Obat KardiovaskulerObat Kardiovaskuler

NAFRIALDINAFRIALDI

Obat KardiovaskulerObat Kardiovaskuler

• Antihipertensi (di Modul Ginjal)

• Diuretik (di Modul Ginjal)

• Obat Gagal Jantung

• Antiangina dan Obat pada SKA

• Antiaritmia

• Hipolipidemik

OBAT GAGAL JANTUNG

DefinisiDefinisi• Gagal jantung adalah sindroma klinik yang

kompleks akibat kelainan struktural dan fungsional jantung yang ditandai dengan:

1. Sesak napas: Dyspnoe d’effort, Orthopnoe,Paroxysmal nocturnal dyspnoe

2. Kelelahan (fatigue)

3. Retensi cairan: udem paru dan perifer

Heart failure (HF): inability of the heart to supply sufficient blood flow to meet the body's needs

Definition (ESC-2008)

• Heart failure is a clinical syndrome in which patients have the following features:

• Symptomps typical of HF:(Breathlessness at rest or on exercise, fatigue, tiredness, ankle swelling)

• Signs typical of HF:(Tachycardia, tachypnoea, pulmonary rhales, pleural effusion, raised JVP, peripheral oedema, hepatomegaly) and

• Objective evidence of structural or functional abnormality of the heart at rest:

Cardiomegaly, third heart sound, cardiac murmurs, abnormality on echocardiogram, raised natriuretic peptide concentration)

and

and

ETIOLOGY1. Abnormality of myocard:

– Cardiomyopathy– Myocardial infarction– Cardiac ischemia

2. Hemodynamic burden– Severe hypertension– Thyrotoxicosis– Severe anemia– Fluid overload

3. Valves/septum abnormalities4. Filling defects

• Pericardial effusion/ tamponade • Constrict pericarditis• Endomyocardial fibrosis

All kind of heart disease can lead to

heart failure

KLASIFIKASIKLASIFIKASI

New York Heart Association (NYHA) Functional Class:• Kelas I :

– Tidak ada limitasi aktivitas fisik. – Sesak napas (-) dengan aktivitas fisik biasa.

• Kelas II : – Sedikit limitasi aktivitas fisik. – Timbul rasa lelah, palpitasi, dan sesak napas dengan aktivitas

fisik biasa,– tetapi nyaman sewaktu istirahat.

• Kelas III : – Aktivitas fisik sangat terbatas. – Aktivitas fisik kurang dari biasa sudah menimbulkan gejala, – tetapi nyaman sewaktu istirahat.

• Kelas IV : – Sesak napas waktu istirahat

Patofisiologi

SRAA Simpatis

Afterload

Vasokonstriksi HRRetensi Air/Na+

Low Cardiac output

Beban Jantung

Udem tungkai

Udem paru

Cardiac output

HR

TUJUAN PENGOBATANTUJUAN PENGOBATAN

•Fase akut: diuretic, ACEI, inotropik, vasodilator–Mengurangi gejala gagal jantung

•Kurangi overload cairan: diuretik•Turunkan resistensi perifer: ACE-I dan vasodilator lain •Tingkatkan kontraktilitas miokard: obat inotropik •Lindungi miokard: -blocker

•Fase kronik: ACEI, BB, AldoAnt– Prognosis: turunkan mortalitas– Morbidity: symptom, QoL, capacity– Prevention: cegah perburukan fungsi (remodelling and damage of myocard)

– Istirahat (gagal jantung akut)– Olahraga ringan dan teratur (gagal jantung

kronik)– Batasi asupan garam (2-3 g/hari) dan cairan– Hindari tempat tinggi, terlalu panas, atau

lembab dan penerbangan jarak jauh– Berhenti merokok

Terapi Non FarmakologiTerapi Non Farmakologi

Gagal jantung Akut1. Diuretik2. ACE-inhibitor dan ARB3. B-blocker 4. Inotropik: Digoksin dan Inotropik lain

Gagal jantung Kronik1. ACE-inhibitor dan ARB 2. Diuretik3. β-bloker4. Vasodilator lain (Hidralazin + nitrat organik)5. Inotropik: Digoksin dan inotropik lain6. Antagonis aldosteron

Terapi FarmakologiTerapi Farmakologi

DIURETIKDIURETIK

• Diuretik kuat: Furosemid– Obat utama untuk gagal jantung akut – Gagl jantung kronik dengan udem/retensi cairan – Dalam kombinasi dengan ACE-I

• Golongan tiazid: HCT, indapamid– Dapat digunakan pada gagal jantung kronik– Dalam kombinasi dengan Diuretik kuat

• Antagonis aldosteron: spironolakton– Mengurangi risiko hipokalemia akibat furosemid– Digunakan dalam jangka panjang– Mencegah fibrosis miokard

• Golongan Tiazid– Hipokalemia toksisitas digitalis – Hiponatremia, hipomagnesemia– Hiperurisemia hati-hati pada artritis gout– Hiperglikemia, hiperkolesterlemia tidak ideal

untuk DM dan dislipidemia– Hiperkalsemia memperlambat proses

osteoporosis– Gangguang fungsi seksual

• Kontraindikasi: gagal ginjal• Interaksi: AINS (antiinflamasi non steroid)

mengurangi efek antihipertensi

Efek Samping DiuretikEfek Samping Diuretik

• Diuretik Kuat

– mirip tiazid – menimbulkan hipokalsemia

• Diuretik Hemat Kalium– Dapat menimbulkan hiperkalemia:

