Gabungan Insulin

7/30/2019 Gabungan Insulin

1/14


2/14

Gen insulin manusia terdapat pada lengan pendek kromosom 11. Insulin disekresikan

sebagai preproinsulin. Preproinsulin suatu peptida rantai panjang dengan BM 11.500.

Rangkaian pemandu/sequance yang bersifat hidrofobik berfungsi untuk signal mengarahkan

molekul ini ke retikulum endoplasma dan kemudian dikeluarkan. Disini terjadi proses

pembelahan molekul preproinsulin oleh enzim enzim mikrosomal menghasilkan molekul

proinsulin (BM kirakira 9000).

Hormon insulin memiliki reseptor berupa protein kinase yang merupakan

glikoprotein. Reseptor ini adalah suatu tetramer yang terdiri dari dua subunit dan dua

subunit dalam konfigurasi 22 yang dihubungkan dengan ikatan disulfida. Masing

masing subunit glikoprotein ini mempunyai struktur dan fungsi yang unik. Subunit dengan

BM 135 kDa berada seluruhnya di luar sel (ekstraseluler) bertugas untuk mengikat insulin

lewat daerah (domain) yang kaya akan sistein. Sub unit dalah subunit dengan BM 95 kDa

merupakan protein transmembran yang merupakan efektor dalam melaksanakan fungsi

sekunder yang utama pada reseptor yaitu proses transduksi sinyal. Sub unit ini terletak di

domain di dalam sitoplasma dan mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada

pengikatan insulin dengan akibat fosforilasi pada sub unit itu sendiri.

Reseptor insulin secara konstan disintesis dan diuraikan, usia paruhnya adalah 7-12

jam. Reseptor ini disintesis sebagai peptida rantai tunggal dalam retikulum endoplasma kasar

dan dengan cepat mengalami glikosiasi dalam regio aparatus golgi. Prekursor reseptor insulin

manusia mempunyai 1382 asam amino dan terpecah hingga terbentuk subunit dan subunit

. Gen reseptor insulin terletak pada kromosom 19. Reseptor insulin ini ditemukan pada

sebagian besar sel mamalia dengan konsentrasi sampai 20.000 persel. Ada empat interaksi

dari molekul insulin yang menentukan bentuk molekul dari insulin, yaitu :

Interaksi hidrofobik. Gugus R yang menarik molekul air sebagian besar terletak padabagian luar lipatan protein dan yang tidak berinteraksi dengan molekul yang tidak

berinteraksi dengan air terkumpul bersama dibagian dalam.

Interaksi ionik. Beberapa asam amino memiliki gugus R bermuatan, yang menarikgugus R dengan muatan berlawanan dan menolak gugus dengan muatan yang sama.

Ikatan Hidrogen. Tergantung pada muatan partial terbentuk antara H dengan O atau Nserta O atau N di tempat lain dalam rantai polipeptida yang sama atau rantai

polipeptida yang berbeda.

Jembatan disulfida. Terjadi antara atom S dari cystein di berbagai bagian dari rantaipolipeptida yang sama atau dalam rantai polipeptida lainnya.


3/14

Jika perubahan berasal dari asam amino yang berasal dari gugus R hidrofobik dengan

sebuah gugus hidrofilik dapat menyebabkan lipatan yang berbeda dari rantai protein.

Demikian pula jika terjadi perubahan muatan pada gugus R akan mengakibatkan perubahan

pada lipatan protein akibat pengaruh interaksi ionik. Karena ikatan hidrogen dapat terjadi

antara gugus R, perubahan bisa mempengaruhi interaksi juga, sehingga mempengaruhi

bentuk lipatan. Jembatan disulfida yang terjadi antara sistein, mengakibatkan perubahan yang

melibatkan sistein akan merubah bentuk lipatan.

Monomer insulin mengandung 51 asam amino dan memiliki massa molekul 55 kDa.

Hormon insulin memiliki bentuk protein globular. Molekul insulin terdiri dari :

Struktur primer

Struktur primer dari insulin memiliki dua rantai peptida. Sub unit dengan BM 135

kDa yaitu mengandung 21 residu asam amino terletak di luar sel (ekstraseluler) yang bertugas

untuk mengikat insulin lewat daerah (domain) yang kaya akan sistein. Sub unit dengan BM

95 kDa yaitu mengandung 30 residu asam amino yang bertugas sebagai protein transmenbran

yang merupakan efektor dalam melaksanaka fungsi sekunder yang utama pada reseptor yaitu

proses transduksi singnal. Sub unit terletak dominan di dalam sitoplasma dan mengandung

suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan insulin dengan akibat fosforilasi pada subunit itu sendiri.

