Anemia Aplastik: Patofisiologi dan Terapi

Neal S. Young, Andrea Bacigalupo, Judith CW Marsh

Dasar kekebalan tubuh untuk sebagian besar pasien dengan anemia aplastik (AA) memberikan

dasar untuk terapi imunosupresif (immunosuppressive therapy/IST), menggunakan antithmyocyte

globulin dan siklosporin sebagai salah satu modalitas terapi; respon hematologi diamati pada

hampir 75% pasien. Kemajuan terbaru dalam memahami patogenesis AA telah mengidentifikasi

pemeliharaan telomer yang rusak sebagai penjelasan penting untuk proses timbulnya kegagalan

sumsum tulang, relaps dan evolusi klonal setelah IST, pada beberapa pasien dengan AA. Temuan

mutasi herediter dalam kompleks gen telomerase pada pasien dengan apparent acquired AA

memiliki implikasi penting untuk tatalaksana klinis. Transplantasi sel induk hematopoietik

(HSCT) untuk AA yang didapat (acquired AA), apakah dari saudara dengan HLA identik atau

donor yang tidak terkait, memberikan peluang bagus untuk penyembuhan jangka panjang.

Masalah saat ini dengan terapi HSCT termasuk penolakan graft, GVHD kronis dan hasil yang

buruk pada pasien yang lebih tua. Kurangnya donor sumsum tulang yang cocok untuk semua

pasien yang membutuhkan transplantasi, menggambarkan kebutuhan untuk prosedur

transplantasi baru, seperti transplantasi darah tali pusat.

Biol Blood Marrow Transplant 16:S119-S125(2010). 2010 American Society for Blood and

Marrow Transplantation

KATA KUNCI:Aanemia aplastik, antithymocyte globulin, transplantasi sel induk hemopoietik

PANDANGAN BARU DALAM PATOFISIOLOGI DARI KEGAGALAN SUMSUM

TULANG: NEAL S. YOUNG

Beberapa tahun terakhir telah muncul perkembangan menarik dalam studi mengenai kegagalan

sumsum tulang (BM). Di klinik, hasil pada pasien tua yang menjalani transplantasi alogenik

saudara dan pasien muda yang menerima sel induk hematopoietik dari donor BM tidak terkait

saudara yang cocok telah membaik secara nyata [1-4]. Pada pasien yang diobati dengan

imunosupresi, perkembangan hematologi secara keseluruhan telah meningkat dengan program

tandem dari antithymocyte globulin (ATG), dan kelangsungan hidup pada pasien refrakter primer

telah meningkat, karena kedua imunosupresi yang lebih agresif dan perawatan suportif, terutama

agen antifungal baru [5-7]. Di laboratorium, flow cytometry yang canggih dan metode biologi

molekuler memungkinkan kelainan kekebalan tubuh untuk dideteksi dan dipantau dari waktu ke

waktu pada pasien individu. Kelainan klonal dapat dinilai secara dini dengan teknik sensitif

seperti fluorescein in situ hybridization (FISH) dan aplikasi genomik, seperti dalam comparative

genomic hybridization (CGH). Akhirnya, penemuan dalam klinis kegagalan BM telah digunakan

untuk mengetahui asal-usul kelompok luas dari kanker pada manusia dan penyakit kegagalan

organ tertentu. Menghubungkan kegagalan BM konstitusional dengan anemia aplastik (AA)

didapat melalui defek genetik dalam perbaikan telomer telah memberikan kemungkinan

penjelasan mengenai gangguan evolusi dari patofisiologi inflamasi, destruksi BM dimediasi sel

T, penyakit hematologi ganas seperti myelodysplastic syndrome (MDS) dan acute myelogenous

leukemia (AML). Regeneratif / perbaikan defisit akibat defisiensi telomerase tidak hanya

mempengaruhi BM tetapi juga jaringan lain, yang menyebabkan penyakit pada paru-paru dan

hepar.

Apapun hasil jangka panjang mereka di klinik, bahwa sebagian besar pasien dengan AA

akan merespon terapi imunosupresif (biasanya diberikan sedikitnya 1 dan kadang-kadang 2 kali

pengulangan ATG) menyiratkan adanya suatu patofisiologi kekebalan yang mendasari. Jumlah

darah sebelum terapi rendah (retikulosit dan limfosit) menurunkan kemungkinan perbaikan

hematologi setelah imunosupresi dan kelangsungan hidup, menunjukkan bahwa jumlah sel induk

(dibandingkan patofisiologi alternatif) membatasi respon terapi [7]. Bertahannya oligoklon dari

sel T sitotoksik setelah pemberian ATG yang berhasil, kemunculan kembali saat relaps, dan

ketidakpastian terhadap mekanisme dari kerja ATG, dapat ditafsirkan sebagai bukti tidak

adekuatnya strategi terapi kekebalan tubuh saat ini.

