NSAID 2.pdf

7/27/2019 NSAID 2.pdf

http://slidepdf.com/reader/full/nsaid-2pdf 1/17

KAJIAN PUSTAKA

Perkembangan Obat Antiradang Bukan Steroid

Rahmana Emran Kartasasmita

E-mail: [email protected], [email protected]

Abstrak Obat antiradang bukan steroid telah digunakan dalam pengobatan sejak lebih dari satu abadyang lalu. Penemuan mekanisme kerja golongan obat ini, yaitu penghambatan enzimsiklooksigenase yang terdapat dalam dua isoform - siklooksigenase-1 dan -2, telahmempercepat upaya pengembangan obat ini terutama penghambat selektif enzimsiklooksigenase-2. Disamping itu, dengan diketahuinya efek protektif radikal oksida nitrat

(NO) pada saluran cerna, telah membuka strategi lain dalam pengembangan golongan obatini, yaitu melalui penambahan moieties donor NO pada molekul obat antiradang bukansteroid klasik. Penambahan donor NO dimaksudkan untuk mengkompensasi efek sampingmerugikan pada saluran cerna yang disebabkan oleh penghambatan biosintesis prosta-glandin.

Kata kunci: Obat antiradang bukan steroid, siklooksigenase, oksida nitrat (NO)

AbstractSince more than one hundred years ago, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)have been used in the therapy. The discovery of the action mechanisms of these drugs

which based on their inhibition activities on cyclooxygenase, an enzyme existing in twoisoforms -cyclooxygenase-1 and -2, have accelerated the development of these drugs,mainly the selective inhibitors of cyclooxygenase-2. Further more, the protective effects of nitric oxide (NO) radical on gastrointestinale tract have opened another strategy in thedevelopment of these drugs, i.e. through the addition of NO donor moieties on classical NSAIDs molecules. The addition of NO donor moieties are aimed to compensate theadverse effects of NSAIDs on gastrointestinale tract caused by inhibition of prostaglandine biosynthesis.

Key words: Non steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs), cyclooxygenase, nitric oxide(NO)

Unit Bidang Ilmu Kimia Medisinal/Farmasi Analisis, Departemen Farmasi, FMIPA ITB,Jl. Ganesha 10, Bandung 40132, Indonesia

Vol. XXVII, No. 4, Desember 2002 - 75

mailto:[email protected]




7/27/2019 NSAID 2.pdf


76 – Acta Pharmaceutica Indonesia

1. Peranan obat antiradang bukan steroid dalam pengobatan

Obat antiradang bukan steroid atau yang lazim dinamakan non streroidal

antiinflammatory drugs (NSAIDs) adalah golongan obat yang terutama bekerja perifer, memiliki aktivitas penghambat radang dengan mekanisme kerjamenghambat biosintesis prostaglandin melalui penghambatan aktivitas enzimsiklooksigenase. Pada tahun 1899 asam asetil salisilat sebagai obat anti radang bukan steroid sintetik dengan kerja antiradang yang kuat untuk pertama kalinyadigunakan dalam pengobatan simptomatis penyakit-penyakit rematik [1,2]. Padatahun-tahun berikutnya mulai digunakan obat-obat lain untuk tujuan pengobatanyang sama, antara lain fenilbutazon (1949), indometasin (1963), dan ibuprofen(1969) [1]. Obat antiradang bukan steroid diindikasikan pada penyakit-penyakitrematik yang disertai radang seperti rheumatoid- dan osteoartritis untuk menekanreaksi peradangan dan meringankan nyeri [1,3,4]. Dibandingkan dengan obatantiradang bukan steroid yang lain, penggunaan asam asetil salisilat jauh lebihlebih banyak, bahkan termasuk produk farmasi yang paling banyak digunakan

dalam pengobatan dengan kebutuhan dunia mencapai 36.000 ton/tahun [2].

Di samping sebagai obat antiradang, asam asetil salisilat memiliki peranan laindalam terapi obat yang tidak kalah pentingnya, yaitu sebagai zat penghambatagregasi trombosit [5]. Telah diketahui, bahwa agregasi trombosit diregulasi olehkesetimbangan produksi prostasiklin (PGI2) dan tromboksan A2 (TXA2).Prostasiklin diproduksi di dalam dan dibebaskan dari sel-sel endotel dinding pembuluh darah, sedangkan tromboksan dibentuk di dalam trombosit. Prostasiklinmerupakan vasodilator dan penghambat agregasi trombosit, sebaliknya tromboksan

mendorong terjadinya agregasi trombosit. Berbeda dengan obat antiradang bukansteroid lainnya, asam asetil salisilat merupakan inhibitor ireversibel siklooksige-nase dengan mekanisme kerja melalui asetilasi residu asam amino pada enzimtersebut (lihat bab 2). Karena laju biosintesis enzim siklooksigenase di dalamtrombosit berlangsung lambat, maka enzim yang telah diinaktifasi oleh reaksiasetilasi tersebut tidak akan tergantikan lagi selama waktu hidup trombosit (ca. 5hari), sedangkan aktivitas siklooksigenase di dalam sel endotel relatif cepatdipulihkan kembali melalui biosintesis enzim tersebut sehingga produksi prostasiklin praktis tidak terganggu [5].