Ada ikatan peptida antara setiap asam amino, sehingga mereka disebut residu karena

H dihilangkan dari setiap gugus amino, dan OH dari COOH. Pada salah satu ujung dari

setiap rantai (ujung N terminal) adalah sebuah gugus amino, dan pada ujung yang lain (ujung

C terminal) adalah gugus karboksilat.

Struktur sekunder


4/14

Rantai A berwarna biru, rantai B berwarna merah.

Beberapa residu asam amino membentuk alfa helix , karena adanya ikatan Hidrogenantara N-H dan C=O (proyeksi dari iktan peptida asam amino 3 atau 4) yang

menstabilkan struktur.

Rantai A berisi dua bagian dari alfa heliks (A2 Ile - A8 Thr dan A13 Leu - A19 Tyr). Rantai B berisi bagian yang lebih besar dari alfa heliks (B9 Ser - B19Cys) dan glisin

kecil residu pada 20 dan 23 memungkinkan untuk terlipat ke dalam bentuk V. Hal ini

membawa residu terminal C B24 B26 Phe dan Tyr ke Van der Waals kontak dengan

B15 Leu dan B11 Leu dari heliks alfa.

Struktur tersier

Note the 3 disulphide bridges (yellow) above, between pairs of cysteine residues (shown as

ball and socket diagrams projecting from the ribbons): One within the A chain can be seen at

the top, and two between the A and B chains, are at either side.

Struktur tersier, konformasi tiga dimensi protein yang tersusun atas struktur sekunder

dan unorederd section.


5/14

Struktur tiga-dimensi dari insulin lebih stabil oleh jembatan disulfida. Ini bentuk

antara kelompok tiol (-SH) pada residu sistein (Cys atas). Ada 6 sistein, sehingga 3 disulfida

terbentuk jembatan: 2 antara rantai A dan B (antara A7 & B7, dan A20 & B19), dan satu

dalam rantai A (A6 & A11).

Struktur quartener

Struktur kuartener, interaksi nonkovalen yang membentuk kompleks struktur protein

oligomer dengan atom pusat yaitu Zn2+. Hormon insulin diproduksi pada pankreas

(Koolman et all., 2005).

Insulin dapat memiliki bentuk granula yang terdiri dari hexamers (6 molekul insulin

yang mengelilingi 2 ion zinc) karena interaksi antara permukaan hidrofobik. Fungsi hormon insulin:1. Mengontrol konsentrasi glukosa darah.2. Mendorong pengangkutan gula melintasi membran sel lemak dan sel-sel otot.3. Mendorong proses anabolik seperti meningkatkan tingkat sintesis untuk glikogen

(glikogenesis), asam lemak, dan protein.

4. Menghambat proses katabolisme seperti pemecahan glikogen dan lemak. Fungsi pada hati

1. membantu glikogenesis


6/14


7/14

3. ASPARTIC ACID (6,34%) membantu perubahan karbohidrat menjadi energi sel.Melindungi hati dengan membantu mengeluarkan amonia berlebih dari tubuh.

Membantu fungsi sel dan pembentukan RNA/DNA.

4. CYSTINE (0,67%) membantu kesehatan pankreas. Menstabilkan gula darah danmetabolisme karbohidrat. Mengurangi gejala alergi makanan dan intoleransi. Penting

untuk pembentukan kulit, terutama penyembuhan luka bakar dan luka operasi.

Membantu penyembuhan kelainan pernafasan seperti bronchitis. Meningkatkan

aktifitas sel darah putih melawan penyakit.

5. GLUTAMIC ACID (8,94%) merupakan bahan bakar utama sel-sel otak bersamaglukosa. Mengurangi ketergantungan alkohol dan menstabilkan kesehatan mental.

6. GLYCINE (3,50%) meningkatkan energi dan penggunaan oksigen di dalam sel.Penting untuk kesehatan sistem syaraf pusat. Penting untuk menjaga kesehatan

kelenjar prostat. Mencegah serangan epilepsi dan pernah dipakai untuk mengobati

depresi. Diperlukan sistem imun untuk mensintesa asam amino non esensial.

7. HISTIDINE (1,08%) memperkuat hubungan antar syaraf khususnya syaraf organpendengaran. Telah dipakai untuk memulihkan beberapa kasus ketulian. Perlu untuk

perbaikan jaringan. Perlu dalam pengobatan alergi, rheumatoid arthritis, anemia. Perlu

untuk pembentukan sel darah merah dan sel darah putih.

8. PROLINE (2,97%) sebagai bahan dasar glutamic acid. Bersama lycine dan vitamin Cakan membentuk jaringan kolagen yang penting untuk menjaga kecantikan kulit.