Evolusi klonal terjadi pada sebagian pasien, sekitar 15% jangka panjang, dan hampir

selalu bermanifestasi sebagai munculnya aneuploidi pada sitogenetik BM, disertai dengan

pansitopenia berulang dan seringkali MDS atau leukemia [8,9]. Pemilihan klon secara luas

dipahami dari in vitro dan in vivo. Untuk kelainan yang paling umum dari monosomi 7, di AA,

seperti juga pada neutropenia kongenital, elevated granulocyte colony stimulating factor (G-

CSF), baik endogen dalam kondisi neutropenia berat atau eksogen karena administrasi kronis

dari sitokin, menyebabkan sel mengikat reseptor G-CSF yang memberikan sinyal untuk

proliferasi dan bukan diferensiasi [10]. Untuk trisomi 8, respon kekebalan terhadap sel aneuploid

menyebabkan seleksi dan ketahanan trisomi 8 sel yang gagal menyelesaikan apoptosis.

Defek homeostasis telomer adalah fitur dari AA dalam beberapa kasus, dan membantu

menjelaskan terjadinya kegagalan BM, relaps, dan evolusi klonal. Mutasi pada gen dalam

kompleks perbaikan telomere dan protein shelterin terjadi pada anak-anak dengan dyskeratosis

congenita; mutasi pada TERT (the telomerase gene), TERC (the RNA template gene), dan juga

dalam TINF2 (a shelterin gene) yang juga terdapat pada orang dewasa tanpa sejarah keluarga

yang jelas dan tidak adanya temuan fisik yang khas terkait dengan konstitusi kegagalan BM

[11,12]. Mutasi TERT dan TERC mengurangi aktivitas telomerase in vitro dan mempercepat

pengurangan telomer in vivo. Mutasi TERT selanjutnya telah dikaitkan dengan fibrosis paru

idiopatik. Baru-baru ini, kami telah mempelajari 5 keluarga pasien yang mengalami kegagalan

BM, dan mutasi TERT dan TERC di silsilah ini telah dilacak dengan penyakit hati yang parah;

mutasi perbaikan telomerase juga telah terdeteksi dalam serangkaian besar pasien dengan

berbagai penyakit hati. Biologi telomer abnormal mendasari penyakit regeneratif dari BM, paru-

paru, dan hepar.

Pada AA yang didapat, independen dari perubahan genetik yang diketahui, munculnya

telomer pendek dari leukosit pada saat presentasi sangat mempengaruhi perjalanan klinis: pasien

dengan telomer pendek berespon terhadap intervensi imunosupresif, namun tingkat relaps

mereka hampir dua kali lipat dari kasus dengan panjang telomere yang normal, dan evolusi

hampir semua klonal terjadi pada pasien dalam kuartil panjang telomer terendah. Kelebihan

ujung telomer bebas dari kromosom dan ketidakstabilan genomik oleh spectrakaryotyping

(SKY) dapat ditunjukkan dalam kultur jaringan BM dari pasien AA dengan telomer pendek dan

anggota keluarga mutan-TERT dan -TERC. Mutasi hipomorfik TERT juga bisa terdeteksi pada

pasien dengan AML de novo. Data ini didapatkan pada pasien dan dengan sel manusia

mengkonfirmasi prediksi yang dibuat berdasarkan percobaan ragi dan pada ''knock-out '' dari gen

telomerase pada tikus. Telomere pendek dan polimorfisme nukleotida tunggal pada TERT telah

dikaitkan oleh beberapa laboratorium dalam perkembangan kanker pada keadaan lain,

menunjukkan bahwa biologi telomer menyediakan hubungan yang hilang antara inflamasi kronis

dan transformasi ganas. Dalam kegagalan BM, terapi hormon seks dapat membantu dalam

meningkatkan hematopoiesis karena modulasi langsung aktivitas telomerase.