2. Mekanisme kerja obat antiradang bukan steroidMekanisme kerja obat ini dapat diterangkan dengan mengikuti alur biosintesis prostaglandin. Prostaglandin merupakan kelompok senyawa turunan asam lemak prostanoat (C20) yang rantai atom karbonnya pada nomor 8-12 membentuk cincinsiklopentan. Saat ini dikenal prostaglandin A sampai I yang dibedakan olehsubstituen yang terikat pada cincin siklopentan. Struktur asam prostanoat dan beberapa contoh prostaglandin dapat dilihat pada gambar 1. Pada manusia, asamarasidonoat (asam 5,8,11,14-Eikosatetraenoat) merupakan prazat terpenting untuk mensintesis prostaglandin [6].

7/27/2019 NSAID 2.pdf


1817

1615

1413

1211

10

9 87

65

43

2 1COOH

CH319

20

(a)

Asam prostanoat

(c)

COOH

CH3

OH

O

HO

COOH

HO

O

OH

CH3

COOH

HO OH

CH3

HO

PGE1

PGE2

PGF2α

R 1=

R 2=CH3

OH

COOH

OR 1

R 2

I

G+H

Fβ

Fα

E

D

R 2

R 1HO

O

R 2HO

O

R 1

R 1

R 2

HO

HO

OR 1

R 2

C

B

OR 1

R 2HO

R 1

R 2

O

O

R 1

R 2HO

HOOR 1

R 2

A

(b)

1.

2.

3.

Gambar 1. : Struktur prostaglandin: (a) rangka karbont asam prostanoat, (b) struktur parsial prostaglandin A sampai I, (c) struktur prosta-glandin E1, E2 dan F2α (menurut [6], dimodifikasi ).

Terdapat dua jalur utama reaksi-reaksi yang dialami oleh asam arasidonoat padametabolismenya, yaitu jalur siklooksigenase yang bermuara pada prostaglandin, prostasiklin, dan tromboksan serta jalur lipoksigenase yang menghasilkan asam-asam hidroperoksieikosatetraenoat (HPETE) seperti ditunjukkan oleh gambar 2.


7/27/2019 NSAID 2.pdf


Jalur siklooksigenase

Jalur lipoksigenase

Asam 15-hidroperoksieikosatetraen (15-HPETE)


Prostaglandin

Asam arasidonoat

COOHHOO

H3C

COOHH3C

HOO

OOH

COOHH3C Leukotrien

COOH

CH3


Gambar 2: Jalur metabolisme asam arasidonoat (menurut [6], dimodifikasi )

Reaksi tahap pertama jalur siklooksigenase dikatalisis oleh dua jenis enzim, yaitusiklooksigenase dan hidroperoksidase (gambar 3) [6].

Obat antiradang bukan steroid menghambat biosintesis prostaglandin, prostasiklin,dan tromboksan melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase [6].Khusus asam asetil salisilat, seperti sudah dijelaskan pada bab 1, bukan hanyamenghambat melainkan memblok secara ireversibel enzim siklooksigenase melaluireaksi asetilasi residu serin-529 atau –516 (lihat bab 3, tabel 1) pada enzim tersebut[1,5]. Karena prostaglandin berperanan penting pada timbulnya nyeri, demam, dan

reaksi-reaksi peradangan, maka obat antiradang bukan steroid melalui penghambatan aktivitas enzim siklooksigenase, mampu menekan gejala-gejalatersebut. Namun demikian, prostaglandin juga berperanan penting pada proses- proses fisiologis normal dan pemeliharaan fungsi regulasi berbagai organ.


7/27/2019 NSAID 2.pdf


COOH

CH3

COOH

CH3

OO.

O2

O2

O

OCOOH

CH3

OOH

O

OCOOH

CH3

OH

PGG2

PGH2

2GSH

GSSG

Siklooksigenase

Dihambat oleh obat antiradang bukan steroid

Hidroperoksidase

Gambar 4: Biosintesis prostaglandin dari asam arasidonoat (menurut [6],dimodifikasi)


7/27/2019 NSAID 2.pdf



Pada selaput lendir traktus gastrointestinal, prostaglandin berefek protektif [7,8].Prostaglandin meningkatkan resistensi selaput lendir terhadap iritasi mekanis,osmotis, termis atau kimiawi [8]. Dalam suatu telaah telah ditunjukkan, bahwa pengurangan prostaglandin pada selaput lendir lambung memicu terjadinya tukak.Hal ini membuktikan peranan penting prostaglandin untuk memelihara fungsi

barier selaput lendir [8,9,10]. Dengan demikian, mekanisme kerja obat antiradang bukan steroid sekaligus menjelaskan profil efek utama maupun efek samping obatini terutama toksisitasnya pada traktus gastrointestinal yang membatasi peng-gunaan obat ini.