• Pada gagal ginjal kontraindikasi• Dalam kombinasi dengan ACE-Inhibitor, AINS

Efek Samping DiuretikEfek Samping Diuretik

ACE-inhibitorACE-inhibitor

Akut: Obat lini kedua setelah diuretik Kronik: Obat lini pertama Efek jangka pendek:

– Menurunkan afterload / resistensi perifer– Mengurangi aldosteron (retensi cairan ↓)

• Efek jangka panjang:– Angiotensin II ↓ Mencegah remodelling (hipertrofi

dan fibrosis) miokard – Aldosteron ↓ cegah remodelling– Mengurangi apoptosis (kematian) sel miokard

Antagonis Angiotensin II (ARB)Antagonis Angiotensin II (ARB)

– Sebagai alternatif penghambat ACE pada pasien yang tidak dapat mentoleransi ACE-I

– Kombinasi dengan penghambat ACE pada pasien yang masih simtomatik

Efek Samping

• ACE-inhibitor:– Batuk kering (10-20%)– Angioudem, skin rash, gangguan pengecapan– Hipotensi (first dose phenomen)– Hiperkalemia: Pd gangguan ginjal

• Pd kombinasi dg diuretik hemat kalium, AINS– Embriotoksik

• ARB:– Mirip ACE-inhibitor, kecuali batuk kering dan angioudem

• Kontraindikasi (ACE-I dan ARB)– Wanita hamil, menyusui gagal ginjal pd anak– Stenosis A. renalis bilateral

(stenosis unilateral pd single {functional} kidney)

-blocker-blocker– Dulu: Kontraindikasi – Sekarang: Indikasi CHF akut dan kronik yang sudah stabil (NYHA class

II-IV) Mekanisme:

mengurangi rangsangan simpatis pada jantung Mengurangi produksi renin di sel jukstaglomeruler

Obat yang dipakai: Carvedilol ( blocker), -blocker selektif (bisoprolol, metoprlol) (Bersama dengan diuretik dan ACE-inhibitor)

• Efek samping

– Bronkospasme, bradikardi– Impotensi– Gangguan sirkulasi perifer– Memperburuk profil lipid, masking hypoglicemia– Perburukan fungsi ginjal

• Kontraindikasi– Asma bronkial, PPOK– Peny. Vaskuler perifer– Blok AV derajad 2-3,– Sick sinus syndrome

VASODILATOR LAINVASODILATOR LAIN

• Hidralazin-isosorbid dinitrat – Bila tidak toleran terhadap ACE-I/ARB– Atau masih simtomatik setelah mendapat ACE-I,

ARB, dan antagonis aldosteron

• Nitrat iv– Na nitroprusid– Nitrogliserin

• Nesiritid – Merupakan rekombinan Brain Natriuretic Peptide

(BNP)– Efek: diuresis , natriuresis, dan vasodilatasi

DIGITALISDIGITALIS

• Asal: – Digitalis purpurae digitalis (digoksin,

digitoksin)– Strophantus gratus ouabain

• Prototipe: Digoksin• Farmakodinamik:

– Inotropik positif– Kronotropik negatif

– Dromotropik negatif– Mengurangi aktivitas simpatis– Aritmogenik

Kontraksi lebih kuat dan lebih efisien

Mekanisme Efek Inotropik PositifMekanisme Efek Inotropik Positif

Menghambat Na/K-ATPase

Na intrasel

Sarcoplasmic reticulum

Kanal Ca++ terbuka

Ca intrasel

Na+/Ca++ exchanger

KONTRAKTILITAS

Kanal Ca++ terbuka

Efek langsung pada jantungEfek langsung pada jantung

• Memperpendek masa refrakter di atrium, ventrikel, dan Purkinje (meningkatkan otomatisitas ) aritmogenik

• Menurunkan konduktivitas terutama di nodus AV• Memperpanjang masa refrakter di nodus AV

Kronotropik dan dromotropik negatifEfek pada nodus AV mendasari penggunaan digoksin

pada pengobatan fibrilasi atrium.

• Efek tak langsung– Efek vagal: nyata pada nodus SA dan AV

• Meningkatkan tonus vagal • Meningkatkan sensitivitas jantung terhadap

asetilkolin kronotropik negatif

– Efek simpatis: • Menurunkan tonus simpatis• Menurunkan sensitivitas jantung terhadap NE • Mengurangi impuls eferan simpatis (dosis <)

kronotropik negatif

• Pada dosis besar/toksik bersifat aritmogenik– Denyut prematur, VES, bigemini, Fibrilasi ventrikel– Blok AV derajad 2-3

Efek FarmakodinamikEfek Farmakodinamik

1. Efek langsung:– Inotropik positif

• Perbaikan kontraktilitas• Curah jantung • Bendungan paru sesak napas berkurang

2. Efek tak langsung– Tonus simpatis

• Denyut jantung dan resistensi perifer afterload beban jantung

– Perbaikan sirkulasi ginjal• Aktivitas SRA resistensi perifer • Aldosteron retensi air/garam udem Perbaikan fungsi jantung

Efek Pada Flutter / Fibrilasi AtriumEfek Pada Flutter / Fibrilasi Atrium

• Memperpanjang masa refrakter nodus AV– Frekuensi atrium /-– Frekuensi ventrikel

sebagian impuls dari atrium tidak diteruskan ke ventrikel

Mencegah penularan fibrilasi ke vetrikel

• INDIKASI– Fibrilasi/flutter atrium– Takikardi supraventrikel paroksismal– gagal jantung dengan fibrilasi atrium– gagal jantung dengan ritme sinus yang disertai

takikardia,

• Kontraindikasi– Blokade AV– Bradikardi– Wolf-Parkinson-White (WPW) syndrome– Sick sinus syndrome– Takikardi ventrikel, fibrilasi ventrikel– Kardiomiopati hipertropik obstruktif– Gagal ginjal (digoksin: perlu penyesuaian dosis)– Hipotiroidisme– Hipokalemia

