Post on 14-Apr-2018
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
1/27
BAB I
PENDAHULUAN
Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai.1-3
Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan
merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa.4
Sekitar 15-20% pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis.
Insiden dari tumor ini diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor
otak metastasis meningkat sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang
memperpanjang angka harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia,
meningkatnya insiden kanker paru dan melanoma dan kemampuan MRI dalam
mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,5,6 Pada orang dewasa, sumber metastasis utama
adalah kanker paru, payudara dan melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan
bentuk keterlibatan SSP yang tersering dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara
hematogen. Selain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan
dari metastasis tulang yang berdekatan. Metastasis cenderung berada di gray-white matter
junction karena pada daerah ini pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli
metastatik dapat terperangkap.1,3 Penatalaksanaan tumor otak metastasis hingga saat ini
masih terus menjadi tantangan karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan
waktu survival yang relatif singkat. 5
1
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
2/27
BAB II
ANATOMI OTAK
Susunan saraf terdiri dari: Susunan Saraf Pusat (SSP) dan Susunan Saraf Tepi
(Nn. Craniales + Nn. Spinales). Susunan Saraf Pusat terdiri Encephalon dan Medulla
Spinalis. Otak, atau ensefalon secara konvensional dibagi dalam 5 bagian utama :
telensefalon atau otak besar, diensefalon atau otak antara, mesensefalon atau otak tengah,
metensefalon atau otak belakang, dan mielensefalon atau medulla oblongata (sambungan
sumsum tulang). Telensefalon dan diensefalon membentuk prosensefalon atau otak
depan. Metensefalon dan mielensefalon membentuk rombensefalon atau otak belah
ketupat. Metttensefalon terdiri dari pons danserebelum. Serebrum mencakup telensefalon,
diensefalon dan otak tengah bagian atas.
Serebrum sebagiannya terbagi dalam dua belahan hemisfer oleh suatu fisura
longitudinal vertical yang dalam. Sebuah hemisfer serebrum adalah setengah bagian otak
depan. Hemisfer serebrum meliputi struktur telensefalon seperti korteks serebrum, zat
putih yang dalam terhadap korteks, ganglia basal, dan korpus kalosum. Sistem
ventrikulus ialah rongga-rongga di dalam otak yang berisi cairan serebrospinal. Sistem itu
dibagi sebagai berikut : ventrikel lateral ialah rongga di dalam hemisfer serebrum,
ventrikel ketiga ialah rongga di dalam diensefalon, akuaduktus serebrum (akuaduktus
sylvii) ialah rongga di dalam mesensefalon dan ventrikel keempat ialah rongga
rombensefalon. Serebelum (otak kecil) ialah bagiandorsal metensefalon yang
mengembang.
Batang otak ialah istilah kolektif untuk diensefalon, mesensefalon dan
rombensefalon tanpa serebelum. (Diensefalon kadang-kadang tidak dimasukkan ke dalam
batang otak). Batang otak dibagi menurut hubungan topografiknya dengan tentorium
dalam bagian supratentorium dan infratentorium.Diensefalon ialah bagian bagian supratentorium dan otak tengah, pons dan
sambungan sumsum tulang belakang merupakan bagian infratentorium. Semua saraf otak
kecuali saraf penghidu dan saraf optik, muncul dari batang otak bagian infratentorium.
2
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
3/27
FISIOLOGI SUSUNAN SARAF PUSAT
Sistem saraf terdiri dari:
1.Reseptor sensoris reaksi segera memori pada otak
2.Informasi ( medulla spinalis, substansia retikularis)
3.Efektor ke otot & kelenjar
Fungsi sistem saraf adalah:
1. Menghantarkan informasi dari satu tempat ke tempat yang lain
2. Mengelola informasi sehingga dapat digunakan atau dapat menjadi jelas artinya pada
pikiran.
Tingkatan sistem saraf :
1. Tingkat medulla spinalis, sinyal sensoris dihantarkan melalui saraf-saraf spinal menuju
ke setiap segment Medulla Spinalis dan menyebabkan respons motorik lokal.
