PENDAHULUAN BAB 1

Diabetes militus (DM) suatu penyakit metabolik dengan karakterristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Beberapa jenis diabetes ada yang disebabkan oleh interaksi kompleks genetik dan karena faktor lingkungan tergantung oleh etiologi DM. Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ, mata , ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. Di Amerika Serikat, DM adalah penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir (ESRD), amputasi ekstremitas nontraumatic lebih rendah, dan kebutaan dewasa. Hal ini juga predisposisi untuk penyakit kardiovaskuler. Dengan meningkatnya insiden di seluruh dunia, DM akan menjadi penyebab utama morbiditas dan kematian di masa mendatang . Penelitian menyatakan bahwa dengan adnya urbanisasi, populasi, penderita dm tipe 2 akan meningkat 5-10 lipat karena perubahan perilaku. Faktor resiko yang berubah secara epidimiologi diperkirakan, bertambahnya usia, lebih lamanya obesitas, distribusi lemak tubuhb, kurangnya aktifitas jasmani, dan hiperinsulinemia.

Epidemiologi Diabetes Militus Tipe2

Prevelensi DM tipe2 pada bangsa kulit putih berkisat 3-6% dari orang dewasanya. Angka ini merupakan baku emas untuk membandingkan kekerapan diabetes antar berbagai kelompok etnik di seluruh dunia. diabetes di Indonesia berkisar antara 1,4 dengan 1,6%. Indonesia menduduki urutan kelima sedunia dengan jumlah pengidap diabetes sebanyak 12,4juta pada tahun 2025 , naik 2 ingkat dibanding 1995. Dimana semuanya ini disebabkan oleh karena:

1. Faktor demografi: 1) jumlah penduduk meningkat, 20 penduduk usia lanjut meningkat, 3) urbanisasi makin tak terkendali2. Gaya hidup yang kebarat-baratan: restoran siap santap, teknologi tinggi membuat sedentary life, atau kurang pergerakan.

3. Berkurangnya penyakit infeksi dan kurang gizi

4. Meningkatnya pelayanan kesehatan, sehingga umur pasien diabetes menjadi panjang.

BAB 2ISI

Kalsifikasi Diabetes Militus

DM diklasifikasikan berdasarkan proses patogenik yang menyebabkan hiperglikemia, Dua kategori besar ditujukan DM tipe 1 dan tipe 2 , Kedua jenis diabetes didahului oleh tahap homeostasis glukosa abnormal sebagai proses patogen yang berkembang. Diabetes tipe 1 adalah hasil dari defisiensi insulin lengkap atau hampir total. Tipe 2 DM adalah sekelompok heterogen gangguan yang ditandai dengan variabel derajat resistensi insulin, gangguan sekresi insulin, dan peningkatan produksi glukosa.

DM tipe lainEtiologi lain untuk DM termasuk cacat genetik tertentu dalam sekresi insulin atau kerja, kelainan metabolik yang mempengaruhi sekresi insulin, kelainan mitokondria, dan sejumlah kondisi yang merusak toleransi glukosa . onset diabetes anak muda (Mody) adalah subtipe dari DM yang ditandai dengan warisan dominan autosomal, onset dini hiperglikemia (biasanya 3,9 mmol / L (70 mg / dL) merangsang sintesis insulin, terutama dengan meningkatkan transilasi protein dan pengolahan. Glukosa menstimulasi sekresi insulin dimulai dengan transportasi ke dalam sel beta oleh transporter glukosa GLUT2. Fosforilasi glukosa oleh glukokinase adalah langkah untuk tingkat pembatasan yang mana mengontrol sekresi insulin glukosa . Metabolisme glukosa lebih lanjut-6-fosfat melalui glikolisis menghasilkan ATP, yang menghambat aktivitas saluran + ATP-sensitif K. Saluran ini terdiri dari dua protein yang terpisah: satu adalah tempat mengikat bagi hypoglycemics oral tertentu (misalnya, sulfonilurea, meglitinides), yang lain adalah protein K + channel dalam hati rektifikasi . Penghambatan saluran ini + K menginduksi depolarisasi membran sel beta, yang membuka saluran kalsium tergantung tegangan (yang mengarah ke masuknya kalsium), dan merangsang sekresi insulin.

