Sebuah terapi baru (MP29-02) Efektif untuk Pengobatan Rhinitis Kronis jangka panjang

AbstrakLatar belakang. MP29-02 (Dymista), sebuah formulasi azelastine hidroklorida (AZE) dan fluticasone proprionate (FPE) intranasal baru, secara signifikan lebih baik daripada terapi tingkat pertama untuk mengobatan seasonal allergic rhinitis (rhinitis alergi musiman = SAR) sedang hingga parah, dan ditolerir dengan baik setelah digunakan secara terus menerus selama 52 minggu dalam rhinitis kronis. Pasien dan metode: Secara keseluruhan, 612 pasien rhinitis kronis (rhinitis alergi menahun [PAR], n = 424; rhinitis non alergi, n = 188), usia 12 tahun atau lebih didaftar dalam penelitian kelompok parallel label terbuka dan diacak pda MP29-02 (1 spray/nostril bid) atau FP nasal spray (2 spray/nostril qd) selama 52 minggu. Kemanjuran dinilai dengan perubahan dari basal pada PM skor gejala hidung total reflektif (rTNSS), wktu untuk pertama-tama mencapai penurunan PM rTNSS sebesar 100% dari basal secara signifikan lebih besar dari FP, dari hari ke-1 sampai dan termasuk minggu ke-28 (-2,88 vs. -2,53; P = 0,048), dengan perbedaan pengobatan yang dipertahankan selama 52 minggu. Naik turunnya keberartian setelah minggu ke-28 dapat dijelaskan, setidaknya sebagian, dengan berkurangnya ukuran sampel, yang diijinkan menurut pedoman ICH. Pada ke-1 hampir dua kali lebih banyak dari pasien MP29-02 bebas gejala. Setelah 1 bulan, 71,1% pasien MP29-02 mengalami penurunan rTNSS sebesar 100% (60,3% untuk FP), dan terjadi pada nilai tengah 9 hari lebih cepat (P = 0,0024). Dalam 52 minggu, pasien MP29-02 mengalami 8,4% lebih banyak hari bebas gejala (P = 0,0005). Hasil ini tercermin pada populasi PAR.Kesimpulan: Hasil-hasil ini memperkuat spektrum terapetik luas MP29-02 dan menyatakan keunggulannya yang konsisten pada sebuah kortikosteroid intranasal. Kata kunci: Dymista. Rhinitis Kronis. Fluticasone propionate. Rhinitis alergi menahun. Jangka panjang. Kemanjuran. Hari bebas gejala. Analisis responden.

PendahuluanRhinitis dapat memiliki rhinitis alergi (rhinitis alergi [AR]) atau rhinitis non-alergi [NAR]. AR adalah sebuah kondisi yang prevalen, diremehkan dan tidak diobati, yang menimpa 500 juta orang di seluruh dunia, dan angka ini meningkat. Walaupun geala-gejala yang terjadi pada musim penyerbukan mudah dibedakan, namun gejala setahun dapat dikaitkan dengan AR dan/atau NAR, karena ke-2 penyakit seringkali ada secara bersama-sama dan pasien AR juga dipolisensitisasi. Pada praktek umum, seringkali sulit untuk membedakan antara keduanya. Sebuah tinjauan terkini memperkirakan bahwa sekitar 2 dari setiap 2 orang pasien penderita rhinitis memiliki AR (baik AR musiman [SAR] atau AR menahun [PAR] dan bahwa 1 dalam 3 memiliki NAR. Sebanyak 42% pasien AR di Eropa dan 47% dari mereka yang ada di Amerika Serikat menderita penyakit menahun. Maka dari itu, ada banyak pasien rhinitis yang akan memerlukan terapi farmakologi yang efektif selama lebih dari 14 hari. Sayangnya, efektivitas menyeluruh dari terapi-terapi yang dipasarkan tidak meningkat beberapa tahun terakhir. Para pasien terus berputar melalui berbagai pengoatan tanpa mengalami perbaikan pada penyakit mereka. Jelasnya, terapi-terapi yang lebih efektif untuk penanganan rhinitis kronis diperlukan.MP29-02 (Dymista), sebuah formulasi acelastine hidroklorida (AZE) intranasal baru dan fluticasone propionate (FP), lebih baik daripada terapi AR tingkat pertama yang ditetapkan, FP intranasal, dan AZE intranasal untuk pengobatan SAR sedang hingga parah, seperti yang ditunjukkan pada program pengembangan klinis head-to-head langsung terbesar saat ini. Pada penelitian-penelitian SAR ini, MP29-02 secara signifikan mengurangi beban gejala nasal keseluruhan pasien, dan bekerja lebih cepat dan lebih baik daripada FP atau AZE. Selanjutnya, hal ini lebih efektif tanpa menghiraukan gejalanya, tingkat keparahan, atau musim dalam periode pengobatan 14 hari.MP29-02 ditolerir dengan baik pada pasien rhinitis kronis setelah digunakan terus menerus selama 52 minggu. Akan tetapi, sebuah penilaian statistik terhadap keunggulan jangka panjangnya belum diterbitkan sebelumnya.Penelitian ini dirancang terutama sebagai ujicoba keamanan jangka panjang. Ini adalah analisis posthoc tentang percobaan terkontrol aktif kelompok parallel label terbuka acak multicenter fase III (MP4000 [nomor EudraCT: 2011-001368-23]). Tujuan utamanya adalah untuk menilai apakah keunggulan MP29-02 lebih baik daripada terapi AR standar (FP) pada pasien penderita rhinitis kronis dengan cara head-to-head. Selain itu, analisis responder 100% dan prosentase hari bebas gejala dimasukkan sebagai endpoints untuk lebih lanjut membahas relevansi pada keunggulan pengobatan dari perspektif pasien baik pada populasi niat-untuk-mengobati (intent-to-treat = ITT) dan sub populasi PAR. Parameter-parameter yang dinilai pada analisis posthoc ini ditentukan menurut teor oleh sebuah panel ahli tanpa akses terhadap data.