2. Tingkat Otak Bagian.Bawah (Medulla Oblongata, pons, mesensephalon, hipotalamus,
talamus, serebellum, dan ganglia basalis) mengatur aktivitas tubuh yang terjadi di bawah
kesadaran.
3. Tingkat otak bagian atas atau tingkat kortikal, daerah tempat penyimpanan informasi dan
proses berpikir.
3
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
4/27
Patokan anatomis yag digunakan dlm pemetaan korteks serebri terdiri dari 4 lobus yaitu :
1. Lobus oksipitalis, untuk pengelolaan awal masukan penglihatan
2. Lobus Temporalis, untuk sensasi suara (Pendengaran).
3. Lobus parietalis, untuk menerima & mengolah masukan sensorik seperti sentuhan,
panas, tekanan, dingin dan nyeri dari permukaan tubuh.
4. Lobus Frontalis, berfungsi :
a. aktifitas motorik volunter
b. Kemampuan berbicara
c. Elaborasi pikiran.
Fungsi korteks serebri :
1. Persepsi sensorik
2. Kontrol gerakan volunter
3. Bahasa
4. Sifat pribadi
5. Proses berpikir, mengingat,kreatifitas
Medulla Spinalis
Berjalan melalui kanalis vertebralis dan dihubungkan dengan saraf spinalis. Terdiri
dari :
1. Substansia Grisea berbentuk seperti kupu-kupu(H) terdiri dari badan sel saraf dan
dendritnya, antarneuron pendek dan sel-sel glia
2. Substansia Alba tersusun menjadi traktus (jaras) yaitu :
1. Traktus Asendens (dari Medulla Spinalis ke Otak), menyalurkan sinyal dari aferen ke
otak.
2. Traktus Desendens (dari Otak ke Medulla Spinalis), menyampaikan pesan - pesan dari
otak ke neuron eferen.
Medulla Spinalis bertanggung jawab untuk integrasi banyak refleks dasar, mempunyai 2
fungsi utama :
4
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
5/27
1. Sebagai penghubung untuk menyalurkan informasi antara otak dan bagian tubuh
lainnya.
2. Mengintegrasikan aktifitas refleks antara masukan aferen dan keluaran eferen tanpa
melibatkan otak, jenis aktifitas refleks ini dikenal sbg refleks spinal.
Serebelum
Serebelum penting dalam keseimbangan serta merencanakan dan melaksanakan
gerakan volunter. Terdiri dari :
1. Vestibuloserebellum, mempertahankan keseimbangan dan mengontrol gerakan.
2. Spinoserebellum, mengatur tonus otot dan gerakan volunter yang terampil dan
terkoordinasi.
3. Serebroserebellum, dalam perencanaan dan inisiasi gerakan volunter dengan
memberikan masukan ke daerah motorik korteks
5
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
6/27
BAB III
BRAIN METASTATIC TUMOR
III.1. DEFINISITumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem
saraf pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.6
III.2. EPIDEMIOLOGI
Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai
walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi
metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak
sebesar 3.4 per 100.000.4 Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan
memiliki perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga
170.000 pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika
Serikat. Jenis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu
30-60% dari seluruh metastasis otak. 1,6
6
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
7/27
III.3. PATOFISIOLOGI
Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses. 1-4 Mekanisme
spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum sepenuhnya
dimengerti. Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan pada otak itu
sendiri memainkan peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat meninggalkan tumor
primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri, bersirkulasi dan
menginvasi. Penyebaran sel tumor terjadi melalui sistem vaskular atau limfatik. Sebagian
besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau limfatik (hipotesis hemodinamik)
dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfarik yang pertama kali
dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor. Walaupun begitu,
mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena metastasis. Walaupun otot, ginjal
dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang banyak, organ ini jarang menjadi
tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget menganalisa hasil autopsi dari 735
kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah ke ginjal dan limpa
lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang lebih sering. Ia
menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri yang
mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. Ini menghasilkan hipotesis
seed and soil. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika
berada pada organ yang tepat (soil). Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and
soil atau molecular recognition. Sel-sel tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan
limfatik. Setelah mencapai organ tertentu, sukses tidaknya sel-sel ini berkembang
menjadi tumor bergantung pada kesesuaian soil. Satu studi otopsi memprediksi bahwa
hipotesis hemodinamik berperan pada 66% metastase, sedagkan 20% mungkin
disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis lokal tampaknya disebabkan oleh
proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih jauh tampaknya disebabkan oleh
molecular recognition antara sel-sel tumor dan host organ.2,3,4
Kaskade Metastatik
Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker.
Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi, namun sejumlah
growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan
7
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
8/27
peran. Urutan kejadiannya meliputi: detachment, intravasation, transpor embolisasi,
ekstravasasi, kolonisasi dan angiogenesis. (tabel 2)4
Detachment
Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor,
agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari
massa tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh
cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang
disebut cellular adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel yang
memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari
berbagai jenis cadherins, epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat
dalam interaksi antar sel; pada dasarnya molekul ini merupakan lem yang merekatkan
selsel ini bersama-sama. Sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin, fase penting pada
detachment. Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin, yang
meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan
menginvasi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada
epithelial mesenchymal transition (EMT). Down-regulation E-chaderin dan up-regulation
N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Dengan demikian,
sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi.
8
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
9/27
Beberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan
sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.4
Intravasasi
Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan
bergerak menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM.
ECM berfungsi tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat
dalam signaling, proliferasi dan mengkoordinasi migrasi. Sel-sel ini memulai proses
dengan melepaskan beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix
metalloproteins(MMPs) adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan
dirancang untuk menghancurkan sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan
fibronektin. Dalam sel nonneoplastik yang secara aktif bermitosis, ini memungkinkan
remodelling dari ECM untuk mengakomodasi sel progeni. MMPs telah diklasifikasikan
sesuai dengan kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu.4 MMP-2 dan
MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis. Enzim-enzim
ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka untuk
menghancurkan denaturated kolagen. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan pada
metastasis otak dan tumor otak primer. MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan dapat
bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi , migrasi,
diferensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MMPs adalah salah satu kekuatan
pendorong EMT dan merekajuga dapat bertindak untuk menghancurkan E-chaderin.
Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease aktif lainnya. Jika terikat ke
molekul permukaan sel, urokinase aktivator plasminogen reseptor (uPAR), UPA yang
aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Yang paling penting dari
ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. Plasmin kemudian dapat
mengaktifkan MMPs lainnya, terutama jenis 1,2,3,9 dan 14, atau bisa langsung
mencerna fibrin. Seperti MMP-2, kadar uPAR yang timggi dapat menunjukkan
perjalanan yang lebih agresif dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi
membran basal, kedua protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan
dan kemokin yang pada akhirnya mendorong tumorigenesis. 4 Studi dari Rojiani et al
(2010) pada 28 kasus tumor otak metastasis menemukan bahwa 57.14% tumor
metastatik menunjukkan immunoreaktivitas untuk MMP-2, sedangkan 42.86% negatif.16
9
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
10/27
Transpor dan Embolisasi
Sel-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen stroma
agar dapat bertahan hidup. Biasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan
tidak lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang
disebut anoikis, bahasa Yunani untuk "tunawisma". Sel-sel metastatik bersifat resisten
terhadap anoikis. Over-ekspresi dari integrin-linked kinase (ILK), suatu protein yang
terlibat dalam dow-regulation dari E-chaderin, diperkirakan berkontribusi terhadap
resistensi terhadap anoikis. Baru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, TrkB, juga
telah diidentifikasi. TrkB adalah reseptor untuk beberapa protein faktor pertumbuhan
yang menginduksi kelangsungan hidup dan diferensiasi sel populasi sel. Sel-sel tumor
yang terlepas juga harus menahan serangan dari sel natural killer, makrofag dan elemen
lain dari sistem kekebalan tubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik dari velocity-
related shear forces. Untuk mengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan
trombosit dan leukosit yang bertindak sebagai pendamping. Selectins, subset lain dari