Setelah insulin disekresikan ke dalam sistem vena portal, 50% adalah terdegradasi oleh hati. Insulin Unextracted memasuki sirkulasi sistemik di mana ia mengikat pada reseptor dalam daerah target. Insulin mengikat untuk merangsang reseptor tirosin kinase aktivitas intrinsik, yang mengarah ke autophosphorylation reseptor dan rekrutmen molekul sinyal intraselular, seperti substrat reseptor insulin (IRS) . IRS dan protein adaptor lainnya memulai kaskade kompleks reaksi fosforilasi dan dephosphorylation, menghasilkan efek metabolik dan mitogenik luas insulin. Sebagai contoh, aktivasi-phosphatidylinositol 3'-kinase (PI-3-kinase) jalur menstimulasi translokasi transporter glukosa (misalnya, GLUT4) ke permukaan sel, suatu peristiwa yang sangat penting untuk penyerapan glukosa oleh otot rangka dan lemak. Aktivasi reseptor insulin lain sinyal jalur menginduksi sintesis glikogen, sintesis protein, lipogenesis, dan pengaturan berbagai gen dalam sel insulin-responsif. Homeostasis Glukosa mencerminkan suatu keseimbangan antara produksi glukosa hepatik dan pengambilan glukosa perifer dan pemanfaatan. Insulin adalah regulator yang paling penting dari kesetimbangan metabolisme, input saraf, sinyal metabolisme, dan hormon-hormon lainnya (misalnya, glukagon) mengakibatkan pengendalian terpadu pasokan glukosa dan pemanfaatan. Dalam keadaan puasa, tingkat insulin meningkatkan produksi glukosa rendah dengan mempromosikan glukoneogenesis hati dan glikogenolisis dan serapan mengurangi glukosa dalam jaringan sensitif terhadap insulin (otot rangka dan lemak), sehingga meningkatkan mobilisasi disimpan prekursor seperti asam amino dan asam lemak bebas (lipolisis) . Glukagon, disekresikan oleh sel alfa pankreas ketika glukosa darah atau tingkat insulin rendah, merangsang glikogenolisis dan glukoneogenesis oleh hati dan medula ginjal. Postprandially, beban glukosa memunculkan peningkatan insulin dan menurunnya glukagon, menyebabkan pembalikan dari proses-proses. Insulin, suatu hormon anabolik, mempromosikan penyimpanan sintesis karbohidrat dan lemak dan protein. Bagian utama dari glukosa postprandial digunakan oleh otot rangka, efek dari insulin-uptake glukosa dirangsang. Jaringan lain, terutama otak, menggunakan glukosa dalam mode insulin-independent.penggunaan tes gula darah puasa sebagai tes skrining untuk tipe DM tipe2 dianjurkan karena: (1) sejumlah besar individu yang memenuhi kriteria DM dengan tidak menunjukkan gejala dan tidak menyadari bahwa mereka mengalami gangguan tersebut, (2) studi epidemiologi menunjukkan bahwa jenis DM tipe2 mungkin muncul sampai satu dekade sebelum diagnosis, (3) sebanyak 50% dari individu dengan DM tipe 2 memiliki satu atau lebih komplikasi diabetes-spesifik pada saat diagnosis mereka, dan (4) Perlakuan DM tipe2 positif dapat mengubah DM. ADA merekomendasikan skrining semua individu> 45 tahun setiap 3 tahun dan individu skrining pada usia lebih dini jika mereka kelebihan berat badan [body mass index (BMI)> 25 km/m2] dan memiliki satu faktor risiko tambahan untuk diabetes Berbeda dengan DM tipe2, masa asimtomatik panjang hiperglikemia jarang sebelum diagnosis DM tipe 1. Sejumlah penanda imunologi untuk DM tipe1, tetapi penggunaan rutin mereka dianjurkan menunggu identifikasi intervensi klinis bermanfaat bagi individu yang berisiko tinggi untuk perburukan DM tipe1.Faktor resiko untuk diabetes militus tipe 2

Riwayat keluarga diabetes (yaitu, orang tua atau saudara dengan diabetes tipe 2)Obesitas (BMI 25 kg/m2)Kebiasaan fisik tidak aktifRas / etnis (misalnya, African American, Latino, penduduk asli Amerika, Asia Amerika, Kepulauan Pasifik)Sebelumnya diidentifikasi IFG atau IGTSejarah GDM atau melahirkan bayi 4 kg> (> 9 lb)Hipertensi (tekanan darah 140/90 mmHg)Kadar kolesterol HDL 250 mg / dL (2,82 mmol / L)Polycystic ovary syndrome atau acanthosis nigricansRiwayat penyakit pembuluh darah

Catatan: BMI, indeks massa tubuh, IFG, gangguan glukosa puasa, IGT, toleransi glukosa terganggu; GDM, gestational diabetes mellitus, HDL, high-density lipoprotein.

DM TIPE2

Resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal merupakan hal utama yang berkembang pada diabetes militus tipe2 , kebanyakan studi mendukung pandangan bahwa resistensi insulin mendahului rusaknya sekresi insulin tetapi diabetes yang berkembang hanya ketika sekresi insulin menjadi tidak memadai

DM tipe 2 memiliki komponen genetik yang kuat. Kesesuaian tipe 2 DM pada anak kembar identik adalah antara 70 dan 90%. Individu dengan orang tua dengan DM tipe 2 memiliki peningkatan risiko diabetes, jika kedua orang tua memiliki DM tipe 2 , risiko pendekatan 40%. Resistensi insulin, seperti yang ditunjukkan oleh penggunaan glukosa berkurang di otot rangka, hadir dalam kerabat nondiabetes, tingkat pertama banyak individu dengan DM tipe 2. Penyakit ini poligenik dan multifaktorial karena selain kerentanan genetik, faktor lingkungan (seperti obesitas, nutrisi, dan aktivitas fisik) memodulasi fenotipe. Gen yang mempengaruhi untuk DM tipe 2 yang tidak lengkap teridentifikasi, tetapi baru-baru ini studi hubungan genome telah mengidentifikasi beberapa gen yang menyampaikan resiko yang relatif kecil untuk DM tipe 2 (resiko relatif dari 1,1-1,5). Paling menonjol adalah varian dari gen 7 faktor transkripsi-seperti 2 yang telah dikaitkan dengan diabetes tipe 2 pada populasi beberapa dengan toleransi glukosa terganggu dalam satu populasi berisiko tinggi untuk diabetes. polimorfisme genetik yang terkait dengan diabetes tipe 2 juga telah ditemukan dalam pengkodean gen proliferators-diaktifkan Peroksisom reseptor-, ke dalam perbaikan saluran kalium disajikan dalam sel beta, transporter seng disajikan dalam sel beta, IRS, dan calpain 10. Mekanisme dengan mana perubahan ini meningkatkan kerentanan genetik untuk diabetes tipe 2 tidak jelas, tetapi beberapa diperkirakan untuk mengubah sekresi insulin. Investigasi menggunakan genome pemindaian untuk polimorfisme yang terkait dengan tipe 2 DM sedang berlangsung.

