Obat Hipoglikemia Oral (OHO)dan

Insulin

SugiartoSub bagian Endokrinologi dan Metabolik Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr Moewardi / Fakultas Kedokteran Sebelas Maret Surakarta

Area kompetensi dokter umum KKI

1. Mampu mengenal dan mengerti gambaran klinis.

Mengerti dan tahu bagaimana mencari informasi literatur/korespondensi.

Tingkat pemahaman secara garis besar.2. Mampu menetapkan diagnosis sendiri

berdasarkan (pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).

Memutuskan apakah pasien perlu direferel / di rujuk ke spesialis.

3. A. Mampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang). Mampu memutuskan dan memberikan terapi

awal sebelum dirujuk ke spesialis. Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada

kasus yang tidak emergensi.3.B. Mampu menetapkan diagnosis sendiri

berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang). Mampu memutuskan dan memberikan terapi

awal sebelum dirujuk ke spesialis. Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada

kasus yang emergensi.

KOMPENTENSI DIABETES MELLITUS

3AMampu menetapkan diagnosis sendiri berdasarkan ( pemeriksaan fisik, lab dan penunjang).

Mampu memutuskan dan memberikan terapi awal sebelum dirujuk ke spesialis.

Mampu merujuk kasus-kasus yang relevan pada kasus yang tidak emergensi.

Pendahuluan Diabetes mellitus penyakit kronis dan progresip oleh

multifaktorial karakteristik hiperglikemia kronik

gangguan metabolism karbohidrat, protein dan lemak

Resiko kematian penyakit kardiovaskuler 2-6 kali

CVD mortality is high in people with diabetes

Overall, 75% of people with type 2 diabetes will die from CVD1,2

1. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences

2. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120:672–6

Target keberhasilan penurunan glukosa darah Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)

Stockholm Diabetes Study U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Kumamoto study . American Diabetes Association (ADA)

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI)

Target HbA1c < 7 %

Penurunan komplikasi makrovaskuler dan

makrovaskuler

ADA (USA)1

IDF (Europe)2

AACE (USA)3

PERKENI

FPG (mmol/L)

< 6.7 (120 mg/dl)

< 6.0 (110 mg/dl)

< 6.0 (110 mg/dl)

≤ 6.0 (110 mg/dl)

A1C ( %) < 7

< 6.5 < 6.5 < 7

Targets HbA1c (A1C)

1American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114; 2European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30; 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002) 8(Suppl. 1):40-82

Rekomendasi Goal Terapi glukosa (AACE, 2007)

HbA1c < 6,5 %

Glukosa puasa < 110 mg/dL

2 Jam postprandial

< 140 mg/dL

AACE.2007

From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.*Decreases were statistically significant.

Intensive glucose control in UKPDS 33 results in: A1C 7.9% 7,0 %

0

-50

12%Lower 16%

Lower 21%Lower 24%

Lower 25%LowerRisk of

Myocardial

Infarction

Risk of Diabetes-related

Endpoints*

Risk of Retinopathy at 12 Years*

Risk of Cataract Extractio

n*

Risk of Microvascular Endpoints*Pe

rcen

tage

of R

isk

Hyperglycemia

Decreased Insulin secretion

Increased Lipolysis

Decreased Glucose Uptake

Increased Hepatic Glucose Production

Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478

Adiposit , liver & muscle (cardiac & skeletal)

PANCREASJARINGAN ADIPOSIT

JARINGAN OTOT

HEPAR

Increased Glucagon

Decreased Incretin secretion Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

GASTROINTESTINAL

Controlling postprandial hyperglycaemia is crucial to achieving target HbA1c levels

Relative contribution of postprandial versus fasting glycaemia over HbA1c sixtiles

HbA1c sixtiles (%)

Cont

ribut

ion

(%)

0

20

40

60

80

100

4.7–6.2 6.2–6.8 6.8–7.3 7.3–7.8 7.8–8.9 8.9–15.0

Fasting bloodglucose

Postprandialblood glucose

Target HbA1c will not be reached without bringing down postprandial hyperglycaemia

Woerle HJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007;77:280–5

DECODE: PPHG is associated with an increased risk of CV events

MI, myocardial infarctionDECODE Study Group. Diabetologia 1999;42:647–54DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21

3,02,52,01,51,00,5

0<7.8 7.8–11.0 >11.1

<6.1

>7.0Postprandial plasma glucose

Risk

for M

I

6.1–6.9

Preprandial plasma glucosemmol/L

Penatalaksanaan Tujuan :

1. Mencegah jangan menjadi diabetes.▪ Menghambat perkembangan Pre-Diabetes menjadi Diabetes.

2. Mengontrol kadar glukosa darah seoptimal mungkin.

3. Mencegah dan terapi komplikasi diabetes▪ Menghambat untuk menurunkan risiko komplikasi diebetes.

Meliputi : 1. Edukasi 2. Perubahan Pola hidup:

Aktifitas Fisik Terapi Nutrisi Medik

2. Terapi Psikososial. 3. Kontrol glikemia (self-monitoring

glucose) dengan obat hipoglikemia oral(OHO).