Bahan dan MetodeProtokolIni adalah penelitian kelompok parallel, terkontrol aktif, label terbuka acak [nomor EudraCT: 2011-001368-23) yang membandingkan kemanjuran MP29-20 dengan FP intranasal pada pasien yang mengalami rhinitis menetap (yaitu AR kronis atau NAR). Hal ini dilakukan sesuai dengan Praktek Klinis Yang baik, Deklarasi Helsinki, dan kebutuhan pengaturan yang dapat diterapkan pada 2008 dan 2009 pada 37 tempat penelitian di India. Tempat-tempat tersebut mencakup wilayah geografis yang luas di India dan melibatkan rumah sakit, pusat-pusat spesialis, dan fasilitas-fasilitas swasta.

Kriteria InklusiOrang-orang (usia 12-80 tahun) dengan riwayat rhinitis kronis 1 tahun yang ditetapkan akibat alergi menetap maupun NAR diacak. Mereka yang memiliki komponen alergi musiman dimasukkan, karena mereka memiliki gejala signifikan yang menetap diluar musim alergi. Diagnosis rhinitis diperkuat oleh riwayat medis, pemeriksaan fisik, adanya minimal 3 gejala (rhinorrhea, bersin, hidung tersumbat, atau gatal), uji tusuk kulit, dan/atau immunoglobulin khusus allergen E (RAST). Para pasien diminta untuk mendokumentasikan bukti adanya gejala-gejala hidung setidaknya pada 2 hari dalam 7 hari periode pemeriksaan.

Kriteria EksklusiPasien yang memiliki bukti ulserasi nasal (golongan 3), perforasi septum (golongan 4), kadar kortisol plasma 5 mcg/dL atau kurang, atau penyakit nasal lainnya atau ketidaknormalan struktural, operasi hidung atau sinus dalam 1 tahun pemeriksaan, asma (selain ringan, sebentar-sebentar), penyakit paru-paru yang signifiukan atau arrhythmia, glaukoma atau katarak tidak dilibatkan. Penggunaan pengobatan berikut ini tidak diijinkan selama penelitian: antihistamin selain pengobatan uji, zat-zat antikolinergik intranasal, dekongestan topikal, kortikosteroid (selain pengobatan uji), kortikosteroid hirup atau sistemik, omalizumab, inhibitor leukotriene, larutan garam saline, semua obat intranasal, dan antikoagulan.

