ZNF198-FGFR1 Transforms Ba/F3 Cells to Growth Factor Independence and Results in High Level Tyrosine...
-
Upload
independent -
Category
Documents
-
view
0 -
download
0
Transcript of ZNF198-FGFR1 Transforms Ba/F3 Cells to Growth Factor Independence and Results in High Level Tyrosine...
����������� �� ������ ����� ����� �� ������ ������� ���� �� �� � � ������ ! "� #�$�� %��� �&�������%��� � �� '(' � � � )
������ ������� ����� �������� �� ����� ���������� ���� ����� �� ���� �������� ����� ������ ���������� � ! ����� �
��������� ����� ������ �������� ��������� �� ���� �������� ������ ����������� �������� ����� �� �!�"������ �� ��������� �� ��"���� ���� � ������ �� ��������� ���������� ���"����� ������� ��
(*������
�� ����������� ��� � "� � �� ��� �� � ������ �� ���
�+�,��-+���,.�/- ��� ���� �%������� ����� $� �% 0
�����1 � ������ � ��� ��� ����� " ������� �� �� �� �
�� ��� � ����� �� ��� ������� ����������� ��
��� ������2 +�#-0� ���� �� � ���� � � �����1 ������
������ ���� �� � ��*��� �� ���� �*�� �� �� ��
�����������3 '(�3 � � '() ���� �� �� ��� $��%
�%��� � ��������%�����3 �� ������ �� *% ��� ����0
� � ��� � � � 4����� *��� � ��%� �1 � ���� ���
�%������ � ���� �� �� ��� $� ��� $�� � �� �������
���� �%��� � 2 ��� ��� $ �% � � ������ �� ����0
����� �� � �� ��� ��� � ����� 3 �� �� ����� ��� ��� *��
� � ��� ������ ����������� � � � ��� $�� $� �� 0
������3 �������������0��3 �� �� ��� �0���� ��
���� �� ���� ��� �������� *% � �0�� ��"1 (�
�5������3 � � � 0���� � � *��% ��� ����� � �����
����������� *�� �� �������������0��1 !��0
�$�� ��� *��� �������� ���� ��� ������ ��"�����3 *���
���� �� ��� ����� � ����� *% � � 0���� � � ����1
' � ��� ������� ���� �*�� �� *% �� " � � � 0�%�
� � *��% � � ���� ������� � ��%� ��� ������ �
*����� ��� ��� ����� �1 ( ��%� � �� �6'07 �����
��� ������� � �� ����������� ���� ������� ����
��� ��� � "� �3 �� ����� �� ����� ����3 � �������
��� �%�������1 4� �� ����� ���� ����������� � �
�%������� � ����� ���� ����0����� ���� � � ��� �� 0
�� ��� $� ��� ������� � ��� $ �%1 ���� ���� ��""���
���� ������ � ���� ���%� � �� ���% ���� ���
�����"� �� � �� ��� �+�,��- �%������� ����� $� �% �����
� � � ��� � ��� ������ �� ��� ���� '( ����� �
����0��� ���� � " �� "1
8�%�����9 #$%&'(� %)%�&� �*( &+,� ������� -�����1
� ������� �
.�� ("&& �����"��������/� ������� �� � ��� � ����/�
��������� ���������� ���� ���������� ���� ������ ��
��� ���� �� �� ��������� ( 0&12 .�� ���� ������
���� ������ ���������� �� ���� ������� �� ��� �*( &+,
*"&& 3&4,� ��� ���-�� �� ������ �������� ������� ��/� ����
���� �������� �� "������� ���� � �*( ',*"&& 3+5, � �
�*6 (,*347 "&&,2 8� ��� ����� ��/� ������� ������ ���
�*( &+, ��� ����� � ������ ������� � ��/�� ���� #$%&'(9
�:�;9%�� *������� ����� �� �� #$%&'(,� �� &+3&4 ���
��� ��������� ���� ����� ���"��<& *%)%�&, ��� �� ("&&
04=>12 %��� �������� ��� ��������� ���� %)%�& �� ����
����"��� �� ��� �*6 (, ��� �*( ', 0612
#$%&'( �� � ������ �?"����� ��� �� ��-���� ��������
���� �� "������� �� ������ � &+77 ����� ���� "����� �� &>>
-!�2 .�� ���� "������� ������ �� #$%&'( �� ���� �� ��������
��/� �@� ������� 04�+1� � ��/�� ������������ *(,� A���
��� �<������ ����� ���� �� �����/�� �� ��� ������ �����
#$%46& *!B�667+C9��::D+(>, ��� #$%464 *��::D54>,2 ��
��� �*( &+, ����� ���� �� �?������� #$%&'( �?�� &7 ��
�"����� �� %)%�& �?�� ' ��� ��� ������ ��$: �� "������� ��
�� ��������� ���� � ������� "����� ���� ������ ��� ��/� �@�
������� �� #$%&'( ��� /������� ��� ����� ����������� "�� ��
%)%�&� �������� ��� ������� -����� ������ *%� �� &,2
!�� ������� �� �"������ ������"�� ��� ���"�� �������
-������ �� � ����� �� ���������� ������������ ��� ���
������ ��� ��� �� �� � ���������� ����� �� �����"������<
��/� �������2 .�� ���� �?��"�� �� ���� � ������� ��� ���
��=:�� �� ������ ������� ���-���� 07�(1� ��� �����<
3������ ��/��� ���� ������� ��/� ���� ����������� ���� ��
.C�=:�� 0'�&D1 ��� .C�= E:�4 0&&1 �� ;�������"���<���<
������ �� ���/�9���"���� ������ ������� ���-����� .C�=
;!)�%� 0&41 ��� ��;&=;!)�%� 0&+1 �� ������ �������<