4. Mencegah (dokter umum) dan “terapi (dokter spesialis)“ komplikasi.

Guideline EASD-ADA 2009TAHAP 1 TAHAP 2 TAHAP 3

Lifestyle+

Metformin

Lifestyle +Metformin+Insulin basal

Lifestyle +Metformin+Sulfonylurea

Lifestyle +Metformin+Pioglitazone

Lifestyle +Metformin+GLP-1 Agonis

Lifestyle +Metformin+Insulin Basal

Lifestyle +Metformin+Pioglitazone+Sulfonylurea

Lifestyle +Metformin+Insulin Intensive

Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203

AACE Diabetes Mellitus Guidelines. Endocr Pract 2009;13(Suppl 1)

Clinical Efficacy of Oral Hypoglycemic Agents

1. Sulfonylurea ( A1c 1-2%)

Meningkatan sekresi insulin melalui :› Penutupan K-ATP chanel yang

mengakibatkan depolarisasi membran dan masuknya Ca + kedalam sel sehingga mengakibatkan sekresi insulin pada sel β pancreas.

Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati pada penyakit ini).

Monoterapi dan kombinasi. Tidak boleh dikombinasi dengan

glinid.

First generation : acetohexamide, chlorpropamide,

tolbutamide, tolazamide. second generation: glipizide, gliclazide, glibenclamide

(glyburide), gliquidone, glyclopyramide, glimepiride.

Sulphonylureas (first line oral agents) pada pasien non overweight, kontra indikasi dengan metformin.

Mekanisme Kerja SU

28 April 2023 PLEASE INSERT Presentation title

Glucose-6-phasphate

Metabolisme

ATP

Depolarisasi

Glukosa

Sulfonilurea

Sitoplasma Sel β

Kalsium influx

Kalsium

Eksositosis granule insulin

K+

GLUT2Calcium Channel

K+ Channel

SUR1

Sekresi insulin

mampu meningkatkan Sensitvitas Insulin, melalui aktivasi terhadap PPAR γ & target gen (invitro) 3

28 April 2023 PLEASE INSERT Presentation title 22

Glurenorm, PPAR agonist yang paling potent diantara SU, dengan potensi yang sama dengan PPAR agonist referensi (glitazone)

Efica

cy Sulfonylurea

2. MEGLITINIDES Mekanisme dan efikesinya sama dengan

sulfonylurea (reseptor pada sel β pancreas ). Sekresi insulin dari sel β pancreas cepat 1-2

jam. Kurang menyebabkan hipoglikemia karena

sekresi insulinya beberapa jam setelah makan. Target penurunan glukosa post-prandial kurang

dari pada puasa. Metabolisme di liver dan ginjal. Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal

ringan.

Efektifitas dalam kontrol glukosa selama 16 minggu.

Efektifitas dengan metformin hampir sama dalam mengontrol kadar glukosa.

Tidak ada perubahan berat badan diabnding placebo.

Peningkatan berat badan ( 3kg selama 3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering dari pada metformin.

3. Metformin ( A1c 1-2%)

Efek utamanya menurunkan produksi glukosa hepar dan meningkatkan masukan glukosa di perifir.

Mekanisme utama adalah meningkatkan AMP-activated Protein kinase pada sel.

Punya efek metabolik, kardiovaskuler dan anti-kanker.

Monoterapi berhubungan dengan berat badan , menekan pusat lapar dan kurang menyebabkan hipoglikemia dibanding sulfonylurea.

Efek samping : abdominal pain,nausea dan diare.

Kontraindikasi : disfungsi liver, gagal ginjal, gagal

jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan alkoholis.

Metformin…

Monoterapi atau kombinasi (sekretagogue, thiazolidinediones dan insulin).

Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c 1,4%)

Metformin merupakan (first line oral agent) pada pasien overweight diabetes mellitus tipe 2.

4. Thiazolidinedion ( A1c 1-2%)

Mekanisme sepenuhnya belum diketahui.

Merupakan ligand terhadap PPAR- . Aktivasi terhadap gen transkripsi yang

mengatur metabolisme karbohidrat dan lipid.

Mempunyai efek terhadap liver dan jaringan perifer yang berhubungan dengan masukan dan produksi glukosa.

Merangsang masukan glukosa pada otot rangka.

Selain sebagai obat hipoglikemia, juga dapat tekanan darah,meningkatkan fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan memperbaiki disfungsi endotel)

Studi ADOPT (Rosiglitazone) memperbaiki kerusakan sel β-pancreas dan sensitivitas insulin.

