Akhmad AfriantoH2A008004

SOPK menjadi salah satu masalah endokrinologi pada wanita masa reproduksi, berhub. dg kelainan hormonal dan mempengaruhi kesehatan. Pada kenyataannya, baik gejala klinik, pemeriksaan biokimiawi maupun pemeriksaan penunjangnya dpt memberikan hasil yg bervariasi. SOPKkelainan kompleks endokrin dan metabolik yg ditandai adanya anovulasi kronik dan atau hiperandrogenisme yg diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan bukan oleh sebab lain. Pertama kali diperkenalkan Stein dan Leventhal (1935) dalam bentuk penyakit ovarium polikistik ,berupa polikistik ovarium bilateral dan terdapat gejala ketidakteraturan menstruasi sampai amenorea, riwayat infertil, hirsutisme, retardasi pertumbuhan payudara dan kegemukan.Alasan penyebab pasien datang ke dokter adanya gangguan pada siklus menstruasi dan infertilitas, masalah obesitas dan pertumbuhan rambut yg berlebihan serta kelainan lainnya seperti hipertensi, kadar lemak darah dan gula darah yg meningkat.

SOPK : serangkaian gejala yg dihub.dg hiperandrogenisme dan anovulasi kronik yg berhub.dg kelainan endokrin dan metabolik pd wanita tanpa adanya penyakit primer pd kelenjar hipofise/adrenal yang mendasari. Anovulasi kronik terjadi akibat kelainan sekresi gonadotropin sbg akibat dari kelainan sentral dimana terjadi peningkatan frekuensi dan amplitudo pulsasi GnRH dg akibat terjadi peningkatan kadar LH serum dan peningkatan rasio LH/ FSH serta androgen. Hiperandrogenisme ditandai dg hirsutisme, timbulnya jerawat (akne), alopesia akibat androgen dan naiknya konsentrasi serum androgen khususnya testosteron dan androstenedion. Sdngkan kelainan metabolik berhub.dg timbulnya keadaan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik.

Kejadian SOPK dgan gejala klinis beragam dan memberikan gambaran angka yang bervariasi. Adam dkk melaporkan bahwa penderita ovarium kistik yang didiagnosa secara USG didapati 30% menderita amenorrhea, 75 % dg oligomenorrhea dan 90% peningkatan kosentrasi kadar luteinizing horman (LH) dan androgen.Prevalensi SOPK masih terbatas, di USA prevalensinya berkisar 4-6%, kepustakaan lain melaporkan prevalensinya berkisar 5-10%. Prevalensi SOPK didapatkan dg gejala klinis yang berbeda-beda. Dari 1079 kasus wanita dengan SOPK (tinjauan literatur), Goldzieher mendapatkan 47% wanita dengan gangguan menstruasi berupa amenorea dan sebanyak 16 % wanita siklus menstruasinya teratur.

Penyebab yg mendasari terjadinya SOPK belum diketahui.Akan tetapi dasar genetik dicurigai menjadi penyebabnya, dimana sindrom ini banyak ditemukan pada keluarga yang sama. Secara spesifik, peningkatan prevalensi tercatat pada individu yang terkena dan saudaranya (32-66 %) dan ibunya (24-52 %). Faktor lain penyebabnya adalah faktor endokrine (kenaikan LH/FSH ratio, hiperandrogenisme) dan faktor metabolik ( resistensi insulin).4

Patofisiologi dari SOPK sangat komplek, temuan utama adalah peningkatan dari kadar LH serum dan FSH rendah atau normal. Selain itu dijumpai pula peningkatan kadar androgen. Kelainan metabolik berupa hiperinsulinemia dan resistensi insulin ikut berperan dalam timbulnya SOPK