Short PR interval

Sick Sinus Syndrome

INTERAKSIINTERAKSI

• Kuinidin, verapamil, amiodaron (menghambatan P-

glikoprotein) meningkatkan kadar plasma digoksin • rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di

usus menurunkan kadar plasma digoksin.• aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B mengganggu

fungsi ginjal kadar plasma digoksin ↑.• kolestiramin, kaolin-pektin, antasida: adsorpsi digoksin

absorpsi digoksin menurun.• diuretik tiazid, furosemid: risiko hipokalemia

meningkatkan toksisitas digoksin.• b-bloker, verapamil, diltiazem:

– memperlambat konduksi AV; – Inotropik negatif mengurangi efek inotropik digoksin.

FarmakokinetikFarmakokinetik

Digoksin Digitoksin Ouabain

Abs. Oral 40-90%

Dipengaruhi makanan

90-100%

Tidak dipengaruhi makanan

Bervariasi

Dipengaruhi makanan

Mula kerja

Oral

IV

1,5 - 6 jam

5 - 30 menit

3 - 6 jam

0,5 - 3 jam

Efek maksimal

Oral

IV

4 - 6 jam

1,5 - 3 jam

6 - 12 jam

4 - 6 jam

0,5 - 2 jam

Masa paruh 1,5 hari 4-7 hari < 1 hari

Ekskresi Ginjal Hati ginjal

Dosis digitalisasi

Oral

IV

1,25 – 1,50 mg

0,7 – 1 mg

0,7 – 1,2 mg

1 mg

-

0,3 – 0,5 mg

Dosis rumatan 0,125 – 0.5 mg 0.1 mg -

INOTROPIK LAIN

I. Agonis 1-adrenergik• DOPAMIN

• 1 inotropik (+), takikardi• Dosis kecil: reseptor D1 di gijnal dan mesenterium

vasodilatasi• Dosis besar: stimulasi reseptor vasokonstriksi• Sintesis NE vasokonstriksi• Indikasi: Syok kardiogenik, Gagal jantung refrakter

• DOBUTAMIN• Reseptor 1 inotropik (+)• Efek takikardi lebih ringan dari Dopamin• Indikasi = Dopamin

•

INOTROPIK LAIN

II. Penghambat fosfodiesterase (PDE) (Amrinon, Milrinon)

• cAMP /cGMP 5-AMP /5-GMP PDE-inhibitor

• Menghamat degradasi cAMP Ca++ influx • Menghambat degradasi cGMP vasodilatasi

ANTI ANGINAANTI ANGINA

Penyakit Jantung Koroner

• Angina pektoris stabil

• Sindrom koroner akut– Angina tidak stabil (UAP)– Infark miokard

• STEMI• NSTEMI

Angina PektorisAngina Pektoris

• Nyeri dada (prekordial, substernal) yang disebabkan oleh iskemia miokard

• Iskemia disebabkan oleh ketidak seimbangan suplai dan kebutuhan (demand) oksigen

S D SD

sehat angina

SD

angina

Jenis-jenis Angina PektorisJenis-jenis Angina Pektoris

• Angina stabil kronik (angina of effort)

• Angina tidak stabil (UAP)– Angina waktu aktivitas fisik minimal– Angina stabil kronik progresif– Angina variant progresif– Angina pasca infark

• Angina Variant (Prinzmetal)– Disebabkan oleh vasospasme koroner– Timbul waktu istirahat– Termasuk kelompok UAP

• Prinsip pengobatan

– Tingkatkan suplai darah– Kurangi kebutuhan/konsumsi oksigen

• Obat antiangina– Nitrat organik– Antagonis kalsium– Penghambat beta adrenergik– (Lain-lain: Antiplatelet, ACE-I, Heparin,

Trombolitik)

NITRAT ORGANIKNITRAT ORGANIK

• Amilnitrit: inhalasi• Nitrogliserin: oral, parenteral, spray, transdermal• Isosorbid mononitrat (ISMO): oral• Isosorbid dinitrat (ISDN): oral• Penta eritritol tetra nitrat: oral

• Mekanisme kerja: GTP

cGMP

Nitrat organik

Nitric oxide (NO)

Ca++ intrasel Vasodilatasi

Guanilat siklase

Mekanisme anti anginaMekanisme anti angina

• Efek langsung– Dilatasi arteri koroner suplai O2

• Efek tak langsung– Venodilatasi preload – Arteriodilatasi afterload – Ejection time berkurang kebutuhan O2 miokard

Pada dosis besar: Tekanan darah aliran darah koroner (suplai)

Reflek takikardi kebutuhan O2 miokard Dapat terjadi ANGINA PARADOKSAL

FarmakokinetikFarmakokinetik

• Mudah diabsorpsi saluran cerna, mukosa dan kulit• First pass metabolism besar pada pemberian per oral

bioavailabilitas bervariasi• Pemberian sublingual/spray/iv dapat menghindari first

pass metabolism• Transdermal: absorpsi lambat, tapi dapat bertahan

24 jam• Pemberian jangka panjang dapat menimbulkan

toleransi• Penghentian mendadak dapat menimbulkan rebound

phenomen

• Indikasi:– Angina stabil, angina tidak stabil, angina Variant

• Serangan akut: Nitrat kerja cepat (sublingual, iv)• Terapi kronik: Nitrat kerja sedang/lambat (oral, transdermal)