HASIL SETELAH TERAPI IMUNOSUPRESIF UNTUK ANEMIA APLASTIK: JUDITH

C.W. MARSH

Pengenalan

Terapi imunosupresif standar (IST) saat ini untuk AA adalah kombinasi ATG dan

siklosporin (CsA). Survival secara keseluruhan (OS) setelah IST untuk AA telah meningkat

secara signifikan selama periode awal 1970-an sampai 2000, dan saat ini sekitar 75% pada 5

tahun. Meskipun ini sama dengan kelangsungan hidup setelah transplantasi sel induk

hematopoietik (HSCT), ada perbedaan penting antara IST dan HSCT untuk AA dalam hal

kecepatan pemulihan hematologi, kemudian komplikasi, dan isu kualitas-hidup. Kelangsungan

hidup setelah IST, bagaimanapun, gagal membaik lebih lanjut selama dekade terakhir (lihat

Gambar 1) [13].

Indikasi untuk IST

ATG dengan CsA diindikasikan sebagai terapi lini pertama untuk pasien AA nonsevere

yang tergantung transfusi, pasien AA berat (severe AA/SAA) berusia >40 tahun, dan pasien SAA

< 40 tahun yang tidak memiliki saudara kandung donor identik HLA. Pasien dengan SAA yang

berusia < 40 tahun dan memiliki saudara kandung kompatibel HLA, harus ditawarkan HSCT

sebagai pengobatan lini pertama. Di Eropa, HSCT donor yang tidak terkait (unrelated

donor/UD) kini disetujui setelah kegagalan untuk merespon terhadap 1 kali pemberian ATG

pada pasien

yang tidak memiliki saudara kompatibel HLA (lihat Gambar 2), sebagai hasil dari perbaikan

terbaru setelah UD HSCT [14]. Usia tua tidak memiliki alasan untuk menahan terapi khusus,

tetapi tergantung pada tingkat keparahan penyakit, dan terutama pada beratnya neutropenia,

adanya komorbiditas, dan kesediaan dari pasien dan keluarganya untuk dirawat, karena pasien

berusia >60 tahun memiliki peningkatan risiko infeksi, perdarahan, dan serangan jantung setelah

ATG [15].

Tingkat Respon dan Faktor prediktif setelah ATG dan CsA

Respon terhadap pemberian ATG terjadi pada sekitar 50% dalam 3 bulan dan 70%

sampai 75% dalam 6 bulan, dan mendukung dasar autoimun untuk penyakit pada banyak pasien.

Kurangnya respon mungkin karena (1) imunosupresi tidak memadai, (2) kekurangan sel induk

ireversibel, atau (3) AA dimediasi nonimun. Pasien dengan AA nonsevere lebih mungkin untuk

merespon dibandingkan pasien dengan SAA atau AA sangat parah. Namun, kriteria Camitta

klasik tidak dapat diandalkan untuk memprediksi respon terhadap ATG, yang mereka

kemukakan di era pra-ATG untuk menilai siapa yang dapat mengambil manfaat dari HSCT.

Hasil penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa hanya usia yang lebih muda, hitung retikulosit

absolut (ARC) dan jumlah limfosit mutlak (ALC), berkorelasi dengan respon ATG [7].

Kurangnya hubungan dengan respon neutrofil mutlak mencerminkan tingginya angka kematian

dini pada pasien dengan neutropenia yang sangat parah. Beberapa studi telah meneliti apakah

adanya klon PNH dikaitkan dengan respon terhadap ATG, dengan hasil yang bertentangan. Hal

ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam sensitivitas tes yang digunakan untuk mendeteksi

klon hemoglobinuria nokturnal (PNH) paroksismal. Dengan menggunakan tes yang sangat

sensitif untuk mendeteksi klon defisit glycosylphosphatidylinositol (GPI) < 0.003 sel, korelasi

yang kuat dengan respon ditemukan di antara pasien Jepang [16]. Panjang telomer memendek

(yang terjadi di sekitar pada sepertiga pasien AA) tidak menghalangi respon awal untuk IST,

tapi memprediksi kekambuhan setelah ATG dan faktor risiko kelainan sitogenetika selanjutnya

dan evolusi untuk MDS dan AML [17].

Dapatkah Respon untuk ATG dan CsA Ditingkatkan Selanjutnya?

