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A pesar de que existen una serie de factores deriesgo considerados como mayores y que explicanmás del 80% de la incidencia de la enfermedad car-diovascular (ECV), hay una importante proporciónde la población en la que no se dispone de marca-dores claros que permitan adoptar una interven-ción eficiente. Un nuevo enfoque de la arterioscle-rosis sitúa a la inflamación crónica como uno delos factores que favorece el desarrollo de la ECV y,en consecuencia, los marcadores de inflamaciónhan atraído la atención de múltiples investigado-res; entre ellos la concentración de la proteína C re-activa medida por métodos de alta sensibilidad (hs-PCR), ha proporcionado un cuerpo de evidenciasuficiente como para que se recomiende su uso enlos casos en que el pronóstico en función de losfactores de riesgo mayores no está suficientementebien definido. Incluso se está empezando a reco-mendar la redefinición del nivel de riesgo cardio-vascular en los individuos en que se detecta unaelevación mantenida de las concentraciones de estaproteína. Además de la PCR, existen otros marca-dores de inflamación que quizás aporten nueva in-formación en un futuro próximo, entre los que des-tacan la IL-18 y la fosfolipasa A2 unida alipoproteínas (Lp-PLA2), si bien los métodos deque se dispone para su medición en la actualidadno pueden considerarse como de utilidad para lapráctica clínica.

Palabras clave:Enfermedad cardiovascular. Inflamación. Proteína C reactiva.IL-18. Lp-PLA2.

UTILITY OF MARKERS OF INFLAMMATION INTHE DIAGNOSIS OF CARDIOVASCULAR RISK

Although there is a series of risk factors whichare considered major risk factors and explain morethan 80% of the incidence of cardiovasculardisease (CVD), there is a substantial proportion ofthe population without clear markers that wouldallow effective intervention strategies. A new focusin arteriosclerosis views chronic inflammation asone of the factors encouraging the development ofCVD and consequently markers of inflammationhave attracted the attention of multipleresearchers; among these markers, C-reactiveprotein concentration measured by high sensitivitymethods (hs-CRP) has provided a body of evidencethat is sufficient to recommend its use in patientswithout a sufficiently well defined prognosisaccording to major risk factors. Redefinition of thelevel of cardiovascular risk is even beginning to berecommended in individuals with persistentelevation of CRP concentrations. In addition toCRP there are other markers of inflammation thatmay provide new information in the near future.Notable among these are interleukin (IL)-18 andphospholipase A2 together with lipoproteins (Lp-PLA2), although the methods currently availablefor their measurement cannot be considered usefulin clinical practice

Key words:Cardiovascular disease. Inflammation. C reactive protein. IL-18 – Lp-PLA2.

IntroducciónA pesar de los grandes progresos que se

han realizado en los últimos años en la pre-vención y tratamiento de la enfermedadcardiovascular (ECV), esta patología siguesiendo la principal causa de muerte de lospaíses occidentales y la segunda a lo largo

Correspondencia: Dr. J.A. Gómez-GeriqueCorreo electrónico: jagomezg@meditex.es

Utilidad de los marcadores de inflamación en eldiagnóstico del riesgo cardiovascular

J.A. Gómez-Gerique

Instituto DRECE. Madrid. España.

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de todo el mundo1. En las últimas décadas,se han identificado una serie de factores deriesgo para la ECV que se han consideradocomo “mayores”, entre los que se encuen-tran las alteraciones del metabolismo lipí-dico, la hipertensión, el tabaco, la diabetes,el descenso de colesterol unido a las lipo-proteínas de alta densidad (cHDL) y laedad, que son capaces de explicar una im-portante proporción de la incidencia de ac-cidentes coronarios agudos, y entre ellosdestaca la hiperlipemia como uno de losfactores integrales más importantes2,3. Noobstante, una importante proporción de ac-cidentes coronarios tiene lugar en indivi-duos en los que no puede detectarse una hi-perlipemia abierta y en muchos de ellostampoco se detecta una especial incidenciadel resto de estos factores de riesgo mayo-res (10-20% de los casos)4,5. Por este moti-vo, y sin menospreciar la enorme validez delos factores de riesgo definidos hasta ahora(que sí pueden explicar la mayoría de loscasos de enfermedad coronaria), está emer-giendo la necesidad de la búsqueda de nue-vos marcadores que permitan mejorar laprecisión de nuestra capacidad predictivaacerca del riesgo cardiovascular.