– Gagal jatung kongestif– Infark miokard

• Efek samping:– Sakit kepala, sinkope– Takikardi, hipotensi ortostatik– Angina paradoksal– Toleransi/toleransi silang– Fenomena rebound pada penghentian mendadak– Met-Hb

• Kontraindikasi– Hipersensitivitas terhadap nitrat

• Hati-hati pada:– Peningkatan tekanan intrakranial– Hipotensi, hipovolemia– Takiaritmia– Kardiomiopati hipertropik– Stenosis aorta– Kombinasi dengan vasodilator lain

ANTAGONIS KALSIUMANTAGONIS KALSIUM

1. Golongan dihidropiridinNifedipin, nicardipin, nimodipin, felodipin, amlodipin,

nitrendipin, lacidipin

2. Golongan fenilalkilamin: Verapamil3. Golongan benzotiazepin: DiltiazemMekanisme kerja:

Menghambat masuknya kalsium ke dalam sel Pembuluh darah: Vasodilatasi Miokard: inotropik negatif Nodus SA, nodus AV: kronotropik, dromotropik

negatif

ANTAGONIS KALSIUMANTAGONIS KALSIUM

Efek kardiovaskular Nifedipin Verapamil Diltiazem

(N) (V) (D)

1. Vasodilatasi koroner 5 4 3

2. Vasodilatasi perifer 5 4 3

3. Inotropik negatif 1 4 2

4. Kronotropik negatif 1 5 5

5. Dromotropik negatif 6. Refleks takikardi

03

50

40

Mekanisme anti anginaMekanisme anti angina

• NIFEDIPIN– Efek langsung:

• Dilatasi koroner suplai O2 – Efek tak langsung:

• Resistensi perifer , TD kebutuhan O2 miokard – Dapat terjadi refleks takikardi dan angina

paradoksal

• VERAPAMIL – DILTIAZEM– Efek langsung:

• Inotropik, kronotropik (-) kebutuhan O2 miokard – Efek tak langsung:

• Inotropik (-) tegangan dinding ventrikel • Kronotropik (-) waktu pengisian arteri koroner

Penghambat Reseptor Penghambat Reseptor

• Efek langsung:– Kronotropik & inotropik negatif

menurunkan kebutuhan O2 miokard

• Efek tak langsung: – Inotropi (-) mengurangi tegangan dinding

ventrikel– Kronotropik (-) memeprpanjang waktu

diastol pegisian a. koroner (suplai )

• Indikasi: Angina stabil kronik, UAP. MCI• Kontraindikasi: Angina Variant

(Prinzmetal)

5050

ANTIPLATELETS, ANTICOAGULANT, THROMBOLYTIC

• Antiplatelets:– Drugs that prevent platelet adhesion, activation, and

aggregation

• Anticoagulants:– Drugs that prevent blood coagulation cascade

through modification of coagulation factors

• Thrombolytics/ fibrinolytics:– Drugs that degrade the thrombus

5252

Platelet activation:

• Platelet activation– Thrombin, ADP, serotonin, thromboxane A2– Activation of receptors on platelet surface:

• TxA2 receptor, ADP-receptor, Glycoprotein IIb/IIIa receptor (fibrinogen receptor)

• Platelet adhesion– Injured endothelium releases von Willebrand

factor (collagen receptor)

• Platelet aggregation• Linking of platelet by fibrinogen

5353

PLATELET ACTIVATION

5454

• 1. ASPIRIN: Inhibitor of cyclooxygenaseAA ------------ Thromboxane-A2

COX

– Aspirin irreversibly blocks COX-1 in the platelet TxA2 Prevent platelet activation by TxA2

– Also inhibits formation of PGs in gastric mucosa irritation

– Should be given immediately in acute coronary syndrome (UAP, MCI)

– Life long use in all ischemic vascular disease (coronary, cerebral, peripheral)

– Some patients show aspirin resistance

ANTI PLATELETSANTI PLATELETS

5555

ANTI PLATELETSANTI PLATELETS

2. ADP-receptor blockers: (Thienopyridine derivatives)• Ticlopidine

– Permanent inhibition of ADP receptor inhibit activation of GP IIb/IIIa receptor

– Less gastric irritation than aspirin– Side effects: neutropenia, liver abnormalities, thrombotic

thrombocytopenia

• Clopidogrel – Structurally similar to ticlopidine, Similar mechanism of action– Less side effects than ticlopidine, but much more costly– Prodrug: activated by CYP 3A4 to active form– Faster onset of action after loading dose– Slightly less GI adverse effects than aspirin– Now become standard therapy in ACS– Some patients show clopidogrel resistance

5656

3. GP IIb/IIIa Receptor Blocker (fibrinogen and vWF receptor)

• Abciximab (RheoPro)– Monoclonal antibody against Gp IIb/IIIa receptors – Prevent the final step in platelet aggregation– Licensed only before PCI

• Tiorofiban (Aggrastat)– A nonpeptide specific inhibitor of Gp IIb/IIIa receptor– Less risk of hypersensitivity– Licensed only for ACS

• Eptifibatide (Integrilin)– Synthetic Cyclic hetapeptide– Different binding site and lower affinity than tirofiban – Licensed for ACS and PCI