CAMS milik leukosit (L-selectin), platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin),
memungkinkan sel tumor untuk melekat pada trombosit dan leukosit, sehingga
memudahkan transportasi mereka. Sebagian besar metastase mencapai otak melalui
pembuluh darah, yaitu, menyebar hematogen. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan
melewati jantung, sel tumor akan menetap di kapiler bed pertama kali dijumpai, yaitu
paru-paru. Dari sini, mereka mengikuti sirkulasi ke jantung kiri dan kemudian ke organ
lain.Sekitar 20% dari cardiac output adalah ke otak, karena itu, tidak mengejutkan bahwa
tumor paru-paru, baik primer atau sekunder, seringkali merupakan sumber metastasis
otak. Penyebaran melalui CSS dapat dijumpai pada beberapa kasus penyebaran
leptomeningeal, dan metastasis dural atau parenkim dapat terjadi melalui ekstensi
langsung dari tumor basis kranii.4
Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasan grey-white matter, di mana
pembuluh darah menyempit hingga ke titik kritis untuk menjebak emboli tumor. Selain
itu, distribusi aliran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%),
kemudian ke serebelum dan batang otak. Dengan demikian, 85% dari metastase otak
ditemukan dalam cerebrum, 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak.Temuan ini
mendukung penyebaran hemodinamik sebagai mekanisme primer yang terlibat. Namun,
10
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
11/27
untuk alasan yang tidak diketahui, tumor gastrointestinal dan pelvis memiliki
kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis ke fosa posterior; sekitar 50% dari
metastase tunggal dari tumor ini dijumpai pada serebelum. Hal ini tampaknya disebabkan
oleh karena afinitas molekul antara sel-sel tumor dan lingkungan. Jadi, di otak, pola
metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesis hemodinamik dan molecular recognition.4
Adhesi
Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed, proses
tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan
sel tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-
molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Protein ini bertindak sebagai berth untuk
sel-sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin.
Integrin, subset lain dari CAMS, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma
sel. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta
transduksi sinyal dari ECM ke sel. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam
adhesisel tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MMPs
selama intravasasi. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel
tumor ke endotel di lokasi sekunder. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari
metastase otak, terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. E-selektin yang
diekspresikan pada sel endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.
Ekstravasasi
Proses ini, seperti halnya intravasasi, membutuhkan degradasi ECM. Dengan demikian,
beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi, termasuk MMPs dan UPA,
juga terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan
degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal dan ECM oleh
endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Normalnya diekspresikan oleh
trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan
kanker tertentu seperti prostat. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi
basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Sel tumor dapat memperoleh
akses ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). Sebuah fokus tumor yang
kecil, sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproliferasi dan tumbuh menjadi
11
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
12/27
massa yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah
untuk berkontak dengan membran basal.
Kolonisasi
Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh
untuk membentuk massa. Ini adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. Jika
mereka tidak mampu tumbuh, mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai
suatu micrometastasis. Micrometastases didefinisikan sebagai fokus tumor kurang dari
atau sama dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Dapat dijumpai jumlah yang tak
terhitung dari sel ini yang tersebar di seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka
mencapai kemampuan untuk berproliferasi. Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah
awal dari metastasis relatif mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak
mudah; oleh karena itu, hal ini dianggap sebagai rate-limiting step dari kaskade ini. Satu
penelitian menunjukkan bahwa 80% dari sel melanoma disuntikkan ke tikus bertahan
sampai titik di mana mereka mencapai ekstravasasi. Namun begitu, kurang dari 3%
mikrometastases, dan hanya 1% yang terus membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4
Angiogenesis
Semua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup.