Patofisiologi

DM tipe 2 ditandai dengan gangguan sekresi insulin, resistensi insulin, produksi glukosa berlebihan hati, dan metabolisme lemak yang abnormal. Obesitas, khususnya visceral atau pusat (yang dibuktikan dengan rasio pinggul-pinggang), adalah sangat umum pada tipe 2 DM. Pada tahap awal dari kekacauan, toleransi glukosa tetap hampir normal, meskipun resistensi insulin, karena sel-sel beta pankreas mengimbanginya dengan meningkatkan produksi insulin Sebagai resistensi insulin dan kemajuan hyperinsulinemia kompensasi, yang pulau pankreas pada individu tertentu tidak dapat mempertahankan hyperinsulinemic. IGT, ditandai dengan peningkatan dalam glukosa postprandial, kemudian berkembang. Penurunan lebih lanjut dalam sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepatik memimpin untuk terbuka diabetes dengan hiperglikemia puasa. Pada akhirnya, kegagalan sel beta mungkin terjadi.Kelainan metabolik

Abnormal otot dan Metabolisme Lemak

Resistensi insulin, penurunan kemampuan insulin untuk bertindak secara efektif pada jaringan target (terutama otot, hati, dan lemak), adalah fitur yang menonjol dari tipe 2 DM dan hasil dari kombinasi dari kerentanan genetik dan obesitas. Resistensi insulin relatif, bagaimanapun, karena tingkat batin luar biasa yang beredar insulin akan menormalkan glukosa plasma. Insulin kurva dosis-respons menunjukkan pergeseran ke kanan, menunjukkan sensitivitas berkurang, dan respon maksimal dikurangi, yang menunjukkan penurunan keseluruhan dalam penggunaan glukosa maksimum (30-60% lebih rendah dari pada orang normal). Resistensi insulin mengganggu penggunaan glukosa oleh jaringan sensitif terhadap insulin dan meningkatkan output glukosa hati; kedua efek berkontribusi hiperglikemia tersebut. Peningkatan keluaran glukosa hepatik terutama rekening untuk tingkat FPG meningkat, sedangkan penurunan hasil penggunaan glukosa perifer dalam hiperglikemia postprandial. Pada otot rangka, ada penurunan lebih besar dalam penggunaan glukosa nonoxidative (pembentukan glikogen) dari dalam metabolisme glukosa melalui glikolisis oksidatif. Metabolisme glukosa dalam jaringan insulin-independen tidak diubah dalam tipe 2 DM.

Mekanisme molekuler yang tepat yang mengarah ke resistensi insulin pada DM tipe 2 belum dijelaskan. tingkat insulin dan reseptor tirosin kinase dalam aktivitas otot rangka akan berkurang, tetapi ini perubahan yang paling mungkin sekunder hyperinsulinemia dan tidak cacat primer. Oleh karena itu, "postreceptor" cacat pada fosforilasi insulin-diatur / dephosphorylation mungkin memainkan peran utama dalam resistensi insulin (Gbr. 338-5). Misalnya, cacat PI-3-kinase signaling dapat mengurangi translokasi GLUT4 ke membran plasma. kelainan lainnya termasuk akumulasi lipid dalam miosit skeletal, yang dapat mengganggu fosforilasi oksidatif mitokondria dan mengurangi produksi insulin merangsang mitokondria ATP. Gangguan oksidasi asam lemak dan lipid akumulasi dalam rangka miosit dapat menghasilkan spesies oksigen reaktif seperti peroksida lipid. Dari catatan, tidak semua jalur transduksi sinyal insulin resisten terhadap efek insulin (misalnya, mereka mengendalikan pertumbuhan sel dan diferensiasi menggunakan jalur protein kinase mitogenik-diaktifkan). Akibatnya, hyperinsulinemia dapat meningkatkan aksi insulin melalui jalur ini, berpotensi mempercepat kondisi diabetes-terkait seperti aterosklerosis.