Contraindication– Active bleeding or potentially bleeding– Thrombocytopenia

ANTI PLATELETSANTI PLATELETS

5757

ANTICOAGULANTSANTICOAGULANTS

1. Heparine routinely used in all ACS– Unfractionated heparine (UFH)– Low molecular weight heparine (LMWH):

• Fraxiparine, nadroparine, enoxaparine, dalteparine …

– Synthetic pentasaccharide: Fondaparinux

• Mechanisms of action:– Binds to antithrombin inactivate of F Xa and F IIa.– Fondaparinux inactivate F Xa only

5858

5959

AnticoagulantsAnticoagulants

Pharmacokinetics of Heparin• Should be administered parenterally (iv, sc)• UFH need monitoring of effects (aPTT)• LMWH & fondaparinux: no needs of aPTT monitoring• LMWH & fonaparinux have a longer half life once or

twice daily• Do not cross placental barrier safe for pregnant

women• Antidote of heparine toxicity: Protamine sulphate

6060

• Side effects– Bleeding– HIT (heparine-induced thrombopenia)

• Contraindication– Active bleeding, haemophylia, severe

hypertension, intracranial hemorrhage, advance hepatic or renal disease, threatened abortion …

6161

AnticoagulantAnticoagulant

2. Oral Anticoagulant

Warfarin, dicumarol• A vitamine K antagonist inhibits activation of

vit K-dependent factors (II, VII, IX, X)• Slow onset of action• Administered orally (rarely iv)• Need monitoring of prothrombin time (INR)• Target: INR 1.5 – 3.5 of normal level (reduction

of PT by 25%)

6262

• Warfarin readily crosses placental barrier hemorrhagic and malformation of the fetus contraindicated during pregnancy

• Rarely: cutaneous necrosis, infarction of the breast, fatty tissues, intestines, extremities.

• Interact widely with other drugs (NSAID, vit K, barbiturates, rifampicin, diuretic, steroids, sulpha, amiodarone, …) and foods

• Antidote: Vit K

FIBRINOLYTIC (thrombolytic)

Main indication: reperfusion in New onset STEMI (< 6-8 h)

Mechanisms of Thrombolysis

• Thrombolytic drugs dissolve blood clots by activating plasminogen into plasmin

• Plasmin is a proteolytic enzyme capable of breaking cross-links between fibrin molecules, which provide the structural integrity of blood clots

• Three major classes of fibrinolytic drugs: – streptokinase (SK) (streptokinase, anistreplase)– urokinase (UK). – tissue plasminogen activator (tPA), (alteplase,

retaplase, tenecteplase)

6565

Side Effects and ContraindicationsSide Effects and Contraindications

• Side effects: – Hemorrhage– Hypotension (Streptokinase)– Allergic reaction (Streptokinase)

• Contraindications– Active bleeding– Any previous history of hemorrhagic stroke– Non hemor. Stroke within 1 year– Internal bleeding within 6 mo. – Hypertension (>180/110)– Major surgery, trauma– Pregnancy

Anti AritmiaAnti Aritmia

6767

AritmiaAritmia

• Gangguan irama jantung yang dapat berupa:– Takiaritmia (lebih sering)– Bradiaritmia

• Berdasarkan sumber kelainan, aritmia dibagi atas:– Aritmia Supraventrikel

(kelainan di nodus SA, atrium, dan nodus AV)– Aritmia Ventrikel (kelainan di ventrkel)

Mekanisme AritmiaMekanisme AritmiaI. Kelainan pembentukan impuls

• Ia. Kelainan pada nodus SA– Sinus taikardi, sinus bradikardi, sinus aritmia, sinus

arrest

• Ib. Adanya fokus ektopik– Atrial:

• atrial extrasistol, atrial takikardi, atrial flutter, atrial fibrilasi, Wandering pacemaker

– A-V junction: • Junctional extrasystole, junctional rhythm, paroxismal

supraventricular tachicardia

– Ventrikel: • Ventricular extrasystole, ventricular tachycardia, ventricular

fibrillation

Mekanisme AritmiaMekanisme Aritmia

II. Kelainan konduksi1. Reentry penyebab sebagian besar aritmia

2. Hambatan konduksi (Block)– 2a. Sinoatrial block– 2b AV block

• Derajat I., Derajat II, Derajat III (complete block)

– 2c. Intraventricular block• Right bundle branch block (RBBB)• Left bundle branch block (LBBB)• Trifasicular block

7171

Potensial aksi di jantungPotensial aksi di jantung

Klasifikasi Obat AntiaritmiaKlasifikasi Obat Antiaritmia

Klas Obat Mekanisme Otomatisitas Konduktivitas Masa

refrakter

IA Kuinidin

Prokainamid

Disopiramid

Menghambat kanal Na+

IB Lidokain

Fenitoin

Meksiletin

Tokainid

Menghambat kanal Na+

_

IC Flekainid

Enkainid

Propafenon

Menghambat kanal Na+

_

II Propranolol

Asebutolol

Esmolol

Menghambat Reseptor b

III Amiodaron

Bretilium

Sotalol

Menghambat kanal K+

_

IV Verapamil

DiltiazemMenghambat

kanal Ca++

7373

Obat Kelas IAObat Kelas IA

Kuinidin, Prokainamid, Disopiramid– Menghambat kanal Na+

– Punya efek hambatan kanal K+ (sifat kelas III)– Efek kuat pada semua bagian jantung– Spektrum anti aritmia luas