Kelainan neuroendokrin LH yang meningkat pada pasien SOPK akan meningkatkan jumlah dan frekuensi respon dari Gonadotropin-releasing hormone (Gn-RH) dari hipotalamus. GnRH merupakan stimulan utama untuk menghasilkan sekresi gonadotropin dan menstimulasi sel-sel teka interna folikel untuk memproduksi androstenedion, yang dikonversi di perifer, utamanya di dalam jaringan lemak, menjadi estron (E1), dan testoteron dalam jumlah yang lebih sedikit meningkat, berlawanan dengan pasien-pasien dengan hipertekosis. Kadar estradiol (E2) tetap normal atau sedikit dibawah normal, yang menyebabkan peningkatan rasio E1/E2. Peningkatan kadar E1, dan pada beberapa pasien akan meningkatkan sekresi dari inhibin-F suatu peptida nonsterois yang dihasilkan oleh sel-sel granulosa, akan menghambat sekresi FSH. Peningkatan rasio LH/FSH merupakan temuan yang khas pada ovarium polikistik. Peningkatan estrogen yang bersirkulasi tampaknya akan meningkatkan sekresi dari Luteinizing hormone relasing factor (LHRF) dan mempertinggi sensitifitas sel-sel hipofisis yang memproduksi LH terhadap LHRF. Produksi estrogen ovarium pada pasien polikistik ovarium secara nyata berkurang dari jaringan ovarium, mungkin karena inaktivasi dari sistem aromatese FSH dependent pada sel-sel granulosa. Sintesis estrogen intrafolikel, dan peningkatan rasio LH/FSH akan menyebabkan rendahnya pertumbuhan folikel pada stadium midantral, terjadi anovulasi, dan ovarium yang sklerokistik. Sejumlah kelainan akan menyebabkan hiperestronemia dan perubahan sekresi gonadotropin secara potensial berperan dalam inisiasi atau terjadinya polikistik ovarium yang terus- menerus.

Hiperandrogenisme Salah satu studi menunjukkan bahwa wanita dengan SOPK terjadi peningkatan aktivitas 11b-hidroksisteroid dehidrogenase, yang merupakan enzim yang memetabolisme kortisol menjadi kortison. Hal ini mengakibatkan peningkatan kadar clearence kortisol dan menurunkan feedback negatif dari sekresi adrenocorticotropic hormone (ACTH) dan secara sekunder meningkatkan sekresi androgen adrenal. Pada studi ini wanita yang obes menunjukkan peningkatan aktivitas 11b-hidroksisteroid dehidrogenase, tetapi tidak sesuai dengan derajat yang terlihat pada wanita dengan SOPK. Ini kemungkinan adanya pengaruh hiperinsulinemia yang dapat meningkatkan aktivitas enzim ini yang mengarahkan terjadinya hiperandrogen adrenal.Peningkatan androgen adrenal dapat menyebabkan hiperestronemia karena akan memanjangkan fase folikuler dan memendekkan fase luteal dan konsekuensinya terjadi peningkatan rasio LH/FSH. Peristiwa ini yang menerangkan kerapnya infertilitas dan ketidakteraturan haid pada wanita dengan hiperandrogen. Terapi deksametason dapat mengoreksi rasio LH/FSH yang abnormal pada beberapa pasien dengan polikistik ovarium, yang dapat menyebabkan terjadinya ovulasi lagi. Walaupun beberapa penelitian percaya bahwa pada pasien-pasien polikistik ovarium, abnormalitas adrenal adalah gangguan yang primer, penelitian lain telah menyimpulkan bahwa itu adalah sekunder dari kelainan hormonal. Pada pihak lain, hiperandrogen endogen akan menebalkan tunika albuginea ovarium. Juga ternyata bahwa pemberian androgen eksogen yang berlebihan dapat menebalkan kapsul ovarium. Selanjutnya keadaan tersebut akan mengganggu pelepasan folikel dan pecahannya bintik ovulasi. Ini merupakan bentuk lain dari androgen dalam mengganggu mekanisme ovulasi. Secara klinis dengan menekan kadar androgen yang tinggi akan menyebabkan folikel ovarium menjadi lebih peka terhadap gonadotropin endogen dan eksogen.

Obesitas, hiperinsulinemia dan resistensi insulin Obesitas berhub. dg masalah kesehatan & kelainan ginekologi (siklus menstrusasi yg ireguler, amenorea, dan perdarahan uterus disfungsional.)Penelitian menemukan bahwa pada wanita remaja gemuk meningkatkan serum androgen dan kadar LH dan rasio E1 dan E2 yg terbalik. Namun hal ini bersifat reversibel dg menurunnya BB Hiperinsulinemia penyebab utama dari SOPK, meskipun peningkatan produksi androgen sendiri dapat menyebabkan terjadinya SOPK. Wanita dg predisposisi resistensi insulin mengkombinasikan hub.antara obesitas yg menyebabkan resistensi insulin. Obesitas, ketika dikaitkan dg SOPK, mempy.berhub dg hiperinsulinemia, resistensi insulin, dan tes toleransi glukosa yang abnormal. Resistesi insulin dan hiperinsulinemia ditentukan terjadi pada wanita SOP, baik yang gemuk maupun tidak gemuk. Insulin menstimulasi sekresi androgen dari stroma ovarium, hal ini disebabkan karena insulin merupakan famili insulin lainnya dari insulin growth factor 1 (IGF-1). IGF-1 dapat meningkatkan produksi sel teka ovarium menghasilkan androgen. Disebabkan karena reseptor untuk insulin dan IGF-1 serupa, sehingga pada percobaan secara in vitro insulin dapat meningkatkan produksi androgen pada sel teka dan stroma. Hiperinsulinemia juga secara potensial menyebabkan peningkatan kadar androgen yang bersirkulasi (dan dengan konversi di perifer, estron) pada pasien-pasien SOPK. Hasil dari hiperandogenisme ini pada gilirannya akan meningkatkan resistensi insulin.