Efek samping : BB, edema,anemia dan fraktur perifir pada wanita.

Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal jantung grade 3&4.

Monoterapi atau kombinasi (metformin, sulfonylurea & insulin)

Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark miokard (Rosiglitazone) dibanding placebo.

Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th (Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark miokard, cardiac death atau semua mortalitas.

Thiazolidinediones : meningkatkan sensitifitas insulin karena

aktifasi nuclear receptors. merangsang esterifikasi dan simpanan dari

free fatty acids pada adipose tissue subkutan. Pioglitazone dapat ditambahkan dengan

metformin and sulfonylurea Pioglitazone jangan diberikan pada gagal

jantung. Risiko fracture dapat terjadi pada

pemakaian jangka panjang pada wanita yang diterapi dengan pioglitazone.

5. Alpha–glucosidase inhibitors (A1c 0,8%)

Mekanisme kerja menghambat alpha-glucosidases(complex carbohydrates ) pada brush border usus halus.

Menghambat gluosa post-prandial. Efek penurunan A1c lebih rendah

dari pada sulfonylurea. Sebagai monoterapi untuk terapi DM

tipe 2.

Meningkatkan kadar hormon increatin :▪ GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP

[Glucose-dependent insulinotropic polypeptidase] dalam sirkulasi.

▪ meningkatkan pelepasan insulin pada sel ß pancreas yang tergantung glukosa dan

▪ menguragi sekresi glucagon dari sel -pancreas.

Hormon Increatin

Glucagon Like Peptide (GLP)-1

Adalah hormon ‘incretin’ yang merupakan group peptida yang dimetabolisme secara cepat dari usus akibat respon makanan.

dimana : Meningkatkan sekresi insulin dari sel β-

pancreas dan menghambat sekresi glukagon.

Incretin Mimetics: GLP-1 analogue :

▪Exenatide .▪Liraglutide.

DPP-4 Inhibitor : ▪Sitagliptine ,▪Vildagliptine .▪Saxagliptin.▪Oligliptin.▪Linagliptin

MEKANISME KERJA OHO

GLUCOSE PRODUCTION

BiguanidesThiazolidinediones

LIVERMUSCLE

PERIPHERAL GLUCOSE UPTAKE

ThiazolidinedionesBiguanides

ADIPOSE TISSUE

Hyperglycemia

GLUCOSE ABSORPTIONAlpha-glucosidase inhibitors

INTESTINE

PANCREAS

INSULIN SecretionSulfonylureas

Meglitinides Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)

Regimen Terapi DM tipe 2

1. Monoterapi. 2. Kombinasi Terapi. 3. Intensif Kombinasi Terapi. 4. Intensif Insulin Terapi

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

1. Monoterapi ( A1c : 6-7%)

Option:› Metformin.› Thiazolidinediones.› Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).› Α- Glucosidase inhibitor.

Monitor dan titrasi setiap 3 bulan. Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan

belum tercapai target

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

2. Kombinasi Terapi (A1c: 7-8%) Secretagogue + Metformin Secretagogue + Thiazolidinediones. Secretagogue + Α- Glucosidase inhibitor. Thiazolidinediones + Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)

+Metformin. Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)

+ Thiazolidinediones. Secretagogue +Metformin +

ThiazolidinedionesRodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

3. Intensif Kombinasi Terapi

Ketika A1c antara 8-10 %. Target untuk menurunkan glukosa

puasa dan post-prandial (2 Jam post-prandial)

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

4.Intensif Insulin Terapi

Ketika A1c > 10 %. Rapid-acting insulin analog atau

inhaled insulin dengan long-acting insulin analog atau NPH.

Premixed insulin analog.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)

Insulin

Insulin A hormone secreted by the beta cells

Secreted in response to glucose or other stimuli, such as amino acids

Normal response characterized by low basal levels of insulin, with surges of insulin triggered by a rise in blood glucose

Insu

lin

60

0

20

40

Breakfast Lunch Supper

Insulin Action1. Increases glucose uptake,

particularly in muscle, liver and adipose tissue

2. Suppresses glucose output from the liver

3. Increases formation of fat4. Inhibits breakdown of fats5. Promotes amino-acid uptake and

prevents protein breakdown

Effects (effect of insulin on glucose uptake and metabolism)

Insulin binds to its receptor (1) which in turn starts many protein activation cascades (2). These include: translocation of Glut-4 transporter to the plasma membrane and influx of glucose (3), glycogen synthesis (4), glycolysis (5) and fatty acid synthesis (6).)

Depolarisation

Ca 2+

Ca 2+ Voltage DependentCa 2+Channel (VDCC)

Proinsulin

ATPADP

ClosedOpened

SS 01

INSULIN

Insulin Secretion

ATP SensitiveK+ Channel

C-PEPTIDE

Islet Cell

Glucose

AA

Glucokinase

Oscillations

Insulin release from pancreas oscillates with a period of 3–6 minutes.

