Post on 21-Jul-2016
Obat Hipoglikemia Oral (OHO)dan
Insulin
SugiartoSub bagian Endokrinologi dan Metabolik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi / Fakultas Kedokteran Sebelas Maret Surakarta
Area kompetensi dokter umum KKI
1. Mampu mengenal dan mengerti gambaran klinis.
Mengerti dan tahu bagaimana mencari informasi literatur/korespondensi.
Tingkat pemahaman secara garis besar.2. Mampu menetapkan diagnosis sendiri
berdasarkan (pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).
Memutuskan apakah pasien perlu direferel / di rujuk ke spesialis.
3. A. Mampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang). Mampu memutuskan dan memberikan terapi
awal sebelum dirujuk ke spesialis. Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada
kasus yang tidak emergensi.3.B. Mampu menetapkan diagnosis sendiri
berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang). Mampu memutuskan dan memberikan terapi
awal sebelum dirujuk ke spesialis. Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada
kasus yang emergensi.
KOMPENTENSI DIABETES MELLITUS
3AMampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).
Mampu memutuskan dan memberikan terapi awal sebelum dirujuk ke spesialis.
Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada kasus yang tidak emergensi.
Pendahuluan Diabetes mellitus penyakit kronis dan progresip oleh
multifaktorial karakteristik hiperglikemia kronik
gangguan metabolism karbohidrat, protein dan lemak
Resiko kematian penyakit kardiovaskuler 2-6 kali
CVD mortality is high in people with diabetes
Overall, 75% of people with type 2 diabetes will die from CVD1,2
1. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences
2. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–6
Target keberhasilan penurunan glukosa darah Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)
Stockholm Diabetes Study U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Kumamoto study . American Diabetes Association (ADA)
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI)
Target HbA1c < 7 %
Penurunan komplikasi makrovaskuler dan
makrovaskuler
ADA (USA)1
IDF (Europe)2
AACE (USA)3
PERKENI
FPG (mmol/L)
< 6.7 (120 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
≤ 6.0 (110 mg/dl)
A1C ( %) < 7
< 6.5 < 6.5 < 7
Targets HbA1c (A1C)
1American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30; 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82
Rekomendasi Goal Terapi glukosa (AACE, 2007)
HbA1c < 6,5 %
Glukosa puasa < 110 mg/dL
2 Jam postprandial
< 140 mg/dL
AACE.2007
From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.*Decreases were statistically significant.
Intensive glucose control in UKPDS 33 results in: A1C 7.9% 7,0 %
0
-50
12%Lower 16%
Lower 21%Lower 24%
Lower 25%LowerRisk of
Myocardial
Infarction
Risk of Diabetes-related
Endpoints*
Risk of Retinopathy at 12 Years*
Risk of Cataract Extractio
n*
Risk of Microvascular Endpoints*Pe
rcen
tage
of R
isk
Hyperglycemia
Decreased Insulin secretion
Increased Lipolysis
Decreased Glucose Uptake
Increased Hepatic Glucose Production
Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478
Adiposit , liver & muscle (cardiac & skeletal)
PANCREASJARINGAN ADIPOSIT
JARINGAN OTOT
HEPAR
Increased Glucagon
Decreased Incretin secretion Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
GASTROINTESTINAL
Controlling postprandial hyperglycaemia is crucial to achieving target HbA1c levels
Relative contribution of postprandial versus fasting glycaemia over HbA1c sixtiles
HbA1c sixtiles (%)
Cont
ribut
ion
(%)
0
20
40
60
80
100
4.7–6.2 6.2–6.8 6.8–7.3 7.3–7.8 7.8–8.9 8.9–15.0
Fasting bloodglucose
Postprandialblood glucose
Target HbA1c will not be reached without bringing down postprandial hyperglycaemia
Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:280–5
DECODE: PPHG is associated with an increased risk of CV events
MI, myocardial infarctionDECODE Study Group. Diabetologia 1999;42:647–54DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21
3,02,52,01,51,00,5
0<7.8 7.8–11.0 >11.1
<6.1
>7.0Postprandial plasma glucose
Risk
for M
I
6.1–6.9
Preprandial plasma glucosemmol/L
Penatalaksanaan Tujuan :
1. Mencegah jangan menjadi diabetes.▪ Menghambat perkembangan Pre-Diabetes menjadi Diabetes.
2. Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal mungkin.
