Farmakologi Obat-obat Anestesi UmumHanako Laros Ratuwangi

dr. Indah Waty, Sp.An

dr. Aprilina, Sp.An

Pendahuluan

Farmakologi merupakan ilmu pengetahuan yang mempelajari interaksi obat dengan unsur pokok tubuh untuk menghasilkan efek terapi.

Interaksi obat dengan tubuh dibagi menjadi dua kelompok yaitu farmakokinetik dan farmakodinamik.

Farmakokinetik = Pengaruh tubuh terhadap obat kerja obat

Farmakodinamik = Kerja obat pada tubuh

Stadium anestesi umum meliputi analgesia, amnesia, hilangnya kesadaran, terhambatnya sensorik dan refleks otonom, dan relaksasi otot rangka. Untuk menimbulkan refleks ini, setiap obat anestesi mempunyai variasi tersendiri bergantung pada jenis obat, dosis yang diberikan dan keadaan secara klinis.

Pendahuluan

Anestesi yang ideal akan bekerja secara cepat dan dapat mengembalikan kesadaran dengan segera setelah pemberian dihentikan serta mempunyai batas keamanan yang cukup besar dan efek samping minimal.

Hal ini tidak dapat dicapai bila diberikan secara tunggal. Oleh karena itu perlu anestesi dalam bentuk kombinasi. Umumnya obat anestesi umum diberikan secara intravena dan inhalasi.

Pada referat ini akan dibahas mengenai farmakologi obat-obat tersebut, sehingga diharapkan obat-obat tersebut dapat diberikan secara tepat.

Prinsip-prinsip Farmakologi

Prinsip-prinsip Farmakologi

1. Farmakokinetik1. Absorbsi

Proses terurainya obat dari susunanya kemudian larut dalam pembuluh darah, hal ini dipengaruhi oleh karakteristik fisik obat dan tempat melekatnya obat tersebut. Terdapat banyak kemungkinan jalur untuk proses absorbsi sistemik: oral, sublingual, rektal, inhalasi, transdermal, subkutan, intramuskular, dan intravena

2. Distribusi

Setelah proses absorpsi obat akan didistribusikan melalui aliran darah ke seluruh tubuh. Distribusi memegang peranan penting dalam farmakologi klinik karena mempengaruhi konsentrasi obat pada end-organ. Distribusi obat dipengaruhi oleh perfusi organ, ikatan protein, dan kelarutan dalam lemak.

3. Biotransformasi

Biotransformasi merupakan perubahan zat akibat proses metabolik, hati merupakan organ utama dalam proses biotransformasi. Produk akhir dari biotransformasi biasanya dalam bentuk tidak aktif dan larut dalam air yang akan di ekskresikan oleh ginjal.

4. Eksresi

Ginjal merupakan organ utama dalam proses ekskresi. Obat-obatan yang tidak berikatan dengan protein dapat dengan mudah berpindah dari plasma ke filtrasi glomerulus. Fraksi obat yang tidak terionisasi akan direabsorbsi di tubulus renalis, sedangkan fraksi yang terionisasi akan diekskresikan melalui urin. Perubahan pH urin dapat mengubah ekskresi oleh ginjal. Ginjal juga aktif mensekresi beberapa obat. Renal clearence adalah kecepatan ginjal mengeliminasi obat. Gagal ginjal mengubah farmakokinetik banyak obat seperti ikatan protein, volume distribusi dan kecepatan clearence.

2. Farmakodinamik

Farmakodinamik adalah ilmu yang mempelajari therapeutic dan efek toksik obat terhadap system organ (bagaimana efek obat terhadap tubuh). Efek ini menentukan efikasi obat, potensi dan ratio terapeutik.

Obat-obat Anestesi Intravena

1. BenzodiazepinMekanisme Kerja

Benzodiazepin membentuk ikatan dengan reseptor spesifik pada sistem syaraf pusat, terutama pada cortex cerebral sehingga dapat menghambat neurotransmiter dan memudahkan ikatan dengan reseptor GABA. Flumazenil (imidazobenzodiazepin) merupakan antagonis spesifik reseptor benzodiazepin dapat melawan semua efek yang ditimbulkan oleh benzodiazepin.

Farmakokinetik

Absorpsi

Benzodiazepin biasanya diberikan secara oral, intramuskular dan intravena untuk menghasilkan sedasi atau induksi pada anestesi umum. Diazepam dan lorazepam diabsorbsi dengan baik pada saluran pencernaan, mencapai plasma dalam waktu satu hingga dua jam. Pemberian secara intranasal (0,2-0,3 mg/kg), buccal (0,07 mg/kg), dan sublingual (0,1 mg/kg) midazolam menghasilkan efek sedasi yang efektif pada preoperasi.

Injeksi diazepam intramuskular sangat nyeri dan tidak tertahankan. Midazolam dan lorazepam diabsorpsi sangat baik setelah injeksi intramuskular, dapat mencapai plasma dalam waktu 30 hingga 90 menit. Induksi midazolam pada anesthesia umum diberikan secara intravena.

Distribusi

Diazepam larut dalam lemak dan dapat menembus sawar otak dengan cepat. Midazolam bersifat larut dalam air pada pH yang rendah dan kelarutannya meningkat dalam lemak. Lorazepam tidak terlalu larut dalam lemak sehingga onset aksi dan uptake otak menjadi lebih lambat. Redistribusi benzodiazepine sangat cepat (3-10 menit) dan golongan barbiturat sangat mempengaruhi waktu kesadaran. Ketiga benzodiazepine ini sangat kuat berikatan dengan protein (90-98%).