Suatu tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm3 jika tidak memperoleh suplai
darah sendiri,biasanya melalui angiogenesis. Sejumlah faktor yang menyebabkan
pembentukan pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor (VEGF),
basic fibroblast growth factor(bFGF), platelet derived growth factor(PDGF), dan
epidermal growth factor (EGF). VEGF tampaknya adalah yang paling signifikan. VEGF,
juga disebut vascular permeabilitas factor (VPF), memainkan peran penting dalam edema
otak yang berhubungan tumor. VEGF berikatan dengan reseptor pada sel endotel dan
menginduksi eovaskularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA. Hal
ini juga ampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor
dan dapat berfungsi sebagai suatu penanda prognostik. Angiogenesis adalah proses
dengan berbagai langkah. Pertama, sel-sel endotel berproliferasi dan menembus ECM
host. Mereka kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler
dibandingkan dengan jaringan normal. Migrasi dan transformasi sel endotel dapat
dimediasi oleh bFGF, yang juga dapat merangsang produksi protease. Pembuluh darah
12
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
13/27
yang baru ini memiliki bentuk yang tidak normal, ukuran bervariasi, dan memiliki
orientasi yang tidak teratur. Mereka tidak memiliki barrier endotel yang tipikal. Sel-sel
endotel ini tidak kohesif, dan memiliki tight junctionyang jarang. Faktor-faktor ini
menyebabkan pembuluh darah baru menjadi lebih permeabel. Keuntungan dari
neovaskularisasi dua kali lipat, karena tidak hanya memungkinkan sel tumor untuk
berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel memungkinkan sel
untukmemasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan metastasis. Hypoxic ischemic
factor (HIF) merupakan mediator penting lain pada angiogenesis. HIF-1 terkait erat
dengan oksigenasi jaringan. Dalam kondisi sel hipoksia, seperti yang terlihat pada sel
tumor yang terlalu aktif metabolismenya, HIF-1 meningkat. Hal ini kemudian memicu
up-regulation faktor lain yang penting untuk meningkatkan oksigenasi termasuk VEGF
dan eritropoietin.Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman tampaknya ditekan oleh
faktor antiangiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer. Saat tumor primer
dibuang,mediator antiangiogenesis mediator dihilangkan dan menyebabkan pertumbuhan
metastasis jauh. Sel-sel stroma di sekitarnya juga dapat berfungsi sebagai faktor pro-
angiogenesis. Ini termasuk sel endotel yang dapat mengeluarkan angiopoietin, yang
merangsang diferensiasi sel, serta makrofag host yang mengekspresikan beberapa faktor
pertumbuhan seperti VEGF, TGF dan interleukin-8.4
III.4. GAMBARAN KLINIS
Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda akibat
peninggian tekanan intrakranial dan tanda-tanda dari iritasi / destruksi fokal neuron.
Tandatanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala, muntah dan
confusion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese, kejang fokal dan
ataxia.1-3,6 Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering
pada metastasis multipel. Nyeri bersifat menekan dan sering berlokasi di bifrontal.
Kelemahan fokal adalah gejala tersering kedua. Seizure fokal atau umum dapat dijumpai
pada 10% pasien. Gejala dan tanda tumor otak metastasis tidak berbeda secara signifikan
dengan tumor otak primer. Terdapat edema yang cukup nyata di sekeliling metastasis,
yang sering menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih
kecil. Perbedaan utama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis
13
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
14/27
biasanya tumbuh lebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa
minggu. Tumor metastasis multipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik.
Pasien dengan tumor metastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang
subakut tanpa tanda lateralisasi. Secara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan
ensefalopati metabolik dan hanya dapat dibedakan dengan pemeriksaan neuroimejing.
Beberapa tumor metastasis bahkan dapat tidak menunjukkan gejala. Oleh sebab itu,
pasien dengan kanker paru atau melanoma harus dievaluasi dengan pemeriksaan
imejing.2,3
III.5. PROSEDUR DIAGNOSTIK
Prosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuroimejing. Pada pemeriksaan CT scan
tanpa kontras, metastasis biasanya tampak isodens dan berbatas tegas. (gambar). Lesi
hiperdens menunjukkan adanya perdarahan atau kalsifikasi. Hipodensitas ekstrim dapat
menggambarkan lemak. Pemeriksaan CT scan tanpa kontras juga bermanfaat untuk
mendeteksi efek massa seperti midline shift atau hidrosefalus. Edema peritumoral akan
terlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga ke white matter.2-4 Pada
pemeriksaan CT scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan
kerusakan sawar darah otak, neovaskular dan peningkatan permeabilitas
kapiler.Penyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,
terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. Pada MRI, sebagian besar lesi
menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T2 dan FLAIR. (gambar)
2-4,7. Pada CT scan atau MRI, biasanya metastasis otak tampak sebagai lesi enhancement
dikelilingi oleh edema sampai ke substansia alba. Tidak seperti tumor primer otak,
metastasis otak jarang mengenai corpus calosum atau melewati midline.