• Efek hambatan kanal Na+:– Depresi fase 0 otomatisitas nodus SA ,

konduktivitas – Meninggikan ambang rangsang A, V & Purkinje– Meninggikan ambang rangsang fibrilasi A & V– Mencegah Triggered activity

7474

• Efek hambatan Kanal K+

– Memperpanjang repolarisasi masa potensial aksi

– Mencegah aritmia reentry dengan menimbulkan hambatan dua arah pada jaringan yang rusak

• Dosis besar dapat meningkatkan otomatisitas, karena:– Efek antikolinergik (atropin-like action)– Efek alfa bloker (kuinidin) vasodilatasi

reflek takikardi

7575

• Indikasi:

– Paroxismal supraventricular tachycardia (PSVT)– Fibrilasi dan fluter atrium– Takikardi ventrikuler

• Efek samping: Kuinidin:

– Pelebaran kompleks QRS dan interval QT risiko Torsade des pointes (takikardi ventrikel polimorfik

– Blokade SA, blokade AV derajd 2 & 3, asistol.– Takikardi ventrikel paradoksal (pd th/ AF)– Lain-lain: sinchonism, hipotensi, sinkop, sudden

death, hipersensitivitas, trombositopenia

7676

Prokainamid– Lupus-like syndrome– E.S mirip kuinidin (lebih jarang)– Torsade des pointes jarang– Hipotensi

• Disopiramid– Efek antikolinergik (mulut kering, konstipasi,

retensi urin, penglihatan kabur)– Nyeri abdomen, muntah, diare– Depresi miokard hati-hati pada gagal jantung.

7777

Obat Kelas IBObat Kelas IB

(Lidokain, Fenitoin, Meksiletin, Tokainid)

Menghambat kanal Na+ • Efek elektrofisiologi hampir terbatas pada ventrikel

(efek di nodus SA lemah)• Efektif menekan triggered activity akibat digitalis• Meninggikan ambang fibrilasi ventrikel• Normalisasi kecepatan konduksi • Pengaruh terhadap EKG minimal

7878

Farmakokinetik Obat Golongan IBFarmakokinetik Obat Golongan IB

• Lidokain– Absorpsi oral baik, tapi metab. lintas awal sangat besar

(75%) hanya diberikan IV atau IM– Metabolisme berlangasung cepat di hati– T1/2 : 1-2 jam

• Fenitoin– Absorpsi per oral lambat dan tidak teratur– Enzim metabolisme fenitoin dapat mengalami

kejenuhan toksisitas dapat terjadi sewaktu-waktu

• Tokainid– Absorpsi per oral sempurna– Eliminasi memanjang pada gangguan fungsi ginjal/hati– Ekskresi melalui urin

7979

• Meksiletin– Absorpsi per oral sempurna– Metabolisme di hati

Indikasi• Lidokain dan Fenitoin

– Aritmia ventrikel pada infark miokard– Aritmia ventrikel karena intoksikasi digitalis– Aritmia ventrikel setelah operasi jantung

• Meksiletin: aritmia ventrikel• Efek samping: lebih ringan dan lebih jarang

dari kelas IA dan IC.

8080

Antiaritmia Kelas ICAntiaritmia Kelas IC((Flekainid, Enkainid, Indekainid, Propafenon)Flekainid, Enkainid, Indekainid, Propafenon)

• Menghambat kanal Natrium• Paling kuat menekan fase 0

– Kemiringan dan amplitudo fase 0 berkurang– Kecepatan konduksi berkurang

• Efek lemah terhadap repolarisasi• Memperpanjang masa refrakter nodus AV• Kinetik:

– Absorpsi per oral sempurna– Metabolisme di hati– Ekskresi di urin

• Indikasi: Aritmia ventrikel, PSVT, fibrilasi atrium

8181

Antiaritmia Kelas IIAntiaritmia Kelas IIPropranolol, Asebutolol, EsmololPropranolol, Asebutolol, Esmolol

• Antagonis reseptor b • Prototipe: Propranlol

– Memperpanjang masa refrakter nodus AV– Dosis rendah: meningkatkan efluks K+

– Dosis tinggi: menghambat influks Na+ (efek stabilisasi membran)

• Indikasi: SVT paroksismal, AF, pencegahan aritmia pasca infark

8282

Antiaritmia Kelas IIIAntiaritmia Kelas IIIAmiodaron, Bretilium, SotalolAmiodaron, Bretilium, Sotalol

Sifat umum:• Menghambat kanal K+ memperpanjang

repolarisasi• Memperpanjang potensial aksi dan masa

refrakter di ventrikel dan serat Purkinje• Meniadakan arus balik pada aritmia reentrant

dg cara memperpanjang masa refrakter blok 2 arah

8383

• AMIODARON– Memiliki sifat kelas I, II, III dan IV– Menurunkan otomatisitas nodus SA– Mengurangi konsumsi O2 miokard dengan

menurunkan resistensi perifer– Menurunkan kecepatan konduks di AV– Menghambat konvesi T4 menjadi T3

kadar T4 dan T3

8484

• Kinetik:

– Absorpsi oral, lambat, lengkap dan bervariasi

– Bioavailabilitas 35-65%– Akumulasi di berbagai jaringan:(hati, paru,

kulit, limpa, kornea, lemak, dll)– Kadar dalam miokard 10 – 50 X kadar

plasma– Ekskresi ginjal sangat terbatas aman

untuk gagal ginjal– Waktu paruh 25 – 100 hari– Pada pemberian per oral, efek baru terlihat

setelah beberapa hari

8585

• Indikasi: (spektrum luas)– Takikardi dan fibrilasi ventrikel berulang yang

gagal dengan obat lain– Flutter dan fibrilasi atrium

• Efek samping– Hipo/hiper tiroid– Fibrosis paru– Toksisitas hepar– Mikrodeposit kornea asimtomatik– Fotosensitivitas– Mialgia

