopril 12,5 mg dsb. Bagaimana bisa mereka (manufactuted/produsen) menentukan bobot zat aktif dengan jumlah demikian? Jawabnya adalah: mereka mendasarkan pada populasi orang dewasa normal.Bagaimana kasusnya jika suatu obat akan digunakan untuk orang-orang dengan kondisi sbb: orang obesitas, orang yang fungsi organnya terganggu, pada pedriatik atau geriatri. Tentu respon yang dihasikan obat juga berbeda. Nasib obat dalam badan juga berbeda. Misal, pada orang yang obesitas maka lemak dalam tubuhnya juga banyak. Ketika minum obat, ada sebagian oabt yang terikat lemak, sehingga tidak masuk dalam saluran sistemik sehingga respon obat tidak muncul optimal. Nah, dipikir ma dokter kurang dosis, naikin dosis nah bisa bahaya coz obat yang terikat lemak bisa terlepas dan bisa menyababkan ketoksikan.Itu tadi contoh bahwa obat yang ada mendasarkan pada populasi orang sehat normal, sedangkan pada orang tertentu, ada hal yang bersifat khusus sehingga dituntut para farmasis dalam hal Individualization of Drug Dosage Regimen (I-DDR).Kesuksesan dari terapi obat adalah sangat tergantung pada pilihan produk obat dan obat dan pada desain pengaturan dosis. Pilihan produk obat dan obat, misalnya, intermediete release (ini sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, dsb) vs modified release (seperti transdermal), ini berdasar pada karakteristik pasien dan farmakokinetika obat. Dengan merancang pengaturan dosis mencoba untuk mencapai konsentrasi spesifik obat pada reseptor untuk menghasilkan respon optimal dengan efek samping yang minimal. Variasi individu di dalam farmakokinetika dan farmakodinamik membuat desain pengaturan dosis menjadi sulit. Oleh karena itu, aplikasi farmakokinetika untuk desain pengaturan dosis harus diatur dengan benar pada evaluasi klinis pasien dan pemantauan.Di sinilah imu farmakokinetik berbicara, salah satu disiplin ilmu sebagi tools dalam memprediksi nasib obat dalam badan meliputi ADME-nya (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).Farmakokinetik klinik adalah disiplin ilmu yang menerapkan konsep dan prinsip farmakokinetik pada manusia, bertujuan untuk merancang aturan dosis secara individual sehingga dapat mengoptimalkan respon terapeutik obat seraya meminimalkan kemungkinan efek sampingnya.INDIVIDUALIZATION OF DRUG DOSAGE REGIMEN (I-DDR).Apakah semua dosis obat perlu di-individualisasi?Ya gak lah. Tidak semua obat memerlukan individualisasi yang kaku dalam pengaturan dosis. Banyak obat yang mempunyai batas keamanan yang besar, dengan kata lain mempunyai jendela terapi yang lebar, dan dalam hal ini individualisasi dosis tidak diperlukan. FDA sudah menyetujui obat kategori over-the-counter (OTC) bahwa masyarakat boleh membeli tanpa resep obat. Beberapa tahun lalu, banyak obat yang semula obat resep, seperti ibuprofen, loratidin, omeprazol, naproksen, nikotin patch, dan yang lain, telah disetujui oleh FDA untuk status OTC. Dasar pemikiran dalam kebijakan ini biasanya ya itu tadi, aman-aman saja.Sedangkan untuk obat-obat yang relatif aman dan mempunyai rentang kemanan dosis yang luas seperti penicillin, cephalosporin, tetracycline; dosis antibiotik tidak ditetapkan secara ketat tetapi lebih didasarkan kepada penilaian klinis dari seorang dokter untuk mempertahankan konsentrasi efektif plasma di atas MEC. Ya berdasar pengalaman dokter gitu boleh dibilang.Bagaimana untuk obat yang mempunyai WT (Windows Therapeutics) yang sempit?Untuk obat dengan jendela terapi yang sempit, seperti dogoxin, aminoglikosida, antiaritmia, antikonvulsan, dan beberapa antiasmatik, seperti teofilin, individualisasi pengaturan dosis (I-DDR) menjadi sangat penting.Ambil contoh, orang yang klirens gak normal. Kita tentu tau rumus ini dengan Cav~ = F.Do/(K.Vd).t.Sedangkan klirens sama dengan K.Vd. pada orang yang klirensnya gak normal, maka Cav pasti beda walaupun dosis awal yang diberikan sama besarnya. Contoh jika kemampuan pasien hanya CL maka Cav-nya jika pada orang normal 10 mg maka pada pasien tersebut naik 2x nya 20 mg. Nah, kenaikan menjadi 20 ini kalo masih di WT sih gapapa, nah kalo WT-nya sempit kan bisa brabe, melebihi KTM bisa menimbulkan ketoksikan bung !!Individualisasi pengaturan dosis, misal pada pasien yang mendapat terapi digoksin. Konsentrasi untuk bisa menimbulkan efek adalah 1-2 ng/ml. Wow, gile kecil bener, nano bung, bukan mikro lagi. Range yang pendek ini perlu dimonitor. Yang perlu dilihat adalah respon yang dihasilkan. Kata pak dosen farmakokinetik ane sih, kata beliau konsentrasi ng/ml pun sebenarnya udah MEC. Kalo lebih dari 2 ng/ml bisa menimbukan fibrilasi (mirip aritmia juga). Nah, bingung tho, gak dikasih obat aritmia, dikasih obat kegedean dosis tetep aritmia juga. HahahahaTujuan pengaturan rancangan dosis (the dosage regimen design) pada obat-obat yang punya WT sempit adalah tercapainya konsentrasi obat dalam plasa dalam rentang yang aman yaitu tidak melampaui MTC atau tidak jatuh di bawah suatu nilai kritik dari konsentrasi minumum di mana obat tidak efektif (tidak dibawah MEC).