������� ���-����� ���� �� F��� ��������� #$%&'(=%)%�& ��
��� ("&& �����"��������/� �������2 %��������� ��������
��� ����������� ���� ��=:��� .C�=;!)�%�� ��� .C�=
E:�4 "������ ��������� ����/��� �� "���� ��� �� "�"� �� �
����� �� ��� ����������/� ����/����� �� ���� ������� -�����
�������� 0&5=&712 ���������/� ����/��� ����� �� "���� ���<
��"������ �����A����� � ��������A����� �� ��� ������
"������ ��� ���� ������ ��� ����� "����� �� ���"��
������� -����� �� ����� ���� ������ �� ���� �� ����
�� ����2 �� ��������� ��� "���� ��� ��� �������A� ���
������� -����� �� � �������� ������� ���"������ ��� �����
�� ������� ������� ���� ������� �� �� "���"������� ��/��
���������� ���� �� ���"������ �� ��� ����� ��������
���"��? �� ��� ���� �� ��=:�� 0&(12
$��"����� � G��2 &� $�2 5� H����� &'''� ""2 +5'=+>> �:�
��������� ���� �� ��� ��������� ���������
:����� ����"������� ��I $������� 2;2 ���� !�"������ �� ��������� �� ��"����
���� � ������ �� ��������� ���������� ���"����� !���� ����� ������� 8&4 D$$ ��2
C<����I �����J"��2��2�-
�����/�� 45 ��� &''' :���"��� ' E��� &'''2
�"�� ��� &''' ����-��� ;���2 :�� � ��� ���/�� &>44<(DD49''9K&42DD
�������� �������
�� ���� ����� �� ��/� �����A�� ��� ��������� ����/���
�� #$%&'(=%)%�&2 8� ���� ���� ���� ������ "����� ��
��"���� �� ����<����������� ��� ���� �� �������� ��� ��<+=
��"������ ���� ���� ��9%+ �� ����� ����"�������2 .���<
�������� �� �����"����� �� ����������/� �� � ��/�� �������
"���"��������� �� �.:. & ��� �.:. >2 .���� �� ��� ����
���� �� ���������� ��� ��������� ����/��� �� #$%&'(=
%)%�& ��� �� ��"������ �.:. "������ �� %)%�&<��������
�� ����� 2
;5��� �� ��� &���������
����������
������� ���� "����� �!$: ������ ��� ������� ����
��� ��������A����� �� ��� �*( &+,� ��� ����� ��3����� ��
#$%&'(=%)%�& ��� ����������� �� ���� �/���
������"����<"�������� ����� ������� *�.<;�,2 �� �
�������� ;� *������ � ��������� ������ ��, ��� ���� ��
��"���� ���� �� ����� ����� ��� �����3������ ��<
������� �� �/� ��� ����� ����� ��3�����2 :�� "��������
��� �� )�����- ��������� ������ :E445'D& *#$%&'(,
��� B>4(++ *%)%�&,2 %� ���� & *#$%&'( "�������� +D =
&+'D, ��� ��"������ ��� ����� "��"���� ����� ���-�����
�!$: ��� ��������� � ����� ���� �� #$%&'( "������� ++2
%� ���� 4 *#$%&'( "������� ''( �� %)%�& "������� &5'>,
��� ��"������ ��� �*( &+, "������ �!$:2 %� ���� +
*%)%�& "�������� &4'D=46D+, ��� ��"������ ��� ��
%)%�& �!$: ����� ��� ��������� � ����� ���� �� %)%�&
"������� 46DD2 .�� ���"���� #$%&'(=%)%�& �!$: ���
��������� ���� ��� ����� ���� �� "�&' �� ���� ���
������� ��������� ����� C���� *#$%&'( "������� &+7', ���
$��� *%)%�& "������� &5>>, �� �/� "������ "#%&2 .���
����� ��� ������� ��3������ ��� ������� �?����� �� ����
�?"������ �?��"� ���� �� ���-�� ��� 56<�" �������� #$%&'(
�?�� +2 :� �?"������ �������� ��� ������� �� ������
��� #$%&'(=%)%�& �!$: ���� ��� ����� ���� �� "�!$:+2&
*��/��� ��� ��, �� �/� "�!$:+2&9#$%&'(=%)%�&2
.� ������ ��� "!$:+2&9#$%&'(=%)%�&�<��
��������� ��� +2> -� "#%& �����9C� � �� ���� ���
��������� ���� "�!$:+2&9���<��� � *��/��� ��� )���� ���
�������, �� ����� ���� ����� ��� $���2 .�� �������
"������ #$%&'(=%)%�&�<�� ������� � #$%&'(=
%)%�& ������ �� ����� ��� <������� &6+ ����� ����� ��
%)%�& �� �"����� �� � �<�� �"���"�2
�� #���� ��� $������������
��9%+ ����� ��� ���������� �� ��<+ ������ *�;�� &65D
������ ���� &DL ����� ���� ���� 0%�1 ��� >L �����������
������ ��� ��� ��<+="������ 8C��<+� ���� ����,2 %�
������"������� &�&D7 ��9%+ ����� ��� ������ �� "���<
"����<������� ������ *;��, ��� ��������� �� &D ������� ��
��� ���"����� ���� 4D � �� "������ !$: �� ;��2 ����
��� ������"����� �� +>D G9'7> �% �� � ���<��� )���
;���� ��2 :��� � &D<������ ���������� �� ��� ���"������
��� ����� ��� "����� �� &D �� �� ��<+=��������� ������ ��
5( ���� ��� ���� �������� ��� ��������� �� ������� ��������
*4>DD � 4>D ����� "� ����, �� ��<+ ������ "��� & � 9��
)5&(2 :��� &4 ����� �������� ��������� ��� ������
��� "����� ��� �� ������ ������� ��<+2 %� ���� ��/���
� "��� �1 ��������� �������������� �� %�&'()� &*&�'� ��� %�&'() + &*&�' ������ ��� ��� ���������� ��������� +������ ������ ��������� %�&'() +
&*&�'����� ���,� �������� ��� ����� �� ������ ������������ -+---� �.�������� ��������������/� ������� 0$�� ������������� ������1 /������ �������
/����� ������1 �2�� �2� �������3
�)< �� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
4�&D6 ����� ��� ���� ��������� ��� "����� �� > �� ��
������ ���� � ������� ��<+� ��� /����� ����� ������� ��
���� ��� �� ��"�� ���� �?�������2
H�7 ����� ��� ���������� !�������M� �������� C� ��M�
������ *!�C�, ��������� &DL %�� ��� ������������
��� ����� ��� ���� .������� *;��� �� �������"����
��, ������� �� ��� ����������M� �����������2
-� 4���� $������������5$���������
-� "���� ������"����9 ���������� ��� ����� ��� �� ����
� ����� ����������� ������ -�� *.$. .7 3���- ���"���
������ ;��� �, �� ���������� �� ��� ����������2
��������������� ����"������ ��� ���� �� ����� ��� "������2
���� ��� ������� ��� ������� �� D2> �� �� ����� ����� *&>D
����9� $��� >D ���� .��=��� &L .���� B<&DD "���
"������� ��� "���"������ ���������, ��� "������ ����<
��"���"������ �� �������� �� ��� ��?� �������2 ������"�<
��"������ ��� ����� �� "���� ���������9��������� "������
��� ����/�� �� � 6L ������ ������� �������<"��������<
���� �� ������"������ *�!�<;:)C, �� ��� �������
"������ /������A�� �� ����� �"�� ���� :�"���� *:��<
����� ��2 :����M�� ��, ������� �� ��� ����������M�
�����������2
-������������������ ��� 6������ 7������
;�� ������ ����� ��� ����� �� ����� ����� �� +D �������
�� ���2 ������"���"������� ��� ����� ��� �� ��������� &
� �� ����� ���� ������ � �� "���� ���������9���������
"������ �� D2> �� ����� ����� ���� ��� �""�"���� "����
�������� �� 4 ���� �� 5�2 %���� ���������� �� &DL "����� :<
��"����� *;�������� ��2 :����M�� ��, ���� �" �� �����
����� ��� ���� ����� �� �� ���������� & ���� ���
������"���"������ ��� ������ ����� �� ����� ����� �����
������ �� ������ ����� �� > ������� ��� ����/�� �� �!�<
;:)C2 ����-�� �� 8����� ����� ��� ����� ��� �� �����
>L �� ���- �� .��. *D2&L .����<4D9D2D& ���9� .��=���
"� 7269&>D ���� $��, � +L �� ���- �� .��. ��
����"���"��������� �����2 ����� ��� ������ �� .��. ���
��������� �� 5> ������� ���� "���� �������� ����� �����
.��. ������ ��� ���������� ���� ��������� "��?�����<
���F� ���� �������� �������� *:������, �� � ����� 5>
�������2 G������A����� ��� ����� ��� ���� �� ��������
����������������� ������ *;����� :�������� ��, :���<
������ ���� ��� � "��������� ����� �������� �� �������
(D4=(44 �� ��� <������� �� %)%�&� ����<�.:. & ��� > *���
��� ����� �A ����������� �� ����� �A� :, ����"��<
�"��������� *5)&D �"����� ����������� �� ��-� ;������
$@, ��� ����<��� *��/��� ��,2
-����������������
H�7 ����� ���������� ���� "�!$:+2&9#$%&'(=%)%�&
��� ������������� �� ���� ��� ����<%)%�& �������� ��
"�/������ �������� 0&'12 ������� ���������� H�7 �����
��� ��� �� ���� ��/����"� ��� ��?�� ���� 5L "���<
���������� �� ;�� �� +D ������� �� ��� ���"�����2
.�� ��/����" ��� ���� ������ ���� ����� �� > ������� ��
�&> ������ N&DL %� �� ��� ���"����� ��� ���������
�� +D ������� �� ��� ���� ��?���2 :��� ���������� �� &
��� �� ����� ����<%)%�& �������� *> � 9��,� ����� ���
������ �� �&>9%� �� ����� ��� ���� ��������� ���� ���
����<����� �������� ���-�� �� ������������������������
*&I&DDD, �� �� ���������� & ��� �� ��� ���"�����2 :���
� ����� ��� �� �&>9%� ������� ��� ����� ��� �������������
���� !:;� ��� ��� �� ��"���� �� � #���� :?��"���
�������"� *#����� 8����� )���� ���� ��,2
������
%�&'()+&*&�' $��������� 7�5&8 ������������� ��� ��
-������/�� 8 -�����������
.�� ��������� ����/��� �� #$%&'(=%)%�& ��� ������
�� ��� ����� ������"������ ���� ���� ��9%+� ����� ��
��"������ �� ��<+ �� ���� ��� �?"����� �� ����������
���� ����� %)%�& 04D12 ��9%+ ����� ��� ���������� ��
������"������ ���� ��� ������ /����� "�!$:+2&� �
"�!$:+2&9#$%&'(=%)%�& ��������� ��� ���� ��� �� ������
�!$:2 ���� ��� ���/��� �� ��<+<��������� ������ ��
5( ���� ��� ���� "����� ��� �� ������ ��������� )5&(