Biotransformasi

Benzodiazepine mengalami biotransformasi di hepar menjadi produk yang larut dalam air. Metabolit diazepam fase I adalah zat aktif dan dieliminasi selama 30 hari. Sedangkan waktu eliminasi lorazepam lebih cepat (15 jam) karena walaupun diekstraksi hepar, tetapi tidak terlalu larut dalam lemak. Namun, durasi lorazepam sering menjadi lama karena affinitas reseptor yang tinggi. Midazolam mempunyai waktu eliminasi terpendek yaitu 2 jam.3

Ekskresi

Benzodiazepin terutama diekskresi melalui urin. Sirkulasi enterohepatik menghasikan konsentrasi puncak diazepam dalam plasma setelah 6-12 jam pemberian. Gagal ginjal menyebabkan memanjangnya waktu sedasi karena faktor akumulasi metabolit yang terkonjugasi (α-hydroxymidazolam).3

Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Benzodiazepine menurunkan kardiovaskular secara minimal meskipun dalam dosis induksi. Tekanan darah, cardiac output dan tahanan pembuluh darah perifer biasanya turun perlahan, meskipun denyut jantung terkadang meningkat. Midazolam cenderung menurunkan tekanan darah dan tahanan pembuluh darah perifer bahkan lebih dari diazepam.3,4 Variabilitas perubahan denyut jantung sewaktu sedasi menggunakan midazolam dapat mengurangi reaksi vagal (drug-induced vagolysis).3

• Sistem Pernafasan

Benzodiazepin dapat menyebabkan apnue meskipun lebih jarang dibanding induksi menggunakan barbiturat, dosis diazepam dan midazolam intravena yang kecil sekalipun dapat menghasilkan respiratory arrest. Karena itu titrasi midazolam harus diperhatikan dengan baik untuk mencegah overdosis dan apnue dan harus dimonitor ventilasinya dengan baik serta peralatan resusitasi harus selalu tersedia.3

• Otak

Benzodiazepin dapat menurunkan kebutuhan konsumsi oksigen, aliran darah otak dan tekanan intrakranial3,4 tetapi tidak sehebat barbiturat. Dosis oral sedatif sering menghasilkan antegrade amnesia yang dapat digunakan sebagai premedikasi. Sifat relaksasi otot hanya terbatas pada level spinal cord tidak pada neuromuscular junction. Efek anti anxietas, amnesia, dan sedatif dapat terlihat mulai dari stupor (pada dosis ringan) hingga hilang kesadaran (pada dosis induksi). Jika dibandingkan dengan thiopental, induksi menggunakan benzodiazepin lebih lambat menghasilkan ketidaksadaran dan proses recovery yang memanjang.3

• Interaksi Obat

Simetidin dapat menurunkan metabolisme diazepam. Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan dua hingga tiga kali lipat prolongasi dan intensifikasi efek tersebut. Heparin dapat melepaskan ikatan diazepam dengan protein dan meningkatkan jumlah free drug (meningkat 200% setelah pemberian 1000 unit heparin).Kombinasi opioid dan diazepam menurunkan tekanan darah arteri dan tahanan vaskuler perifer terutama pada pasien iskemik atau penyakit katup jantung. Benzodiazepin menurunkan 30% konsentrasi minimum alveolar zat anestesi volatile.3

2. OpioidMekanisme kerja

Opioid berikatan dengan reseptor spesifik yang berlokasi di seluruh sistem saraf pusat dan jaringan-jaringan lain. Walaupun opioid memberikan sedasi derajat tertentu, tapi paling efektif dalam menghasilkan analgesia. Walaupun agonis maupun antagonis opioid berikatan terhadap reseptor opioid, hanya agonis yang mampu mengaktivasi reseptor.3

Farmakokinetik

Absorpsi

Absorpsi cepat dan komplit setelah injeksi morfin dan meperidine intramuskular, dengan kadar plasma puncak biasa dicapai setelah 20-60 menit. Absorpsi fentanil sitrat transmukosa oral (“lolipop” fentanil) adalah metode yang efektif untuk menghasilkan analgesia dan sedasi dan memberikan analgesia dan sedasi onset cepat (10 menit) pada anak (15-20 µg/kg) dan dewasa (200-800 µg).3

Berat molekular yang rendah dan kelarutan dalam lemak yang tinggi dari fentanil juga memungkinkan absorpsi transdermal (patch fentanil). Penempatan reservoar obat di dermis atas menunda absorpsi sistemik untuk beberapa jam pertama. Konsentrasi fentanil serum mencapai plateau dalam waktu 14 hingga 24 jam dan tetap konstan selama hingga 72 jam. Absorpsi berkelanjutan dari reservoar dermal menyebabkan perlambatan turunya kadar fentanil setelah penyingkiran patch. Insidensi nausea yang tinggi dan kadar dalam darah yang bervariasi telah membatasi penerimaan patch fentanil untuk pengurang rasa nyeri post post operasi.3

• Distribusi

Waktu paruh distribusi semua opioid adalah cukup cepat (5-20 menit). Namun morfin yang memiliki kelarutan dalam lemak yang rendah secara lambat melewati sawar darah-otak sehingga onset kerjanya lambat dan durasi kerjanya memanjang. Ini berkebalikan dengan fentanil dan sufentanil yang memiliki kelarutan dalam lemak yang tinggi, yang memungkinkan onset kerja cepat dan durasi kerja singkat. Opioid larut-lemak dalam jumlah signifikan dapat disimpan oleh paru (first-pass uptake) dan kemudian berdifusi kembali ke dalam sirkulasi sistemik. Jumlah uptake paru tergantung pada akumulasi sebelumnya dari obat lain, riwayat penggunaan tembakau, dan pemberian anestetik inhalasi secara bersama-sama.

• Biotransformasi

Biotransformasi sebagian besar opioid tergantung pada hati. Karena rasio ekstraksi hepatik yang tinggi, klirens opioid tergantung pada aliran darah hepatik. Morfin mengalami konjugasi dengan asam glukoronid untuk membentuk morfin 3-glukoronid dan morfin 6-glukoronid. Meperidine mengalami N-demetilasi menjadi normeperidine, suatu metabolit aktif yang berkaitan dengan aktivitas seizure. Produk akhir fentanil, sufentanil, dan alfentanil bersifat inaktif.3

• Ekskresi

Produks akhir biotransformasi morfin dan meperidine dieliminasi oleh ginjal, dengan kurang dari 10% mengalami ekskresi bilier. Karena 5-10% morfin diekskresikan tanpa berubah dalam urin, gagal ginjal memperpanjang durasi kerjanya. Akumulasi metabolit morfin (morfine 3-glukoronid dan morfin 6-glukoronid) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan dengan narkosis dan depresi ventilasi yang berlangsung beberapa hari. Morfin 6-glukoronid adalah agonis morfin yang lebih poten dan bekerja lebih lama dibanding morfin. Metabolit sufentanil diekskresikan dalam urin dan empedu. 3

• Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Secara umum, opioid tidak menganggu fungsi kardiovaskular secara serius. Meperidine cenderung meningkatkan denyut jantung sedangkan morfin, fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil dosis tinggi berkaitan dengan vagus-mediated bradycardia. Opioid tidak menurunkan kontraktilitas jantung kecuali meperidin.4 Namun, tekanan darah arteri seringkali turun karena bradikardia, venodilatasi, dan penurunan refleks simpatis, yang terkadang memerlukan dukungan vasopressor (seperti efedrin). Selain itu, meperidine dan morfin membangkitkan pelepasan histamin pada sebagian individu yang dapat mengarah pada penurunan resistensi vaskular sistemik dan tekanan darah arteri yang nyata. Efek pelepasan histamin dapat diminimasilir pada pasien yang rentan dengan infus morfin secara lambat, volume intravaskular yang adekuat, atau persiapan dengan anatagonis H1 dan H2. 3

Hipertensi intraoperatif selama anestesia opioid, terutama morfin dan meperidine, tidak jarang terjadi. Ini sering disebabkan oleh kedalaman anestesia yang kurang dan dapat dikontrol dengan penambahan vasodilator atau agen anestetik volatil. Kombinasi opioid dengan obat anestetik lain (seperti NO, benzodiazepin, barbiturat, agen volatil) dapat menghasilkan depresi miokardium yang signifikan.3

• Sistem Pernafasan

Opioid mendepresi pernapasan, terutama kecepatan pernapasan, PaCO2 istirahat meningkat. Efek-efek ini dimediasi melalui pusat pernapasan di batang otak. Batas ambang apneik – PaCO2 tertinggi di mana pasien tetap apneik – meningkat, dan dorongan hipoksik menurun. Morfin dan meperidine dapat menyebabkan bronkospasme terinduksi-histamin pada pasien yang rentan. Opioid (terutama fentanil, sufentanil, dan alfentanil) dapat menginduksi rigiditas dinding dada yang cukup berat untuk mencegah ventilasi adekuat. Kontraksi yang dimediasi secara sentral ini paling sering dijumpai setelah bolus obat yang besar dan secara efektif ditangani dengan agen-agen penyekat neuromuskular. Opioid dapat secara efektif menumpulkan respon bronkokonstriktif terhadap stimulasi jalan napas seperti yang terjadi pada intubasi.3 Opioid dapat mensupresi batuk.4

• Otak

Secara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen, aliran darah otak, dan tekanan intrakranial, namun dengan efek yang kurang dibanding barbiturat ataupun benzodiazepin. Efek-efek ini memungkinkan normokarbia dipertahankan oleh ventilasi buatan, namun terdapat beberapa laporan mengenai peningkatan kecepatan aliran darah otak yang ringan – dan biasanya transien – dan tekanan intrakranial setelah pemberian bolus opioid pada pasien dengan tumor otak atau trauma kepala. Peningkatan kecil apapun pada tekanan intrakranial yang mungkin disebabkan opioid harus dibandingkan dengan potensi peningkatan tekanan intrakranial yang besar saat intubasi pada pasien yang tidak teranestesi secara adekuat. Efek sebagian besar opioid pada EEG adalah minimal. Fentanil dosis tinggi jarang menyebabkan aktivitas seizure, namun beberapa kasus yang terjadi dapat merupakan rigiditas otot berat terinduksi-opioid. Aktivasi EEG diperkirakan disebabkan oleh meperidine.  

• Gastrointestinal

Opioid memperlambat waktu pengosongan lambung dengan mengurangi peristaltis. Kolik bilier dapat disebabkandari kontraksi terinduksi-opioid dari sphincter Odii. Spasme bilier, yang dapat menyerupai batu duktus bilier biasa pada kolangiografi, secara efektif dibalikkan dengan antagonis opioid sejati, naloxone. Pada pasien yang menerima terapi opioid jangka panjang biasanya menjadi toleran terhadap sebagian besar efek samping, kecuali konstipasi karena pengurangan motilitas gastrointestinal.3

Interaksi obat

Kombinasi opioid – terutama meperidine – dan monoamine inhibitors oxidase dapat menyebabkan penghentian respirasi, hipertensi atau hipotensi, koma, dan hiperpireksia. Penyebabnya tidak diketahui.Barbiturat, benzodiazepin, dan depresan sistem saraf pusat lain dapat memiliki efek kardiovaskular, respiratorik, dan sedatif sinergistik bersama opioid.3

3. Droperidol

Mekanisme kerja

Droperidol mengantagonisir aktivasi reseptor dopamin. Sebagai contoh, di sistem saraf pusat, nukleus kaudatus dan zona pemicu kemoreseptor medular terpengaruh droperidol. Droperidol juga mengganggu transmisi yang dimediasi oleh serotonin, norepinefrin, dan GABA. Kerja sentral ini menyebabkan adanya sifat penenang dan antiemetik dari droperidol. Kerja perifer antara lain adalah blokade α-adrenergik.3

Farmakokinetik

Absorpsi

Droperidol merupakan premedikasi yang biasa diberikan secara intravena, walaupun terkadang diberikan secara intramuskular sebagai bagian regimen.3

Distribusi

Droperidol memiliki fase distribusi yang cepat (t1/2 = 10 menit), tapi efek sedatif ditunda oleh berat molekul yang relatif tinggi dan ikatan yang ekstensif dengan protein, yang menghambat penetrasi sawar darah-otak. Perpanjangan durasi kerja (3-24 jam) dapat dijelaskan oleh adanya ikatan reseptor yang kuat.3

Biotransformasi

Droperidol secara ekstensif dimetabolisir di hati.3

Ekskresi

Produk akhir biotransformasi terutama diekskresikan dalam urin.3

Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Efek penyekatan α-adrenergik ringan droperidol mengurangi tekanan darah arteri melalui vasodilatasi perifer. Pasien hipovolemik dapat mengalami penurunan tekanan darah yang berlebihan. Selain itu mempunyai efek antiaritmik. Dalam faktanya, droperidol telah dihubungkan dengan perpanjangan interval QT dan torsades de pointes. Sebelum pemberian droperidol, suatu elektrokardiogram 12-ujung harus direkam. Jika QT terukur lebih dari 440 ms untuk pria atau lebih dari 450 ms untuk wanita, droperidol tidak seharusnya diberikan. Jika interval QT normal dan droperidol diberikan, elektrokardiogram harus dimonitor selama 2-3 jam.Pasien dengan feokromositoma tidak boleh menerima droperidol karena dapat menginduksi pelepasan katekolamin dari medula adrenal, yang berujung pada hipertensi berat.3