3. Mencegah dan terapi komplikasi diabetes▪ Menghambat untuk menurunkan risiko komplikasi diebetes.
Meliputi : 1. Edukasi 2. Perubahan Pola hidup:
Aktifitas Fisik Terapi Nutrisi Medik
2. Terapi Psikososial. 3. Kontrol glikemia (self-monitoring
glucose) dengan obat hipoglikemia oral(OHO).
4. Mencegah (dokter umum) dan “terapi (dokter spesialis)“ komplikasi.
Guideline EASD-ADA 2009TAHAP 1 TAHAP 2 TAHAP 3
Lifestyle+
Metformin
Lifestyle +Metformin+Insulin basal
Lifestyle +Metformin+Sulfonylurea
Lifestyle +Metformin+Pioglitazone
Lifestyle +Metformin+GLP-1 Agonis
Lifestyle +Metformin+Insulin Basal
Lifestyle +Metformin+Pioglitazone+Sulfonylurea
Lifestyle +Metformin+Insulin Intensive
Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203
AACE Diabetes Mellitus Guidelines. Endocr Pract 2009;13(Suppl 1)
Clinical Efficacy of Oral Hypoglycemic Agents
1. Sulfonylurea ( A1c 1-2%)
Meningkatan sekresi insulin melalui :› Penutupan K-ATP chanel yang
mengakibatkan depolarisasi membran dan masuknya Ca + kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi insulin pada sel β pancreas.
Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati pada penyakit ini).
Monoterapi dan kombinasi. Tidak boleh dikombinasi dengan
glinid.
First generation : acetohexamide, chlorpropamide,
tolbutamide, tolazamide. second generation: glipizide, gliclazide, glibenclamide
(glyburide), gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.
Sulphonylureas (first line oral agents) pada pasien non overweight, kontra indikasi dengan metformin.
Mekanisme Kerja SU
28 April 2023 PLEASE INSERT Presentation title
Glucose-6-phasphate
Metabolisme
ATP
Depolarisasi
Glukosa
Sulfonilurea
Sitoplasma Sel β
Kalsium influx
Kalsium
Eksositosis granule insulin
K+
GLUT2Calcium Channel
K+ Channel
SUR1
Sekresi insulin
mampu meningkatkan Sensitvitas Insulin, melalui aktivasi terhadap PPAR γ & target gen (invitro) 3
28 April 2023 PLEASE INSERT Presentation title 22
Glurenorm, PPAR agonist yang paling potent diantara SU, dengan potensi yang sama dengan PPAR agonist referensi (glitazone)
Efica
cy Sulfonylurea
2. MEGLITINIDES Mekanisme dan efikesinya sama dengan
sulfonylurea (reseptor pada sel β pancreas ). Sekresi insulin dari sel β pancreas cepat 1-2
jam. Kurang menyebabkan hipoglikemia karena
sekresi insulinya beberapa jam setelah makan. Target penurunan glukosa post-prandial kurang
dari pada puasa. Metabolisme di liver dan ginjal. Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal
ringan.
Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16 minggu.
Efektifitas dengan metformin hampir sama dalam mengontrol kadar glukosa.
Tidak ada perubahan berat badan diabnding placebo.
Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari pada metformin.
3. Metformin ( A1c 1-2%)
Efek utamanya menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan masukan glukosa di perifir.
Mekanisme utama adalah meningkatkan AMP-activated Protein kinase pada sel.
Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan anti-kanker.
Monoterapi berhubungan dengan berat badan , menekan pusat lapar dan kurang menyebabkan hipoglikemia dibanding sulfonylurea.
Efek samping : abdominal pain,nausea dan diare.
Kontraindikasi : disfungsi liver, gagal ginjal, gagal
jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan alkoholis.
Metformin…
Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue, thiazolidinediones dan insulin).
Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)
Metformin merupakan (first line oral agent) pada pasien overweight diabetes mellitus tipe 2.
4. Thiazolidinedion ( A1c 1-2%)
Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.
Merupakan ligand terhadap PPAR- . Aktivasi terhadap gen transkripsi yang
mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.
Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan perifer yang berhubungan dengan masukan dan produksi glukosa.
Merangsang masukan glukosa pada otot rangka.
Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki disfungsi endotel)
Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki kerusakan sel β-pancreas dan sensitivitas insulin.
Efek samping : BB, edema,anemia dan fraktur perifir pada wanita.
Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal jantung grade 3&4.
Monoterapi atau kombinasi (metformin, sulfonylurea & insulin)
Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.
Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th (Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark miokard, cardiac death atau semua mortalitas.