En este contexto, a medida que se hanido conociendo nuevos mecanismos en lapatogenia de la arteriosclerosis, diversos in-vestigadores se han volcado en evaluar laactividad de esos mecanismos con la bús-queda de diversos marcadores de éstos ensangre u orina, que pudieran indicar sugrado de actividad y, por lo tanto, de riesgode arteriosclerosis. De esta manera, se hanestudiado múltiples marcadores de infla-mación, trombosis, fibrinólisis y estrés oxi-dativo como herramientas que pudieran serútiles para mejorar nuestra capacidad pre-dictiva del riesgo cardiovascular por unaparte, y quizás hasta de marcar nuevas dia-nas sobre las que poder actuar desde elpunto de vista preventivo6.

No obstante, para que un marcador pue-da ser útil en clínica, debe demostrar clara-mente en estudios prospectivos su capaci-dad predictiva. Los estudios retrospectivosson útiles como indicadores de la direcciónen la que se tiene que investigar, pero tie-nen una capacidad limitada debido, sobretodo, al grado de incertidumbre que les ro-dea al no haberse considerado en el diseño

de los estudios concretos en los que se hanmedido. Por otra parte, debe aumentar elvalor predictivo que se obtiene con la cuan-tificación de los factores de riesgo clásicosy ser relativamente fácil de medir para quesu determinación se pueda realizar por lamayor parte de los laboratorios clínicoscon un error analítico total lo suficiente-mente pequeño. Esto último es especial-mente importante cuando de los valoresobtenidos puedan derivarse distintos tiposde intervención médica, incluso cuandoésta sea de tipo preventivo.

El proceso inflamatorio juega un papelimportante en la patogénesis de la arterios-clerosis y otras enfermedades crónicas yparticipa en algunos de los estadios del desa-rrollo de la placa de ateroma7: desde el re-clutamiento de leucocitos hasta la inestabili-zación de la placa aterosclerótica (fig. 1). Dehecho, se ha demostrado que concentracio-nes elevadas de determinados marcadoresde inflamación son predictivas de un altoriesgo de ruptura de la placa. En la arterios-clerosis la función endotelial se encuentraalterada, lo que promueve una respuesta in-flamatoria8,9. Incluso algunos autores consi-deran que un proceso inflamatorio crónicopuede estar detrás de la misma arterioscle-rosis. En cualquier caso, la alteración del en-dotelio relacionada con el proceso inflama-torio promueve la expresión de moléculas deadhesión, que a su vez participan en el re-clutamiento de leucocitos que penetran en laíntima, y predisponen a la pared del vaso alacúmulo de lípidos. Los propios mediadoresde la inflamación incrementan la captaciónde lipoproteínas modificadas por macrófa-gos y su evolución a células espumosas. Porsu parte, las células T penetran en la íntimay segregan citocinas, con la consiguienteamplificación del proceso inflamatorio, mi-gración y proliferación de células muscula-res lisas. En fases avanzadas del proceso, losmediadores inflamatorios pueden participaren el debilitamiento de la capa fibrosa de lalesión ateromatosa y facilitar su ruptura conlo que se desencadenan los síndromes coro-narios agudos10.

Diversos marcadores ya establecidos oque se pueden considerar como emergentes,cumplen algunos de los criterios estableci-dos anteriormente (tabla 1), si bien pocos deellos se pueden considerar como útiles des-

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de el punto de vista clínico. De hecho, a ex-cepción de la proteína C reactiva de alta sen-sibilidad (hs-PCR), ninguno ha demostradoun valor predictivo añadido al que se obtie-ne de la aplicación de la escala de riesgo deFramingham, y pocos han superado la fasede estar disponibles como ensayos estanda-rizados comercialmente y con técnicas quedemuestren un error total lo suficientemen-te bajo como para poder utilizarse en la clí-nica diaria6.