3. Siklooksigenase-1 dan -2

Awal tahun 90-an ditemukan bahwa enzim siklooksigenase terdapat dalam dua bentuk (isoform), yaitu siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2)[1,8]. Kedua isoform berbeda distribusinya pada jaringan dan juga memiliki fungsiregulasi yang berbeda. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis

pembentukan prostanoid regulatoris pada berbagai jaringan, terutama pada selaputlendir traktus gastrointestinal, ginjal, platelet dan epitel pembuluh darah [1].Bertolak belakang dengan COX-1, COX-2 tidak konstitutif tetapi dapat diinduksi,antara lain bila ada stimuli radang, mitogenesis atau onkogenesis [1]. Setelahstimulasi tersebut lalu terbentuk prostanoid yang merupakan mediator nyeri danradang. Penemuan ini mengarah kepada hipotesis, bahwa COX-1 mengkatalisis pembentukan prostaglandin “baik” yang bertanggung jawab menjalankan fungsi-fungsi regulasi fisiologis, sedangkan COX-2 mengkatalisis pembentukan prostag-landin “jahat” yang menyebabkan radang [1]. Sehubungan dengan hipotesis

tersebut maka toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik pada salurangastrointestinal disebabkan oleh hambatan tidak selektif obat tersebut terhadapaktifitas COX-1 dan COX-2.

Namun demikian, pada penelitian lanjutan ditemukan bahwa COX-2 ternyata tidak hanya indusibel melainkan juga konstitutif dan terdapat pada berbagai jaringan.Pada kondisi fisiologis ekspresi konstitutif COX-2 ditemukan pada ginjal [11], pembuluh darah [12], paru-paru [13], tulang [13], pankreas [14], sumsum tulang belakang [15] dan selaput lendir lambung [16]. Nampaknya COX-2 bukan hanya pada kondisi patofisiologis melainkan juga pada kondisi fisiologis normal memiliki peranan penting. Akhirnya COX-1 diformulasikan sebagai enzim konstitutif yangmempertahankan fungsi-fungsi homeostatis, sedangkan COX-2 sebagai enzimregulator yang memiliki fungsi fisiologis maupun patofisiologis. Karakteristikaenzim siklooksigenase-1 dan –2 dapat dilihat pada tabel berikut:

7/27/2019 NSAID 2.pdf


Tabel 1: Karakteristika siklooksigenase-1 dan -2 (dikutip dari [1] )

Parameter Siklooksigenase-1 Siklooksigenase-2

Ukuran gen 22 kb 8,3 kbEkson 11 10

Kromosom 9q32 – q33,3 1q25,2 – q25,3mRNA 2,8 kb 4,1 kbRegulasi mRNA konstitusi indusibelInduktor - Sitokin, LPSJumlah asam amino 599 604Lokasi Membran inti Membran intiKofaktor 1 mol Heme 1 mol HemeTempat pengikatan asamasetil salisilat

Serin-529 Serin-516

Spesifisitas substrat Asam arasidonoat, asam

linoleat

Asam arasidonoat, asam

linoleat, asam eikosapentenoatAktivitas 23 mmol asamarasidonoat/mg/menit

11 mmol asamarasidonoat/mg/menit

4. Inhibitor selektif siklooksigenase-2

Strategi pertama untuk mengurangi toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik adalah penghambatan selektif COX-2. Karena semua obat antiradang bukan steroidklasik merupakan inhibitor tidak selektif COX-1 dan COX-2 (Gambar 5), makadiusahakan membuat senyawa yang dapat menghambat aktifitas COX-2 secaraselektif.

O

O CH3

COOH

N N

O

O

H3C

O

Cl

CH3

COOH

OH3C

N

Cl

H

Cl

COOH

CH3

H3C

CH3

COOH

OH3C

H CH3

COOH

1 23

4 5 6 Gambar 5: Beberapa contoh obat antiradang bukan steroid klasik(NSAIDs): asam asetil

salisilat 1, fenilbutazon 2, indometasin 3, diclofenak 4, ibuprofen 5,naproksen 6


7/27/2019 NSAID 2.pdf


Secara struktural terdapat beberapa golongan inhibitor selektif COX-2, yaitu: (1)turunan karbosiklis dan Heterosiklis yang terikat visinal dengan moieties aril, (2)turunan diaril- atau aril/heteroaril-eter dan –tioeter, (3) turunan cis-stilben, serta (4)keton diaril dan aril/heteroaril [1]. Sampai tahun 2000 telah berhasil disintesissekitar 500 senyawa inhibitor selektif COX-2 [1]. Dua dari senyawa tersebut,

celecoxib dan rofecoxib yang merupakan turunan karbosiklis dan Heterosiklis,telah lolos uji klinik dan telah dipasarkan. Struktur molekul celexoib dan rofecoxibdapat dilihat pada gambar berikut:

87

O

SH3C

O O

FO

N N

SH2 N

O O

CF3

H3C

Gambar 6: Struktur molekul celecoxib 7 dan rofecoxib 8

Pada penanganan pasien-pasien osteo- dan rheumatoidarthritis, inhibitor selektif COX-2 menunjukkan kerja antiradang yang setara dengan obat antiradang bukansteroid klasik tetapi dengan toksisitas lebih ringan pada saluran gastrointestinal [4]. Namun demikian, dilaporkan pula adanya kecendrungan peningkatan tekanandarah sebagai efek samping inhibitor selektif COX-2 [17]. Dari fakta tersebuttimbul pertanyaan, apakah inhibitor selektif COX-2 benar-benar toksisitasnya lebih

ringan sehingga lebih aman digunakan atau bahkan memiliki efek merugikan lainyang berbeda dari efek merugikan yang disebabkan oleh obat anti radang bukansteroid klasik. Permasalahan tersebut mungkin baru bisa terjawab tuntas di masamendatang melalui evaluasi penggunaan dan monitoring efek samping obat.