Thiazolidinediones : meningkatkan sensitifitas insulin karena
aktifasi nuclear receptors. merangsang esterifikasi dan simpanan dari
free fatty acids pada adipose tissue subkutan. Pioglitazone dapat ditambahkan dengan
metformin and sulfonylurea Pioglitazone jangan diberikan pada gagal
jantung. Risiko fracture dapat terjadi pada
pemakaian jangka panjang pada wanita yang diterapi dengan pioglitazone.
5. Alpha–glucosidase inhibitors (A1c 0,8%)
Mekanisme kerja menghambat alpha-glucosidases(complex carbohydrates ) pada brush border usus halus.
Menghambat gluosa post-prandial. Efek penurunan A1c lebih rendah
dari pada sulfonylurea. Sebagai monoterapi untuk terapi DM
tipe 2.
Meningkatkan kadar hormon increatin :▪ GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP
[Glucose-dependent insulinotropic polypeptidase] dalam sirkulasi.
▪ meningkatkan pelepasan insulin pada sel ß pancreas yang tergantung glukosa dan
▪ menguragi sekresi glucagon dari sel -pancreas.
Hormon Increatin
Glucagon Like Peptide (GLP)-1
Adalah hormon ‘incretin’ yang merupakan group peptida yang dimetabolisme secara cepat dari usus akibat respon makanan.
dimana : Meningkatkan sekresi insulin dari sel β-
pancreas dan menghambat sekresi glukagon.
Incretin Mimetics: GLP-1 analogue :
▪Exenatide .▪Liraglutide.
DPP-4 Inhibitor : ▪Sitagliptine ,▪Vildagliptine .▪Saxagliptin.▪Oligliptin.▪Linagliptin
MEKANISME KERJA OHO
GLUCOSE PRODUCTION
BiguanidesThiazolidinediones
LIVERMUSCLE
PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE
ThiazolidinedionesBiguanides
ADIPOSE TISSUE
Hyperglycemia
GLUCOSE ABSORPTIONAlpha-glucosidase inhibitors
INTESTINE
PANCREAS
INSULIN SecretionSulfonylureas
Meglitinides Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)
Regimen Terapi DM tipe 2
1. Monoterapi. 2. Kombinasi Terapi. 3. Intensif Kombinasi Terapi. 4. Intensif Insulin Terapi
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
1. Monoterapi ( A1c : 6-7%)
Option:› Metformin.› Thiazolidinediones.› Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).› Α- Glucosidase inhibitor.
Monitor dan titrasi setiap 3 bulan. Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan
belum tercapai target
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
2. Kombinasi Terapi (A1c: 7-8%) Secretagogue + Metformin Secretagogue + Thiazolidinediones. Secretagogue + Α- Glucosidase inhibitor. Thiazolidinediones + Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+ Thiazolidinediones. Secretagogue +Metformin +
ThiazolidinedionesRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
3. Intensif Kombinasi Terapi
Ketika A1c antara 8-10 %. Target untuk menurunkan glukosa
puasa dan post-prandial (2 Jam post-prandial)
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
4.Intensif Insulin Terapi
Ketika A1c > 10 %. Rapid-acting insulin analog atau
inhaled insulin dengan long-acting insulin analog atau NPH.
Premixed insulin analog.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Insulin
Insulin A hormone secreted by the beta cells
Secreted in response to glucose or other stimuli, such as amino acids
Normal response characterized by low basal levels of insulin, with surges of insulin triggered by a rise in blood glucose
Insu
lin
60
0
20
40
Breakfast Lunch Supper
Insulin Action1. Increases glucose uptake,
particularly in muscle, liver and adipose tissue
2. Suppresses glucose output from the liver
3. Increases formation of fat4. Inhibits breakdown of fats5. Promotes amino-acid uptake and
prevents protein breakdown
Effects (effect of insulin on glucose uptake and metabolism)
Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to the plasma membrane and influx of glucose (3), glycogen synthesis (4), glycolysis (5) and fatty acid synthesis (6).)
Depolarisation
Ca 2+
Ca 2+ Voltage DependentCa 2+Channel (VDCC)
Proinsulin
ATPADP
ClosedOpened
SS 01
INSULIN
Insulin Secretion
ATP SensitiveK+ Channel
C-PEPTIDE
Islet Cell
Glucose
AA
Glucokinase
Oscillations
Insulin release from pancreas oscillates with a period of 3–6 minutes.