Obesitas atas tipe 2 DM, terutama di lokasi pusat atau viseral, dianggap bagian dari proses patogenik. Massa adipocyte meningkat menyebabkan meningkatnya kadar asam lemak bebas beredar dan produk sel lemak lainnya (Bab 74). Sebagai contoh, adipocytes mengeluarkan sejumlah produk biologis (nonesterified asam lemak bebas, protein retinol-binding 4, leptin, TNF-, resistin, dan adiponektin). Selain mengatur berat badan, nafsu makan, dan pengeluaran energi, adipokines juga memodulasi sensitivitas insulin. Peningkatan produksi asam lemak bebas dan beberapa adipokines dapat menyebabkan resistensi insulin pada otot rangka dan hati. Sebagai contoh, asam lemak bebas merusak penggunaan glukosa dalam otot rangka, meningkatkan produksi glukosa oleh hati, dan merusak fungsi sel beta. Sebaliknya, produksi oleh adipocytes adiponektin, sebuah peptida insulin-sensitizing, berkurang dalam obesitas dan hal ini dapat mengakibatkan resistensi insulin hepatik. produk Adipocyte dan adipokines juga memproduksi sebuah negara inflamasi dan mungkin menjelaskan mengapa tanda peradangan seperti IL-6 dan protein C-reaktif sering meningkat pada DM tipe 2. Penghambatan jalur sinyal inflamasi seperti faktor B nuklir (NFB) jalur muncul untuk mengurangi resistensi insulin dan memperbaiki hiperglikemia pada hewan model.

Gangguan Sekresi Insulin

sekresi insulin dan kepekaan saling berhubungan (Gbr. 338-7). Pada tipe 2 DM, sekresi insulin pada awalnya meningkat dalam menanggapi resistensi insulin untuk menjaga toleransi glukosa normal. Awalnya, sekresi insulin cacat ringan dan selektif melibatkan glukosa-merangsang sekresi insulin. Respon terhadap nonglucose lain sekretagog, seperti arginin, yang diawetkan. Akhirnya, sekresi insulin cacat berkembang menjadi keadaan terlalu sekresi insulin tidak memadai.

Alasan untuk penurunan kapasitas sekresi insulin pada DM tipe 2 tidak jelas. Asumsinya adalah bahwa cacat genetik kedua-dilapiskan pada resistensi insulin-menyebabkan kegagalan sel beta. Pulau kecil polipeptida amiloid atau amylin adalah cosecreted oleh sel beta dan membentuk deposit amyloid berhubung dgn urat saraf ditemukan di pulau individu dengan tipe lama 2 DM. Apakah pulau kecil seperti deposito amiloid adalah peristiwa primer atau sekunder tidak diketahui. Lingkungan metabolik diabetes mungkin juga berdampak negatif terhadap fungsi pulau. Sebagai contoh, hiperglikemia kronis paradoks merusak fungsi pulau kecil ("keracunan glukosa") dan menyebabkan memburuknya hiperglikemia. Perbaikan dalam pengendalian glisemik sering dikaitkan dengan fungsi pulau ditingkatkan. Selain itu, peningkatan kadar asam lemak bebas ("lipotoxicity") dan lemak dari makanan juga dapat memperburuk fungsi pulau. Massa sel beta berkurang pada individu dengan tipe lama 2 diabetes.

Peningkatan Glukosa hati dan Produksi Lipid

Pada tipe 2 DM, resistensi insulin di hati mencerminkan kegagalan hyperinsulinemia untuk menekan glukoneogenesis, yang menghasilkan hiperglikemia puasa dan menurun penyimpanan glikogen oleh hati dalam keadaan postprandial. Peningkatan produksi glukosa hepatik terjadi di awal perjalanan diabetes, meskipun mungkin setelah timbulnya kelainan sekresi insulin dan resistensi insulin pada otot rangka. Sebagai hasil dari resistensi insulin di jaringan adiposa dan obesitas, asam lemak bebas (FFA) fluks dari adipocytes meningkat, yang mengarah ke lipid meningkat [sangat low density lipoprotein (VLDL) dan trigliserida] sintesis dalam hepatosit. Ini penyimpanan lipid atau steatosis dalam hati dapat menyebabkan penyakit hati berlemak nonalkohol (Bab 303) dan tes fungsi hati yang abnormal. Ini juga bertanggung jawab atas dislipidemia ditemukan pada tipe 2 DM [trigliserida tinggi, mengurangi high density lipoprotein (HDL), dan peningkatan lipoprotein padat kecil low-density (LDL) partikel].

Pencegahan

Tipe 2 DM didahului oleh masa IGT, dan sejumlah modifikasi gaya hidup dan agen farmakologis mencegah atau menunda timbulnya DM. Program Pencegahan Diabetes (DPP) menunjukkan bahwa perubahan intensif dalam gaya hidup (diet dan olahraga selama 30 menit / hari lima kali / minggu) pada individu dengan IGT dicegah atau menunda pengembangan DM tipe 2 sebesar 58% dibandingkan dengan plasebo. Efek ini terlihat pada individu tanpa memandang usia, jenis kelamin, atau kelompok etnis. Dalam studi yang sama, metformin dicegah atau ditunda diabetes sebesar 31% dibandingkan dengan plasebo. Kelompok intervensi gaya hidup kehilangan 5-7% dari berat badan mereka selama 3 tahun penelitian. Studi di populasi Finlandia dan Cina mencatat kemanjuran yang serupa dari diet dan latihan dalam mencegah atau menunda tipe 2 DM; acarbose, metformin, thiazolidinediones, dan orlistat mencegah atau menunda tipe 2 DM tetapi tidak disetujui untuk tujuan ini. Ketika diberikan kepada individu nondiabetes karena alasan lain (jantung, menurunkan kolesterol, dll), pravastatin mengurangi jumlah kasus baru diabetes. Individu dengan riwayat keluarga yang kuat tipe 2 DM dan individu dengan IFG atau IGT harus benar-benar didorong untuk mempertahankan BMI normal dan terlibat dalam aktivitas fisik secara teratur. Terapi farmakologis untuk individu dengan pradiabetes saat ini kontroversial karena biaya efektivitas dan profil keamanan yang tidak diketahui. Sebuah panel ADA baru-baru ini menyimpulkan Konsensus metformin itu, tetapi tidak obat lain, dapat dipertimbangkan pada individu dengan kedua IFG dan IGT yang beresiko sangat tinggi untuk kemajuan pada diabetes (umur 6,0%).Farmakoloterapi Diabetes Militus Tipe2