4. Peranan NO dalam proses fisiologis

Furchgott dan Zawadzki [18] melaporkan hasil penelitian mereka bahwa senyawayang memiliki kerja vasodilator kuat, misalnya asetil kolin, tidak mampumendilatasi preparat pembuluh darah bila sel-sel endotel preparat pembuluh darah

tersebut sebelumnya dihilangkan secara mekanis. Dengan demikian, kerja senyawavasodilator tidak langsung merelaksasi otot polos pembuluh darah melainkanmenstimulasi lapisan sel endotel untuk melepaskan senyawa lain yang disebut„Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF)“. Senyawa inilah yang akhirnya bekerja sebagai vasodilator.

Kelompok peneliti Moncada [19] dan Ignaro [20] berhasil membuktikan bahwaEDRF identik dengan oksida nitrat (NO) baik secara kimiawi maupun dari segikarakteristik aktivitas biologinya. NO merupakan radikal bebas berwujud gas dan


7/27/2019 NSAID 2.pdf



labil. Secara endogen NO disintesis melalui reaksi redoks pengubahan asam aminoL-arginin menjadi L-sitrulin yang dikatalisis oleh enzim NO sintase. NO sintase(NOS) merupakan isoenzim dan telah dikenal beberapa jenis yaitu NOS I, II, danIII. NOS I juga disebut “neuronal constitutive NOS (ncNOS) sedangkan NOS IIIdisebut “endothelial constitutive NOS (ecNOS)”. Masing-masing enzim tersebutmengkatalisis pembentukan NO di dalam sel-sel saraf dan endotel serta selalu adadi dalam kedua jenis sel tersebut, sehingga merupakan enzim konstitutif. Keduaenzim tersebut dapat diaktifkan secara kimiawi, misalnya melalui stimulasi olehtrombin, adenosin-5`-trifosfat, dan histamin ; atau secara mekanis, misalnya bilaterjadi penyumbatan aliran darah ( shear stress). Pengaktifan NO sintase terjadimelalui pengikatan enzim tersebut dengan calmodulin yang sebelumnya telah berikatan dengan ion kalsium bebas yang terdapat dalam cairan intra sel [21].

NOS II atau inducible NOS (iNOS) merupakan enzim yang dibentuk bila adastimulasi eksogen. Disamping itu, iNOS merupakan enzim yang tidak tergantung

dari kalsium walaupun enzim tersebut juga memiliki tempat pengikatan untuk kalmodulin. Ekspresi genetik enzim ini ditemukan antara lain pada sel-selmakrofag, otot polos, berbagai tumor, endotel, sel-sel yang memproduksi insulin,fibroblas dan lain-lain [21].

Kerja vasodilator NO terjadi melalui pengaktifan guanilat siklase (GC), yaitusetelah NO berdifusi ke dalam sel-sel otot polos berikatan dengan gugus heme dariguanilat siklase terlarut. Selanjutnya enzim guanilat siklase yang telah aktif akanmengkatalisis pembentukan guanosin monofosfat siklik (cGMP) dari guanosintrifosfat (GTP). Peningkatan konsentrasi cGMP akan mengaktifkan pompa kalsiumuntuk mengeluarkan kalsium intra sel sehingga terjadi penurunan konsentrasikalsium intra sel dan terjadi dilatasi pembuluh darah. Disamping itu, peningkatankonsentrasi cGMP juga akan mengaktifkan protein kinase – tergantung cGMPsehingga mampu mengkatalisis fosforilasi protein tertentu dan mendefosforilasirantai miosin ringan. Kedua reaksi tersebut juga menyebabkan relaksasi otot polos[22,23,24,25,26].

Sekarang telah diketahui, bahwa NO bukan hanya meregulasi tekanan darah tetapi berperanan pula dalam berbagai proses fisiologis maupun patofisiologis [27].

Konturek et al. melaporkan hasil penelitiannya mengenai tukak lambung bahwa penghambatan produksi NO endogen oleh inhibitor NO sintase menyebabkan penurunan Gastric Blood Flow (GBF) ke lokasi tukak sehingga memperlambat penyembuhan tukak [28]. Sebaliknya pada percobaan lain dapat ditunjukkan bahwaGBF ke lokasi tukak dapat ditingkatkan dan penyembuhan tukak dapat dipercepatdengan pemberian asam amino L-arginin yang merupakan subtrat NO sintase ataugliserin trinitrat (GTN) yang merupakan donor NO [29]. Efek protektif NO didalam traktus gastrointestinal telah dimanfaatkan untuk mengkompensasi efek

7/27/2019 NSAID 2.pdf



samping obat anti radang bukan steroid yang disebabkan oleh penghambatan bio-sintesis prostaglandin.