Intervensi Terencana dan WaktuPenelitian ini terdiri atas periode pemeriksaan selama 7 hari dan periode pengobatan 52 minggu dengan 6 kali kunjungan rawat jalan pada pengacakan (Hari ke-1) dan kemudian pada bulan ke-1, 3, 6, 9, 12 (Gambar 1). Hubungan lewat telepon dilakukan dengan para pasien pada bulan ke-2, 4, 5, 7, 8, 10, dan 11. Pada hari ke-1 pasien yang memenuhi syarat diacak pada rasio 2:1 pada pengobatan 52 mingu dengan semprotan nasal MP29-02 (sebuah formulasi AZE intranasal yang baru [137 g] dan FP [50 g]; 1 spray per nostril di pagi dan sore hari dengan selang waktu sekitar 12 jam; dosis harian total sebesar 548 g dan 200 g, secara berturut-turut) atau (ii) FP (fluticasone generik yang tersedia dipasaran, Boehringer Ingelheim/Roxane Laboratories, Columbus, OH; 50 g) nasal spray (2 sprays/nostril di pagi hari; dosis total harian sebesar 200 g). Para pasien mencatat nilai gejala nasal dan masing-masing dosis (jumlah spray) obat penelitian dalam satu catatan harian khusus setiap hari.

KeamananSebuah laporan lengkap tentang hasil keamanan ditujukan untuk sebuah publikasi terpisah.

Variabel KemanjuranKemanjuran dinilai sebagai tambahan perubahan dari basal pada periode 12 jam, yang dinilai dengan PM rTNSS (jumlah masing-masing gejala hidung seperti tersumbat, gatal, rhinorrhea dan bersin) menurut penelitian-penelitian sebelumnya dan seperti yang direkomendasikan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) dan Badan Kedokteran Eropa (EMA) dalam periode pengobatan selama 52 minggu dalam interval 4 minggu. Para pasien mencatat gejala-gejala hidung mereka pada sebuah skala 4 poin sekali sehari sebelum dosis PM MP29-02 atau sekitar 12 jam setelah dosis AM FP pada setiap hari penelitian.

Ukuran sampel, pengacakan, blinding, dan penyesuaianUkuran SampelUkuran sampel didasarkan pada pedoman ICH EIA, yang menetapkan pengobatan terhadap minimal 300 orang selama 6 bulan dan 100 orang selama 1 tahun. Berdasarkan perkiraan pengurangan sebesar 25% selama 6 bulan dan 50% selama 12 bulan, 400 orang pada kelompok MP29-02 dianggap cukup.

Pengacakan dan BlindingPada saat pendaftaran pasien diberi nomor identitas yang unik. Pasien yang memenuhi syarat ditempatkan secara acak pada perlakuan penelitian label terbuka dengan menggunakan pengacakan inti melalui sebuah respon suara interaktif.

PenyesuaianOrang-orang mencatat setiap dosis obat yang diteliti dalam catatan harian mereka. Dalam setiap kunjungan, staf tempat penelitian mencatat bahwa obat penelitian dikembalikan dan ditinjau dan meninjau catatan harian. Botol-botol juga ditimbang pada setiap kunjungan.

Analisis StatistikSemua analisis kemanjuran dilakukan dengan menggunakan populasi ITT, yang terdiri atas semua orang yang diacak dengan setidaknya 1 kali pengamatan kemanjuran pasca basal. Kemanjuran dinilai dengan PM rTNSS pada setiap kunjungan ke klinik. Rata-rata pada interval 4 minggu perubahan dari basal (= rerata lebih dari periode pemeriksaan 7 hari) dianalisa secara deskriptif. Rata-rata 4 minggu dan jumlah hari bebas gejala selama periode penelitian 52 minggu dianalisa posthoc dengan analisis kovariansi yang disesuaikan dengan basal (ANCOVA) untuk perbedaan perlakuan antara MP29-02 dan FP nasal spray. Model ANCOVA melibatkan kelompok perlakuan dan tempat sebagai efek tetap. Variansi dibiarkan bervariasi antar kelompok pengobatan (perkiraan Satterhwaite). Waktu hingga respon pertama dianalisa oleh hitungan Kaplan Meier dan uji log rank (peringkat). Perubahan dari basal pada PM rTNSS sebesar 100% digunakan untuk menentukan respon pada ITT total dan subpopulasi PAR.