"��� ��<+ �� ����� 4>DD � 4>D ����� "� ���� �� '6 ����
�������� "�����2 :��� ����������� ���� "�!$:+2&9#$%&'(=
%)%�& ��� &4 ���� �� ����������� ���� ��� ���� �� '>9'6
*''L, ��� 449'6 *4+L, �� ����� �� ��� �� �� ��� ����
������������ �� ������ ��"����/���2 %� ��� "�!$:+2& /����
������� 7D9'6 *7+L, �� ����� �� �� ��� �� �� ��������<
���� ��� >9'6 *>L, �� �� ��� ���� ������������2 .��
"�"������ �� ��/�/�� ����� ��� ��� ���� ���� ��� �� ��� �
��� �� ����� "���� �� ����� ���� ���� �� "�����/� ����� ���
������� �� ����� �� ��� ���� ���������2 )5&(<��������
� "��� /1 %�&'() + &*&�' ���������� 7� 5&8 ��� �� -#�8 ������������ 7� 5
&8 ��� ,��� ����������� ,��� ���� 8 ' �� ���� 8 '5 %�&'() +&*&�'
��� ,��� ������ ������� ��� *9') ���������� ������ ������ �� ����� ��/���
-#�8 -#�8 + ����������� ��� 0���� 8 '5 %�&'() +&*&�'3 �� *9')����������
��� 0���� 8 '3 ,��� ,����� ���� �� -#�8 ��� ����� �� ��� ������� ��
�������� �� -#�8 4���� ��� ,��� ������� �� ���� ��� ��� ������ ���,�
��� ��� �"����� �� ����� ����������� �����
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
�� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2 ���
��������� ��� ������ ��� �� ��<+ ��� "����� ��� ��
������ ���-�� ����� ���� �����2 :��� &4 ����� ���� ��
��� )5&( ��������� "�!$:+2&<���������� ����� ��� ���
�� ��� ������� �� ��<+2 %� ��� #$%&'(=%)%�& ����������
������ ����� ����"������ ���� ��� ���� �� 679'> *7&L, ��
��������� ��� ��� �� � ������������ "���� ��� �� &>944
*6(L, �� ��������� ��� ��� ��� ������������ "����2 .��
"�"����� �� �����<����"������� )5&(<�������� ������ ��
���"����� �� ���� ���� ���� ��=:�� ��� .C�=:�� 04&12
)���� ��/�� ��� "������ �� ���� ��"���� ���<
������ �� ���� #$%&'(=%)%�& ��� "�!$:+2& ����������
�����2 ��9%+ ����� ���������� ���� #$%&'(=%)%�& �� ��
� ��� ���� ����� ��� �� ��� ������� �� ��<+ ���"��� ����
��� ��9%+<"�!$:+2& ������ ����� �� ��� "������ �� ��<+2
����/�� �������� �� ��<+ �� ��� ��9%+ ����� ���������� ����
#$%&'(=%)%�& ������� �� � ����� ����������� �� �����
��������� � ���"����/� ������ *%� �� 4,2 :�� ���� #$%&'(=
%)%�& ��������� ��������� �� �� � ������ ��� �� ���
"������ � ������� �� ��<+ ��� ��� �?"����� ������ ��/���
�� ��� ������ "����� *���� ��� �����,2
$���� ��9%+ ����� �?������� �� ���� �� �����������
������ ��/����� �� ������� ����� ��� ��������� ��� �
��������� ������ �� ��9%+<#$%&'(=%)%�& ����� ��� ��
��� ������� �� ��<+ *���� ��� �����,2 .��� �� ���� ���� ���
������������ �� ��9%+ ����� �� #$%&'(=%)%�& �� ��� ��
�������� ������ �� ��������� �� �?"������ �� ���� ����� ��<
+ � ���� ���� ������2
%�&'()+&*&�' �� ����������"� $�������!�����������
�� $���������� 7�5&8 ���
��9%+<#$%&'(=%)%�& ����� ��� �� ������ ���-��
��<+ ��� ��9%+<"�!$:+2& ����� ��� ���� ��<+ ��� �����
��� "������ "���"������ ���� �� ����<%)%�& �������2
������"���"������ ��� ��"����� �� �!�<;:)C ���
������� ���� ������������� ��� ���� "���� ���� ����� ����<
%)%�& ������� � �� ����"���"��������� �������� *%� ��
+,2 : �������<"���"�������� "����� �� �""�?������� &>D
-!�� ��� �?"����� ��A� �� ��� #$%&'(=%)%�& ������
"������ ��� ����/�� �� ��� ��������� ��9%+ ������
������ �� ���� "����� ��� ���� ���� ����� �������� ��
������ ����� ���������� ���� /���� �����2 :� ����������
������� "���"�������� "����� �� �""�?������� &+D -!�
��� ���� ������������ ��� "������ ����"���� �� �
���-���� "����� �� #$%&'(=%)%�&2
� "��� �1 %�&'() + &*&�' �� �.������� ��� ����������"� �������������
�������� �� ����������� 7� 5 &8 + %�&'() + &*&�' ��� 7� 5 &8 ��� ,���
����������� ,��� ���� 8 ' �� ���� 8 '5 %�&'() +&*&�' ��� ,���
������� �� ' �� 5 �# *9')� ��� ���� 8 '5 %�&'() + &*&�' ��� ,���
������� ������� ��� ���,�� �� ��� ������� �� -#�8 !������� ������� ���� ���
� ��� ,��� ������������������ ,��� �� ������� �� ����� &*&�'�
��������� � ��� 5 ! *: ��� ����������� �� ����������� 6������ �������
,�� ������� ��� � ����� ��� �����&*&�' �������� ��� ������������������
�������
� "��� :1 %�&'() + &*&�' ������� ������� ������������� �� �$ $ ' ��� �$ $ ; 0 3 -������������������ ��� 6������ ��� �� < ; �� ���� ������� ,��� �$ $ '