Macam-macam obat antihiperglikemik oral

Golongan Insulin Sensitizing

Biguanid

Farmakokinetik dan farmakodinamik

Saat ini yang banyak dipakai golongan biguanid adalah metformin. Terdapat dalam konsentrasi tinggi di hati dan usus, tidak dimetabolisme tetapi secara cepat di sekresi pada urin. Metformin aka mencapai kadar tertinggi dalam darah setelah 2 jam dan diekskresi lewat urin dalam keadaan utuh dengan waktu paru 25jam

Mekanisme Kerja

Menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat seluler. Distal reseptor insulin dan menurunkan produksi glukosa oleh sel usus sehingga menurunkan glukosa darah dan menghambat absorpsi glukosa dalam usus. Penggunaan dalam Klinis dan Efek Hipoglikemik

Metformin tidak memiliki efek stimulasi pada sel beta pankreas, sehingga tidak mengakibatkan hipoglikemik dan penambahan berat badan. Metformin menurunkan berat badan ringan sampai sedang dan hiperinsulinemia akibat resistensi insulin. Sehi8ngga dianggap sebagai obat antihiperglikemik bukan obat hipoglikemik. Pada pemakaian tunggal, metformin dapat menurunkan gula darah sampai 20% dan konsentrasi insulin plasma pada keadaan basal juga turun. Kombinasi dengan sulfonilurea merupakan kombinasi yang rasional karena memiliki kerja obat yang sinerggis, sehingga kombinasi ini dapat menurnkan glukosa darah lebih banyak dari pada terapi tunggal.

Efek samping dan kontraindikasi

Efek samping gastroentestinal sekitar 50%, pada gangguan fungsi ginjal, metformin dengan dosis tinggi akan berakumilasi di mitokondria dan menghambat proses pospolirasi oksidatif, sehingga mengakibatkan asiosis laktatGLITAZONDiabsorbsi dengan cepa, dan mencapai konsentrasi tinggi dalam 1-2jam. Waktu paruh pada kisaran 3-4jam rosiglitazone , 3-7jam bagi piogltazon.Glitazon merupakan anogis peroxisome proliferator-aktifated reseptor gamma (PPARa) yang sangat selektif.

Reseptor PPARa terdapat di jaringan kerja insulin seperti jaringan adiposa oto skelet dan hati. Glitazon tidak menstrimulasi produksi insulin oleh sel beta pangkreas, bahkan menurunkan konsentrasi insulin lebih besar dari pada metformin. Efek dalam metabolisme glukosa dan lipid, dapat meningkatkan efisiensi dan respons sel beta pankreas dngan menurunkan glukotoksisitas dan lipotoksisitas.Glitazon dapat meningkatkan berat badan dan edema pada 3-5% pasien akibat beberapa mekanisme:

1. Penumpukan lemak di perifer dengan pengurangan lemak di viseral

2. Meningkatnya volume plasma akibat aktifitas reseptor PPARa di ginjal

3. Edema dapat disebabkan penurunan ekskresi natrium di ginjal, sehingg terjadi peningkatan natrium dan retensi cairan.

Penggunaan Dalam Klinis dan Efek Hipoglikemik

Secara klinis risglitazon dengan dosis 4 dan 8 mg/hari memperbaiki konsentrasi glukosa puasa sampai 55 mg/dl dan HbA1c sampai 1,5%. Pioglitazon juga mempunyai kemampuan dalam menurunkan glukosa darah bila digunakan sebagai monoterapi atau terapi kombinasai dengan dosis maksima 45mg/dl.

Efek Samping dan Kontraindikasi

Glitazon dapat menyebabkan penambahan berat badan dan edem. Keluhan ispa 16%, sakit kepala 7,1. Pemakaian glitazon dihentikan jika didapat kenaikan enzim hati lebih dari 3x batas atas normal.GOLONGAN SEKRETAGOR INSULIN.

Mempunyai efek hipoglikemik dengan cara stimulasi sekresi insulin oleh sel beta pankreas.

Sulfoniurea

Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Glibenklamin memiliki masa paruh 4jam pada pemakiaan akut, tetapi pada pemakaian jangka lama, lebih dari 12minggu, masa paruh 12jam. Karena itu dianjurkan pemakaian blibenklamit sehari sekali.