5. Senyawa nitrat organik sebagai donor NO

Walaupun senyawa nitrat organik telah digunakan sejak lama pada pengobatansistem sirkulasi, terutama GTN pada penanganan angina pektoris, namunmekanisme kerja obat tersebut baru dapat diterangkan dengan tuntas pada tahun80-an. Sehubungan dengan pembuktian, bahwa EDRF identik dengan NO yangmerupakan vasodilator endogen, menjadi jelas bahwa kerja farmakologi nitratorganik melalui pelepasan NO. Di dalam tubuh NO akan dimetabolime secarareduktif menjadi NO lalu memicu reaksi-reaksi lanjutan yang menyebabkandilatasi pembuluh darah, sebagaimana telah dijelaskan pada sub bab sebelumnya.Dengan demikian nitrat organik merupakan pro drug. Menurut hasil-hasil penelitian terbaru, metabolisme nitrat organik menjadi NO juga terjadi melaluiserangkaian reaksi dan melibatkan sistem redoks NAD(P)H/NAD(P)+, glutathion

(GSH) dan glutathion-S-alkyltransferase (GSH-S-Transferase). Salah satu modelmetabolisme pengaktifan nitrat organik menurut Wong dan Fukuto ditampilkandan diringkaskan sebagai berikut (Gambar 8) [30]:

GSNO dapat membentuk NO melalui dua mekanisme yang berbeda. Padamekanisme pertama, GSNO bereaksi dengan NADH membentuk GSH dan hidridanitrosil (HNO) (Gambar 9, (1)). HNO yang terbentuk bereaksi lagi dengan GSNOmenghasilkan dua mol NO (Gambar 9, (2)) [31]. Bila terdapat NADH dandihidroflavin mononukleotida (FMNH2) atau flavin mononukleotida (FMN), pelepasan akan meningkat, karena pembentukan NO dibantu oleh mekanisme lainseperti ditunjukkan pada gambar 9, reaksi (3) dan (4) [32]. Disamping itu, Fukutoet al. berhasil membuktikan bahwa NO dapat terbentuk dari hasil reaksi HNO danFMN [32]. Namun demikian perlu ditekankan, bahwa metabolisme nitrat organik yang bermuara pada NO hanya merupakan jalur sampingan. Jalur utamametabolisme nitrat organik melalui reaksi hidrolisis menghasilkan nitrat anorganik diikuti dengan reaksi reduksi mengasilkan nitrit anorganik [30]. Hal ini merupakansalah satu penjelasan mengapa dosis efektif obat golongan nitrat organik sangat bervariasi, misalnya dosis tunggal GTN hanya ± 1 mg sedangkan pentaeritritiltetranitrat (PETN) mencapai 80 mg.

7/27/2019 NSAID 2.pdf


GSH-S-TransferaseEkstraselular Intraselular

Relaksasi otot polos

cGMPGTP

guanilatsiklase

NOROH + GSNO

GSH

NAD(P)+

NAD(P)H

RONO

(FMN)Flavoprotein

RONO2RONO2 Pengaktifan

Gambar. 8: Reaksi reduksi nitrat organik menjadi oksida nitrat (NO) menurut

[30], gambar dimodifikasi )

1. Nitrat organik yang berada dalam aliran darah akan berdifusi ke dalam sel-sel otot polos pembuluh darah.

2. Nitrat organik direduksi oleh flavoprotein menjadi nitrit organik 3. Organik nitrit dan GSH endogen, dikatalisis oleh GSH-S-tranferase,

bereaksi membentuk glutanitrosotiol (GSNO) yang melalui mekanismereaksi tertentu akhirnya akan melepaskan NO.

GSNO + NADH → NAD+ + GS- + HNO (1)GSNO + HNO → GSN(OH)NO → GSH + 2NO (2)GSNO + FMNH2 → GS- + FMN. + NO + 2H+ (3)GSNO + FMN. → GS- + FMN + NO (4)HNO + FMN → NO + FMN. + H+ (5)

Gambar 9: Reaksi-reaksi yang mungkin terlibat dalam pembentukan NO dariGSNO dan atau HNO menurut [31,32]

6. Toleransi terhadap nitrat

Fenomena toleransi terhadap nitrat telah diketahui sejak lama [33,34,35].Efektivitas kerja farmakologi obat golongan nitrat organik menurun drastistergantung dari dosis dan frekuensi pemberian [36]. Walaupun penyebab toleransi


7/27/2019 NSAID 2.pdf


terhadap nitrat organik ini belum diketahui dengan pasti, terjadinya kejenuhansistem reduksi endogen merupakan salah satu penyebab yang banyak didiskusikandalam literatur [36]. Sistem reduksi endogen yang mengalami kejenuhan dapatdiregenasi kembali dalam beberapa jam. Secara klinis telah diketahui, bahwatoleransi terhadap nitrat dapat dicegah atau diminimalkan bila pemberian nitrat

diatur sedemikian rupa sehingga selama pengobatan ada rentang waktu dengankonsentrasi nitrat minimal di dalam plasma [37].