Dua penelitian acak prospektif telah menguji penggunaan sehari-hari G-CSF selama 3

bulan setelah ATG dan CsA [18]. Penambahan G-CSF tidak memberikan manfaat dalam hal

kelangsungan hidup, survival, atau pengurangan infeksi. Tindak lanjut terlalu pendek untuk

mengevaluasi risiko jangka panjang dari evolusi klonal untuk MDS, AML, atau PNH. Sebuah

studi retrospektif dari European Blood and Marrow Transplant (EBMT) menunjukkan

kecenderungan pada MDS / AML ketika G-CSF digunakan dengan ATG dan CsA, dan G-CSF

adalah faktor risiko yang signifikan untuk MDS / AML pada pasien yang lebih tua (>40 tahun)

[9]. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa G-CSF menyebabkan ekspansi sel monosomi 7

yang sudah ada sebelumnya dan upregulation dari reseptor G-CSF isoform IV, menyebabkan

defek diferensiasi sinyal dan ekspansi sel yang tidak berdiferensiasi [10].

Dasar pemikiran untuk menggunakan agen imunosupresif tambahan dengan ATG dan

CsA adalah bahwa kombinasi ATG dan CsA saja dapat memberikan imunosupresi yang cukup

untuk beberapa pasien. Sebuah penelitian retrospektif menunjukkan tidak ada perbaikan dalam

merespon atau pengurangan relaps menggunakan mycophenolate mofetil (MMF) dalam

kombinasi dengan ATG dan CsA dibandingkan dengan tanpa MMF [19]. Penambahan sirolimus

dalam studi prospektif acak tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam berespon terhadap

ATG dan CsA (51% pada 6 bulan di lengan dengan sirolimus dan 62% tanpa sirolimus) [20].

ATG kedua dapat diberikan jika terjadi relaps setelah pemberian pertama atau tidak

merespon pada pemberian pertama. Ketika ATG kelinci diberikan untuk kedua kali setelah

emberian awal ATG kuda, memiliki tingkat respon sebesar 30% untuk nonresponder dan 65%

untuk pasien relaps [21]. Sebuah studi baru-baru dari Jepang telah memeriksa hasil prospektif 52

anak yang gagal 1 kali pemberian IST. Respon terhadap kedua pemberian ATG hanya 11%.

Agen imunosupresif Alternatif

Siklofosfamid dosis tinggi (Cy) (200 mg / kg) diberikan tanpa dukungan stem cell,

menghasilkan respon yang tahan lama, dan terlihat pada lebih dari 50% pasien yang telah gagal

ATG, tetapi sitopenia berkepanjangan yang dapat diprediksi dan jelas menghadapkan pasien

pada risiko tinggi infeksi jamur yang fatal, dan pemanjangan masa tinggal pasien di rumah sakit.

Selain itu, hal tersebut tidak menghilangkan risiko kejadian klonal. Antibodi monoklonal (mAb)

Anti-CD52, alemtuzumab saat ini dievaluasi dalam pengobatan AA. Sebuah penelitian prospektif

kecil menggunakan satu rangkaian alemtuzumab (100 mg selama 5 hari) dan CsA pada pasien

AA, menunjukkan respon pada 9 dari 18 pasien. Relaps umum terjadi tapi berhasil diobati

dengan pemberian imunosupresif lebih lanjut [22]. Daclizumab (Anti-IL-2R) menunjukkan

respon dalam hampir 40% pasien dengan nonsevere AA [6].

Komplikasi Lanjutan setelah IST

Relaps terjadi pada 30% sampai 35% pasien ketika CsA dihentikan setelah 6 bulan.

Pemberian CsA yang lebih lama dengan tapering obat yang lambat kemudian mengurangi risiko

kekambuhan sekitar 13% hingga 16%, dan sekitar sepertiga dari pasien tergantung CsA dan

diperlukan dosis kecil jangka panjang. Tindak lanjut jangka panjang dari studi nasional Jerman

prospektif dari 84 pasien yang diobati dengan baik dengan kombinasi ATG dan CsA atau ATG

saja, antara tahun 1986 dan tahun 1989, melaporkan kemungkinan aktuaria terjadinya PNH

hemolitik setelah 11 tahun sebesar 10%, MDS atau AML sebesar 8%, dan tumor padat sebesar

11% [8]. Faktor risiko untuk terjadinya MDS / AML meliputi (1) program ATG berulang, (2)

usia tua, (3) dosis tinggi dan durasi lama dari G-CSF dengan ATG dan CSA, dan (4) telomer

pendek.