8686

Antiaritmia Kelas IVAntiaritmia Kelas IV(Verapamil, Diltiazem)(Verapamil, Diltiazem)

• Sifat umum– Merupakan antagonis kalsium– Verapamil memiliki efek anti adrenergik a– Menurukan otomatisitas SA, AV dan Purkinje– Menghambat depolarisasi ikutan lambat akibat digitalis– Kecepatan konduksi AV , masa refrakter

• Indikasi: – Piliha utama untuk SVT paroksismal– Fibrilasi/fluter atrium yang bukan sindrom WPW

8787

Antiaritmia lain (Antiaritmia lain (unclassifiedunclassified))

• Digoksin– Memperpanjang masa refrakter di AV– Meningkatkan sensitivitas nodus SA terhadap

rangsangan vagal– Indikasi

• Fibrilasi/ flutter atrium, PSVT

• Adenosin– Membuka adenosine-sensitive K channel di SA

dan AV – Indikasi:

• PSVT• Untuk diagnosis wide complex tachycardia

– T1/2 sangat pendek pemberian IV cepat. – Efek terlihat sangat cepat.

8888

Pengobatan BradiaritmiaPengobatan Bradiaritmia

• ATROPIN– Antikolinergik– Meningkatkan otomatisitas nodus SA dan konduktivitas

AV– Memperpendek masa refrakter– ES: mulut kering, midriasis, dapat menimbulkan aritmia

• ISOPROTERENOL– Merangsang reseptor b1 dan b2

frekuensi jantung – ES: tremor, takikardi, flushing, sakit kepala, serangan

angina

OBAT HIPOLIPIDEMIKOBAT HIPOLIPIDEMIK

Transport dan Metabolisme Lipoprotein

Extrinsic pathway Intrinsic pathway

Klasifikasi Hiperlipidemia Klasifikasi Hiperlipidemia (Frederickson)(Frederickson)

Tipe Sinonim Lipid plasma Dasar kelainan

I Hiperkilomikronemia Kilo + TG Defisiensi lipoprotein lipase

II A Familial Hypercholesterolmia

LDL + Kol Defisiensi reseptor LDL

II B Mixed hyperlipidemia LDL , VLDL , Kol, TG

Def. Reseptor LDL

Over produksi VLDL

III Familial dysbeta lypoproteinemia

IDL, Kol, TG Defisiensi Apo E

IV Familial hyper TG VLDL, TG ?

V Mixed hyper TG VLDL, Kilo ?

Klasifikasi Klinis DislipidemiaKlasifikasi Klinis Dislipidemia

1. HiperkolesterolemiaKolesterol total > 200 mg/dl

2. HipertrigliseridemiaTrigliserida > 200 mg/dl

3. Mixed hyperlipidemiaKolesterol dan trigliserida > 200 mg/dl

Obat Hipolipidemik

• Golongan asam fibrat

• Asam nikotinat

• Resin pengikat asam empedu

• Penghambat absorpsi sterol

• Penghambat HMG CoA reduktase

• Lain-lain

9494

Golongan Asam FibratGolongan Asam Fibrat

Klofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil

• Mekanisme Kerja– Merupakan ligan dari PPAR(Peroxisome

proliferator activated receptor)– Meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase

katabolisme VLDL, Kilomikron dan IDL meningkat

• Efek Fibrat– Menurunkan VLDL, Kolesterol total dan IDL– LDL kadang-kadang naik

• Efek Gemfibrozil– Menurunkan VLDL dan LDL– Meningkatkan HDL

9595

• Efek samping– Mual, muntah, diare, kembung– Gangguan fungsi hati ( SGOT, SGPT,CPK)– Mialgia, artralgia, astenia– Menurunkan libido– Anemia, lekopenia, tromboemboli– Gangguan irama jantung– Batu empedu

• Kinetik– Absorpsi sempurna melalui usus– Metabolisme di hepar– Ekskresi di urin dalam bentuk konjugasi

dengan glukuronida

9696

• Indikasi

– Hiperlipidemia tipe III, IV dan V• Kontraindikasi

– Gangguan fungsi hati atau ginjal berat– Wanita hamil atau menyusui

• Interaksi– Meningkatkan efek obat berikut:

• Anti koagulan oral, antidiabetes, diuretik– Kombinasi dengan Statin meningkatkan risiko

rabdomiolisis• Sediaan:

– Bezafibrat: tab 400 mg – Fenofibrat: tab 160 mg– Gemfibrozil: cap 300 dan tab 900 mg (OD)

9797

Asam Nikotinat (Niasin, Vit BAsam Nikotinat (Niasin, Vit B33))

• Merupakan komponen vitamin B komplek• Mekanisme:

– Menghambat lipolisis di jaringan– Mengurangi sekresi VLDL dan sintesis LDL

FFA • Efek:

– Menurunkan Kolesterol dan Trigliserida• Indikasi

– Semua jenis hiperlipidemia kecuali tipe I– Hiperlipoproteinemia homozigot

• Dosis hipolipidemik: 1.5 – 2g/hari, dapat naik sampai 9 g/hari

• Dosis untuk suplemen vitamin: 10-20 mg/hari

9898

• Efek samping:– Gatal-gatal, ruam kulit, flushing– Mual, muntah, diare, tukak lambung– Gangguan fungsi hati– Hperurisemia, hiperglikemia– Hipotensi (efek vasodilatasi), aritmia,

fibrilasi atrium• NIACIN slow release (Niaspan®)