Karena metabolisme pengaktifan nitrat organik melibatkan sistem redoks NAD(P)H/NAD(P)+, GSH, dan GSH-S-transferase [31], maka suatu senyawa nitratorganik diharapkan akan bebas toleransi bila senyawa tersebut, independen darisistem reduksi dan senyawa tiol endogen, dapat melepaskan NO. Secaraeksperimental telah ditunjukkan, molekul hibrid SPM 3672 yang merupakanturunan N-nitratoasilsistein (Gambar 10) hasil riset perusahaan farmasi Schwarz

Pharma, Jerman, secara spontan mampu melepaskan NO, setara dengan pelepasan

NO dari isosorbid mononitrat (ISMN) dengan penambahan sistein. Dibandingkandengan GTN, dilatasi arteri dan vena babi yang terjadi setelah pemberian SPM3672 berlangsung lebih lama. Pada percobaan toleransi silang, SPM 3672 mampumendilatasi arteri koroner babi yang sebelumnya telah diberi perlakuan denganGTN, setara dengan arteri koroner babi tanpa perlakuan dengan GTN. Hasil percobaan ini menunjukkan peranan senyawa tiol bebas untuk mencegah toleransiterhadap nitrat. Pada percobaan in vivo menggunakan anjing sebagai hewan percobaan, SPM 5185, senyawa lain hasil riset Schwarz Pharma yangmerupakanturunan N-nitratoasilalanilsistein (Gambar 10), mampu menurunkan tekanan darah

lebih lama tetapi lebih lemah dari GTN [36].

13 14

SH

N

H

O

O2 NO

CH3H3C OC2H5

O

S

N

O

CH3

N

O

CH3H

O

O2 NO

H3C CH3 OC2H5

O

H

Gambar 10: Struktur molekul SPM 3672 13 dan SPM 5185 14


7/27/2019 NSAID 2.pdf


12

CH3

O

O ONO2

F

_ +CH3

H3C

CH3

O

O O

NO

N O

SO2

CH3

H3C

CH3

O

O ONO2

9 10

11

13

N

ClCl

O

HO

ONO2

OH3C

H CH3O

ONO2

O

O2 NO

O

NS

H3C

H3C

O O

H

O

CH3

OCH3

CH3

14

15

O2 NO

O

NS

H3C

H3C

O

H

O

CH3

CH3

CH3

O

CH3H

H

Gambar 11: Beberapa contoh senyawa NO-NSAIDs: 4-nitratobutylesterdari diklofenak 9 dannaproksen 10, 3-nitratopropilester dari Ibuprofen 11, nitratobutilester dari ibuprofen 12,3-(3-(Benzensulfonyl)-furoxan-4-yloxy)propylester dari Ibuprofen 13, trihibrida N-nitratopivaloil-S-2-(6-metoksi-2-naftil)propanoil-sisteinetil ester 14, dan N-nitrato-

pivaloil-S-2-(4-isobutilfenill)propanoil-sisteinetil ester 15

7. Senyawa hibrida obat antiradang bukan steroid dengan donor NO (NO-

NSAID)

Strategi kedua untuk mengurangi toksisitas obat antiradang bukan steroid adalah

donasi NO, karena NO, seperti halnya prostaglandin, pada selaput lendir traktusgastrointestinal berefek protektif (lihat bab 4). Para peneliti berupaya mensintesissenyawa dihibrid yang dinamakan NO-NSAIDs dari obat anti radang bukanstreroid klasik dan donor NO. Beberapa senyawa hibrid tersebut telah berhasildisintesis dan dipublikasikan dalam berbagai literatur. Senyawa-senyawa tersebut pada percobaan in vivo menggunakan tikus memperlihatkan kerja anti radang yangsetara dengan obat anti radang bukan steroid klasik tetapi toksisitasnya padaselaput lendir traktus gastrointestinal jauh lebih ringan [38,39,40,41,42].


7/27/2019 NSAID 2.pdf



Disamping itu, untuk mencegah toleransi terhadap nitrat organik dan penurunantekanan darah yang terlalu kuat karena kerja NO, telah disintesis senyawa trihibrid NSAID-sistein-nitrat [43] dengan memanfaatkan konsep donor NO yang “miskin”toleransi dan kerja vasodilatasi lemah seperti pada senyawa SPM (lihat bab 6).Struktur molekul senyawa dihibrid NO-NSAID dan trihibrid NSAID-sistein-nitrat

dapat dilihat pada gambar 11.

Daftar pustaka1 Dannhardt, G. and S. Laufer, 2000, Structural Approach to Explain the

Selectivity of COX-2 Inhibitors: Is There a Common Pharmacophore?, Curr.

Med. Chem., 7, 1101–1112.2 Roth, H.J. und H. Ferner, 2000, Arzneistoffe: Struktur, Bioreaktivität,

Wirkungsbezogene Eigenschaften, 3. Auflage, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 334-337.

3 Mutschler, E., 1997, Arzneimittelwirkungen, 7. Auflage, WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, , 198-215.