HasilPasienDari 612 orang yang diacak pada percobaan, 464 (75,8%) menyelesaikan periode penelitian 1 tahun, dan 139 (22,7%) menghentikan penelitian. Angka penyelesaian hampir sama dengan kedua kelompok perlakuan (Gambar 2). Para pasien penderita AR terhadap allergen dalam ruangan menyusun sekitar dua pertiga populasi (populasi ITT: MP29-02, n = 265 [65,4%]; FP, n =140 [67,6%+]). Alasan yang paling sering untuk penghentian penelitian adalah hilang saat penelitian lanjutan (Gambar 2). Para pasien tidak secara aktif ditahan setelah 6 bulan, karena walaupun menurut pedoman ICH EIA, setidaknya 300 pasien dituntut untuk menerima pengobatan selama 6 bulan, namun hanya 100 pasien yang diperlukan selama 12 bulan. Karakteristik baseline dari kedua kelompok perlakuan hampir sama (Tabel 1).Hasil KeamananSecara umum, tidak ada masalah keamanan serius yang telah dicatat dengan penggunaan MP29-02 jangka panjang.

Hasil KeunggulanPerubahan PM rTNSS dari BaselineRerata (SD) baseline PM rTNSS adalah 3,84 (2,49) pada kelompok MP29-02 dan 3,87 (2,33) pada grup FP. Dalam 7 hari pengobatan pertama, pasien MG29-02 mengalami peredaan gejala hidung yang lebih besar daripada pasien FP. Dengan penurunan sebesar 1,55 poin pada PM rTNSS versus penurunan sebesar 0,75 poin pada grup FP. Keunggulan MP29-02 dibandingkan dengan FP terbukti dari hari ke-1 (MP29-02: -1,21 [SE 0,14]; FP: -0,25 [SE 0,18], dengan keberartian statistik konsisten yang dipertahankan hingga 28 minggu (-2,88 vs -2,53; Diff, -0,35; CI 95%, -0,59-0,11; P 0,0048) (Gambar 3). Perbedaan antar kelompok dipertahankan hingga 52 minggu (-2,98 vs -2,71; Diff: -0,27; CI 95%; -0,56, 0,02; P = 0,0642; Gambar 3), yang menyatakan sebuah penurunan sebesar 7% pada skor geala pada kelompok MP29-02.

Analisis Responder PM rTNSSGambar 4 menunjukkan waktu untuk penurunan 100% pertama pada rTNSS. Tujuan dari analisis ini adalah untuk menunjukkan jumlah pasien yang pertama kali mencapai status bebas gejala dan, dengan menguji perbedaan horizontal pada sumbu X, untuk menunjukkan keunggulan MP29-02 dibandingkan dengan FP dalam hal waktu dalam mencapai respon. Pada bulan pertama, lebih banyak pasien yang diobati dengan MP29-02 yang mencapai penurunan pertama sebesar 100% dari basal pada PM rTNSS dan mereka melakukannya lebih awal daripada pasien yang diobati dengan FP. Pada populasi ITT, keunggulan MP29-02 yang cepat terlihat, karena pada hari ke-1 hampir dua kali lipat lebih banyak pasien yang diobati dengan MP29-02 (17,4%) yang mencapai penurunan sebesar 100% pada gejala nasal dibandingkan dengan mereka yang diobati dengan FP (Gambar 4A). Satu orang dari 3 pasien dengan MP29-02 mencapai respon 100% pertama pada hari ke-3 (hari ke-6 untuk FP), dan jumlah ini bertambah menjadi 1 pada setiap 2 orang pasien pada hari ke-7 (hari ke-16 untuk FP). Secara keseluruhan, pada bulan pertama 71,1% pasien pada kelompok MP29-02 mencapai respon 100% pertama vs. 60,3% dari pasien FP dan mereka melakukannya dengan nilai tengah 9 hari lebih cepat (P = 0,0024; Gambar 4A). Sebuah pola yang serupa diamati pada sub populasi PAR. Secara keseluruhan, setelah 1 bulan pengobatan, 73,4% pasien MP29-02 PAR mencapai penurunan sebesar 100% pada PM rTNSS dari basal vs. 63.5% pasien FP dan mereka melakukannya dengan nilai tengah 8 hari lebih cepat (P = 0,0063) (Gambar 4B).

