Isnatin Miladiyah Departemen Farmakologi FK UII

1

Tujuan Belajar Menjelaskan prinsip kerja analgetika Menjelaskan jenis-jenis analgetika Memilih analgetika yang sesuai dengan kondisi pasien

2

Analgetika Narkotika (Opioid) Analgetika Analgetika Non Narkotika (non-opioid)

3

Analgetika Opioid Opioids senyawa alami/sintetis efek mirip morfin berikatan dengan reseptor opioid spesifik di SSP efek mirip aksi neurotransmitter peptida endogen (leu- & met-enkefalin) redakan nyeri hebat penyakit berat, trauma, pasca pembedahan Spektrum efek luas : penggunaan utama untuk redakan nyeri & kecemasan (yang menyertai)4

Analgetika Opioid Risiko drug abuse Antagonis opioid dapat mengembalikan aksi opioid kepentingan klinis : mengatasi overdosis

5

6

7

OPIOID ANALGESICS AND ANTAGONISTSSTRONG AGONISTS Alfentanil Fentanyl Heroin Meperidine Methadone Morphine Remifentanil Sufentanil MODERATE/LOW AGONISTS Codeine Oxycodone Propoxyphene MIXED AGONIST-ANTAGONISTS AND PARTIAL AGONISTS Buprenorphine Butorphanol Nalbuphine Pentazocine ANTAGONISTS Naloxone (according to Naltrexone Lippincotts OTHER ANALGESICS Pharmacology, 2006 8 Tramadol

Penggunaan Klinika. Analgesia juga dapat menginduksi tidur (kasus tertentu dengan nyeri hebat & diperlukan efek hipnosis)

b. Terapi diare menurunkan motilitas usus halus (loperamide)

c. Redakan batuk supresi refleks batuk (codein, dextromethorphan)

d. Terapi udem paru akut untuk dispnea karena udem pada gagal jantung kiri efek vasodilatasi (morphin i.v)9

Efek Samping depresi sistem respirasi, koma konstipasi vomitus bronkokonstriksi karena alergi, hipotensi, gatal TIK naik terutama trauma kepala; perburuk iskemia serebral & spinal retensi urin akut pasien hipertrofi prostat10

Efek Samping henti nafas pasien emfisema atau kor pulmonal (pengawasan ketat terhadap fungsi pernafasan) perburuk insufisiensi adrenal atau miksedema hati-hati penggunaan pada pasien asma bronkial & gagal hepar

11

Tolerance & Dependence Tolerance penggunaan berulang sebabkan toleransi efek depresi sistem nafas, analgesik, euforia, sedatif tidak terjadi terhadap efek miosis & konstipasi

Dependence terjadi segera Gejala withdrawal respon otonom, motorik, psikologis12

Analgetika Non OpioidSering dikelompokkan menjadi : analgetika, antipiretika, dan antiinflamasi non steroid (NSAID) Secara kimiawi tidak berkaitan, mempunyai mekanisme kerja dan efek samping serupa Prototipe : aspirin

13

Inflamasi Serangkaian proses karena berbagai stimuli, ditandai 5 tanda radang Terdiri beberapa fase: akut : vasodilatasi lokal, permeabilitas kapiler meningkat subakut : infiltrasi lekosit dan sel fagosit kronik : degenerasi jaringan dan fibrosis

ANTIINFLAMASI14

Prostaglandin Mediator utama dalam inflamasi

Enzim yang terlibat dalam produksi PG COX-1 (konstitutif, fisiologis) COX-2 (prostanoid untuk inflamasi inducible, konstitutif di ginjal, otak, tulang)

NSAID : menghambat COX secara umum COX-1 efek samping (ulkus gaster) COX-2 antipiretik, analgetik, antiinflamasi

COX-2 selective

(COX Pathway)

15

Prostaglandin COX-1 & COX-2: beda struktur sisi konformasi sisi pengikatan substrat & sisi katalitik (COX-2 ada ruang lebar untuk mengikat inhibitor)

perbedaan struktur : pengembangan inhibitor selektif

Ekspresi COX-2 dihambat oleh glukokortikoid (efek antiinflamasi)16

Prostaglandin Sebagai signal lokal

Fungsi bervariasi tergantung organ/jaringan TXA2 : rekrutmen platelet baru untuk agregasi (langkah pertama dalam hemostasis) TXA2 di jaringan lain: kontraksi otot polos Sitoprotektif gaster, homeostasis vaskuler, agregasi platelet, fungsi ginjal Mediator reaksi alergi & inflamasi17

18

NSAID(NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS)

NSAID sekumpulan agen kimia beda struktur, dengan aktivitas antipiretik, analgesik & anti inflamasi yang berbeda kekuatannya Menginhibisi enzim COX menurunkan produksi PG efek (+) dan (-) Penggunaan inhibitor COX-2 spesifik risiko MI & stroke meningkat (beberapa ditarik) Rekomendasi: dosis terendah yang efektif, penggunaan sesingkat mungkin 19