High glucose levelPhase I
Phase II
Time
Insu
lin S
ecre
tion
Basal
0 5 minute
Biphasic PatternGlucose-induced Insulin Secretion
Profil insulin plasma fisiologis (kadar insulin post prandial dan insulin basal)
Physiologic Insulin Secretion: 24-hour Profile
Insulin(µU/mL)
Basal insulin Breakfast Lunch Dinner
50250
150
Time of day
Glucose(mg/dL)
100500
7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9AM PM
Basal glucose
Prandial insulin
Prandial glucose
24-hr Insulin Profiles in Normal,
IGT & Late Type 2 DM160
140
120
100
80
60
40
20
0Normal
IGT
Insu
lin (
mU/m
L)
0800 1200 1600 2000 2400 0400Clock time (hours)
Polonsky KS et al. Horm Res 1998; 49: 178–84.
Type 2 diabetes
Early Type 2
Profil rapid dan long acting insulin analog dan insulin analog premix
MakanPagi
MakanSiang
MakanMalam
Sebelum tidur
Levemir
NovoRapid
Insulin endogen
--------
Profil Insulin Analog sangat mirip dengan Insulin Endogen
NovoMix
Time of day (hours)
400
300
200
100
006.00 06.0010.00 14.00 18.00 22.00 02.00
Plas
ma
gluc
ose
(mg/
dl)
NormalMeal Meal Meal
20
15
10
5
0
Plasma glucose
(mm
ol/l)Suntikkan 10 iu Levemir sekali sebelum tidur. Atur dosisnya (+3 atau -3) setiap 3 hari sd. GDP mencapai target GDP 80-110 mg/dL (Perkeni 2006)
Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose
T2DM
Fix the Fasting First
Profile T2DMGDP, mencapai target
MIXTARD - PREMIX
INSULATARD – NPH - INTERMEDIATE
ACTRAPID – SHORT ACTING
ANALOG INSULINHUMAN INSULIN NOVO NORDISK
Lokasi penyuntikan pada dewasa
lengan
Perut
Paha
Kendala dalam terapi Insulin
Hypoglycemia !Drug addiction ?
Expensive !It hurts !
I don’t want it.!
Tipe-tipe insulin yang ada dipasaran:
Tipe Rapid-acting ( insulin analogs aspart or lispro mulai kerja dalam waktu 5-15 menit dan aktif selama 3-4 jam)
Tipe Short-acting (regular insulin mulai kerja dalam waktu 30 menit dan aktif selama 5-8 jam)
Tipe Intermediate-acting (NPH, or semilente insulin mulai kerja 1-3 jam dan aktif selama 16-24 jam)
Tipe Long-acting ( ultralente insulin mulai kerja 4-6 jam dan aktif selama 32 jam)
Tipe Insulin glargine and Insulin detemir (insulin analog mulai kerja 1-2 jam dan aktif selama 24 jam)
Tipe campuran (NPH dan regular insulin mulai kerja 30 menit dan aktif selama 18-24 jam)
Tipe campuran (30% Semilente to 70% Ultralente aktif selama 24 jam mempunyai profil yang benar-benar flat)
Problem yang dihadapi dalam terapi insulin pada penderita diabetes
Cara menggunakan Dosis dan waktu yang tepat. Preparat insulin ( onset dan durasi ) Menentukan dosis dan waktu terhadap masukan
makanan, jumlah dan type insulin. Menentukan dosis dan waktu selama latihan. Menentukan dosis, tipe dan waktu pada kondisi tertentu
seperti peningkatan stress berat Dosis non fisiologis dengan dosis bolus subcutan insulin
atau kombinasi.
Beberapa kombinasi yang dipakai
Sulfonylurea Plus Evening NPH (®Humulin N) Sulfonylurea Plus Bedtime NPH (®Humulin N) Sulfonylurea Plus Evening 70/30
Insulin(®Humulin 70/30) Sulfonylurea Plus Various Insulin Regimes Sulfonylurea Plus Lispro Insulin(®Humalog) Sulfonylurea Plus Metformin Plus Insulin
KESIMPULAN Pengendalian glukosa darah kunci
keberhasilan mencegah komplikasi selain hipertensi dan lemak.
Pada kenyataannya sulit mengendalikan kadar glukosa terutama pada DM yang telah lanjut.
Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit yang kronis, keterbatasan obat, faktor kepatuhan pasien, faktor petugas medis.
Cara mengatasi kegagalan : penggunaan kombinasi terapi yang rasional, perubahan pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.
Metformin merupakan pilihan utama dalam terapi selain perubahan pola hidup.
KEBERSAMAAN LEBIH BAIK
DARI SENDIRIAN...