• Sistem pernapasan

Droperidol, diberikan secara tunggal dan dalam dosis biasa, tidak secara signifikan menurunkan pernapasan dan menstimulir dorongan ventilasi hipoksik.3

• Otak

Droperidol mengurangi aliran darah otak dan tekanan intrakranial melalui induksi vasokonstriksi serebral. Namuntidak mengurangi konsumsi oksigen otak – tidak seperti barbiturat, benzodiazepin, dan etomidate. EEG tidak berubah nyata. Droperidol adalah antiemetik yang poten, namunwaktu bangun yang lambat membatasi penggunaan intraoperatifnya dalam dosis rendah (0.05 mg/kg, hingga maksimum 2.5 mg).Droperidol harus dihindari pada pasien dengan penyakit parkinson, restless leg syndrome, atau mungkin pasien apapun dengan kelainan gerakan neurologis.3

Droperidol kurang disukai sebagai premedikasi, walaupun pasien tampak tenang dan tersedasi seringkali masih cemas dan takut. Penambahan opioid mengurangi insidensi disforia. Droperidol merupakan obat penenang, dan tidak menghasilkan analgesia, amnesia, atau ketidaksadaran pada dosis biasa. Kombinasi fentanil dan droperidol (Innovar) menghasilkan suatu keadaan yang dicirikan oleh analgesia, imobilitas, dan amnesia yang beragam (secara klasik disebut sebagai neuroleptanalgesia). Penambahan NO atau agen hipnotik mengarahkan pada ketidaksadaran dan anestesia umum (neuroleptanalgesia) yang serupa dengan keadaan disosiatif yang disebabkan ketamin.3

Interaksi obat

Secara teoretis, droperidol dapat mengantagonisir kerja α-adrenergik klonidin dan mempresipitasi rebound hypertension.Droperidol mengurangi efek kardiovaskular ketamin.3

4. BarbituratMekanisme aksi

Barbiturat dapat menurunkan reticular activating system – polysinaptik kompleks neuron dan pusat pengaturan – terdapat di batang otak yang mengontrol beberapa fungsi vital, termasuk kesadaran. Pada dosis klinik, barbiturat lebih mempengaruhi fungsi sinapsis saraf daripada axon dengan menekan transmisi ekstitatory neurotransmiter (acetylcholine) dan meningkatkan transmisi inhibitor neurotransmiters (γ-aminobutyric acid [GABA]). Pada presinaps dipengaruhi oleh mekanisme spesifik sedangkan postsinaps bersifat stereoselektif.3

Farmakokinetik

Absorpsi

Pada anestesiologi klinik, barbiturat sering digunakan untuk induksi anestesia umum pada dewasa dan anak-anak melalui jalur intravena. Sedangkan thiopental atau methohexital melalui rectal pada induksi anak dan pentobarbital atau secobarbital melalui otot pada premedikasi.3

Distribusi

Durasi aksi obat-obatan yang larut dalam lemak dipengaruhi oleh redistribusi, bukan karena metabolisme dan eliminasi. Meskipun thiopental berikatan sangat kuat dengan protein (80%), tetapi sangat larut lemak dan merupakan fraksi tidak terionisasi (60%) sehingga dapat di upatake oleh otak dalam waktu 30 detik. Jika terjadi shock hypovolemic atau serum albumin rendah (penyakit hati) atau fraksi yang tidak terionisasi meningkat (asidosis) maka dosis yang tinggi harus diberikan agar uptake pada otak dan jantung tercapai. Untuk mencapai 10 % kensentrasi minimal pada proses redistribusi subsekuen pada daerah perifer – kelompok otot – dan otak dibutuhkan waktu 20-30 menit. Dosis induksi thiopental bergantung pada usia dan berat badan. Dosis induksi yang rendah pada pasien tua menghasilkan level konsentrasi plasma yang tinggi karena proses redistribusi yang lambat, tetapi memiliki waktu paruh beberapa menit dan eliminasi thiopental 3 hingga 12 jam. Pemberian barbiturate yang berulang dapat menyebabkan akumulasi pada daerah perifer sehingga redistribusi tidak dapat terjadi dan durasi aksi menjadi lebih bergantung pada eliminasi.3

Biotransformasi

Barbiturat mengalami biotransformasi pada hepar menjadi metabolit yag larut dalam air. Meskipun redistribusi memegang peranan penting dalam kesadaran pasien dari dosis tunggal barbiturat yang larut lemak, proses penyembuhan fungsi psikomotor lebih cepat pada penggunaan methohexital karena proses metabolism yang meningkat.3

Ekskresi

Ikatan protein yang kuat menurunkan filtrasi glomerular barbiturate, sedangkan kelarutan dalam lipid meningkatkan reabsorpsi renal tubular. Kecuali pada ikatan protein yang lemah dan zat yang sedikit larut dalam lemak seperti phenobarbital, ekskresi renal terbatas pada kelarutan air dan hasil dari metabolit hepar. Methohexital diekskresikan lewat feces.3

Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Dosis induksi barbiturate yang diberikan secara intravena dapat menurunkan tekanan darah (vasodilatasi perifer) dan takikardi (efek vagolitik sentral).4

• Sistem Pernapasan

Barbiturat menekan pusat pernafasan sehingga menyebabkan hiperkapnia dan hipoksia. Sedasi menggunakan barbiturat menyebabkan obstruksi saluran pernafasan, apnue sewaktu induksi. Sewaktu mulai sadar, volume tidal dan kecepatan pernafasan menurun. Barbiturat tidak menekan refleks pernafasan secara lengkap, dan bronkospasme pada pasien asma atau laringospasme pada pasien dengan anestesi ringan.3

• Otak

Barbiturat menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah otak, turunnya aliran darah ke otak dan tekanan intrakranial. Penurunan tekanan intrakranial dapat melebihi penurunan tekanan darah sehingga tubuh mengkompensasi dengan peningkatan cerebral perfusion pressure (cpp). (cpp merupakan tekanan artery cerebral dikurangi tekanan vena cerebral atau tekanan intracranial). Penurunan tekanan darah ini tidak terlalu berbahaya karena di iringi dengan penurunan konsumsi oksigen (50% dari normal). Efek barbiturat ini dapat melindungi otak dari episode fokal iskemia seperti cerebral embolism tetapi mungkin tidak pada global iskemia seperti cardiac arrest.3