14
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
15/27
III.6. DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma,
meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infarkserebral dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi
multipel yang menyangat kontras.2 Beberapa penyebab lesi multipel pada otak yang
menyangat kontras terlihat pada tabel 3.
15
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
16/27
III.7. PENATALAKSANAAN
III.7.1. TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF
Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan terapi
seperti pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan
perawatan suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid,
penatalaksanaan kejang dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan
kejadian tromboemboli, penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi
masalah psikiatrik. Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup
dan memungkinkan pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4
16
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
17/27
Seizure dan Terapi Antikonvulsan
Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat mengganggu
kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait
seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek
samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20
hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus
yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami
seizure harus mendapatkan OAE. (tabel 3). Monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin,
atau valproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.Pada beberapa pasien,
obat kedua harus ditambahkan jika obat pertama dengan konsentrasi yang tinggi tidak
dapat mengontrol aktivitas seizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru
(misalnya levetiracetam,gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4
Kortikosteroid
Penggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasis
untuk mengendalikan gejala yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial.
Edema peritumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan
dimediasi oleh berbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi
oleh faktor-faktor yang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, seperti radikal bebas,
asam arakidonat, glutamat, histamin, bradikinin, atrial natriuretic peptide, dan VEGF.
Dexamethasone merupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan untuk
mengatasi edema yang berhubungan dengan tumor otak. Mekanisme dexamethasone dan
glukokortikoid lain dalam mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui bahwa
tumor otak metastasis memiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek
obat-obatan ini tampaknya dimediasi melalui pengikatan dengan reseptor ini yang
akhirnya menyebabkan ekspresi gen baru. Inhibisi produksi dan pelepasan faktor
vasoaktif yang disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-sel endotel, seperti VEGF dan
prostasiklin, tampaknya terlibat dalam proses ini. Sebagai tambahan, glukokortikoid
tampaknya menghambat reaktivitas sel-sel endotel terhadap beberapa substansi yang
menginduksi permeabilitas kapiler.4
17
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
18/27
Pada pasien tumor otak metastase dengan gejala ringan akibat efek massa,
direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis 4-8 mg per hari, sedangkan
untuk pasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau
lebih per hari (level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya
diturunkan perlahan selama 2 minggu. (level 3). Dexamethasone diturunkan setelah
pemberian selama satu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.14
Nyeri Kanker
Nyeri dapat timbul pada tumor otak metastasis. Metastasis pada parenkim otak
menyebabkan nyeri dengan meningkatkan tekanan intra kranial (TIK) dan menyebabkan
traksi dura. Nyeri kepala biasanya tidak terlokalisasi dengan baik dan sering dirasakan di
seluruh kepala. WHO telah menetapkan pendekatan farmakologis dalam tatalaksana nyeri
kanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau berat. Langkah
1 adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari penggunaan
analgetik nonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal anti-inflammatory
drugs (NSAID). Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga
menengah yang tidak teratasi dengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan nyeri
menengah hingga berat saat onset yang terdiri dari opioid potensi rendah yaitu kodein,
oxycodone, hydrocodone, dan propoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi
tinggi, mencakup morfin, oxycodone, hydromorphone, levorphanol, methadone dan
fentanyl. Langkah 3 ditujukan pada pasien dengan nyeri berat atau yang tidak teratasi
dengan opioid potensi rendah. Analgetik ajuvan dapat diberikan bersamaan dengan obat-
obat pada langkah 1,2,3. 1
III.7.2. Tindakan Bedah
Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan.