Mekanisme Kerja

Golongan obat ini bekerja dengan merangsang sel beta pankreas untuk melepaskan insulin yang tersimpan,. Golongan obat ini tidk dapat diberikan pada DM tipe1. Sulfonilurea dapat menyebabkan hipoglikemik

Penggunaan Dalam Klinik

Dosis permulaan sulfonilurea tergantung pada beratnya hiperglikemia. Bila konsentrasi glukosa puasa 100mg/dl, asupan asam lemak diturunkan 7% dari total kalori

3. Konsumsi kalori maksimal 300 mg/hari,jika kadar LDL >100mg/dl maka maksimal kolestrol yang dapat dikonsumsi 200mg per hari

4. Konsumsi ikan seminggu 2-3kali untuk mencukpi kebutuhan asam lemak tidak jenuh rantai panjang, yang maksimal 10% dari asupan kalori per hari

Komplikasi

Komplikasi akut

komplikasi kronik

Diabetes ketoasidosis

Makroangiopati

Hipoglikemik

Mikroangiopati

Hiperosmolar non ketotik

Rentan infeksi karena imunitas rendah

NeuropatiMakroangiopati Coronary arterial disease ( CAD ) atau penyakit jantung koroner ( PJK ) berupa iskemia atau infark miokard Cerebrovascular disease ( CVD ) atau stroke Peripheral vascular disease berupa iskemik tungkai s/d ganggren Mikroangiopati