Efek Utama antipiretik turunkan suhu penurunan PGE2, akibat respon protein inflamatorik & berperan besar dalam pengaturan set-point hipotalamus

analgesik redakan nyeri penurunan PG, redakan nyeri kepala karena vasodilatasi akibat PG

anti-inflammasi modifikasi reaksi inflamasi penurunan PGE2 & PGI2 vasodilatasi & edema berkurang20

Klasifikasi Kimiawi NSAIDInhibitor COX non-selektif

Derivat para-aminofenolDerivat asam salisilat Asam asetat indol Asam asetat heterosiklik Asam arilpropionat Derivat fenamat Asam enolat Alkanon

Parasetamol (asetaminofen)Aspirin (asam asetil salisilat), diflunisal, sulfasalazine Indometasin, sulindak Tolmetin, diklofenak, ketorolak Ibuprofen, naproksen, flurboprofen, ketoprofen Asam mefenamat, asam meklofenamat Oksikam (piroksikam, meloksikam) Nabumeton21

Klasifikasi Kimiawi NSAIDInhibitor COX-2 selektif Diaryl substituted furanones Diaryl-substituted pyrazoles Rofecoxib, celecoxib Celecoxib

Asam asetat indolSulfonanilides

EtodolacNimesulide

22

Risiko Efek SampingRisiko Inhibitor COX-2 non selektif Inhibitor COX-2 selektif

Ulkus gaster dan intoleransi Hambatan fungsi platelet

Ya Ya

Tidak Tidak

Hambatan induksi persalinanGangguan fungsi ginjal Hipersensitivitas

YaYa Ya

YaYa Tidak diketahui23

Risiko Efek Samping Ulkus gaster PGI2 dan PGE2 sebagai agen sitoprotektif mukosa gaster COX-1 merupakan bagian konstitutif lambung (inhibitor COX-2 selektif tidak)

Hambatan fungsi platelet NSAID menghambat produksi TXA2 (agregator platelet poten) BT naik24

Risiko Efek Samping Hambatan induksi persalinan PGE dan PGF uterotropik poten, berperan dalam inisiasi dan progresi persalinan

Manfaat : mencegah persalinan preterm (prematur)

Induksi penutupan dini ductus arteriosus janin PG pertahankan duktus arteriosus tetap terbuka25

Risiko Efek Samping Gangguan fungsi ginjalProstaglandin Reabsorpsi klorida (-) NSAID

Kerja ADH Retensi air

Diuresis

edema

26

Salisilat Farmakokinetika : Absorpsi : cepat (sebagian di lambung, paling banyak di intestinum bagian atas), Cmax : 1 jam Distribusi : 80-90% terikat protein plasma Eliminasi : T1/2 bervariasi (antara 2 jam 30 jam, tergantung dosis) dosis sedikit kadar plasma perlu Monitoring Drug Therapy (MDT)27

Salisilat Penggunaan klinik : analgetik (325-650 mg setiap 4 jam) antipiretik (325-650 mg setiap 4 jam) antirheumatik (4-6 g/hari) anti agregasi trombosit (40-60 mg/hari) uricosuric agent

Toksisitas : Salisilismus (nyeri kepala, tinnitus, gangguan pendengaran, konfusi, berkeringat, nausea, vomitus)28

Parasetamol Farmakokinetika: Tmax 30-60 menit T1/2 2 jam, metabolisme melalui glukoronidasi (hepar) Metabolit reaktif (toksik) : N-acetylbenzoquinonimine (NABQI) kondisi normal bereaksi dengan gugus sulfhidril dari glutation Overdosis : NABQI glutation habis toksik terhadap jaringan hepar (hepatotoksik)29

Parasetamol Antiinflamasi sangat lemah hanya menghambat COX dalam lingkungan low peroxide (otak) Penggunaan klinik : analgetika antipiretika

Dosis : 325-1000 mg dalam 4 dosis, sehari tidak boleh lebih 4 g Dosis anak : 10mg/kgBB dalam 4 dosis

Toksisitas : hepatotoksik30

Pemilihan NSAID Pertimbangkan waktu paruh dan frekuensi pemberian nyeri akut : short-acting (ibuprofen) nyeri kronik : long-acting (naproxen)

Jangan anggap bahwa NSAID kurang toksik dibanding opioid

Beberapa pasien : NSAID lebih efektif daripada opioid31

Three-step Analgesic Ladder Rekomendasi WHO untuk terapi nyeri karena kanker (Lampiran 1) Prinsip: Step 1 nyeri ringan-sedang : analgetik nonopioid Step 2 step 1 gagal, atau nyeri sedang : kombinasi non-opioid dan opioid dosis rendah Step 3 step 2 gagal atau nyeri berat : opioid dosis penuh, sediaan injeksi32

Pustaka Portenoy, R.K, 2005. Three-Step Analgesic Ladder for Management of Cancer Pain. Oncology Special Edition WHO, Vol 9 : 193-197

33