Memperkuat persendian, tendon, tulang rawan dan otot jantung.

9. SERINE (4,00%) membantu pembentukan lemak pelindung serabut syaraf(myelinsheaths). Penting dalam metabolisme lemak dan asam lemak, pertumbuhan

otot dan kesehatan sistem imun. Membantu produksi antibodi dan immunoglobulin.

10.TYROSINE (4,60%) memperlambat penuaan sel. Menekan pusat lapar dihipotalamus. Membantu produksi melanin. Penting untuk fungsi kelenjar adrenal,

tiroid dan pituitary. Penting untuk pengobatan depresi, alergi dan sakit kepala.

Kekurangan menyebabkan hypothyroidism dengan gejala lemah, lelah, kulit kasar,

pembengkakan pada tangan, kaki, dan muka, tidak tahan dingin, suara kasar, daya

ingat dan pendengaran menurun serta kejang otot.

11.GAMMA - AMINOBUTYRIC ACID (GABA) menghambat sel dari ketegangan.Mencegah ansietas dan depresi bersama niacin dan inositol.

12.ORNITHINE membantu pelepasan hormon pertumbuhan yang memetabolisir lemaktubuh yang berlebihan jika digabung dengan arginine dan carnitine. Penting untuk


8/14


9/14

MEKANISME KERJA INSULINMekanisme kerja insulin dimulai dengan berikatnya insulin dengan reseptor glikoprotein

yang spesifik pada permukaan sel sasaran. Reseptor ini terdiri dari 2 subunit yaitu:

1. Subunit yang besar dengan BM 130.000 yang meluas ekstraseluler terlibat padapengikatan molekul insulin.

2. Subunit yang lebih kecil dengan BM 90.000 yang dominan di dalam sitoplasmamengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan insulin dengan

akibat fosforilasi terhadap subunit itu sendiri (autofosforilasi) (Indah, 2004).

Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi terhadap

substrat reseptor insulin (IRS-1). IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat dengan

domain SH2 pada sejumlah proteinyang terlibat langsung dalam pengantara berbagai

efek insulin yang berbeda. Dua jaringan sasaran insulin yang utama yaitu otot lurik

dan jaringan adiposa, serangkaian proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase

teraktivasi tersebut akan merangsang protein-protein intraseluler, termasuk Glukosa

Transpoter 4 untuk berpindah ke permukaan sel. Jika proses ini berlangsung pada saat

pemberian makan, maka akan mempermudah transport zat-zat gizi ke dalam jaringan-

jaringan sasaran insulin tersebut.

Kelainan reseptor insulin dalam jumlah, afinitas ataupun keduanya akan berpengaruh

terhadap kerja insulin. Down Regulation adalah fenomena dimana jumlah ikatan reseptor

insulin jadi berkurang sebagai respon terhadap kadar insulin dalam sirkulasi yang meninggi

kronik, contohnya pada keadaan adanya korsitol dalam jumlah berlebihan. Sebaiknya jika

kadar insulin rendah, maka ikatan reseptor akan mengalami peningkatan. Kondisi ini terlihat

pada keadaan latihan fisik dan puasa (Indah, 2004).

Mekanisme Pembentukan InsulinInsulin disekresikan dari pankreas 40-50 unit/hari. Sintesis insulin dimulai dari bentuk

preproinsulin (prekursor insulin) di retikulum endoplasma sel beta pankreas.

Preproinsulin merupakan suatu peptida rantai panjang dengan BM 11.500 gram/mol

dan terdiri dari 110 asam amino. Rantai preproinsulin yang bersifat hidrofobik

berfungsi untuk signal mengarahkan molekul ini ke retikulum endoplasma pada sel

beta dan kemudian dikeluarkan. Selanjutnya, molekul preproinsulin oleh enzim

endopeptidase diubah menjadi molekul proinsulin (BM kira-kira 9000), dimana

preproinsulin akan dipecah menjadi proinsulin yang kemudian dihimpun dalam

gelembung gelembung sekresi (secretory vesicles) dalam badan golgi sel tersebut. Di

sini, sekali lagi dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin akan diuraikan menjadi


10/14

insulin dan peptida-C (C-peptide) yang siap disekresikan secara bersamaan melalui

membran sel apabila diperlukan.

Sekresi InsulinInsulin disintesis dalam sel-sel beta pankreas melalui transporter glukosa dengan cara

difusi difasilitasi. Fungsi utama dari pankreas adalah untuk menghasilkan enzim

pencernaan insulin, dan hormon lainnya (Norman, 2002). Sekresi insulin dikontrol

oleh konsentrasi glukosa dalam aliran darah. Tingkat glukosa dalam darah yang

meningkat akan meningkatkan sekresi insulin.