4 Crofford, L.J., 2000, Clinical Experience with Specific COX-2 Inhibitors inArththritis, Curr. Pharm., 6(17), 1725-1736.

5 Steinhilber, D., 2002, Wie wirken Aspirin & Co.? Cyclooxygenasen – Angriffsorte nichtsteroidaler Antirheumatika, Pharmazie in Unserer Zeit,

31(8), 140-144.6 Voet, D. und J.G. Voet, Übersetzungherausgeben von A. Maelicke und W.

Müller-Ester, 1992, Biochemie, 1. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft mbH,

Weinheim, 661-665.7 Robert, A., J.E. Nezamis, C. Lancarter, A.J. Hanchar, 1979, Cytoprotection by

Prostaglandin in Rats. Prevention of Gastric Necrosis Produced by Alcohol,HCl, NaOH, Hypertonic NaCl, and Thermal Injury, Gastroenterology, 77,433-443.

8 Meyer-Kirchrath, J., K. Schrör, 2000, Cyclooxygenase-2 Inhibition and Side-Effects of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Gastrointestinal Tract,Curr. Med. Chem., 7, 1121-1129

9 Redfern, J.S., E. Lee, M. Feldman1998, Effects of Immunization withProstaglandin Metabolites on Gastrointestinal Ulceration, Am. J. Physiol., 255,G723-G730.

10 Redfern, J.S., M. Feldman, 1989, Role of Endogenous Prostaglandins inPreventing Gastrointestinal Ulceration: Induction of Ulcers by Antibodies toProstaglandin, Gastroenterology, 96, 596-605.

11 Komhoff, M., H.J. Grone, T. Klein, H.W. Seyberth, R.M. Nusing, 1997,Localization of Cyclooxygenase-1 and – 2 in Adult and Fetal Human Kidney:Implication for Renal Function, Am. J. Physiol., 272, F460-F468.

7/27/2019 NSAID 2.pdf



12 McAdam, B.F., F. Catella-Lawson, I.A. Mardini, S. Kapoor, J.A. Lawson, G.A.Fitzgerald, 1999, Systemic Biosynthesis of Prostacyclin by Cyclooxygenase(COX-2): The Human Pharmacology of Selective Inhibitor of COX-2, Proc.

Natl. Acad. Sci. USA, 96(1), 272-277.13 Vane, J.R., 1994, Toward a Better Aspirin, Nature, 367(6460), 215-216.14 Sorli, C.H., H.J. Zhang, M.B. Amstrong, R.V. Rajotte, J. Maclouf, R.P.

Robetson, 1998, Basal expression of cyclooxygenase-2 and nuclear factor-interleukin 6 are dominant and coordinately regulated by interleukin 1 in the pancreatic islet, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(4), 1788-1793

15 Beiche, F., S. Scheuerer, K. Brune, G. Geisslinger, M. Goppelt-Streube, 1996,Up-regulation of cyclooxygenase-2 mRNA in the rat spinal cord following peripheral inflammation, FEBS Lett., 390(2), 165-169

16 Zimmermann, K.C., M. Sarbia, K. Schror, A.A. Weber, 1998, Constitutivecyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa, Mol.

Pharmacol., 54(3), 536-540

17 Catella-Lawson, F., B. McAdam, B.W. Morrison, S. Kapoor, D. Kujubu, L.Antes, K.C. Lasseter, H. Quan, B.J. Gertz, G.A. Fitzerald, 1999, Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics,and vasoactive eicosanoids, J. Pharmacol. Exp. Ther., 289(2), 735-741

18 Furchgott, R.F., J.V. Zawadzki, 1980, The obligatory role of endothelial cellsin the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine, Nature,

288(5789), 373-37619 Falmer, R.M., A.G. Ferrige, S. Moncada, 1987, Nitric oxide release accounts

for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor, Nature,

327(6122), 524-52620 Ignarro, L.J., G.M. Buga, K.S. Wood, R.E. Byrn, Chaudhurig, 1987,

Endothelium-derived relaxing factor produced and released from artery andvein is nitric oxide, Proc. Natl. Acad. Sci., 84(24), 9265-9269

21 Nüssler, A.K., 1996, Stickstoffmonoxid/Nitric Oxide: ein biologischer Tausendsassa, Pharm. Ztg., 141(2), 11-20

22 Rapoport, R.M., F. Murad, 1983, Endothelium-dependent and nitrovasodilator-induced relaxation of vascular smooth muscle: role of cyclic GMP, J. Cyclic.

Nucleotide Protein Phosphor Res., 9(4-5), 281-29523 Fiscus, R.R., R.M. Rapoport, F. Murad, 1993, Endothelium-dependent and

nitrovasodilator-induced activation of cyclic GMP-dependent protein kinase inrat aorta, J. Cyclic. Nucleotide Protein Phosphor Res., 9(6), 415-42524 Rapoport, R.M., M.B. Draznin, F. Murad, 1984, Mechanisms of adenosine

triphosphate-, thrombin-, and trypsin-induced relaxation of rat thoracic aorta,Circ. Res., 55(4), 468-479.