BONE MARROW TRANSPLANTATION (BMT): ANDREA BACIGALUPO

Saudara identik HLA

Hasil saat ini

Sebuah bone marrow transplant (BMT) alogenik dari saudara kandung identik HLA

tetap menjadi pengobatan pilihan untuk pasien dengan SAA yang didapat. Survival saat ini untuk

anak-anak (<16 tahun) yang menerima BMT dari saudara identik HLA, setelah pemberian

rejimen preparatif dengan Cy 200 mg/kg, adalah 91%, yang secara signifikan lebih baik dari

survival pasien yang berusia lebih dari 16 tahun (74%) [2]. Seperti sumber sel induk, baru-baru

ini laporan EBMT / Internasional Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) menunjukkan

bahwa penggunaan darah perifer (PB) mengurangi survival bila dibandingkan dengan BM, pada

pasien >20 tahun, dari 85% menjadi 73%, dan pada pasien >20 tahun dari 64% menjadi 52%:

penyebab utama dari tingginya tingkat kematian pada lengan PB adalah penyakit graft-versus-

host kronis (chronic graft-versus-host disease/cGVHD) [23]. Studi ini menunjukkan bahwa

transplantasi PB tidak boleh digunakan pada pasien dengan AA yang didapat, mungkin karena

peningkatan kejadian cGVHD tidak menunjukkan perbaikan survival pada pasien AA, yang

mana cara itu bermanfaat bagi pasien dengan leukemia. Sebuah dosis sel BM cocok dianjurkan,

karena hasil transplantasi sangat tergantung pada jumlah sel berinti yang diberikan. Cy saja tetap

merupakan rejimen yang terbaik untuk pasien muda, dan ATG tampaknya mengurangi risiko

kegagalan cangkok, meskipun uji coba secara acak baru-baru ini telah menunjukkan beberapa

keuntungan, tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan dalam survival [24]. Kombinasi dari CsA

dan methotrexate (MTX) menawarkan keuntungan survival lebih dari CsA saja (84% berbanding

75%), bila digunakan untuk profilaksis GVHD. Oleh karena itu, dosis Cy standar 50 mg/kg/hari

x 4, dengan 3 hari dari pemberian ATG, diikuti oleh unmanipulated BM sebagai sumber sel

induk, dan CsA+MTX sebagai profilaksis GVHD masih menjadi perawatan standar untuk pasien

dengan AA yang didapat menjalani transplantasi saudara identik HLA.

Penyinaran

Dalam analisis EBMT terbaru dari pasien SAA yang menjalani BMT saudara identik

HLA, penggunaan iradiasi adalah prediktor negatif yang signifikan untuk hasil terapi [2].

Meskipun beberapa pusat terus menggunakan iradiasi limfoid total (TLI) untuk transplantasi

saudara identik HLA, dengan hasil yang sangat baik dan tidak ada tumor yang kedua, konsensus

di EBMT Working Party adalah bahwa, dalam kondisi dari transplantasi saudara identik HLA ,

penggunaan iradiasi, PB, atau rejimen conditioning lainnya semua harus diuji dalam uji coba

prospektif, karena manfaat yang tidak terbukti bagi pasien.

HLA identik BMT untuk pasien lebih dari 30 tahun

Meskipun didapatkan hasil yang sangat baik dengan BMT standar pada AA (lihat

Gambar 3), ada efek usia yang kuat: survival 10 tahun untuk pasien yang dicangkokkan dari

saudara identik HLA dalam dekade terakhir adalah masing-masing 83%, 73%, 68%, dan 51%

untuk pasien berusia 1 sampai 20 tahun (n=681), 21 sampai 30 tahun (n=339), 31-40 tahun

(n=146), dan >40 tahun (n=111) (data EBMT tidak dipublikasikan). Sayangnya, penggunaan PB

sebagai sumber stem sel tidak memecahkan masalah, dan benar-benar hasilnya memburuk pada

pasien yang lebih tua, meskipun tidak signifikan [23]. Ada 3 laporan dalam literatur yang

menunjukkan bahwa kombinasi fludarabine dan Cy (Flu-Cy) menghasilkan engraftment tingkat

tinggi dan survival yang sangat menggembirakan [25]. Oleh karena itu, kita harus

mengeksplorasi penggunaan Flu-Cy dan ATG, pada pasien lebih dari 30 tahun: hasil awal

menggembirakan. Dengan tingkat kematian transplantasi kurang dari 30%; kita juga

membandingkan pemberian rejimen Flu-Cy kepada 30 pasien (median usia 45) dengan pasangan

yang cocok dari pasien SAA yang menerima Cy 200 (median usia 39): survival 5 tahun adalah

76% untuk Flu-Cy dibandingkan 56% untuk Cy200 (Data EBMT tidak dipublikasikan).