11/14

Mekanisme sekresi insulin

Gb.1 Mekanisme sekresi insulin pada sel beta akibat stimulasi Glukosa ( Kramer,95 )

Ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya rangsangan oleh

molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane sel. Untuk dapat

melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT)

adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam prosesmetabolisme glukosa. Fungsinya sebagai kendaraan pengangkut glukosa masuk dari luar

kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta

misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah, melewati membran,

ke dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan

mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian membebaskan molekul

ATP.

Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap selanjutnya yakni proses

mengaktifkan penutupan K channel pada membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya

pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran

sel, yang diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang

memungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel.

Suasana ini dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme yang cukup

rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. Hormon insulin yang dihasilkan selanjutnya

dialirkan melalui pembuluh darah ke organ atau jaringan target.


12/14

Terjadinya aktivasi penutupan K channel tidak hanya disebabkan oleh rangsangan

ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor

lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut, misalnya obat anti diabetes

sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri, tidak pada reseptor yang sama dengan

glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor(SUR) pada membran sel beta.

Mekanisme hormon insulin

Mekanisme kerja hormon insulinPada jaringan perifer seperti jaringan otot dan lemak, insulin berikatan dengan sejenis

reseptor (insulin receptor substrate = IRS) yang terdapat pada membran sel tersebut.

Ikatan antara insulin dan reseptor akan menghasilkan semacam sinyal yang berguna

bagi proses regulasi atau metabolisme glukosa didalam sel otot dan lemak.

Reseptor pada membran sel sasaran terdiri dari 2 subunit yaitu:

Subunit yang besar dengan BM 130.000 yang meluas pada permukaaanekstraseluler terlibat pada pengikatan molekul insulin.

Subunit yang lebih kecil dengan bm 90.000 yang dominan di dalamsitoplasma mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan

insulin sebagai akibat fosforilasi terhadap subunit itu sendiri

(autofosforilasi).

Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi terhadap

substrat reseptor insulin ( IRS -1). IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat dengan

domain SH2 pada sejumlah protein yang terlibat langsung dalam pengantara berbagai

efek insulin yang berbeda. Pada dua jaringan sasaran insulin yang utama yaitu otot

lurik dan jaringan adiposa, serangkaian proses fosforilasi yang berawal dari daerah

kinase teraktivasi tersebut akan meransang protein-protein intraseluler, termasuk

GLUT-4 (glucose transporter-4) untuk berpindah ke permukaan sel sehingga

meningkatkan kuantitasnya dan selanjutnya juga pada mendorong penempatannya

pada membran sel. Proses sintesis dan translokasi GLUT-4 inilah yang bekerja

memasukkan glukosa dari ekstra ke intrasel untuk selanjutnya mengalami

metabolisme.


13/14

1. binding ke reseptor, 2. translokasi GLUT 4 ke membran sel, 3. transportasi glukosa

meningkat, 4.disosiasi insulin dari reseptor, 5. GLUT 4 kembali menjauhi membran,

6. kembali kesuasana semula.

Gambar. 3. Mekanisme normal dari aksi insulin dalam transport glukosa di jaringan

perifer ( Girard, 1995 )

Mekanisme Kerja Insulin Dalam Meningkatkan Pengangkutan Glukosa

Mekanisme ini diawali ketika konsentrasi glukosa intasel yang sangat rendah

bila dibandingkan dengan ekstrasel. Glukosa ekstrasel akan masuk ke dalam sel

melalui proses difusi yang difasilitasi dan diperantarai oleh pengangkut glukosa :

GLUT 1 : terdapat dimana-mana, merupakan pengangkut utama di dalam otak

GLUT 2 : terdapat di hati

GLUT 4 : terletak di jaringan adiposa, otot jantung dan otot skeletal

Proses ini dimulai ketika insulin berikatan dengan reseptor yang ada pada membran

sel target. Ikatan insulin dengan reseptor akan memberikan sinyal bagi pengangkut

glukosa untuk keluar dari depot intrasel menuju membran sel. Kemudian pengangkut

glukosa akan berikatan dengan membran dan akhinya tejadi fusi/menyatu dengan

membran plasma. Kemudian tejadi transpot glukosa ekstrasel ke dalam sel. Insulin

memisahkan diri dari reseptornya. Pengangkut glukosa kembali masuk ke dalam depot

intrasel


14/14

Gabungan Insulin

Documents

Transcript of Gabungan Insulin