Interaksi obatMedia kontras, sulfonamide dan obat lainnya yang

berikatan dengan protein yang sama seperti thiopental akan meningkatkan jumlah obat bebas yang tersedia dan menghasilkan efek yang kuat pada organ.3

5. KetaminMekanisme kerja

Ketamin menghambat refleks polisinaptik pada korda spinalis dan menginhibisi efek neurotransmiter eksitatorik pada area-area tertentu otak. Ketamin secara fungsional mendisosiasi daerah talamus (yang mengarahkan impuls sensorik dari RAS ke korteks serebri) dari korteks limbik (yang terlibat dengan kesadaran sensasi).4 Walaupun sebagian neuron otak dihambat, neuron lain dieksitasi secara tonik. Secara klinis, keadaan anestesia disosiatif ini menyebabkan pasien tampak sadar (seperti pembukaan mata, gerakan menelan, kontraktur otot) namun tidak mampu memproses atau merespon terhadap input sensorik. Ketamin telah didemonstrasikan sebagai antagonis reseptor N-metil-D-aspartat (suatu subtipe reseptor glutamat). Eksistensi reseptor ketamin spesifik dan interaksi dengan reseptor opioid telah dipostulasikan.3

Farmakokinetik

Absorpsi

Ketamin diberikan secara intravena atau intramuskular. Kadar puncak plasma biasa dicapai dalam 10-15 menit setelah injeksi intramuskular.3

Distribusi

Ketamin lebih larut dalam lemak dan kurang terikat protein dibanding thiopental, ia mengalami ionisasi yang sama pada pH fisiologis. Karakteristik ini, bersama dengan peningkatan aluran darah serebral dan curah jantung terinduksi-ketamin, berujung pada ambilan otak yang cepat dan redistribusi yang mengikutinya (waktu paruh distribusi adalah 10-15 menit).3

Biotransformasi

Produk akhir biotransformasi diekskresikan oleh ginjal.3

Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Sangat berkebalikan dengan agen anestetik lain, ketamin meningkatkan tekanan darah arteri, denyut jantung, dan curah jantung. Efek-efek kardiovaskular tidak langsung ini disebabkan oleh stimulasi sentral sistem saraf simpatik dan inhibisi pengambilan kembali norepinefrin. Karena itu, ketamin harus dihindari pada pasien dengan penyakit arteri koroner, hipertensi tidak terkontrol, gagal jantung kongestif, dan aneurisma arteri. Pada sisi lain, efek stimulatorik tidak langsung ketamin sering menguntungkan bagi pasien dengan shok hipovolemik akut.3

• Respiratorik

Pada dosis normal pengaruh ketamin terhadap ventilasi adalah minimal.4 Pemberian bolus intravena cepat atau persiapan dengan opioid terkadang berujung pada apneu. Ketamin merupakan bronkodilator poten, yang membuatnya menjadi agen induksi yang baik bagi pasien asma. Walaupun refleks jalan napas atas sebagian besar tetap utuh, pasien yang mengalami peningkatan risiko untuk terjadinya pneumonia aspirasi harus diintubasi. Peningkatan salivasi yang terkait dengan ketamin dapat dikurangi oleh premedikasi dengan agen antikolinergik.3

• Otak

Ketamin meningkatkan konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, dan tekanan intrakranial.3,4 Efek-efek ini menyingkirkan penggunaannya pada pasien dengan lesi intrakranial yang menyita ruang. Dari agen-agen non volatil, ketamin mungkin merupakan pilihan obat yang menghasilkan “complete anesthetic”(analgesia, amnesia dan hilang kesadaran).3

Interaksi obatAgen-agen penyekat neuromuskular nondepolarisasi

dipotensiasi oleh ketamin. Kombinasi teofilin dan ketamin merupakan predisposisi terjadinya seizure. Diazepam mengurangi efek kardiostimulatorik ketamin dan memperpanjang waktu paruh eliminasinya. Propranolol, phenoxybenzamine, dan antagonis simpatik lain mempunyai efek depresan miokardium langsung dari ketamin. Ketamin menghasilkan depresi miokardium ketika diberikan pada pasien yang dianestesi dengan halotan atauanestetik volatil lain. Litium dapat memperpanjang durasi kerja ketamin.3

6. PropofolMekanisme kerja

Mekanisme propofol menginduksi keadaan anestesia umum mungkin melibatkan fasilitasi inhibisi neurotransmisi yang dimediasi oleh GABA.3,4

 

Farmakokinetik

Absorpsi

Propofol hanya diberikan secara intravena untuk induksi anestesia umum dan untuk sedasi moderat hingga dalam.3

Distribusi

Kelarutan propofol yang tinggi dalam lemak menghasilkan onset kerja yang nyaris secepat thiopental. Bangun/sadar dari dosis bolus tunggal juga cepat karena waktu paruh distribusi awal yang sangat singkat (2-8 menit). Pemulihan dari propofol lebih cepat dan hangover yang kurang dibanding pemulihan dari agen induksi lain4. Sehingga propofol merupakan agen yang baik untuk anestesia pasien yang tidak dirawat inap. Dosis induksi yang lebih rendah juga direkomendasikan pada pasien tua. Wanita mungkin memerlukan dosis propofol yang lebih tinggi dibanding pria dan tampaknya bangun lebih cepat.3

Biotransformasi

Klirens propofol melebihi aliran darah hepatik, yang mengimplikasikan adanya metabolisme ekstrahepatik. Laju klirens yang sangat tinggi (10 kali thiopental) mungkin ikut menyebabkan kecepatan pemulihan yang relatif tinggi setelah pemberian infus kontinu. Konjugasi dalam hati menghasilkan metabolit inaktif yang dieliminasi oleh klirens ginjal. Farmakokinetik propofol tidak tampak terpengaruh oleh sirosis moderat.3

Ekskresi

Walaupun metabolit propofol terutama diekskresikan dalam urin, gagal ginjal kronis tidak mempengaruhi klirens obat asli.3