Faktor resiko terjadinya mikroangiopati , berkolerasi kuat dengan

1. Lamanya DM

2. Tingkat peninggihan gula darah

3. Faktor lain (hipertensi genetik)

SINDROM METABOLIK

PendahuluanDefinisiSindromMetabolik yang juga disebut sindrom resistensi insulin atau sindrom Xmerupakan suatu kumpulan faktor2 risiko yang bertanggung jawab terhadappeningkatan morbiditas penyakit kardiovaskular pada obesitas dan DM tipe 2.1,2)The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel(NCEP-ATP III) melaporkan bahwa sindrom metabolik merupakan faktorrisiko independen terhadap penyakit kardiovaskular, sehingga memerlukanintervensi modifikasi gaya hidup yang ketat (intensif).3)Komponen utama dari sindrom metabolik meliputi :a. Resistensi insulinb. Obesitas abdominal/sentralc. Hipertensid. Dislipidemia :i. Peningkatan kadar trigliseridaii. Penurunan kadar HDL kolesterolSindrom Metabolik disertai dengan keadaanproinflammasi / prothrombotik yang dapat menimbulkan peningkatan kadarC-reactive protein, disfungsi endotel, hiperfib-rinogenemia, peningkatanagregasi platelet, peningkatan kadar PAI-1, peningkatan kadar asamurat, mikroalbuminuria dan peningkatan kadar LDL cholesterol.Akhir-akhir ini diketahui pula bahwa resistensi insulin juga dapatmenimbulkan Sindrom Ovarium Polikistik dan Non Alcoholic SteatoHepatitis (NASH).4)Epidemiologi/ PrevalensiPrevalensi Sindrom Metabolik bervariasi tergantung pada definisiyang digunakan dan populasi yang diteliti. Berdasarkan data dari theThird National Health and Nutrition Examination Survey (1988 sampai1994), prevalensi sindrom metabolik (dengan menggunakan kriteriaNCEP-ATP III) bervariasi dari 16% pada laki2 kulit hitam sampai 37% padawanita Hispanik. Prevalensi Sindrom Metabolik meningkat denganbertambahnya usia dan berat badan. Karena populasi penduduk Amerika yangberusia lanjut makin bertambah dan lebih dari separuh mempunyai beratbadan lebih atau gemuk , diperkirakan Sindrom Metabolik melebihi merokoksebagai faktor risiko primer terhadap penyakit kardiovaskular. Sindrommetabolik juga merupakan prediktor kuat untuk terjadinya DM tipe 2dikemudian hari.5,6)Etiologi :Etiologi Sindrom Metabolik belum dapat diketahui secara pasti.Suatu hipotesis menyatakan bahwa penyebab primer dari sindrom metabolikadalah resistensi insulin. Resistensi insulin mempunyai korelasi dengantimbunan lemak viseral yang dapat ditentukan dengan pengukuran lingkarpinggang atauwaist to hip ratio. Hubungan antara resistensi insulin dan penyakit kardiovaskulardiduga dimediasi oleh terjadinya stres oksidatif yang menimbulkandisfungsi endotel yang akan menyebabkan kerusakan vaskular danpembentukan atheroma. Hipotesis lain menyatakan bahwa terjadi perubahanhormonal yang mendasari terjadinya obesitas abdominal. Suatu studimembuktikan bahwa pada individu yang mengalami peningkatan kadarkortisol didalam serum (yang disebabkan oleh stres kronik) mengalamiobesitas abdominal, resistensi insulin dan dislipidemia. Para penelitijuga mendapatkan bahwa ketidakseimbangan aksishipotalamus-hipofisis-adrenal yang terjadi akibat stres akan menyebabkanterbentuknya hubungan antara gangguan psikososial dan infark miokard.7-10)Evaluasi KlinisTerhadap individu yang dicurigai mengalami Sindrom Metabolik hendaklah dilakukan evaluasi klinis, yang meliputi :11-12)Anamnesis, tentang :Riwayat keluarga dan penyakit sebelumnya.Riwayat adanya perubahan berat badan.Aktifitas fisik sehari-hari.Asupan makanan sehari-hariPemeriksaan fisik, meliputi :Pengukuran tinggi badan, berat badan dan tekanan darahPengukuran Indeks Massa Tubuh (IMT) , menggunakan rumus:Berat badan (kg)Tinggi badan (m)2Pengukuran lingkaranpinggang merupakan prediktor yang lebih baik terhadap risikokardiovaskular daripada pengukuran waist-to-hip ratio.Pemeriksaan laboratorium, meliputi :Kadar glukosa plasma dan profil lipid puasa.Pemeriksaan klemeuglikemik atau HOMA (homeostasis model assessment) untuk menilairesistensi insulin secara akurat biasanya hanya dilakukan dalampenelitian dan tidak praktis diterapkan dalam penilaian klinis.Highly sensitive C-reactive proteinKadar asam urat dan tes faal hati dapat menilai adanya NASH.USG abdomendiperlukan untuk mendiagnosis adanya fatty liver karena kelainan inidapat dijumpai walaupun tanpa adanya gangguan faal hati.PenatalaksanaanSaat ini belum ada studi acak terkontrol yangkhusus tentang penatalaksanaan Sindrom Metabolik. Berdasarkan studiklinis, penatalaksanaan agresif terhadap komponen2 Sindrom Metabolikdapat mencegah atau memperlambat onset diabetes, hipertensi dan penyakitkardiovaskular. Semua pasien yang didiagnosis dengan Sindrom Metabolikhendaklah dimotivasi untuk merubah kebiasaan makan dan latihan fisiknyasebagai pendekatan terapi utama. Penurunan berat badan dapat memperbaikisemua aspek Sindrom Metabolik, mengurangi semua penyebab dan mortalitaspenyakit kardiovaskular. Namun kebanyakan pasien mengalami kesulitan dalam mencapai penurunan berat badan. Latihan fisik dan perubahan pola makan dapat menurunkan tekanan darah dan memperbaiki kadar lipid, sehingga dapat memperbaiki resistensi insulin.13)Latihan Fisik :Otot rangka merupakanjaringan yang paling sensitif terhadap insulin didalam tubuh, danmerupakan target utama terjadinya resistensi insulin. Latihan fisikterbukti dapat menurunkan kadar lipid dan resistensi insulin didalamotot rangka. Pengaruh latihan fisik terhadap sensitivitas insulinterjadi dalam 24 48 jam dan hilang dalam 3 sampai 4 hari. Jadiaktivitas fisik teratur hendaklah merupakan bagian dari usaha untukmemperbaiki resistensi insulin. Pasien hendaklah diarahkan untukmemperbaiki dan meningkatkan derajat aktifitas fisiknya. Manfaat paling besar dapat diperoleh bila pasien menjalani latihan fisik sedang secara teratur dalam jangka panjang.Kombinasi latihan fisik aerobik dan latihan fisik menggunakanbeban merupakan pilihan terbaik. Dengan menggunakan dumbbell ringan danelastic exercise bandmerupakan pilihan terbaikuntuk latihan dengan menggunakan beban. Jalan kaki dan jogging selama 1jam perhari juga terbukti dapat menurunkan lemak viseral secara bermaknapada laki2 tanpa mengurangi jumlah kalori yang dibutuhkan.11,12)DietSasaran utama dari diet terhadap SindromMetabolik adalah menurunkan risiko penyakit kardiovaskular dan diabetesmelitus. Review dariCochrane Databasemendukung peranan intervensi diet dalam menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Bukti-buktidari suatu studi besar menunjukkan bahwa diet rendah sodium dapatmembantu mempertahankan penurunkan tekanan darah. Hasil2 dari studiklinis diet rendah lemak selama lebih dari 2 tahun menunjukkan penurunanbermakna dari kejadian komplikasi kardiovaskular dan menurunkan angkakematian total. 