Hari bebas gejalaPada populasi ITT, pasien MP29-02 mengalami rata-rata 173 hari bebas gejala; yaitu 26 hari, atau 8,4%, lebih banyak hari daripada yang dialami oleh mereka yang diobati dengan FP dalam lamanya penelitian (P = 0,0005) (Tabel 2). Keunggulan dalam kaitannya dengan hari bebas gejala juga terlihat pada sub populasi PAR, dengan pasien MP29-02 yang mengalami 24 atau 7,3% lebih banyak hari bebas gejala (Tabel 2) daripada mereka yang diobati dengan F (P = 0,0122).

Pembahasan Pada penelitian ini, kami memberikan bukti untuk pertama kalinya bahwa MP29-02 lebih efektif daripada FP untuk pengobatan rhinitis kronis, dan bahwa kemanjuran tertinggi berlangsung hingga satu tahun. Walaupun rancangan penelitian label terbuka mungkin telah memperkenalkan bias, namun rancangan ini, jika ditambah dengan lamanya penelitian selama 52 minggu dan fakta bahwa pasien memiliki kunjungan klinis minimal, membuat percobaan menjadi pragmatis dan memberikan bukti mengenai efektivitas MP29-02 dalam konteks klinis setiap hari.Karena tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas MP29-02 dengan penggunaan kronis harian dalam periode 1 tahun, hanya PM rTNSS diukur dan gejala okuler yang tidak dicakup, untuk mempertahankan kepatuhan dengan prosedur-prosedur penelitian. Walaupun MP29-02 menunjukkan keunggulan yang berturut-turut daripada FP dalam mengurangi PM rTNSS dari baseline hingga dan termasuk 28 minggu, keunggulan statistik yang konsisten akan hilang selanjutnya. Naik turun keberartian setelah minggu ke-28 dapat dijelaskan, setidaknya sebagian, dengan mengurangi ukuran sampel. Ukuran sampel didasarkan kepada pedoman ICH E1A, yang menetapkan pengobatan terhadap setidaknya 300 pasien selama 6 bulan dan 100 pasien selama 1 tahun. Jadi, walaupun penghentian relatif rendah untuk sebuah penelitian selama 52 minggu, nomor pasien dijinkan turun pada tanda 6 minggu (menurut pedoman tersebut), yang bertepatan dengan hilangnya keberartian statistik yang konsisten dari MP29-02 dibandingkan dengan FP setelah minggu ke-28. Kemampuan data ini untuk digeneralisasikan merupakan sebuah keterbatasan yang melekat dari hal ini, dan semua percobaan acak, karena kriteria inklusi dan eksklusi sejalan dengan pedoman FDA dan EMA dari penelitian-penelitian label terbuka. Maka dari itu, ada kemungkinan bahwa banyak pasien yang ditemui di perawatan primer tidak sejalan dengan mereka yang terlibat dalam penelitian ini. Khususnya, mungkin ada beberapa pasien yang datang dengan gejala yang lebih parah daripada yang ditunjukkan disini. Akan tetapi, perlu dicatat bahwa MP29-02 efektif dalam meredakan gejala pada pasien SAR tanpa menghiraukan tingkat keparahannya.Keamanan kortikosteroid intranasal sesudah penggunaan terus menerus selama 1 tahun telah ditetapkan pada pasien penderita PAR. Akan tetapi, secara umum, efektivitas mereka telah dinilai dalam durasi yang lebih pendek dan versus placebo. Penelitian-penelitian pembanding head-to-head langsung yang aktif masih jarang. Sebauh percobaan pembanding aktif, evaluator-blind, jangka panjang (12 bulan) terhadap mometasone versus beclomethasone dipropionate pada anak-anak usia 6-11 tahun menunjukkan tidak adanya perbedaan pada kemanjuran antara ke-2 obat tersebut. Penelitian kali ini penting, bukan hanya karena hal ini membandingkan 2 terapi aktif pada pasien rhinitis kronis selama 52 minggu, melainkan juga karena hasilnya mempertegas keunggulan MP29-02 dibandingkan dengan kortikosteroid intranasal yang saat ini menyatakan terapi standar emas untuk PAR.MP29-02 memperlihatkan keunggulan statistik dibandingkan dengan FP selama lebih dari 6 bulan, dengan