Efek pada sistem organ

• Kardiovaskular

Efek kardiovaskular utama propofol adalah penurunan tekanan darah arteri karena penurunan resistensi vaskular sistemik (inhibisi aktivitas vasokonstriktor simpatis), kontraktilitas jantung, dan preload.3,4 Hipotensi lebih sering terjadi dibanding dengan thiopental,3,4 namun biasanya dapat dilawan dengan stimulasi yang menyertai laringoskopi dan intubasi. Faktor-faktor yang membangkitkan hipotensi antara lain adalah dosis yang besar, injeksi cepat, dan usia tua. Propofol secara nyata mengganggu respon barorefleks arteri normal terhadap hipotensi, terutama dalam kondisi-kondisi normokarbia atau hipokarbia. Jarang terjadi, suatu penurunan preload yang nyata dapat berujung pada refleks bradikardia termediasi vagus. Perubahan kecepatan denyut jantung dan curah jantung biasa bersifat transien dan tidak signifikan pada pasien sehat namun dapat cukup berat hingga berujung pada asistole, terutama pada pasien dengan usia ekstrim, yang menjalani pengobatan kronotropik negatif, atau mejalani prosedur bedah yang berkaitan dengan refleks okulokardiak. Pasien dengan gangguan fungsi ventrikular dapat mengalami penurunan curah jantung yang signifikan karena penurunan pengisian ventrikular dan kontraktilitas. Walaupun konsumsi oksigen miokardium dan aliran darah koroner berkurang dalam derajat yang setara, produksi laktat sinus koroner meningkat pada sebagian pasien. Ini mengindikasikan ketidaksesuaian antara permintaan dan penawaran oksigen regional.3

• Sistem pernapasan

Propofol adalah penekan respirasi yang jelas yang biasanya menyebabkan apneu setelah dosis induksi. Bahkan ketika digunakan untuk sedasi sadar dalam dosis subanestetik, infus propofol menghambat dorongan ventilasi hipoksik dan menekan respon normal terhadap hiperkarbia. Depresi refleks jalan napas atas terinduksi-propofol melebihi depresi yang disebabkan thiopental dan dapat terbukti bermanfaat selama intubasi atau penempatan makser laringeal tanpa adanya paralisis. Walaupun propofol dapat menyebabkan pelepasan histamin, induksi dengan propofol disertai oleh insidensi mengi yang lebih rendah pada pasien asma dan non asma dibanding dengan barbiturat atau etomidate dan tidak dikontraindikasikan pada pasien asma.3 

• Otak

Propofol mengurangi aliran darah otak dan tekanan intrakranial.3,4 Pada pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial, propofol dapat menyebabkan reduksi CPP yang kritis (<500 mm Hg). Propofol dan thiopental mungkin menghasilkan derajat proteksi serebral yang setara selama iskemia fokal.3 Propofol mempunyai sifat antipruritus, antiemetik, dan antikonvulsan.4 Efek anti emetiknya (dengan konsentrasi propofol dalam darah sebesar 200 ng/mL) membuatnya disukai untuk anestesia pasien yang tidak dirawat inap. Induksi terkadang disertai oleh fenomena eksitatorik seperti kedutan, gerakan spontan, oposthotonus, atau cegukan yang mungkin dikarenakan antagonisme glisin subkortikal. Propofol tampak memiliki sifat antikonvulsan yang nyata (seperti supresi bangkitan),dan dapat diberikan secara aman terhadap pasien epileptik. Propofol mengurangi tekanan intraokuler. Toleransi tidak timbul setelah infus propofol jangka panjang.3

•  

Interaksi obatKonsentrasi fentanil dan alfentanil dapat meningkat

karena pemberian propofol konkomitan. Beberapa klinisi memberikan sejumlah kecil midazolam (seperti 30 µg/kg) sebelum induksi dengan propofol, kombinasi ini menghasilkan efek sinergistik (seperti onset yang lebih cepat dan dosis total yang lebih rendah).3

Gas-gas Anestesi Inhalasi

Gas inhalasi adalah arus utama anestesi dan digunakan terutama untuk pemeliharaan anestesi setelah memasukkan agen intravena. Anestesi inhalasi mempunyai manfaat yang tidak didapatkan pada anestesi intravena, karena kedalaman anestesi dapat diubah dengan cepat dengan mengubah konsentrasi gas anestesi. Anestesi inhalasi juga reversible, karena hampir semuanya dengan cepat dieliminasi dari badan dengan ekshalasi.5

Gambaran utama anestesi inhalasiAnestesi inhalasi agen

menurunkan resistansi serebrovaskuler, hasilnya dapat meningkatkan perfusi di otak. Agen ini juga menyebabkan bronkodilatasi dan menurunkan menit ventilasi (volume udara per unit waktu yang masuk atau keluar dari paru) dan vasokonstriksi hipoksia pulmoner. Pergerakan agen ini dari paru ke bagian badan yang berbeda bergantung pada daya larut dalam darah ,jaringan dan aliran darah. Faktor ini sangat berperan penting bukan hanya pada induksi tapi juga pada penyembuhan.5

PotensiPotensi anestesi inhalasai didefinisikan secara

kuantitatif sebagai median alveolar concentration (MAC). MAC adalah median dosis efektif pada anestesi. MAC biasanya di ekspresikan sebagai presentase gas dalam campuran untuk mencapai efeknya. Sesuai nomor, nilai MAC rendah pada anestesi yang poten, seperti halothane, dan tinggi pada agen yang kurang poten, seperti N2O. Semakin larut lemak suatu agen anestesi, semakin rendah konsentrasi agen anestesi yang diperlukan untuk menghasilkan anestesi, dan semakin tinggi potensi anestesi agen tersebut.5

Uptake dan distribusi anestesi inhalasi Tekanan parsial gas anestesi pada aliran respirasi adalah daya penggerak yang menggerakkan agen anestesi ke ruang alveolar, seterusnya ke dalam darah, yang menghantar agen ke otak dan berbagai bagian tubuh. Karena gas anestesi bergerak dari satu bagian ke bagian lain didalam tubuh mengikut dari gradient tekanan parsial, suatu keadaan yang tetap tercapai apabila tekanan parsial pada setiap bagian sama dengan campuran yang diisap. Waktu untuk mencapai keadaan tetap ini ditentukan dengan berbagai faktor seperti:5