Pertama, reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi
metastatik tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka
eksisi dapat memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan
otak. Kedua, tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana
kanker primernya belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan
18
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
19/27
risikonya pada tiap pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan
mendapat manfaat dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus
metastasistunggal telah divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakan bedah tetap
menjadi terapi utama pada pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya
diterapi dengan radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis
multipel masih belum jelas. 6 Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang
signifikan dan /atau debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera
dan atau meningkatkan kualitas hidup. 9
Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor
dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag
jelas. Ini biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan
tumor dan jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar
tidakmencederai pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan
dengan tumor namun memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9
Klasifikasi RPA
The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk
mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive
Partitioning Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance
Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia
kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit
sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2
memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol,
namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan
sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik
untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai
kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2 kurang begitu jelas, dan
membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.
Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien
tumor otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga
dipertimbangkan pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan
19
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
20/27
efektif bagi pasien dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah
studi menunjukkan bahwa penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien
dengan metastasis tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga
empat metastasis dan memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan
III juga mendukung penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan
menunjukkan bahwa efikasinya serupa dengan tindakan bedah.4 Beberapa studi
retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki efektivitas yang sama
pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat tindakan bedah dan
RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan perimbangan yang penting
dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor dengan ukuran besar, pada
lokasi yang mudah dijangkau, dan berkaitan dengan efek massa harus dilakukan yang
tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan ukuuran kecil (
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
21/27
III.7.3. Radiasi
Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak
metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif
pada sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan
efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen
radiosensitizing dan agen kemoterapi. Pendekatan multimodal ini memberikan
peningkatan median survival yang signifikan pada banyak pasien. Tindakan bedah
dengan atau tanpa WBRT masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis
otak tunggal. Walaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien
karena kondisi komorbid atau lokasi yang unresectable.10
III.7.4. Kemoterapi
21
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
22/27
Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi.
Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif
resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana
kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi
tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini
telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang
baik pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif
jika digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6
III.7.5. Pendekatan Terapi
Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS),
WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum
untuk penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan
multipel (empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8
Metastasis Tunggal
Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus
diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik
lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang
sangat agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik,
tindakan bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja;
begitu pula RS ditambah WBRT lebih unggul dibandingkan WBRT saja.8
Pada pasien dengan lesi tunggal dan skor KPS 70 terapi dengan single-dose SRS
bersamaan dengan WBRT menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika
dibandingkan dengan WBRT saja.(level 1) 15
Metastasis Multipel
Penatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. Secara
umum, pasien ini harus menerima terapi paliatif dengan WBRT saja dengan dosis yang
22
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
23/27
standar.Lebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal
karena perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan
efek massa dan RS dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.8
III. 8. PROGNOSIS
Jika tidak diterapi, metastasis tumor otak fatal dalam waktu kurang lebih 1,5
bulan dari diagnosis. Pasien tersebut akan meninggal karena masalah neurologiknya,
bukan sistemik. Prognosis yang buruk juga berhubungan dengan penyakit sistemik yang
luas, lesi yang multipel. Menurut penelitian, pasien dengan kanker payudara berusia
kurang dari 40 tahun memiliki prognosis yang lebih buruk dibanding usia yang lebih
lanjut.10
Dengan radioterapi paliatif, angka kematian karena masalah neurologikal menjadi
menurun. Metastasis otak dari kanker payudara memiliki pronogsis yang lebih baik
dibanding dengan metastasis yang berasal dari kanker paru, melanoma, atau kanker
kolorektal.
23
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
24/27
Untuk kedepannya, sepertinya lebih fokus pada kemoterapi dan penanganan target
kanker, seperti penghambat molekul kecil pada jalur pertumbuhan tumor,
mengembangkan penggunaan radiosurgery untuk lesi yang lebih besar dan lebih banyak,
juga menggunakan terapi oksigen atau radiosensitizers hipoksik.