�� �$ $ ; ���������� ������������� �=�� �"�� �� �.�������� �� 7�5&8 ��� ���,� �� ��� �������� �� -#�8 �� ����������� ,��� %�&'() +&*&�' ��� ���,� �� ���
������� �� -#�8 073 �� ����� ������������������ ,��� �$ $ ' �� �$ $ ; ���������� ��� ������ ,��� ������������������
�)/ �� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
%�&'()+&*&�' -������ $������ !������������ ��
�$ $ ' ��� �$ $ ;
8� ��� �� �� �������� �� �.:. & ��� �.:. > �� �� "���
� ��� �� #$%&'(=%)%�&<�������� ������������ �� ��9%+
����� ������� ����� "������ ��/� ���� ��"������� �� ���
�� ��� ����������� �������� ��������� �� ���� ������ ���
����������/��� ����/���� ������� -������2 �.:. & ��� > ���
�?"����� �� �3��/����� ��/��� �� ����<��"� "������ ��9%+
����� ��� �� ��� "������ �� ��<+ ��� #$%&'(=%)%�&=
��������� ����� ��� �� ��� ������� �� ��<+ *%� �� 5 ,2
������"���"������� ���� ����<�.:. ���������� �������� ��
����<"���"��������� ������� ������ ���� �.:. & ���
���-�� "���"�������� �� ������� �� "������ ��9%+ �����
��� �� ��� "������ �� ��<+ ��� ���� �� "���"�������� ��
����� ��������� ���� #$%&'(=%)%�&2 �.:. > ���
"���"�������� �� ��9%+ ����� ���������� ���� ��<+ ��� ���
��� ���� �� "���"�������� �� ����� ��������� ����
#$%&'(=%)%�& *%� �� 57 ,2
%�&'()+&*&�' >�������?�� -� 4����
�� ������ ���� ���� ���"�� ������� -������� ����/�<
���� �� %)%�& ������ ��� �� ���<������� ���"��
�����A�����2 �� ��� ��-���� ������� ���� ��� ����������/�
"���"��������� �� #$%&'(=%)%�& ��� ������������ ��
��9%+ ����� ������ ��� ����9��� ����A����� �� ���
#$%&'(=%)%�& ������ "����� /�� ��� #$%&'( ������2 .�
���� ���� ��"������� �� �� "���� ��������� ��� ���������
#$%&'(=%)%�& ��� � ���/���/� ��������� #$%&'(=
%)%�&�<��� �� ����� ��� <������� �"���"� �� ���
� "��� )1 %�&'() + &*&�' ����������� �� "���� 0 3 ���� 8 '5 %�&'() + &*&�' 0��� '3� ���� 8 '5%�&'() + &*&�'����� 0��� @3� �� � ��.���� �� ��� �,�
0��� 83 ,��� �� "���� ����������� ��� ��������� �� ��� �������� �� ����� ���������� 073 >�� ��� ��� �������� ��.���� ,�� ������������������ � ����� ������ ��
�������� �� ��� ���������� �� ����� &*&�' 0���� '+ 83 �� �� ������� ������� ������� 0���� 9+ A3 $��� �������� �������� �� ������������������ ,��� ���������
� ���5! *:� ��� �� ��.��� ������� ,��� ���� 0 �������3� ������ ��� �.����� �� ��� �� �B< ��
� "��� =1 ��������� ����?����� �� %�&'() + &*&�' �>�B ��� ,��� ��������� ����������� ,��� ���� 8 '5 %�&'()+ &*&�'� ������������� ,��� �����
&*&�'� ��� "�����?�� � ����������� ��������� $���������� ��� ���,�� ������� ��������� ��������� ,������ ������������� ��� ,��� ���������
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
�� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2 ���
����<%)%�& ������� ��� �"����� �� � �<�� �� *%� ��
> ,2 :� �?"������ ����<%)%�& ������� ������"���"������
#$%&'(=%)%�& *%� �� >7� ��� ' , ��� ��� #$%&'(=
%)%�&�<�� *%� �� >7� ��� @ ,2 ����/� ���� ����
"������ ��� ��������� �� ����� ���� ��� ������<
��"���"������ �� ����<%)%�& ������� *%� �� >7� ��� 8 ,2
��������� ����<��� �������� ��� ��A�� #$%&'(=
%)%�&�<�� ��� ��� #$%&'(=%)%�& ��� ���� ����
��� ����������� ��� ����<��� �������� ������"���"������
���� "������ *%� �� >7� ���� 9+A ,2 8����� ����� ������ ��
��� "�/� �� �� "�"� ����<������������ ���� �� �� ��� ����
#$%&'(=%)%�& ��� #$%&'(=%)%�&�<�� ��������
������ "�/���� �/������ �� ����9��� ����A����� �� ���
������ "�����2
-���������?����� �� %�&'()+&*&�'
.� �������� ��� ������� �������� �� ��� ������ "������
"�!$:+2&9#$%&'(=%)%�& ��� ���������� ���� H�7
�����2 ������������� �� ���������� ���������� ����� ����
��� ����<%)%�& �������� �/����� ���� #$%&'(=%)%�& ��
������� �?�����/��� �� ��� ����"���� *%� �� 6,� ����-� ����<
��"� %)%�& "����� ����� �� � "����� ������� "�����
����� �� ����� �� ���� ���� ��"��� �������� ���������� �� ���
������� �� ������ �� �� ��� 04+12 ������������ �����
������ �� ������� 2
> ����� �
.�� ("&& �����"��������/� �������� ���� ��������
���������� ���� ��� �*( &+,*"&& 3&4,� �� � �� ��������� ����
��� ��/���� �������"������ ���� "������� ���� ������ ���<
���� ���-���� 0&12 .�� �*' 44, �� ���� ������� ����� �� �� ���
:�� ������� -������ ��� ��/��� ����� �� �/������� �������
��� ��������� �� ���-���� �� ���� 0&>1� ��/� �����������
���� ��=:�� "���� � "���� ��� �� ��� "���� ������ ��
���� �������2 �� ��� �� ��� �������� �������� �� ���� ���� ���
�*( &+, ���� ����"�� � ������� -������ %)%�&� �� ������ ��
#$%&'(2 ��� �� ��/� ����� ���� #$%&'(=%)%�&� ��-�
��=:�� ��� ���� ������ ������� ���� ���� �� .C�=
;!)%��� .C�=E:�4� ��� .C�=:�� 0&6�&7�4&�45�4>1�
�������� ��� ��<+ ��"������ ���� ���� ��9%+ �� �����
����"�������2 �� ������ ���� ����� ���� ������� -�����
������ ����� #$%&'(=%)%�& ����<����������� ��� ���� ��
"�������� ��"������� �� ��� ����������/� ������� -�����
����/���� �� �����-�� ��� ����� "����� �� �� ���<�������
���"�� �����A�����2 :� ��/���� ��������� �� ��� ����<
����������� ����� �� ��� ��/� #$%&'( �@� �������� A���
��� �<������ �������� ���� ������� ���� ������ �����/��
�� ������� "�����="����� ����������� ���� �� ��� ��$)�
�:;9;�!� ��� ��� ������� 04�+�4612 ����/� �� �� "�������
���� ��� �@� ������� ������� �������"�� ����������� ���
���� ��� ����<����������� ����� ���� ��������2
.�� ����� ��� �� %)%�& �� ����"������ ��� ��� ����
������ �������2 ���� �/������ �� ���� ���� %)%� ��
����������� �� ��� �?��������� ����? �� ���� ����
������ ����� ��� ���� �%)% ���� �A�� ���� �% ��� )�<
�% �� ������� �� ���� ��� ���� �� ������� ������
����� ����� 047�4(12 �� �������� �%)% �""��� �� ��/� ��
���������� ������ �� ����"������ ���� ������ ��� %)%�
��$:� �������� %)%�&� �� ������������ �� �.<;� �� �����
���� � "�����/� "������"� 04(�4'12 .�� ���� ���� ����
���"���� ��� ������� ����� �� �������� �� ��� ("&&
�����"��������/� ������� �� ��������/� �� � ���� ����
������� ��� �� �� ��-���� �������� ���� ������ �� #$%&'(
����������/��� ����/���� %)%�& ������� -����� �� � ���� ��"�
�� ����� %)%�& �� ��� ������� �?"�����2
.�� �� ����� "������� ���� �� ������� ����/���� ��
%)%�& ��/� ���� ���� "���� ����������2 %)%�& ����/����
��� �:�9�:;� "������ /�� %��4� � "����� ���� ��
"���"�������� �� ������� �� ��"���� �� %)% �����������
��� �����3������ ���� � ���"��? ���� )��4� �H�� ���
��;4 0+D�+&12 : ����� �� ��/�� ������� ������� ������
����"���"�������� ���� ������ �� �� ��� 0+41 ��� ��� ��
������ @766� ��/�� �� � �� � �������� ������ ���� �� ��� ��4
������ �� ;��& 0441 2 :����� � "���"��������� �� @766 ��
��������� �� ��������� �� "���"���������������� ���� ��������
�� ��� �3���� �� %)%<������� !$: ��������� �� �����<
������ � �������������� �� ��� ������� ���� ���� ;&4 0++�+512
8����� ����� ����������� �� �3���� �� #$%&'(=
%)%�&< �������� ������������ �� ��9%+ ����� ������ ��
�� ���������2
.�� ��� �� ��=:�� �� ���-���� ��� ���� ������� ��
����������� ������2 8� ��/� ����� ���� #$%&'(=%)%�&�
�� �� ��� ���� ���� ��=:�� 0+>1� �� ������A�� �� ���
����"����� ��� ������� ����� ��� ������ "������ ���
������� ���� � ������ ��� �� ���������2 ����/� ����-�
��=:��� #$%&'(=%)%�& ���� ��� �""�� �� �"����������
��������� ���� ����� ��������� � ����� �������� ���"��?��2
�� ����� �� ��=:�� �� �� ��� ���"��? ��� ��/��/�� ���
"���"��������� ���9� ��������� �� ��� ���� 4D "�������
���� ����������� ����/����� �� ��� �:�� E$�9�:;�� ;�+
-����� ��� E:�9�.:. �� ����� "������� *�/����� �� 0+61,2
�.:. > �� ����������/��� "���"�������� �� ��=:��=
��������� ����� 0+71� ��� ��� ������ ���� ���� "����� ��
���� "���"�������� �� ��9%+ ����� ���������� ����
#$%&'(=%)%�& � .C�=E:�4 0&71 ����� ���� ����/�����
�� �.:. >=�������� "������� �� � ������ ������ ��
��� ������ ������� -������ �� ���-����2 �.:. > �� -����
�� "��� � ��� �� ��� ��"���� �� ������"������ ����� ��
��/��� ����-����� ����� �� ���� ���� ������������ ��
������� -����� ������ "������ �� ��������� �� ����� �� "���
�� ����/����� � ���/����� �� "������� ��"����� �� �����
���� ������2 ����/� �� ����� ���� �.:. & �� ���� �� ���
"���"�������� �� ������� �� #$%&'(=%)%�&=����<