Pembersihan Alveolar Istilah ini merujuk kepada penggantian gas normal dengan campuran anestesi yang diisap. Waktu yang diperlukan berbanding lurus dengan fungsi kapasitas residual paru dan berbanding terbalik dengan kecepatan respirasi, agen ini tidak bergantung pada sifat fisik gas. Apabila tekanan parsial tercapai dalam paru, penggantian agen anestesi bermula.5

• Pengambilan agen anestetikPengambilan agen anestetik adalah produk

daya larut gas dalam darah, cardiac output, dan gradien agen anestetik dengan gradient tekanan parsial alveolar dan venous.5

• Daya larut dalam darah

Hal ini ditentukan dengan sifat fisik molekul anestetik yang disebut sebagai koefisien perbandingan, yaitu rasio dari jumlah gas dalam darah relatif dengan fase keseimbangan gas. Agen dengan kadar yang rendah dan tinggi daya larut didalam darah berbeda pada kecepatan induksi anestesi.5

• Cardiac output

Hal ini jelas mempengaruhi penghantaran agen anestetik ke jaringan. Cardiac output yang rendah akan menyebabkan penghantaran lambat pada agen anestetik.5

• Gradien tekanan parsial alveolar dan venous agen anestetik

Hal ini merupakan daya penghantar agen anestetik. Pada semua tujuan praktek, pada tekanan parsial agen anestetik kapilari akhir paru dipertimbangkan sebagai tekanan parsial alveolar anestetik jika pasien itu tidak mempunyai penyakit difusi paru yang berat. Sirkulasi arteri mendistribusi agen anestetik ke berbagai jaringan, dan gradient tekanan membawa gas anestetik bebas ke jaringan. Apabila sirkulasi vena mengembalikan darah yang kehabisan agen anestetik ke paru, banyak gas pindah kedalam darah dari paru menurut perbedaan tekanan parsial. Apabila tekanan parsial pada darah vena menghampiri tekanan parsial inspirasi campuran, maka tidak lagi ada pengambilan agen anestetik oleh paru.5

• Efek perbedaan tipe jaringan pada pengambilan agen anestetik

Waktu yang diperlukan oleh suatu jaringan untuk mencapai keadaan tetap dengan tekanan parsial gas anestetik dalam inspirasi campuran adalah berbanding terbalik dengan aliran darah ke jaringan tersebut. Ini juga berbanding lurus pada kapasitas agen anestetik yang tersimpan di jaringan. Kapasitas berbanding lurus dengan volume jaringan dan koefisien daya larut jaringan molekul anestetik. 4 bagian major jaringan menentukan waktu pengambilan agen anestetik. 5

a. Otak, jantung, hepar, ginjal dan kelenjar endokrin: organ- organ ini adalah perfusi jaringan yang cepat mencapai keadaan tetap dengan tekanan parsial agen anestetik di dalam darah.

b. Otot rangka. Organ ini kurang perfusi waktu anestesi dan mempunyai volume yang besar, mengambil waktu yang lama untuk mencapai keadaan tetap.

c. Lemak. jaringan ini juga kurang perfusi. Walaubagaimanapun, poten anestesi umum sangat larut dalam lemak. Oleh itu, lemak mempunyai kapasitas yang besar untuk menyimpan agen anestetik. Kombinasi dari penghantaran yang lama dan kapasitas yang tinggi dalam bagian tubuh memperpanjang waktu untuk mencapai keadaan anestesi.

d. Tulang, ligament dan kartilago. Ini adalah kurang perfusi dan mempunyai kapasitas yang rendah untuk menyimpan agen anestetik. Oleh itu jaringan ini hanya mempunyai kesan yang sedikit pada dwaktu distribusi agen anestetik ke tubuh.

• Washout

Apabila pemberian anestesi inhalasi dihentikan, tubuh menjadi sumber yang membawa agen anesthetic ke ruang alveolar. Faktor yang sama mempengaruhi keadaan tetap dengan inspirasi anestetik menentukan waktu washout agen dalam tubuh. Karena itu N2O lebih cepat keluar dari Halothane.5

• Mekanisme KerjaTidak ada reseptor yang spesifik

ditemukan sebagai lokus untuk kerja anestesi umum. Fokus sekarang adalah interaksi anestesi inhalasi dengan protein yang mengandung ion channels. Sebagai contoh, anestesi umum meningkatkan sensitivitas reseptor asam gamma aminobutiric pada neurotransmiter. Ini menyebabkan perpanjangan penghambatan listrik ion klorida setelah pembebasan GABA. Daya ransang postsinaptik neuronal juga hilang. Reseptor lain juga akan terkesan dengan volatil anestesi. Sebagai contoh,aktivitas reseptor inhibitori glysin dalam neuron motorik di spinal meningkat. Sebagai tambahan anestesi memblok listrik eksitatory postsinaptik pada nikotinik reseptor.5

Gas-gas Anestesi

• 1. N2O N20 (gas gelak, laughing gas, nitrous oxide, dinitrogen monoksida) diperoleh dengan memanaskan ammonium nitrat sampai 240˚C. N20 dalam ruangan berbentuk gas tak berwarna, bau manis tidak iritasi, tak terbakar. Pemberian anestesi dengan N20 harus disertai 02, minimal 25%. Gas ini bersifat anestetik lemah, tetapi analgesinya kuat, sehingga sering digunakan untuk mengurangkan nyeri menjelang persalinan. Pada anestesi inhalasi jarang digunakan secara tunggal, tapi dikombinasikan dengan salah satu cairan anestetik lain seperti halotan dan sebagainya. Pada akhir anesthesia setelah N20 dihentikan, maka N2O akan cepat keluar mengisi alveoli, sehingga terjadi pengenceran dan terjadilah hipoksia. Untuk menghindari terjadinya hipoksia, berikan O2 100% selama 5-10 menit.5

• 2. HalotanBaunya yang enak dan tak meransang jalan

napas, maka sering digunakan sebagai induksi anesthesia kombinasi dengan N2O.5

• Kegunaan TerapeutikBaunya yang enak dan tak merangsang

jalan napas, maka sering digunakan sebagai induksi anesthesia kombinasi dengan N2O. Agen ini dapat menginduksi keadaan anestesi dan pemulihan dengan cepat. Halotan adalah anestesi yang poten dan kesan analgesic yang relatif lemah. Oleh itu halotan selalu dikombinasi dengan nitrous oxide, opiod dan anestesi local. Halotan merelaksasi otot rangka dan otot uterin dan agen ini boleh digunakan pada obstetric apabila relaksasi uterin diindikasikan.. Halotan tidak hepatotoksik pada pasien anak-anak.5