Gangguan menstruasi dapat berupa oligomenorea, amenorea dan infertilitas. Hal ini disebabkan oleh adanya anovulasi kronik dan hiperandrogenemia.Hirsutisme : pertumbuhan rambut yg berlebihan pd kulit ditempat yang biasa, seperti kepala dan ekstremitas akibat pembentukkan androgen yg berlebihan akibat kerusakan enzim 3 betahidroksisteroid dehidrogenase. Obesitas : wanita dg BB berlebihan, 4-5 kali lebih sering terjadi gangguan fungsi ovarium. Wanita yg gemuk menunjukkan aktivitas kelenjar suprarenal yg berlebihan, peningkatan produksi testosteron, androstenedion serta peningkatan rasio estron/estradion 2,5. Selain itu dikemukakan pula penurunan kadae SHBG serum. Akne, seborrhoe, pembesaran klitoris , pengecilan payudara akibat pembentukkan androgen yg berlebihan.

Gambaran Makroskopis Kedua ovarium, kadang-kadang pd kasus yg jarang satu ovarium, membesar 2-5 kali ukuran normal. Bentuknya oval atau egg-shaped ; pada penelitian tebaru, volume ovarium 3 x lbh besar dari volume ovarium kelompok kontrol. Kadang-kadang, ovarium dpt ditemukan dlm ukuran normal. Kista korteks superfisial biasanya dpt dilihat dibawah permukaan ovarium yg putih. Pemeriksaan bagian permukaan ovarium menunjukkan suatu penebalan, berwarna putih seperti mutiara, korteks superfisial, dan beberapa kista, dg diameter < 1 cm. Biasanya ada suatu zona sentral stroma dg beberapa / kadang tidak ada sama sekali stigmata ovulasi (misalnya korpora lutea atau albikans).

Gambaran mikroskopis Korteks superfisial mengalami fibrosis dan hiposeluler, menyerupai suatu kapsul, dan mengandung pembuluh darah berdinding tebal yg menonjol. Stroma fibrotik yg meluas dari korteks superfisial ke korteks yg lebih dalam atau bahkan kemedula. Suatu lapisan yang lebih luar dari sel-sel teka interna disebut sebagai hipertekosis folikuler tapi folikel-folikel kistik pda wanita dengan ovarium polikistik berbeda dari yang ditemui pada wanita normal, dimana pada wanita normal hanya ditemui peningkatan jumlah. Folikel-folikel matur yang mencapai stadium midantral dan folikel-folikel atretik menunjukkan luteinisasi teka interna mungkin jumlahnya 2 kali dari ovarium norma. Jumlah dan gambar-gambaran folikel primordial adalah normal. Korteks yg lebih dalam dan stroma medula mempunyai sampai 5 kali lipat pertambahan volume. Stroma mengandung sel-sel stroma terluteinisasi dan fokal dari otot-otot polos. Sarang-sarang dari sel-sel hilus ovarium (leydig) lebih banyak pada pasien-pasien dengan ovarium polikistik daripada pada kelompok kontrol dengan usia yang sama.1,2

Menurut National Institute of Health National Institute of Child Health and Human Development NIH-NICHD untuk mendiagnosa SOPK ditetapkan :Kriteria mayor : Anovulasi, Hiperandrogenemia, Tanda klinis hiperandrogenisme, Penyebab lainnya dapat disingkirkanKriteria minor : Resistensi insulin, Hirsutisme dan obesitas yang menetap, Meningkatnya perbandingan rasio LH FSH, Anovulasi intermiten yang berhubungan dengan hiperandrogenemia, Bukti secara USG terdapat ovarium polikistik

Dalam skema ini, terdapat 2 kriteria mayor untuk mendiagnosis SOPK: anovulasi dan adanya hiperandrogenisme yang ditetapkan secara klinis dan laboratorium. Adannya 2 kelainan ini cukup untuk mendiagnosis SOPK . Dibutuhkan 1 kriteria mayor yaitu anovulasi dan 2 kriteria minor yaitu rasio LH/FSH > 2,5 dan terbukti adanya ovarium polikistik secara USG.