Entre estos mar-cadores se incluye lainterleucina (IL) 6,la IL-18, la moléculade adhesión intercelu-lar soluble 1 (sICAM),el componente séricodel amiloide (SAA),la mieloperoxida y,sobre todo, la PCR.En este artículo serevisarán los princi-pales marcadores deinflamación, y entre

ellos cuáles son útiles desde el punto de vistapráctico para el manejo del riesgo cardiovas-cular, sin olvidarnos de otros factores comoel factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) ola P-selectina, acerca de los que también haydatos de su implicación en inflamación y ar-teriosclerosis, y se ofrece algún dato de fac-tores hemostáticos que pueden sumarse alos ya mencionados en la génesis de los sín-dromes coronarios agudos.

Inestabilidad placa/ruptura

Enfermedad coronaria

Inflamación coronaria

Isquemia miocárdica

Necrosis miocárdica

Sobrecarga ventricular

Fisiopatología Marcador bioquímico

Factores de riesgo(como colesterol)

PCR, sCD40L, MPO

Colina, PAPP-A

FFAu, IMA

Troponinas cardíacas,CK-MB, miopglobina

BNP, NT-proBNP

Figura 1. Esquema de laevolución de la enferme-dad coronaria y los princi-pales marcadores bioquí-micos que parecen serútiles en cada una de lasfases de esta evolución.

Marcador Potencia Ensayo Añade valor a Añade valor a de estudios comercial determinaciones la estimación

prospectivos disponible lipídicas de riesgo (ATPIII)

hs-PCR ++++ +++ +++ ++sICAM-1 ++ +/– + –SAA ++ – + –IL-6 ++ – + –IL-18 ++ – + –Mieloperoxidasa + – +/– –Ligando sCD40 + – – –

Tabla 1. Nuevos marcadores de enfermedad cardiovascular. Marcadores relacionados con inflamación

hs-PCR: concentración de proteína C reactiva medida por métodos de alta sensibilidad; IC: interleucina;SAA: componente sérico del amiloide; sICAM: molécula de adhesión intercelular soluble.

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Proteína C reactiva de alta sensibilidadLa PCR es el mejor marcador de inflama-

ción conocido actualmente y ha emergidocomo un potencial marcador de riesgo car-diovascular11. La PCR es una proteína forma-da por 5 subunidades de 23 kDa, unidas entresí formando un pentámero cíclico (pentrexi-na), que juega un papel en el sistema inmu-nológico innato del individuo12. Se expresafundamentalmente en el hígado como unaproteína de fase aguda, pero no exclusiva-mente: también puede expresarse en la célulamuscular lisa de las arterias coronarias hu-manas y en especial en vasos alterados (enfer-mos)13,14. La PCR puede influir en la expre-sión de moléculas de adhesión, modificar lafibrinólisis y la disfunción endothelial15.

Desde el punto de vista de práctica clínica,la PCR se puede medir por diversos ensayoscomerciales validados y bien estandarizadosque cumplen todos los requisitos para utili-zarse en la práctica clínica. Como más ade-lante se verá, existen múltiples estudios epi-demiológicos y prospectivos que handemostrado que la concentración de hs-PCRes un buen predictor del riesgo cardiovascu-lar (infarto de miocardio, ictus, enfermedadarterial periférica, muerte súbita, incluso enindividuos aparentemente sanos), e indepen-diente del resto de factores de riesgo16. Esmás, en diversos estudios, la concentraciónde hs-PCR ha demostrado añadir valor pre-dictivo al de la concentración de colesterolunido a lipoproteínas de baja densidad

(cLDL) a todos los niveles de riesgo estima-dos con la escala de Framingham; inclusolos individuos con concentraciones elevadasde hs-PCR y bajas de cLDL se encuentran enun mayor nivel de riesgo que los que presen-tan concentraciones elevadas de cLDL y ba-jas de hs-PCR. La concentración de hs-PCRes específica para la predicción del riegocardiovascular y no predice mortalidad no-cardiovascular ni desarrollo de procesos in-flamatorios clásicos17.