• FarmakokinetikHalotan dimetabolisir secara oksidatif dalam

tubuh ke tisu hidrokarbon toksik dan ion bromid. Agen ini bertanggungjawab dalam reaksi toksik pada beberapa pasien (terutama pada wanita) yang terjadi setelah dianestesi dengan halotan. Reaksi bermula dengan demam, diikuti dengan anoreksia, nausea dan muntah, dan pasien juga bisa mengalami gejala hepatitis. Untuk menghindari kondisi ini, anestesi dengan halotan tidak diulang dengan interval kurang dari dua hingga 3 minggu.5

• Efek samping

- Efek pada jantungHalotan adalah vagomimetik dan menyebabkan

atropine sensitive bradycardia. Tambahan halotan mempunyai sifat yang tidak diinginkan yaitu aritmia jantung. Halotan seperti halogen anestesi yang lain, menghasilkan konsentrasi hipotensi dependen.Di rekomendasikan untuk memakai direct acting vasoconstrictor seperti phenylephrine untuk mengatasi efek samping dari halotan.5

- Hipertermia malignanBeberpa penelitian menemukan peningkatan yang

dramatik dalam konsentrasi ion kalsium mikoplasma.5

• 3. EnfluraneGas ini kurang poten dari halotan, tapi menghasilkan

induksi dan penyembuhan ddengan cepat. Kira-kira 2 persen anestesi di metabolisir ke ion fluorid yang di ekskresi di ginjal. Oleh itu enflurane kontraindikasi pada pasien dengan gagal ginjal, Anestesi enflurane menghasilkan efek yang berbeda dengan halotan: aritmia yang kurang, kurang sensitisasi katekolamin pada jantung dan potensi yang tinggi pada relaksasi otot. Kekurangan dari penggunaan enflurane menyebabkan eksitasi MAC dua kali lipat dan dengan dosis yang rendah jika hiperventilasi mengurangkan tekanan parsial karbon dioksida. Dengan alas an ini, enflurane tidak digunakan pada pasien dengan penyakit kejang.5

4. IsofluraneAnestesi halogen digunakan secara luas

di Amerika. Agen ini adalah molekul yang stabil dan menjalani sedikit metabolisme, oleh itu sedikit florid yang dihasilkan. Isoflurane tidak toksik pada jaringan, tidak menghasilkan aritmia jantung dan tidak sensitisasi pada jantung terhadap kerja katekolamin. Tetapi, isoflurane menghasilkan konsentrasi hipotensi dependen akibat dari vasodilatasi peripheral. Agen ini juga mendilatasi koronari vascular, meningkatkan aliran darah pada koronari dan konsumsi oksigen oleh miokardium. Sifat ini bermanfaat pada pasien dengan penyakit jantung iskemik.5

• 5. DesfluraneKecepatan desflurane dalam

menyebabkan anestesi menjadikan agen ini terkenal pada pasien operasi rawat jalan, Tetapi, desflurane mempunyai volatile yang rendah, oleh itu harus dihantar dengan menggunakan alat penguap yang khusus. Seperti isoflurane, agen ini menurunkan resistensi vaskuler dan perfusi kesemua jaringan dengan baik. Karena desflurane ini mengiritasi jalur pernafasan dan menyebabkan spasme laring, batuk dan sekresi yang berlebihan, agen ini tidak digunakan anestesi lanjutan. Degradasinya minimal dan toksik pada jaringan jarang sekali terjadi.5

• 6. SevofluraneSevoflurane mempunyai

ketajaman yang rendah, menyebabkan uptake yang cepat tanpa mengiritasi jalur pernapasan ketika induksi dilakukan, oleh itu sangat sesuai digunakan untuk menginduksi anak-anak. Agen ini menggantikan halotan dengan tujuan tersebut. Agen ini mempunyai daya larut dalam darah yang rendah dan daya pengambilan dan ekskresi yang cepat. Proses penyembuhan lebih cepat dari agen-agen anestesi inhalasi yang lain. Agen ini dimetabolisir oleh hepar, membebaskan ion florida. Demikian, seperti enflurane, ini mungkin terbukti sebagai suatu agen yang nefrotoksik.5

Kesimpulan

Dalam memilih obat-obat anestesi yang akan digunakan, sangat penting memperhatikan farmakokinetik dan farmakodinamik dari masing-masing obat. Farmakokinetik antara lain terdiri atas absorbsi, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi. Sedangkan farmakodinamik antara lain berupa mekanisme kerja obat, efek samping terhadap organ termasuk juga interaksi obat.

Karena setiap obat memiliki cara kerja dan efek samping yang berbeda untuk mencapai suatu keadaan anestesi yang ideal, tidak ada satupun obat anestesi yang dapat memberikan efek yang diharapkan tanpa disertai efek samping jika diberikan secara tunggal. Oleh karena itu perlu diberikan secara kombinasi. Jenis obat-obat anestesi umum yaitu anestesi intravena (golongan benzodiazepin, opioid, droperidol, barbiturat, ketamin dan propofol) dan anestesi inhalasi (N2O, halotan, enflurans, isoflurans, desflurans, dan sevoflurans).

DAFTAR PUSTAKA

• Katzung BG. Pendahuluan. Dalam : Farmakologi Dasar dan Klinik alih bahasa, Staf Dosen Farmakologi FK UNSRI: editor H. Azwar Agoes. Ed 6. Jakarta: EGC.1997

• Katzung BG. Anestesi Umum. Dalam : Farmakologi Dasar dan Klinik alih bahasa, Staf Dosen Farmakologi FK UNSRI: editor H. Azwar Agoes. Ed 6. Jakarta: EGC.1997

• Morgan GE, Mikhail SM, Murray JM. Nonvolatile Anesthetic Agent in: Clinical Anesthesiology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Company; 2006.

• Ezekiel MR. Handbook of Anesthesiology. Ed 2004-2005. California: Current Clinical Strategies Publishing.

• Lippincott’s Illustrated reviews. Inhalation Anesthetic. 4thEdition.Wolters Kluwer,2009.

TERIMAKASIH