����� ��9%+ ������ ��������� ���� ���� ������ ��� ��"����
�������� �� ����� "�������2 .� �� -������ �� ����� �� ���
���� ���� �� ��"������ �.:. "������ �� %)%�& �� ���
�����������2 �.:. & �� ���� ����/���� �� %)%�+ �������
���������� ���� �������"����� 0+(1� ����� �� ���� ����
�.:. ����/����� ��� �� � ������ ������ �� %)%�<
�������� �� ����� 2
(�2 �����"��� ��
.��� ��- ��� ��""���� �� ��� ��� ������� ���-���� %����
��� ���-���� ������� %���� ��� .�� ������� �������
������2
�): �� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
����� ���0&1 ��������� !� : ��� �.� ����� ;E� )������ E�� ��� ��� $;
*&''>,2 : ��� �����"��������/� ������ ���������� ���� ����������
������������� ��/��/�� ("&&I � �/���2 #��/���� �� &64( =&6+D2
041 ����� :� ����� E� ���-��� �� ���� :� ��������� !�� : ��� �.�
)�����/�� � �������A E�� E����� � �:� )������ E�� ��� ���
$; *&''(,2 ��������� ������ �� #$%&'( �� ��� ��������� ���� �����
���"��<& �� ��� �*( &+,*"&& 3&4, �����"��������/� �������2 7���
�/� &7+> =&7542
0+1 ������� !� ������� �� ��- E� 8��� 8� :���� ���� �� ����� )�
G���� !� %� �� �� ��"� � ��� ���"��� E *&''(,2 .�� �*( &+,<
*"&& 3&&=&4, ���� ����� ���������� ���� �� ���"���� �����"���<
�����/� ������ ����� ��� ��������� ���� ����� ���"�� & ��� �� �
��/�� ��� �:�;2 ��� �� *���� 7� 6+7= 6542
051 ;�"�/��� � :������� E� H�������� G� �������� �� )����� )� E���� ��
����? !� ������� !� ��� ;����3�� �E *&''(,2 %�������� ����
����� ���"�� & �� ����� �� %�� �� ����<���� �����"��������/� ������
���� �*( &+,2 !��� ��� ��� ��� C� �)� >7&4 =>7&72
0>1 B��� �� $������� ��� :��� E� �� E� :��AA� �� E���� C�� ����� ��
8������� ��� ������ .E� ��� %������ E: *&''(,2 %)%�& �� �����
���� � ��/�� A���<��� � ���� #$%&'(� �� ��� �*( &+, ���-�����9
���"���� �������2 ��� *���� ��� (5 =(72
061 �������� �� ;�"�/��� � ����? !� E���� �� :������� E� !���� �� $�
)� ��� �E� �� ����F� :� ���� � ;���������� �� ������� !� ���
;����3�� �E *&''(,2 �*6 (,� �*( ', ��� �*( &+, ������������� ����������
���� ���� ���� �����"��������/� ������� ��/� ����� � ���������
���-"����� �� ��������� � ��� ("&&=&42 >������� �=� '5> ='5'2
071 ������-��" $� ���� �� )����� E� �� ����� :� ��� )��/��� ) *&'(>,2
�������� � ���A����� �� ��� �� ��� ��� ��� ��� �� ��� ;� �
������������2 ������ ��)� 7>( =76&2
0(1 ����/����� C� �������� �� )��� �;� ��� ������ C *&'(>,2 %����
������"� �� ��� ��� �� ���� �� ������ ����� ����� ���-�����2
������ ��)� >>D = >>52
0'1 :�������� ;� E�������� �� ������ �� E������� �� %������ .�
�������� %� ��� �� ���� � *&''7,2 ��9:�� �� ���/� ������ �������
���-���� ���� C.G69:�� ������2 *���� ����������� ������ /<�
4'' = +D52
0&D1 ;�"���"����� ;� ��� � �:� ������ :� ����-�� � ��� 8��������
�� *&''>,2 .�� ��/�� ����/����� �� :�� �� ������ �� �� ���<������ ����
.C�2 ������ ��� ))� +5 = +(2
0&&1 ;����� ;� ������� �!� ���� E� 8�����-� �� )�� �� � E� ;����" ;�
���"��? %� G�� ���"��� �� ����� �� G�� ��� �� �� �� ���
������ ; *&''7,2 %����� �� .C�� ��� C.�</����� ��� 6 *C.G6,� ��
��� ���"��<���������� -����� E:�4 �� � ����� �� �*' &4, �� � ���"����
��� �*' &> &4, �� � ������� ���-����2 7��� �<� 4>+>=4>5D2
0&41 )���� .�� ��-� )%� ��/��� �� ��� )�������� !) *&''5,2 %����� ��
;!)% ���"�� ���� �� � ��/�� ���<��-� ���� ���� �� ������
�������������� ���-���� ���� �*> &4, ���������� ������������2 ��
77� +D7=+&62
0&+1 ���� .�� ����� H:� �� � �� ��� )�������� !) *&''(,2 %����� ��
������ ��� ��������� "����� & �� "�������<���/�� ���� ����� ����
���"�� *;!)%�����, �� ������ �������������� ���-���� ����
�*> 7,*3++ 3&&24,2 7��� ��� 55&' =55462
0&51 ����� ���� E� ������� C� ��� 8���� H$ *&'(7,2 -� "���� ������������
�� ������� ������"������ ����� �� ��� ;4&D ��9:�� ���� ���
"����� �� ��� ;�������"��� ���������2 !��� ��� ��� ��� C� �:�
6>>( = 6>642
0&>1 !���� )O� G�� C���� �:� ��� �������� ! *&''D,2 ��������� �� ������
����� ����� ���-���� �� ���� �� ��� ;4&D��9��� ��� �� ���
;�������"��� ���������2 ������� /:7� (45 =(+D2
0&61 ���� �� .������� ��� ��-� )%� )���� .�� ��� )�������� !)