Debido, en gran parte, a la cantidad deevidencia disponible por el momento, re-cientemente la AHA y el CDC han publica-do unas guías clínicas para el uso de la con-centración de hs-PCR y han sugerido laestratificación del riesgo atribuible a estemarcador en diferentes niveles: deseable,cuando la concentración de hs-PCR es < 1mg/l; de riesgo moderado, cuando su con-centración se encuentra enre 1 y 3 mg/l, yde alto riesgo, cuando ésta es > 3 mg/l18 (fig.2). También se recomienda que la determi-nación de hs-PCR se realice a discrecióndel médico, como parte de la evaluacióndel riesgo global y en ningún caso comosustitución del perfil lipídico (cLDL, cHDL,triglicéridos). La relación entre hs-PCR y elriesgo cardiovascular parece ser lineal a lolargo de un amplio rango de valores, demanera que el riego que presenta un indivi-duo con una concentración de hs-PCR > 10mg/l es superior al de un individuo con unaconcentración de hs-PCR entre 3 y 5 mg/l.

Si > 10 mg/l y < 70 o > 20 mg/lDescartar el resultado y volver

a empezar al cabo de 2 semanas.Si se producen 3 resultados consecutivos

del mismo tipo: aceptar

Repetir determinacióna las 2 semanas.

Si el resultado no se diferenciaen más del 71%, utilizar el valor medio.

En caso contrario repetir la determinaciónen el plazo de otras 2 semanas

NoPCR < 3 mg/l

Sí

Considerarlocomo normal

Estrtategia para la valoración de una concentración de PCR

Figura 2. Algoritmo reco-mendado para la valora-ción de la concentraciónplasmática de hs-PCR. Sebasa en que 2 valores con-secutivos de hs-PCR debendiferir en más de un 71%para poderse considerarcomo diferentes. hs-PCR:concentración de proteínaC reactiva medida por mé-todos de alta sensibilidad.

Valor predictivo de la proteína C reactivaLa PCR es un reactante de fase aguda

que ha demostrado, en estudios prospecti-vos de cohortes, el hecho de ser un buenmarcador de la inflamación sistémica sub-yacente y con una fuerte capacidad predic-tiva de accidentes coronarios agudos y acci-dentes vasculares cerebrales. Si bien laconcentración de PCR puede aumentarhasta 1.000 veces en respuesta a diversosestímulos agudos como infecciones o poli-traumatismos, en ausencia de éstos mantie-ne sus concentraciones estables durantelargos períodos. En individuos asintomáti-cos, las concentraciones relativamente ele-vadas (dentro del rango considerado como“normal”) de PCR han demostrado ser unpotente predictor de futuros episodios car-diovasculares, independientemente del im-pacto del resto de factores de riesgo11, so-bre todo cuando se miden con métodos dealta sensibilidad (hs-PCR) que son capacesde discriminar adecuadamente los valoresobtenidos en el rango de 0,1-10 mg/l. Ade-más, esta capacidad predictiva lo es a me-dio y largo plazo, tal y como ha mostrado elHonolulu Heart Study, en el que la concen-tración de PCR seguía teniendo valor pre-dictivo tras 20 años de seguimiento de lacohorte19.

De hecho, existen múltiples estudios queapoyan el papel de la determinación de lahs-PCR como predictor de episodios car-diovasculares. Veamos algunos de ellos.

En un estudio de 302 autopsias de pa-cientes de ambos sexos, cuya única razónpara una situación inflamatoria era la pre-sencia de arteriosclerosis, se midió la con-centración de hs-PCR en sangre y se corre-lacionó con la causa de muerte y con elestado de las arterias coronarias: las con-centraciones menos elevadas de hs-PCRfueron las que se encontraron en pacientesque murieron por causas no cardíacas20; lospacientes con placas estables presentabanconcentraciones moderadamente elevadas,los que tenían placas erosivas presentabanmayores elevaciones, y las concentracionesmás elevadas de hs-PCR se encontraron enpacientes con ruptura de placas.

