Isnatin Miladiyah

Departemen Farmakologi FK UII

1

Tujuan Belajar

• Menjelaskan prinsip kerja analgetika

• Menjelaskan jenis-jenis analgetika

• Memilih analgetika yang sesuai dengan kondisi pasien

2

Analgetika

Analgetika Narkotika (Opioid)

Analgetika Non Narkotika (non-opioid)

3

Analgetika Opioid

• Opioids senyawa alami/sintetis efek mirip morfin – berikatan dengan reseptor opioid spesifik di SSP

efek mirip aksi neurotransmitter peptida endogen (leu- & met-enkefalin)

– redakan nyeri hebat penyakit berat, trauma, pasca pembedahan

– Spektrum efek luas : penggunaan utama untuk redakan nyeri & kecemasan (yang menyertai)

4

Analgetika Opioid

• Risiko drug abuse • Antagonis opioid dapat mengembalikan aksi

opioid– kepentingan klinis : mengatasi overdosis

5

6

7

OPIOID ANALGESICS AND ANTAGONISTS

STRONG AGONISTS

MODERATE/LOW AGONISTS

MIXED AGONIST-ANTAGONISTS AND PARTIAL AGONISTS

ANTAGONISTS

OTHER ANALGESICS

AlfentanilFentanyl

MeperidineMethadone

Heroin

MorphineRemifentanilSufentanil

CodeineOxycodonePropoxyphene

BuprenorphineButorphanolNalbuphinePentazocine

NaloxoneNaltrexone

Tramadol

(according to Lippincott´s Pharmacology, 20068

Penggunaan Klinik

a. Analgesia– juga dapat menginduksi tidur (kasus tertentu dengan

nyeri hebat & diperlukan efek hipnosis)

b. Terapi diare– menurunkan motilitas usus halus (loperamide)

c. Redakan batuk– supresi refleks batuk (codein, dextromethorphan)

d. Terapi udem paru akut– untuk dispnea karena udem pada gagal jantung kiri

efek vasodilatasi (morphin i.v)9

Efek Samping

• depresi sistem respirasi, koma• konstipasi• vomitus• bronkokonstriksi karena alergi, hipotensi, gatal• TIK naik terutama trauma kepala; perburuk

iskemia serebral & spinal• retensi urin akut pasien hipertrofi prostat

10

Efek Samping

• henti nafas pasien emfisema atau kor pulmonal (pengawasan ketat terhadap fungsi pernafasan)

• perburuk insufisiensi adrenal atau miksedema• hati-hati penggunaan pada pasien asma bronkial &

gagal hepar

11

Tolerance & Dependence

• Tolerance penggunaan berulang sebabkan toleransi efek depresi sistem nafas, analgesik, euforia, sedatif – tidak terjadi terhadap efek miosis & konstipasi

• Dependence terjadi segera

• Gejala withdrawal

– respon otonom, motorik, psikologis

12

Analgetika Non Opioid

Sering dikelompokkan menjadi : analgetika, antipiretika, dan antiinflamasi non steroid (NSAID)

Secara kimiawi tidak berkaitan, mempunyai mekanisme kerja dan efek samping serupa

Prototipe : aspirin

13

Inflamasi

• Serangkaian proses karena berbagai stimuli, ditandai 5 tanda radang

• Terdiri beberapa fase:– akut : vasodilatasi lokal, permeabilitas kapiler

meningkat– subakut : infiltrasi lekosit dan sel fagosit– kronik : degenerasi jaringan dan fibrosis

ANTIINFLAMASI14

Prostaglandin• Mediator utama dalam inflamasi

• Enzim yang terlibat dalam produksi PG

– COX-1 (konstitutif, fisiologis)

– COX-2 (prostanoid untuk inflamasi inducible, konstitutif di ginjal, otak, tulang)

• NSAID : menghambat COX secara umum

– COX-1 efek samping (ulkus gaster)

– COX-2 antipiretik, analgetik, antiinflamasi

COX-2 selective (COX Pathway)15

• COX-1 & COX-2:– beda struktur– sisi konformasi sisi pengikatan substrat & sisi katalitik

(COX-2 ada ruang lebar untuk mengikat inhibitor)

perbedaan struktur : pengembangan inhibitor selektif• Ekspresi COX-2 dihambat oleh glukokortikoid

(efek antiinflamasi)

16

Prostaglandin

17

Prostaglandin

• Sebagai signal lokal

• Fungsi bervariasi tergantung organ/jaringan– TXA2 : rekrutmen platelet baru untuk agregasi (langkah

pertama dalam hemostasis)

– TXA2 di jaringan lain: kontraksi otot polos

– Sitoprotektif gaster, homeostasis vaskuler, agregasi platelet, fungsi ginjal

– Mediator reaksi alergi & inflamasi

18

NSAID (NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS)

• NSAID sekumpulan agen kimia beda struktur, dengan aktivitas antipiretik, analgesik & anti inflamasi yang berbeda kekuatannya

• Menginhibisi enzim COX menurunkan produksi PG efek (+) dan (-)

• Penggunaan inhibitor COX-2 spesifik risiko MI & stroke meningkat (beberapa ditarik)– Rekomendasi: dosis terendah yang efektif, penggunaan

sesingkat mungkin 19

Efek Utama• antipiretik

– turunkan suhu penurunan PGE2, akibat respon protein inflamatorik & berperan besar dalam pengaturan set-point hipotalamus