*&''6,2 .�� .C�9"�������<���/�� ���� ����� ���� ���"�� *;!)%
���� �, ������ �� ������ �������������� ���-���� �� � ���������
"����� ���� ����<���������� ��� ����/���� ;!)% ���� � -�����<
��"������ �� ����� "�������2 !��� ��� ��� ��� C� ��� &5(5> =
&5(>D2
0&71 �������� E� %����/� E� :��� E� 8������� ��� .������� ��� ���� .��
;����� ;� G�� ���"��� �� G�� C���� �:� ����� �� ������ ;� ���
)�������� !) *&''(,2 .����������� �� ������"������ ���� ����� ��
���� ����� ����"������� ��� ��������� �� � ����� �����< ���
���"��"��������/� ������� �� ���� �� ���/����� ��������� .C� 9
E:�4 ����2 :�7> � �7� >+4&= >+++2
0&(1 ��� �� �� ������ �� ;����- C� �� E�� ��� )����� E! *&''6,2 "4&D��9
:�� ������� �������� �� ���"��?�� ��������� ����� �������� "������
��� ��� "������� ��� "����� "&4D�<��2 :.� ������ /:� +&D = +2
0&'1 :��� E� �������� C�� �����F��� �;� .��� E�� ����� C� ��� �-�� E
*&''7,2 H��� ���� ���� �� $H.�& ���-�� ����� ��� "���� ������
���� �� ��;<E-�""� � ������ ������A����� ��3������ ����� ��� �������
�� ��������� ���� ��;<E-�""� ��� ����/��� ������"����2 � 7�� ����
/7/� &&++6 = &&+5+2
04D1 ���� E� ��������� �� ���� ��� ):� ��� ��������� � E *&''>,2
������� ����/����� �� �:%<& ��� �:; -����� �� � ��������� ����
����� ���"�� ������ ��������� �� ����������� �� "���"���������������
���������2 � 7�� ���� /7<� >D6> =>D742
04&1 ��������� E�� ������� !�� �������-� E��� ��� 8�������� ��
*&''(,2 �����"������ ������������ �� ��� .C�9:�� ���� ���2 7� �
������� �</� 57> =5(>2
0441 ��������� �� ���� � :�� ����� !� %����� �� ������ %� �� 8�
!����� :� E��� �� ���������� �� ��� ��������� � E *&''&,2 :
�������<"���"�������� ����?�<������� "�"���� �� ��� ���������
���� ����� ���"�� *%� , �� � ������ ���� �� ��� ��4 ������ ��
"���"����"��� < ���� &2 �� �� 7�� ��� >D6( = >D7(2
04+1 ���������- C�� ���� ;:� .������-� E� �������� C� E�� :� ������� E�
���� �� ��� ���������- �� *&''7,2 )���� ����� � ������� �� ����
���� ��� "���������� �� ��� ��/��� ������2 : ��� �������� ������
���������2 >������� �:� 44D&= 44&&2
0451 ��8���� E�� ��� 8�� E@ *&''+,2 :� �����<������ ��������
���������� �� ������������ �� ��� ��=:�� ����"����� �� ;�������<
"��� ���������<"�����/� ����� ���-�����2 :�7> � �/� &>++ =&>562
04>1 �� � .)� ;���� ��� :�� ����� :E� ��� 8���� H$ *&''D,2 .������
-����� ����/��� ��� ������������ "������ �� ��=��� ���� ���
"������2 ������� /:7� &D7'=&D(42
0461 ���-�� E;� ��� ������ �2 *&''(,2 #��� ��� �� �� ����-�� �� ����2
$����� �� 7��������� �������� /�� &= 52
0471 )�����/� E�� 8���� �� ������ #� ��� 8����� C� *&''5,2 ���� ����
����� ��� ����� ��������� ���� ����� �� ���� ����� �� �� ������
��������� ������� "� ����� ���� ����2 7��� ��� 'D7=&D2
04(1 ����� :� 8�� :� :����� E� ��� ������� !. *&''>,2 �����
��������� ���� ����� �������� ��� ������� �� ��������� �������
"� ������ �� ����� ������ ��� ��� �� ������ �� ������"������ ����
�����2 7��� �= 4&4+ = 4&4'2
04'1 ����F�A�- �#� ����F�A�- E� �-��-� �� �����A 8� �������� ��
;������ �� ���� E� ��� )����A :� *&''6,2 C����� �� ����� *%)%<4,
��� ������ *%)%<&, ��������� ���� ������ �� ���� �����"������ ����
��/���"����2 7� � ������� ��� 774 = 7(42
0+D1 ������ �� ����� @�� �"�/�- ���A��� .� �������� E� �� �� � !� ��?
�� ��� ��������� � E *&''7,2 : ��"��<������� )�4<������ "����� ����
���-� %)%<���"�� ����/����� �� ��� ���9�:;� �� ����� "������2 ��
��� 6'+ = 7D42
0+&1 ����� @�� ������ �� ��? �� ��� ��������� � E *&''(,2 ������ ��
��"4 ������� "���"������ �� %��4 �� ��������� �� ��������� ����
�����<������� ;&4 ���� ��������������2 �� �� 7�� ��� +'66 = +'7+2
0+41 ��������� �� !�-�� �� ���-�� :� �� ��� 8�� E��� �� ���
��������� � E *&''6,2 �������������� �� ��? ��/�� ����"���"���������
����� �� ��������� ���� ����� ���"�� & ��� ����������� �� ����
��"������ �� ���"�� ����/����� ��� �� ��� �����������2 �� �� 7��
�=� '77= '('2
0++1 ��������� �� !����� :� �� 8� �� $� �"�/�- .� ���� � :�� E���
�� ��� ��������� � E *&''4,2 ;���� �������� �� %)% ���"��
���������� "���"��������������� ��������� ������� �������� ���� ��<
����2 ������ �)�� 6(&= 6(52
0+51 ;���� �)� ���� E� 8����� C� �/�� �C� C������� E� !�� ������ ��
���� !� ��� 8������� �. *&''4,2 ;���� �������� �� �� %)% ���"��
��������� "���"��������������� ����/� ��� �4N ���? ��� ��� ���� ��<
����2 ������ �)�� 67( = 6(&2
0+>1 8��A�� �� .��"�A �� G�� C���� �:� ���� )����� � ���� �� ���
��A��- � *&''+,2 ���������� ������A����� �� ��� :��� ��� ��=:��
"������ �� ����� ��� ���-���� ����� ��� ��������� �� �?"������ ����
������� ��������������2 � ��� -�"��� �/� &'4> =&'+'2
0+61 ������ � *&''7,2 �� ��� ����������� "������� ��/��/�� �� ��=
:�� ������������2 7������� ��� ������� �<� 44+ = 4+&2
0+71 ����� �� ���"�� E� ��� ���/� E� ��� B� ��� ������ � *&''6,2
���������/� ����/����� �� �.:.> �� ��� ��=:�� ���� ��� �� ������
����� ����� ���-����2 >������� ��� 457= 4>52
0+(1 �� 8� ���� ��� �� B�� $� B�� �� )������ �� �� E� !�� � �����
8:� ��� %� B@ *&''7,2 :���/����� �� ����& �� ������ ��������� ����<
����� ���"�� �� �������"���� ���"����� ��"� �� �������2 ������ ��=�
4(( = 4'42
��� ����� � ���� ! ��� "! �#����� $$$
�� ������� � �� ����� ����� *% ������0���� ������� �� ��2 ���