Engraftment, penolakan, chimerism campuran

Salah satu isu bersejarah pada transplantasi SAA adalah selalu engraftment / penolakan,

alasannya karena bahwa (1) ini adalah gangguan autoimun, dan (2) Cy200 saja tidak

immunoablative. Penolakan dilaporkan pada kisaran 1% sampai 25%, menurut dukungan

conditioning rejimen dan durasi transfusi sebelum transplantasi. Di beberapa negara, di mana

pasien sangat peka, busulfan (Bu) telah diperkenalkan pada conditioning rejimen. Ada beberapa

bentuk penolakan: (1) kegagalan untuk mencapai jumlah neutrofil 500 / cmm (disebut kegagalan

cangkok primer atau kegagalan untuk menanamkan); (2) penolakan akut / awal setelah

engraftment awal (penolakan awal klasik); (3) kegagalan graft terlambat, sering progresif; dan

(4) penolakan akut setelah penghentian terapi CsA: 3 yang terakhir disebut sebagai kegagalan

graft sekunder. The Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)

baru-baru ini menganalisis 166 pasien yang menerima cangkok kedua dari donor saudara, untuk

mempelajari faktor risiko yang mempengaruhi hasil [26]: survival terbaik terlihat pada pasien

dengan status kinerja baik yang dicangkokkan 3 bulan setelah transplantasi pertama (76%)

dibandingkan 33% untuk pasien dengan status kinerja buruk yang dicangkokkan dalam waktu 3

bulan dari transplantasi pertama. Penyebab utama kegagalan adalah nonengraftment.Kesimpulan

dari penelitian ini adalah bahwa rejimen conditioning baru harus diselidiki untuk transplantasi

kedua pada pasien SAA dengan kegagalan cangkok primer atau sekunder [26].

Dengan metode yang ditingkatkan untuk mengidentifikasi donor / penerima sel, kita telah

belajar bahwa banyak pasien memiliki chimerism campuran posttransplantasi. Sebuah analisis

EBMT baru-baru ini menggolongkan pasien menjadi 5 kelompok yang terpisah: (1) chimerism

donor lengkap, (2) chimera campuran sementara, (3) chimera campuran stabil, (4) chimera

campuran progresif, dan (5) sel penerima dan penolakan awal [27]. Chimera donor lengkap

memiliki lebih banyak GVHD, sedangkan chimera campuran progresif berisiko tinggi pada

kegagalan graft, terutama setelah penghentian terapi CsA. Oleh karena itu, pemantauan status

chimeric setelah transplantasi pada SAA adalah penting, dan dapat memberikan informasi yang

relevan tentang terapi imunosupresif optimal yang akan diberikan: sebuah proporsi pasien yang

signifikan (sekitar 30%) akan menjadi chimera campuran permanen, dengan jumlah sel yang

normal dan biasanya tidak ada GVHD.

Transplantasi UD

Hasil dari transplantasi donor yang tidak terkait untuk pasien dengan AA telah meningkat

dalam dekade terakhir [28] (Lihat Gambar 3): donor / penerima cocok HLA yang lebih baik

mungkin memainkan peran utama, tetapi juga perubahan signifikan dalam rejimen conditioning

telah terjadi [29,30]. Studi Jepang melaporkan 154 pasien SAA menjalani transplantasi UD,

mayoritas menerima 3 Gy TBI [30]: faktor yang tidak menguntungkan untuk bertahan hidup

adalah usia yang lebih tua (>20 tahun), conditioning tanpa ATG, dan interval yang panjang (>3

tahun) dari diagnosis hingga transplantasi. Studi The American Seattle [29] menguji dosis total

radiasi tubuh (TBI) yang berbeda dan menemukan bahwa 2 Gy adalah dosis terbaik. Kelompok

EBMT menguji program nonradiasi: hasil yang menggembirakan secara keseluruhan dengan

70% yang masih hidup, meskipun penolakan itu tinggi pada orang dewasa muda yang berusia di

atas 14 tahun. EBMT saat ini sedang menguji rejimen conditioning yang sangat mirip dengan

rejimen Jepang: Flu-Cy-ATG dan TBI dosis rendah (2 Gy) (tidak dipublikasikan). Sebagai

konsekuensi dari rejimen conditioning yang kurang beracun dan peningkatan pencocokan donor /

penerima, survival meningkat hampir dua kali lipat dalam dekade terakhir [2,28] dari 38% pada

tahun 1991-1996 menjadi 65% pada periode 1997-2002, dan periode survival setelah

transplantasi UD pada anak-anak adalah 75% berbanding 63% untuk orang dewasa >16 tahun.