24
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
25/27
BAB IV
KESIMPULAN
Brain metastasis tumor merupakan tumor yang berkembang dari sel-sel kanker,menyebar dari kanker primer ke otak, biasanya melalui sistem sirkulasi dan menetap
sebagai tumor sekunder. Insidens meningkat pada usia 45-64 tahun dan tertinggi pada
pasien dengan usia lebih dari 65 tahun. Terbanyak berlokasi di cerebrum. Penyebabnya
berasal dari tumor primernya di tempat lain seperti di payudara, kulit, paru-paru, ginjal,
dan lain-lain. Gejala klinis berupa peningkatan tekanan intrakranial, yaitu nyeri kepala,
kejang, mual, muntah, defisit neurologis, perubahan status mental, dan lain-lain.
Diagnosis terutama menggunakan CT scan dengan kontras dan MRI dengan
kontras agar massa tumor terlihat lebih jelas. Disamping itu juga dilakukan pemeriksaan
fisik dan pemeriksaan penunjang lainnya seperti CT scan thoraks, abdomen, pelvis,
mammografi, bone scan, tumor marker, PET scan, dan biopsi, untuk mengetahui asal
tumor primernya. Penatalaksanaan bisa simptomatis dengan kortikosteroid, obat anti
kejang. Selain itu terapi dengan tindakan bedah dan radioterapi sesuai indikasi.
Prognosis, angka kematian akan menurun bila dilakukan terapi yang tepat.
25
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
26/27
DAFTAR PUSTAKA
1. Schiff D, Wen PT. Cancer Neurology in Clinical Practice. New Jersey. 2003.
2. De angelis LM, Gutin PH, Leibel SA, Posner JB. Intracranial Tumors: Diagnosis and
treatment. United Kingdom: Martin Dunitz; 2002.
3. Kaye AH, Laws ER. Brain Tumor, 2nd
4. Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007. ed. London :
Churchiil Livingstone; 2001.
5. Brem S, Panattil JG. An Era of Rapid Advancement: Diagnosis and Treatment of
Metastatic Brain Cancer. 2005. Neurosurgery 57:S4-5-9.
6. Tonn JC. Westphal M, Rutka JT, Grossman SA. Neurooncology of CNS Tumors.
Berlin: Springer. 2006.
7. Young RJ, Sills AK, Brem S.Neuroimaging of Metastatic Brain Disease.
Neurosurgery. 2005. S4-10-23.
8. Ewend MG, Elbabaa S, Carey LA. Current Treatment Paradigms for The Management
of Patients With Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54-S4-56.
9. Sills AK. Current Treatment Approaches to Surgery for Brain Metastases.
Neurosurgery. 2005.57. S4-24-32.
10. Mehta MP, Khuntia D. Current Strategies in Whole-Brain Radiation Therapy for
Brain Metastases. Neurosurgery. 2005. 57; S4-33-S4-44.
11. McDermott MW, Sneed PK. Radiosurgery in Metastatic Brain Cancer. Neurosurgery.
2005; S5-45-S4-53.
12. Peereboom DM. Chemotherapy in Brain Metastases. Neurosurgery. 2005; 57: S4-54
S4-56.
13. DeMonte F, Gilbert, Mahajan A, et al. Tumors of the Brain and Spine. New York
Springer. 2007.
14. Ryken TC, McDermott, Robinson PD, et al. The Role of Steroids in The Management
of Brain Metastases: A Systematic Review and Evidence-Based Clinical Practice
Guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 103-114.
26
7/29/2019 Referat BrainMetastaticTumor
27/27
15. Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of stereotactic radiosurgery in
the management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review
and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010; 96 : 45-68.
16. Rojiani MV, Aldina J, Espositi N, et al. Expression of MMP-2 correlates with
increased angiogenesiss on CNS metastasis of lung carcinoma. Int J Clin Exp Pathol.
2010; 3 (8): 775-781.
17. Kalkanis N, et al. The role of surgical resection in the management of newly
diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice
guideline. J Neurooncol. 2010: 96:3343
18. Linskey ME, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the management of
patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based
clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010. 96:4568
19. Gaspar LE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of
newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical
practice guideline. J Neurooncol. 2010.96:1732