High glucose levelPhase I

Phase II

Time

Insu

lin S

ecre

tion

Basal

0 5 minute

Biphasic PatternGlucose-induced Insulin Secretion

Profil insulin plasma fisiologis (kadar insulin post prandial dan insulin basal)

Physiologic Insulin Secretion: 24-hour Profile

Insulin(µU/mL)

Basal insulin Breakfast Lunch Dinner

50250

150

Time of day

Glucose(mg/dL)

100500

7 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9AM PM

Basal glucose

Prandial insulin

Prandial glucose

24-hr Insulin Profiles in Normal,

IGT & Late Type 2 DM160

140

120

100

80

60

40

20

0Normal

IGT

Insu

lin (

mU/m

L)

0800 1200 1600 2000 2400 0400Clock time (hours)

Polonsky KS et al. Horm Res 1998; 49: 178–84.

Type 2 diabetes

Early Type 2

Profil rapid dan long acting insulin analog dan insulin analog premix

MakanPagi

MakanSiang

MakanMalam

Sebelum tidur

Levemir

NovoRapid

Insulin endogen

--------

Profil Insulin Analog sangat mirip dengan Insulin Endogen

NovoMix

Time of day (hours)

400

300

200

100

006.00 06.0010.00 14.00 18.00 22.00 02.00

Plas

ma

gluc

ose

(mg/

dl)

NormalMeal Meal Meal

20

15

10

5

0

Plasma glucose

(mm

ol/l)Suntikkan 10 iu Levemir sekali sebelum tidur. Atur dosisnya (+3 atau -3) setiap 3 hari sd. GDP mencapai target GDP 80-110 mg/dL (Perkeni 2006)

Hyperglycaemia due to an increase in fasting glucose

T2DM

Fix the Fasting First

Profile T2DMGDP, mencapai target

MIXTARD - PREMIX

INSULATARD – NPH - INTERMEDIATE

ACTRAPID – SHORT ACTING

ANALOG INSULINHUMAN INSULIN NOVO NORDISK

Lokasi penyuntikan pada dewasa

lengan

Perut

Paha

Arah jarum suntik pada kulit.

Kendala dalam terapi Insulin

Hypoglycemia !Drug addiction ?

Expensive !It hurts !

I don’t want it.!

Tipe-tipe insulin yang ada dipasaran:

Tipe Rapid-acting ( insulin analogs aspart or lispro mulai kerja dalam waktu 5-15 menit dan aktif selama 3-4 jam)

Tipe Short-acting (regular insulin mulai kerja dalam waktu 30 menit dan aktif selama 5-8 jam)

Tipe Intermediate-acting (NPH, or semilente insulin mulai kerja 1-3 jam dan aktif selama 16-24 jam)

Tipe Long-acting ( ultralente insulin mulai kerja 4-6 jam dan aktif selama 32 jam)

Tipe Insulin glargine and Insulin detemir (insulin analog mulai kerja 1-2 jam dan aktif selama 24 jam)

Tipe campuran (NPH dan regular insulin mulai kerja 30 menit dan aktif selama 18-24 jam)

Tipe campuran (30% Semilente to 70% Ultralente aktif selama 24 jam mempunyai profil yang benar-benar flat)

Problem yang dihadapi dalam terapi insulin pada penderita diabetes

Cara menggunakan Dosis dan waktu yang tepat. Preparat insulin ( onset dan durasi ) Menentukan dosis dan waktu terhadap masukan

makanan, jumlah dan type insulin. Menentukan dosis dan waktu selama latihan. Menentukan dosis, tipe dan waktu pada kondisi tertentu

seperti peningkatan stress berat Dosis non fisiologis dengan dosis bolus subcutan insulin

atau kombinasi.

Beberapa kombinasi yang dipakai

Sulfonylurea Plus Evening NPH (®Humulin N) Sulfonylurea Plus Bedtime NPH (®Humulin N) Sulfonylurea Plus Evening 70/30

Insulin(®Humulin 70/30) Sulfonylurea Plus Various Insulin Regimes Sulfonylurea Plus Lispro Insulin(®Humalog) Sulfonylurea Plus Metformin Plus Insulin

KESIMPULAN Pengendalian glukosa darah kunci

keberhasilan mencegah komplikasi selain hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit mengendalikan kadar glukosa terutama pada DM yang telah lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan penyakit yang kronis, keterbatasan obat, faktor kepatuhan pasien, faktor petugas medis.

Cara mengatasi kegagalan : penggunaan kombinasi terapi yang rasional, perubahan pola hidup & kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama dalam terapi selain perubahan pola hidup.

KEBERSAMAAN LEBIH BAIK

DARI SENDIRIAN...