Hasil transplantasi UD telah ditingkatkan untuk seperti yang telah ada, bahwa strategi

pengobatan mungkin akan terpengaruh: pada anak-anak tanpa donor saudara yang cocok,

pencarian UD harus dimulai pada saat diagnosis, dan transplantasi harus dipertimbangkan secara

serius setelah 1 pemberian IS dengan kehadiran donor yang cocok. Pada orang dewasa muda

antara 20 dan 30 tahun, hal yang sama mungkin benar. Dewasa di atas usia 30 tahun harus

dimasukkan pada uji prospektif, transplantasi donor alternatif pilihan bagi pengobatan lini kedua

pada pasien gagal 1 atau 2 program pengobatan imunosupresif.

Transplantasi Darah Tali Pusat

Sebagian pasien akan tidak cocok dengan donor dalam keluarga, dan tidak akan

menemukan donor tidak terkait yang sesuai dalam jaringan di seluruh dunia (Bone Marrow

Donors World wide, BMDWW). Persentase pasien yang kekurangan donor akan bervariasi

antara 5% dan 40%, sesuai dengan asal-usul etnis pasien. Transplantasi darah tali (Cord blood

transplantation/CBT) merupakan opsi alternatif yang telah berhasil dieksplorasi pada pasien

dengan keganasan hematologi. Karena tingginya tingkat penolakan pada pasien AA dan jumlah

sel unit CB yang rendah, transplantasi dari CB terkait biasanya telah dianjurkan dalam keadaan

ini. Namun, penelitian terbaru dari kelompok Jepang [3] melaporkan 31 CBT dengan OS dari

42%, tetapi lebih meningkatkan 80% survival bagi pasien yang menerima kombinasi Flu-Cy-TBI

2 Gy sebagai rejimen conditioning. Dengan demikian, CB mungkin tidak menjadi pilihan

pertama pada pasien AA yang kekurangan donor keluarga, tetapi beberapa peneliti yang

mengeksplorasi sumber sel induk, dan hasil ini mungkin mendorong dengan dosis sel yang

sesuai, unit ganda [31], rute pemberian alternatif, yaitu intraosseous, dan rejimen conditioning

baru [3].

Kesimpulan

Anak-anak yang dicangkokkan dari saudara identik HLA harus menerima rejimen

conditioning CY200, diikuti oleh BM sebagai sumber sel induk dan CsA ditambah MTX untuk

profilaksis GVHD. Dewasa yang dicangkokkan dari saudara identik HLA, mungkin perlu

penggunaan Flu-Cy dengan ATG. Pasien yang tidak memiliki saudara identik HLA harus

dipertimbangkan untuk alternatif transplantasi donor: donor tidak terkait yang cocok 8/8 akan

menjadi pilihan pertama, meskipun mungkin menggunakan juga 7/8 donor atau donor keluarga

yang tidak cocok 1 antigen. Rejimen conditioning disukai untuk transplantasi donor alternatif

Flu-Cy ATG dengan penambahan dosis rendah (2 Gy) TBI. Anak kecil dengan UD cocok 8/8

juga dapat dicangkokkan dengan Flu-Cy-ATG tanpa TBI. Penggunaan CB tidak terkait tetap

diteliti.

UCAPAN TERIMA KASIH

Penjelasan Keuangan: Dr. Marsh menerima honorarium dan disarankan untuk Genzyme.

Dr. Bacigalupo berada pada biro juru bicara untuk Genzyme, MSD, Gilead, cephalon, Novartis,

Roche, dan Amgen.

REFERENSI

1. Fuhrer M. Risk-adapted procedures for HSCT from alternative donors in children with severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2008;42(Suppl 2):S97-S100.

2. Locasciulli A, Oneto Rosi, Bacigalupo Andrea, et al. Outcome of patients with acquired aplastic anemia given first line bone marrow transplantation or immunosuppressive treatment in the last decade: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. 2007;92:11-18.

3. Yoshimi A, Kojima S, Taniguchi S, et al. Unrelated cord blood transplantation for severe aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1057-1063.

4. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006; 108:2509-2519.

5. Valdez JM, Scheinberg P, Young NS, Walsh TJ. Infections in patients with aplastic anemia. Semin Hematol. 2009;46:269.

6. Maciejewski JP, Sloand EM, Nunez O, Boss C, Young NS. Recombinant humanized anti-IL2 receptor antibody (daclizumab) produces responses in patients with moderate aplastic anemia. Blood. 2003;102:3584-3586.