25 Fiscus, R.R., T.J. Torphy, S.E. Mayer, 1984, Cyclic GMP-dependent proteinkinase activation in canine tracheal smooth muscle by methacholine andsodium nitroprusside, Biochim. Biophys. Acta, 805(4), 382-392.

7/27/2019 NSAID 2.pdf



26 Draznin, M.B., R.M. Rapoport, F. Murad, 1986, Myosin light chain phosphorylation in contraction and relaxation of intact rat thoracic aorta, Int. J.

Biochem., 18(10), 917-928.27 Endres, S., 1996, Synthese und biologischen Eigenschaften von organischen

Nitraten mit Thiosalicylsäure-Teilstruktur, Inaugural-Dissertation,Mathematisch-Natur-wissenschaftliche Fakultät, Rheinische-Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn, 1-3.

28 Konturek, S.J., T. Brzozowski, J. Majka, J. Pytko-Polonczyk, J. Stachura, 1993,Inhibition of nitric oxide synthase delays healing of chronic gastric ulcers, Eur.

J. Pharmacol., 329(1-3), 215-217.29 Brzozowski, T., S.J. Konturek, D. Drozdowwicz, A. Dembinski, J. Stachura,

1995, Healing of chronic gastric ulcerations by L-arginine. Role of nitric oxide, prostaglandins, gastrin and polyamines, Digestion, 56(6), 463-471.

30 Wong, P.S.-Y., J.M. Fukuto, 1999, Reaction of organic nitrate esters and S-nitrosothiols with reduced flavins: a possible mechanism of bioactivation,

Drug Metabol. Disp., 27(4), 502-509.31 Wong, P.S.-Y, J. Hyun, J.M. Fukuto, F.N. Shirota, E.G. DeMaster. D.W.

Shoeman, H.T. Nagasawa, 1998, Reaction between S-nitrosothiols and thiols:generation of nitroxyl (HNO) and subsequent chemistry, Biochemistry, 37(16),5362-5371

32 Fukuto, J.M., A.J. Hobbs, L.J. Ignarro, 1993, Reaction between S-nitrosothiolsand thiols: generation of nitroxyl (HNO) and subsequent chemistry, Biochem.

Biophys. Res. Commun., 196(2), 707-713.33 Rudolph, W., R. Blasini, G. Reiniger, U. Brugmann, 1983, Tolerance

development during isosorbide dinitrate treatment: can it be circumvented?, Z.

Kardiol., 72 (Suppl. 3), 195-198.34 Reiniger, G., R. Blasini, U. Burgmann, W. Rudolph, 1994, Development of

tolerance with regard to the anti-ischemic effect of isosorbide dinitrate inregular multiple daily administration, Herz, 9(3), 146-152.

35 Blasini, R., G. Reiniger, W. Rudolph, 1986, Avoidance of tolerancedevelopment to long term therapy with nitrates through correct dosage, Z.

Kardiol., 75(Suppl. 3), 42-4936 Lehmann, J., 1998, Organische Nitrate – Neue Perspektiven für eine alte

Arzneistoffgruppe, Pharm. in unserer Zeit, 27(2), 52-57.

37 Boertz, A., R. Bonn, 1986, Nitrate therapy without loss of action by correctdosage, Z. Kardiol., 75(Suppl. 3), 57-60.38 Davies, N.M., A.G. Roseth, C.B. Appleyard, W. McKnight, P. Del Soldato, A.

Calignano, G. Cirino, J.L. Wallace, 1997, Aspirin causes rapid up-regulation of cyclo-oxygenase-2 expression in the stomach of rats, Alliment. Pharmacol.

Ther., 11(6), 69-79.39 Lolli, M.L., C. Cena, C. Medana, L. Lazzarato, G. Morini, G. Coruzzi, S.

menarini, R. Fruttero, A. Gasco, 2001, A new class of ibuprofen derivativeswith reduced gastrotoxicity, J. Med. Chem., 44(21), 3463-3468.

7/27/2019 NSAID 2.pdf



40 Wallace, J.L., B. Reuter, C. Cicala, W. McKnight, M. Grisham, G. Cirino,1994, A diclofenac derivative without ulcerogenic properties, Eur. J.

Pharmacol., 257(3), 249-255.41 Elliot, S.N., W. McKnight, G. Cirino, J.L. Wallacce, 1995, A nitric oxide-

releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healingin rats, Gastroenterology, 109(2), 524-530.

42 Somasundaram, S., S. Rafi, M. Jacob, G. Sitghorsson, T. Mahmud, R.Sherwood, A.B. Price, A. McPherson, D. Scott, J.M. Wrigglesworth, I.Bjarnason, 1997, Intestinal tolerability of nitroxybutyl-flurbiprofen in rats, Gut,

40(5), 608-61343 Kartasasmita, R.E., S. Laufer, and J. Lehmann, 2002, NO-Donors (VII [1]):

Synthesis and Cyclooxygenase Inhibitory Properties of N- and S- Nitrooxypivaloyl-cysteine Derivatives of Naproxen-A Novel Type of NO- NSAID, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 335(8), 1-4

NSAID 2.pdf

Documents

Transcript of NSAID 2.pdf