11)The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of HighBlood Pressure (JNC 7)merekomendasikan tekanan darah sistolik antara 120 139 mmHg ataudiastolik 80 89 mmHg sebagai stadium pre hipertensi, sehinggamodifikasi gaya hidup sudah mulai ditekankan pada stadium ini untukmencegah penyakit kardiovaskular. Berdasarkan studi darithe Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH),pasien yang mengkonsumsi diet rendah lemak jenuh dan tinggi karbohidratterbukti mengalami penurunan tekanan darah yang berarti walaupun tanpadisertai penurunan berat badan.Penurunanasupan sodium dapat menurunkan tekanan darah lebih lanjut atau mencegahkenaikan tekanan darah yang menyertai proses menua. Studi darithe Coronary Artery Risk Development in Young Adults mendapatkanbahwa konsumsi produk2 rendah lemak dan garam disertai dengan penurunanrisiko sindrom metabolik yang bermakna. Diet rendah lemak tinggikarbohidrat dapat meningkatkan kadar trigliserida dan menurunkan kadarHDL kolesterol, sehingga memperberat dislipidemia. Untuk menurunkanhipertrigliseridemia atau meningkatkan kadar HDL kolesterol pada pasiendengan diet rendah lemak, asupan karbohidrat hendaklah dikurangi dandiganti dengan makanan yang mengandung lemak tak jenuh (monounsaturatedfatty acid = MUFA) atau asupan karbohidrat yang mempunyai indeksglikemik rendah. Diet ini merupakan pola dietMediterraniayang terbukti dapat menurunkanmortalitas penyakit kardiovaskular. Suatu studi menunjukkan adanyakorelasi antara penyakit kardiovaskular dan asupan biji-bijian dankentang. Para peneliti merekomendasikan diet yang mengandungbiji-bijian, buah-buahan dan sayuran untuk menurunkan risiko penyakitkardiovaskular. Efek jangka panjang dari diet rendah karbohidrat belumditeliti secara adekuat, namun dalam jangka pendek, terbukti dapatmenurunkan kadar trigliserida, meningkatkan kadar HDL-cholesterol danmenurunkan berat badan.Pilihanuntuk menurunkan asupan karbohidrat adalah dengan mengganti makananyang mempunyai indeks glikemik tinggi dengan indeks glikemik rendah yangbanyak mengandung serat. Makanan dengan indeks glikemik rendah dapatmenurunkan kadar glukosa post prandial dan insulin.12)EdukasiDokter2 keluarga mempunyai peran besar dalampenatalaksanaan pasien dengan Sindrom Metabolik, karena mereka dapatmengetahui dengan pasti tentang gaya hidup pasien serta hambatan2 yangdialami mereka dalam usahamemodifikasi gaya hidup tersebut. Dokter keluarga juga diharapkan dapatmengetahui pengetahuan pasien tentang hubungan gaya hidup dengankesehatan, yang kemudian memberikan pesan2 tentang peranan diet danlatihan fisik yang teratur dalam menurunkan risiko penyulit dari SindromMetabolik. Dokter keluarga hendaklah mencoba membantu pasienmengidentifikasi sasaran jangka pendek dan jangka panjang dari diet danlatihan fisik yang diterapkan. Pertanyaan2seperti : Bagaimana pendapat anda apakah diet dan latihan fisik yangditerapkan dapat mempengaruhi kesehatan anda ? atau Permasalahan apayang anda hadapi dalam mencoba menerapkan perubahan diet atau aktifitasfisik ? , dapat membantu dokter keluarga dalam menerapkan langkah2berikutnya terhadap masing2 pasien. Jawaban pasien hendaklah dicatatdalam rekam medik dan direview pada kunjungan berikutnya. Hal ini dapatmembantu dokter mengidentifikasi adanya hambatan2 dalam menerapkanperubahan gaya hidup.12.13)Farmakoterapi :Terhadap pasien2 yang mempunyai faktor risikodan tidak dapat ditatalaksana hanya dengan perubahan gaya hidup,intervensi farmakologik diperlukan untuk mengontrol tekanan darah dandislipidemia. Penggunaan aspirin dan statin dapat menurunkan kadarC-reactive protein dan memperbaiki profil lipid sehingga diharapkandapat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Intervensi farmakologik yang agresif terhadap faktor2 risiko telahterbukti dapat mencegah penyulit kardiovaskular pada penderita DM tipe2.13)PencegahanThe US Preventive Services Task Forcemerekomendasi konsultasi diet intensif terhadap pasien2 dewasa yangmempunyai faktor2 risiko untuk terjadinya penyulit kardiovaskular. Para dokter keluarga lebih efektif dalam membantu pasien menerapkan kebiasaan hidup sehat.The Diabetes Prevention Programtelah membuktikan bahwa intervensi gaya hidup yang ketat pada pasienprediabetes dapat menghambat progresivitas terjadinya diabetes lebihdari 50% ( dari 11% menjadi 4,8%).13)Daftar Pustaka :1.Vega GL. Obesity, the metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Am Heart J 2001;142:1108-16.2.Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.3.NationalInstitutes of Health: Third Report of the National CholesterolEducation Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).Executive Summary. Bethesda, Md.: National Institutes of Health,National Heart Lung and Blood Institute, 2001 (NIH publication no.01-3670). Accessed online May 20,2006, at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/ index.htm.4.LamarcheB, Tchernof A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR,Lupien PJ, et al.Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoproteinparticle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA1998;279:1955-61.5.Ford ES, Giles WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions.Diabetes Care 2003;26:575-81.6.FordES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among U.S.adults: findings from the Third National Health and NutritionExamination Survey. JAMA 2002;287:356-9.7.AlbertiKG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetesmellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification ofdiabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. Diabet Med1998;15:539-53.8.EckelRH, Krauss RM. American Heart Association call to action: obesity as amajor risk factor for coronary heart disease. AHA Nutrition Committee.Circulation 1998;97:2099-100.9.GrundySM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C, for The AmericanHeart Association/ National Heart, Lung, and Blood Institute. Definitionof metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and BloodInstitute/American Heart Association conference on scientific issuesrelated to definition. Circulation 2004; 109:433-8.10.Bjorntorp P. Heart and soul: stress and the metabolic syndrome. Scand Cardiovasc J 2001;35:172-7.11.Lopez-CandalesA. Metabolic syndrome X: a comprehensive review of the pathophysiologyand recommended therapy. J Med 2001;32:283-300.12.HarkL, Deen D Jr. Taking a nutrition history: a practical approach forfamily physicians. Am Fam Physician 1999;59:1521-8,1531-2.13.Deen D. Metabolic Syndrome : Time of Action. Am Fam Physician 2004;69: 2875-82.