7. Scheinberg P, Wu C, Nunez O, Young NS. Predicting response to immunosuppressive therapy and survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;144:206-216.

8. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H, for the German Aplastic Anaemia Study Group. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomised trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101:1236-1242.

9. Socie G, Mary Jean-Yves, Schrezenmeier Hubert, et al. Granulocyte- stimulating factor and severe aplastic anemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2007;109:2794-2796.

10. Sloand EM, Yong ASM, Ramkissoon S, et al. Granulocyte colony-stimulating factor preferentially stimulates proliferation of monosomy 7 cells bearing the isoform IV receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:14483-14488.

11. Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and human bone marrow failure. Blood. 2008;111:4446-4455.

12. Kirwan M, Dokal I. Dyskeratois congenita, stem cells, and telomeres. Biochim Biophys Acta. 2009;792:371-379.\

13. Passweg JR, Tichelli A. Immunosuppressive treatment for aplastic anemia: are we hitting the ceiling? Haematologica. 2009;94: 310-312.

14. Marsh JCW, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. Published Online: Aug 10 2009.

15. Kao SY, Xu W, Brandwein JM, et al. Outcomes of older patients ($60 years) with acquired aplastic anaemia treated with immunosuppressive therapy. Br J Haematol. 2008;143:738-743.

16. Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, et al. Minor populations of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood. 2005;107:1308-1314.

17. Cooper JN, Calado R, Wu C, et al. Telomere Length of peripheral blood leukocytes predicts relapse and clonal evolution after immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. Blood.

1. 2008;112:442.18. Gurion R, Gafter-Gvili A, Paul M, et al. Hematopoietic growth factors in aplastic anemia

patients treated with immunosuppressive therapy-systematic review and meta-analysis. Haematologica. 2009;94:712-719.

19. Scheinberg P, Nunez O, Wu C, Young N. Treatment of severe aplastic anaemia with combined immunosuppression: antithymocyte globulin, ciclosporin and mycophenolate mofetil. Br J Haematol. 2006;133:606-611.

20. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, et al. Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study. Haematologica. 2009;94:348-354.

21. Scheinberg P, Nunez O, Young N. Re-treatment with rabbit antithymocyte globulin and ciclosporin for patients with relapsed or refractory severe aplastic anaemia. Br J Haematol. 2006;133: 622-627.

22. Risitano AM, Seneca E, Marando L, et al. Subcutaneous Alemtuzumab is a safe and effective treatment for global or singlelineage immune-mediated marrow failures: a survey from the EBMT-WPSAA. Blood (ASH Annu Meet Abstr). 2008;112: 1042.

23. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, et al. Worse outcome and more chronic GVHD with peripheral blood progenitor cells than bone marrow inHLA-matched sibling donor transplants for young patients with severe acquired aplastic anemia: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood. 2007;110:1397-1400.

24. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: a randomized controlled study of conditioning regimens. Blood. 2007;109:4582-4585.

25. George B, Methews V, Viswabandya A, Kavitha ML, Srivastava A, Chandy M. Fludarabine and cyclophosphamide based reduced intensity conditioning (RIC) regimens reduce rejection and improve outcome in Indian patients undergoing allogeneic stem cell transplantation for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2007;40:13-18.

26. Horan JT, Carreras J, Tarima S, et al. Risk factors affecting outcome of second HLA-matched sibling donor transplantations for graft failure in severe acquired aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:626-631.

27. Lawler M, McCann SR, Marsh JC, et al. Serial chimerism analyses indicate that mixed haemopoietic chimerism influences the probability of graft rejection and disease recurrence following allogeneic stem cell transplantation (SCT) for severe aplastic anaemia (SAA): indication for routine assessment of chimerism post SCT for SAA. Br J Haematol. 2009;144:933–845.

28. Maury S, Balere-Appert ML, Chir Z, et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica. 2007;92:589-596.

29. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, et al. Outcome of 154 patients with severe aplastic anemia who received transplants from unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program. Blood. 2002;

2. 100:799-803.30. DeegHJ, Amylon ID, Harris RE, et al. Marrow transplants from unrelated donors for

patients with aplastic anemia: minimum effectivedose of totalbody irradiation. Biol BloodMarrowTransplant. 2001;7:208-215.

31. Ruggeri A, de Latour RP, Rocha V, et al. Double cord blood transplantation in patients with high risk bone marrow failure syndromes. Br J Haematol. 2008;143:404-408.