Pasien yg terkena umumnya berada pada dekade ketiga dg riwayat obesitas pramenars, amenorea sekunder atau oligomenorea, infertil dan hirsutisme. Gambar ini mungkin terjadi sendirian atau berupa kombinasi. Ovarium pada penderita mungkin dpt teraba membesar / dpt jg tdk teraba. Dgn USG hampir 95% diagnosis dapat ditegakkan, terlihat gambaran seperti roda padati, atau folikel-folikel kecil diameter 7-10 mm dan salah satu ovarium membesar. Wanita polikistik ovarium meunjukkan kadar FSH, Prolaktin dan estrogen normal, sedangkan LH sedikit tinggi (nisba LH/FSH>3). LH yang tinggi akan meningkatkan sintesis testosteron di ovarium, dan membuat stroma ovarium menjadi tebal dan membuat folikel atresi. Bila ada hirsutisme periksa kadar testosteron, utk mengetahui apakah hirsutisme itu disebabkan ovarium atau kelanjar suprarenal, perlu diperiksa 17-hydroxy pregnenolone sulfate (DHEAS). Kadar testosteron yang tinggi selalu berasal dari ovarium (> 1,5 ng/ml). Indikasi pemeriksaan testosteron dan DHEAS juga tergantung dari pertumbuhan rambut, jika ringan berasal dari ovarium, berupa anovulasi kronik, sedangkan bila pertumbuhan rambut mencolok, berasal dari kelenjar suprarenal berupa hiperplasia atau tumor.

InfertilitasHipertensi dan penyakit jantung koronerDiabetes melitusMasalah kulit dan hirsutismeObesitas sentripetalKanker endometrium

Tujuan dari terapi adalah:menghilangkan gejala dan tanda hiperandrogenisme,mengembalikan siklus haid menjadi normal memperbaiki fertilitas menghilangkan gangguan metabolisme yang terjadi.

Tanda gejala hirsutisme akan memakan waktu yg lama untuk kembali normal stlh pemberian anti androgen. Untuk menghilangkan bulu-bulu elektolisis atau laser untuk tujuan kosmetik.Penurunan BB berpengaruh thdp kadar hormon dlm sirkulasi. Penelitian menerangkan pada 6 orang penderita yg mengalami penurunan BB sebesar 16,2 kg penurunan kadar testosteron, 4 orang diantaranya terjadi ovulasi

Kontrasepsi oral utk menurunkan produksi steroid ovarium dan produksi androgen adrenal, meningkatkan SHBG, menormalkan rasio gonadotropin dan menurunkan kosentrasi total testosteron dan androstenedione, mengembalikan haid yang normal shg dpt mencegah hiperplasi endometrium dan kanker endometrium. Medroxyprogesteron asetat terapi untuk hirsutisme. Dosis 150 mg im tiap 6 mgg selama 3 bl.GnRh analog pemberian GnRh agonis akan memperbaiki denyut sekresi LH shg luteinisasi prematur dari folikel dpt dicegah & dapat memperbaiki rasio FSH/LH.Metformin menekan aktifitas cytochrom P450c-17 ovarium, yg akan menurunkan kadar androgen, LH dan hiperinsulinemia. Dosis 500 mg 3 x 1 selama 30 hari.Clomiphene Citrat untuk induksi ovulasi dan mengembalikan fungsi fertilisasi. Pada keadaan hiperandrogen pada wanita yang anovulasi. Dosisnya 50 mg 1X1 max perhari 200 mg.

Antiandrogen untuk menurunkan produksi testosteron / untuk mengurangi kerja dari testosteron. Cyproteron acetat : bersifat kompetitif-inhibisi thdp testosteron & dyhirotestosteron pada reseptor androgen. Dosis 100mg/ hari pada hari 5-15 siklus haid.Flutamide : bersifat menekan biosintesa testosteron. Dosis 250 mg 3 x 1 selama 3 bulan. Finasteride : merupakan inhibitor spesifik enzym 5 reduktase. Dosis 5 mg/hari.

Laparoscopik ovarium elektrokauter sbg alternatif seri terbaru, pengeboran ovarium dicapai laparoskopi dg jarum elektrokauter. Pada setiap ovarium, dibuat 10-15 lubang ovulasi spontan di 73% dari pasien, dengan 72% hamil dlm waktu 2 tahun. Pada pasien yg telah mengalami follow-up setelah laparoskopi, 11 dari 15 tidak mengalami adhesi. Untuk mengurangi adhesi, tekniknya kauterisasi hanya 4 poin ovarium saja yang menyebabkan angka kehamilan yang sama, dengan tingkat keguguran 14%. Kebanyakan hasil melaporkan penurunan kadar androgen dan LH dan peningkatan konsentrasi FSH. Diatermi unilateral telah terbukti menghasilkan aktivitas ovarium bilateral.