manfaat klinis yang tampak dari hari pertama pengobatan hingga 1 tahun. Rata-rata, skor gejala berkurang sebesar 75% setelah pengobatan 52 minggu dengan MP29-02. Hal ini mungkin memiliki dampak positif terhadap kualitas hidup pasien dan kepatuhan terhadap pengobatan secara keseluruhan. Penelitian ini menunjukkan bahwa MP29-02 efektif bagi para pasien penderita PAR, sebuah observasi yang penting pada saat orang menganggap bahwa antara 43% dan 47% pasien AR memiliki penyakit menetap di Eropa dan Amerika Serikat. MP29-02 juga telah ditunjukkan ditolerir dengan baik, dengan rendahnya angka kejadian buruk serupa yang dilaporkan untuk kelompok MP29-02 dan kelompok FP setelah penggunaan terus menerus selama 52 minggu. Dysgeusia lebih umum pada kelompok MP29-02 (2,5%) dan sakit kepala pada kelompok FP (4.3%). Tidak ada penurunan yang cukup besar pada rerata (SD) kadar kortisol serum AM puasa dari basal setelah pengobatan terus menerus selama 12 bulan baik dengan MP29-02 (-0,08 [5,5] mcg/dL) atau FP (-1,04 [SD 5,0] mcg/dL). Tidak ada bisul mucosal nasal atau pelubangan (perforasi) yang dicatat pada kelompok MP29-02 dan temuan-temuan pemeriksaan okuler tidak jelas.Pasien MP29-02 mengalami 1 bulan lebih hari bebas gejala dalam setahun, dan lebih banyak dari mereka yang mengalami penurunan gejala yang lengkap dan lebih cepat daripada pasien FP (71,1% vs. 60,3%). Setiap detik pasien MP29-02 mencapai penurunan gejala 100% pada hari ke-7 tetapi memerlukan waktu 16 hari bagi pasien FP untuk mencapai level respon yang sama. Para pasien ini akan mengalami sedikit atau tidak mengalami gangguan fungsional, tanpa hilangnya produktivitas di tempat kerja atau di sekolah. Maka dari itu, MP29-02 diharapkan mengurangi biaya sosioekonomi dari AR, yang cukup besar. Di Swedia sendiri total biaya yang terkait dengan AR sama dengan 2,7 milyar setahun dalam kaitannya dengan produktivitas yang hilang, dengan penurunan pada produktivitas yang hilang hanya 1 hari per orang per tahun, yang mungkin menghemat 528 juta. Keunggulan MP29-02 dibandingkan dengan FP juga dicatat pada sub populasi PAR, dengan keunggulan waktu 8-hari dalam kaitannya dengan mencapai penurunan gejala sebesar 100% dalam setiap detik pasin pada bulan pertama. Hal ini penting karena waktu untuk mencapai peredahaamn gejala sempurna sangat penting bagi pasien AR dan membantu mempertahankan kepatuhan kepada pengobatan. Lebih dari 70% pasien AR sudah menggunakan berbagai terapi dalam sebuah upaya untuk memperoleh pengendalian gejala, dengan pasien yang menyatakan lebih suka dengan pengobatan yang dapat memberi mereka peredaan gejala yang lebih cepat dan lebih lengkap.Kesimpulannya, menurut pengetahuan kami, ini adalah percobaan pembanding terbesar jangka panjang head-to-head yang aktif pada pasien penderita rhinitis kronis. MP29-02 lebih cepat dan lebih efektif daripada sebuah terapi kortikosteroiud intranasal tingkat pertama yang terbentuk (FP intranasal) pada populasi kronis. Sebuah respon lengkap yang cukup besar dan relevan secara klinis (penurunan sebesar 100% pada PM rTNSS) diperoleh 9 hari sebelumnya pada interval pengobatan 28 hari pertama dan pada 7 dari 10 pasien. Hasil-hasil ini tercermin pada pasien PAR. MP29-02 sebelumnya telah ditunjukkan lebih cepat dan lebih efektif daripada FP atau AZE intranasal pada sebuah meta-analisis besar terhadap hampir 3400 pasien pada pasien penderita SAR sedang hingga parah. Secara keseluruhan, hasil-hasil ini memperkuat spektrum terapetik besar MP29-02, yang tidak hanya mencakup SAR tetapi juga PAR, dengan keunggulan konsisten dibandingkan dengan kortikosteroid intranasal.