Untuk alasan ini, obat-obat yang tadi (yang WT-nya sempit) di-individualisasikan secara hati-hati untuk menghindari fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma yang disebabkan oleh variasi inter-subyek dalam proses ADME obat.Tau gak fenitoin? Itu lho obat untuk orang yang sakit epilepsi justru labih harus hati-hati lagi. Tanya kenapa? Karena obat ini mengikuti profil farmakokinetika yang nonlinier. Jadi pada konsentrasi terapetik obat dalam plasma, maka suatu perubahan kecil dalam dosis dapat menyebabkan peningkatan yang sangat besar dalam respon terapetik yang membawa kemungkinan terjadinya efek samping. Nah lo..Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma bermanfaat apabila terdapat hubungan antara konsentrasi plasma dengan efek klinik yang diharapkan atau antara konsentrasi plasma dengan efek samping. Untuk obat-obat yang mana konsentrasi obat dalam plasma dan efek klinik tidak berhubungan, maka pemantauan obat dilakukan terhadap parameter farmakodinamik lainnya.Contoh, clotting time dapat diukur secara langsung pada pasien terapi antikoagulan warfarin. Untuk pasien asma, bronkodilator, albuterol yang diberikan secara inhalasi diberikan menggunakan inhaler dosis-terukur (MDI = metered dose inhaler) dan nilai FEV-1-nya sebagai ukuran efikasi obat. FEV = forced expiratory volume. Apa artinya? Tanya aja wikipedia.Dalam kemoterapi kanker, pengaturan dosis untuk pasien individual dapat tergantung kepada besarnya efek samping dan kemampuan pasien dalam mentolerir obat tersebut.Untuk obat-obat yang mempunyai variabilias intra dan inter-subyek, penilaian klinis dan pengalaman dengan obat tersebut diperlukan untuk menentukan dosis yang tepat bagi pasien.

THERAPEUTIC DRUG MONITORINGRentang terapetik suatu obat adalah taksiran rata-rata dari konsentrasi obat dalam plasma yang aman dan berefek pada kebanyakan pasien. Klinisi (presceiber or physicians) harus menyadari bahwa rentang terapetik yang dipublikasikan pada intinya merupakan konsep kemungkinan dan seharusnya tidak pernah dinyatakan sebagai nilai yang absolut.Ambil contoh, misal teofilin untuk terapi asma. Ini juga perlu dimonitor kadar obat dalam darah. Kadar yang diperkenankan yaitu pada rentang 10-20 g/ml. Tapi, ada pada beberapa pasien yang menunjukkan tanda-tanda ketoksikan pada kadar di bawah 20 g/ml seperti eksitasi CNS (central nervous system) dan insmonia. Terus ada juga pasien yang sudah menunjukkan efikasi obat walau kadar obat dalam serumnya di bawah 10 g/ml. Nah, pusing gak tuh? Makanya inilah diperlukannya I-DDR.Dalam pelaksanaan I-DDR maka diperlukan adanya TDM (Therapeutic Drug Monitoring), yaitu memonitor kadar obat dalam darah secara kontinyu, diikuti bagaimana nasib obat dalam badan. Di RS yang udah melakukan TDM jika konsentrasi udah melebihi rentang terapi, maka di stop penggunaanya. Jadi gimana nih di RS yang belum ada TDM? Wah, gak tau juga. Emamg sih TDM sulit, mahal lagi. Makanya ini dikembalikan ke pasien juga, siap gak dia dengan TDM? Tapi, kata Shargel and Yu (buku acuan untuk artike ini), kata dia orang (uh, Lampung bgt).. dengan adanya TDM justru bisa menekan cost. Mengapa? Ya iya, karena bisa mencegah efek samping yang tidak diinginkan dan efektivitas terapi bisa meningkat karena dipantau terus-menerus.Rentang terapetik dari obat-obat yang umumnya dipantau:

Dalam pemberian obat-obat yang poten kepada penderita, sudah seharusnya mempertahankan kadar obat dalam plasma berada dalam batas yang dekat dengan konsentrasi terapetik (berdasar tabel di atas). Untuk tujuan tersebut, berbagai metode farmakokinetik dapat digunakan untuk menghitung dosis awal (initial dose) atau untuk pengaturan dosis (dose regimen). Biasanya, initial dose regimen dihitung berdasarkan berat badan atau luas permukaan tubuh (BSA = body sufrace area) setelah mempertimbangkan dengan hati-hati farmakokinetika obat yang diketahui, kondisi patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan obat dari penderita.TDM merupakan kegiatan menilai respons penderita terhadap aturan dosis yang dianjurkan.TDM diperlukan karena :1. perubahan antar penderita dalam hal absorpsi, distribusi dan eliminasi obat (intersubject variability)2. perubahan kondisi patofisiologik penderita.Maka di beberapa rumah sakit telah ditetapkan adanya pelayanan pemantauan terapetik obat. TDM nama lainnya adalah CPKS = clinical pharmacokinetic (laboratory) service.Fungsi dari pelayanan TDM : Memilih obat Merancang aturan dosis Menilai respons penderita Menentukan perlunya pengukuran konsentrasi obat dalam serum Menetapkan kadar obat Melakukan penilaian secara farmakokinetik kadar obat Menyesuaikan kembali aturan dosis Memantau konsentrasi obat dalam serum Menganjurkan adanya persyaratan khusus.