– Efek samping jauh lebih ringan– Kurang menimbulkan flushing– Dosis 1-2 g/hari (per oral)

9999

Resin Pengikat Asam EmpeduResin Pengikat Asam Empedu

Kolestiramin, Kolestipol

• Merupakan anion exchange resin yang bersifat basa

• Mengikat asam empedu di usus menghambat sirkulasi enterohepatik asam empedu dibuang bersama feses– Obat ini tidak diabsorpsi

• Kompensasi– Sintesis asam empedu oleh hepar meningkat

katabolisme kolesterol meningkat jumlah reseptor LDL

100100

• Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia familial homozigot (tipe IIA) karena reseptor LDL tidak ada)

• Indikasi– Hiperkolesterolemia heterozigot– Mengurangi pruritus pada kolestasis

• Efek samping– Gangguan saluran cerna– Gangguan absorpsi obat dan vitamin yang larut

lemak (vit. ADEK, digitalis, tiazid, warfarin, Fe, tetrasiklin, fenobarbital, dll)

• Sediaan/dosis:– Kolestiramin (Questran ®) bentuk sachet 4 g– Dosis 4-16 g/hari– Kolestipol: sachet berisi 5 g granul

101101

Penghambat absorpsi sterol

EZETIMIBE• Mekanisme:

– Menghambat absorpsi kolesterol (makanan dan bilier) di brush border

– Tidak mengganggu absorpsi trigliserida– Ezetimibe dalam tubuh mengalami glukoronidasi

menjadi ezetimibe glucoronid (bentuk aktif)– Siklus enterohepatik kembali ke usus halus dan

dideposit di brush border

• Kinetik– Absorpsi per oral– Ekskresi ke ginjal

102102

• Interaksi:– Kolestiramin sangat mengurangi

bioavailabilitas ezetimibe – Interaksi dengan obat lain minimal.

• Indikasi: sebagai monoterapi atau kombinasi dg

statin– Hiperkolesterolemia homozigot– Hiperkolesterolemia lain

• Efek samping minimal• Dosis 10 mg/hari

103103

Golongan StatinGolongan Statin(penghambat HMG-CoA reduktase)(penghambat HMG-CoA reduktase)

Simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, mevastatin, cerivastatin, atorvastatin, rosuvastatin

KolesterolHMG-CoA

Mevalonic acid

HMG-CoA reduktase

(+)

STATIN

(-)

HMG-CoA= 3-hidroksi-3-metil glutaril coenzim A

Asetil-CoA

104104

Mekanisme Kerja

Hambatan HMG-CoA redukstase:

sintesis kolesterol di hati

Reseptor LDL meningkat di berbagai sel LDL uptake dari plasma LDL plasma

Tidak efektif untuk hiperkolesterolemia homozigot (tipe IIA), karena tidak punya reseptor LDL

Main Effects of Statins

• Effects on lipids:– Reduce LDL-C, TC and TG– Increase HDL-C

• Pleiotropic effects:– Improve or restore endothelial function– Enhance the stability of atherosclerotic

plaques– Decrease oxidative stress– Decrease vascular inflammation– Anti-thrombotic effects

Takemoto M, Liao JK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1712–1719.

• Indikasi:– Hiperkolesterolemia heterozigot– Hiperlipidemia tipe III, IV dan V– Infark miokard (tanpa memandang kadar lipid)

• Kinetik– Absorpsi oral bervariasi (40-70%)– (fluvastatin: absorpsi komplit)– Mengalami first pass metabolism– Ekskresi bersama empedu feses

Metabolisme Golongan Statin

OBAT METABOLISME

Simvastatin Cyp 3A4

Pravastatin -

Atorvastatin Cyp 3A4

Rosuvastatin -

Fluvastatin 2C9 (3A4,2C8)

Cerivastatin 3A4 and 2C8

108108

• Efek samping: relatif ringan dan jarang– Gangguan saluran cerna– Peningkatan transaminase serum– Mialgia sampai rabdomiolisis– Penurunan libido

• Interaksi– Risiko rabdomiolisis meningkat bila

digunakan bersama asam fibrat, niasin, siklosporin

• Kontraindikasi– Kehamilan– Gangguan fungsi liver berat

109109

• Sediaan & Dosis– Simvastatin: 5-40 mg/hari– Fluvastatin: 20-80 mg/hari– Lovastatin: 5-40 mg/hari– Pravastatin: 5-40 mg/hari– Atorvastatin: 10-80 mg/hari– Rosuvastatin: 10-40 mg/hari

Urutan Potensi1. Rosuvastatin2. Atorvastatin3. Simvastatin4. Cerivastatin5. Fluvastatin6. Pravastatin

110110

• PROBUKOL– Meningkatkan ambilan LDL dari plasma– Efek anti oksidan mencegah aterosklerosis– HDL ikut turun rasio LDL/HDL meningkat

• D-TIROKSIN– Meningkatkan katabolisme kolesterol– Jumlah reseptor LDL meningkat – Efek samping = tiroksin (kardiovaskuler)– Obat ini jarang digunakan

• NEOMISIN SULFAT– Mekanisme kerja mirip resin

(Membentuk komplek tidak larut dengan asam empedu)

LAIN-LAIN