• analgesik – redakan nyeri penurunan PG, redakan nyeri kepala

karena vasodilatasi akibat PG• anti-inflammasi

– modifikasi reaksi inflamasi penurunan PGE2 & PGI2 vasodilatasi & edema berkurang

20

Klasifikasi Kimiawi NSAID

Inhibitor COX non-selektif

Derivat para-aminofenol Parasetamol (asetaminofen)

Derivat asam salisilat Aspirin (asam asetil salisilat), diflunisal, sulfasalazine

Asam asetat indol Indometasin, sulindak

Asam asetat heterosiklik Tolmetin, diklofenak, ketorolak

Asam arilpropionat Ibuprofen, naproksen, flurboprofen, ketoprofen

Derivat fenamat Asam mefenamat, asam meklofenamat

Asam enolat Oksikam (piroksikam, meloksikam)

Alkanon Nabumeton21

Klasifikasi Kimiawi NSAID

Inhibitor COX-2 selektif

Diaryl substituted furanones Rofecoxib, celecoxib

Diaryl-substituted pyrazoles Celecoxib

Asam asetat indol Etodolac

Sulfonanilides Nimesulide

22

Risiko Efek Samping

Risiko Inhibitor COX-2 non selektif

Inhibitor COX-2 selektif

Ulkus gaster dan intoleransi

Ya Tidak

Hambatan fungsi platelet

Ya Tidak

Hambatan induksi persalinan

Ya Ya

Gangguan fungsi ginjal

Ya Ya

Hipersensitivitas Ya Tidak diketahui

23

Risiko Efek Samping

• Ulkus gaster– PGI2 dan PGE2 sebagai agen sitoprotektif

mukosa gaster– COX-1 merupakan bagian konstitutif lambung

(inhibitor COX-2 selektif tidak)

• Hambatan fungsi platelet– NSAID menghambat produksi TXA2

(agregator platelet poten) BT naik

24

Risiko Efek Samping

• Hambatan induksi persalinan– PGE dan PGF uterotropik poten, berperan dalam

inisiasi dan progresi persalinan

• Induksi penutupan dini ductus arteriosus janin– PG pertahankan duktus arteriosus tetap terbuka

Manfaat : mencegah persalinan preterm (prematur)

25

Risiko Efek Samping

• Gangguan fungsi ginjal

Prostaglandin

Reabsorpsi klorida Kerja ADH

Diuresis

NSAID(-)

Retensi air

edema

26

Salisilat

• Farmakokinetika : – Absorpsi : cepat (sebagian di lambung, paling

banyak di intestinum bagian atas), Cmax : 1 jam

– Distribusi : 80-90% terikat protein plasma– Eliminasi : T1/2 bervariasi (antara 2 jam – 30

jam, tergantung dosis)– dosis sedikit kadar plasma – perlu Monitoring Drug Therapy (MDT)

27

Salisilat

• Penggunaan klinik : – analgetik (325-650 mg setiap 4 jam)– antipiretik (325-650 mg setiap 4 jam) – antirheumatik (4-6 g/hari)– anti agregasi trombosit (40-60 mg/hari)– uricosuric agent

• Toksisitas :– Salisilismus (nyeri kepala, tinnitus, gangguan

pendengaran, konfusi, berkeringat, nausea, vomitus)

28

Parasetamol

• Farmakokinetika:– Tmax 30-60 menit– T1/2 2 jam, metabolisme melalui

glukoronidasi (hepar)– Metabolit reaktif (toksik) : N-acetyl-

benzoquinonimine (NABQI) kondisi normal bereaksi dengan gugus sulfhidril dari glutation

• Overdosis : NABQI glutation habis toksik terhadap jaringan hepar (hepatotoksik)

29

Parasetamol

• Antiinflamasi sangat lemah hanya menghambat COX dalam lingkungan low peroxide (otak)

• Penggunaan klinik :• analgetika • antipiretika

– Dosis : 325-1000 mg dalam 4 dosis, sehari tidak boleh lebih 4 g

– Dosis anak : 10mg/kgBB dalam 4 dosis

• Toksisitas : hepatotoksik

30

Pemilihan NSAID

• Pertimbangkan waktu paruh dan frekuensi pemberian

– nyeri akut : short-acting (ibuprofen)

– nyeri kronik : long-acting (naproxen)

• Jangan anggap bahwa NSAID kurang toksik dibanding opioid

• Beberapa pasien : NSAID lebih efektif daripada opioid

31

Three-step Analgesic Ladder

• Rekomendasi WHO untuk terapi nyeri karena kanker (Lampiran 1)

• Prinsip:– Step 1 nyeri ringan-sedang : analgetik non-

opioid– Step 2 step 1 gagal, atau nyeri sedang :

kombinasi non-opioid dan opioid dosis rendah– Step 3 step 2 gagal atau nyeri berat :

opioid dosis penuh, sediaan injeksi

32

Pustaka

• Portenoy, R.K, 2005. Three-Step Analgesic Ladder for Management of Cancer Pain. Oncology Special Edition WHO, Vol 9 : 193-197

33