Una proporción importante de los indivi-duos que mueren súbitamente por causascardíacas no tiene una historia previa deenfermedad coronaria. En un estudio re-

ciente, la concentración basal de hs-PCR seasoció significativamente con el riesgo demuerte súbita en un período de seguimien-to de 17 años21, con un aumento del riesgorelativo (RR) de 2,78 veces en los indivi-duos situados en el cuartil superior de hs-PCR.

En prevención secundaria, se realizó unestudio anidado dentro de la cohorte del es-tudio CARE que comparaba las concentra-ciones de hs-PCR y de SAA de 391 indivi-duos que presentaron un accidentecoronario agudo durante el seguimiento dela cohorte, con 391 individuos emparejadospor edad y sexo con los anteriores y que nodesarrollaron un nuevo accidente corona-rio22. Las concentraciones basales de am-bos marcadores fueron significativamentesuperiores en los casos que en los contro-les, de manera que en los individuos que sesituaban en el cuartil superior la incidenciade nuevos episodios coronarios era un 75%superior a la observada en los que se situa-ban en el cuartil inferior (fig. 3).

Por lo que respecta a prevención prima-ria, también existen múltiples estudios queindican que la concentración de hs-PCR esun fuerte predictor de episodios corona-rios, incluso después de ajustar por los fac-tores de riesgo clásicos. Entre los diversos

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PlaceboPravastatina

0,27

0,25

0,23

0,21

0,19

0,17

0,15

Med

iana

PC

R (

mg/

dl)

0,24 0,23

Basal (mg/dl)

p = 0,004

p = ns

p = ns

+4,2%

–17,4%

0,25 0,19

5 años (mg/dl)

Estudio CARE

Figura 3. Evolución de la concentración de hs-PCR en el grupode tratamiento con placebo y en el grupo tratado con pravasta-tina en el estudio CARE. La concentración de hs-PCR sólo dis-minuye significativamente en el grupo tratado con pravastati-na. hs-PCR: concentración de proteína C reactiva medida pormétodos de alta sensibilidad.

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estudios que demuestran este valor predic-tivo se encuentra el Physicians HealthStudy23. En el grupo placebo de este estu-dio pudo observarse que tras un promediode seguimiento de 8 años, las concentracio-nes basales de hs-PCR de los individuosque desarrollaron algún episodio cardiovas-cular eran más elevadas que las de los quepermanecían libres de accidentes. Es más,los varones cuya concentración basal de hs-PCR se situaba en el cuartil superior, teníanun riesgo de infarto de miocardio de 3 ve-ces y de ictus de 2 veces más alto que losque tenían una hs-PCR situada en el cuartilinferior (fig. 4). Estos niveles de riesgo eranestables en el tiempo e independientes deotros factores de riesgo lipídicos o no lipí-dicos. En mujeres, la concentración de hs-PCR también demostró ser fuertementepredictiva de accidentes coronarios; en elestudio Women’s Health Initiative24, en másde 70.000 mujeres sin historia previa de en-fermedad coronaria, tras varios años de se-guimiento se analizó la concentración basalde hs-PCR e IL-6 en 304 mujeres que habí-an presentado un episodio coronario agu-do, y en 304 emparejadas por edad y otrosfactores de riesgo y que permanecían libresde enfermedad coronaria. Los valores basa-les de hs-PCR y de IL-6 de las personas quehabían presentado un accidente coronarioeran significativamente superiores a lasque permanecían sin episodios coronarios,y se demostró que la elevación de ambosmarcadores se asociaba con un aumento de

2 veces del riesgo cardiovascular en estasmujeres.

En un análisis post-hoc del estudio deprevención primaria AFCAPS/TexCAPS (AirForce/Texas Coronary Atherosclerosis Pre-vention Study), se analizó la concentraciónde hs-PCR en condiciones basales y tras 1año de tratamiento con lovastatina frente aplacebo en un total de 5.742 individuos conconcentraciones de colesterol consideradascomo medias, pero con concentracionesbajas de cHDL25. En este estudio pudocomprobarse que el tratamiento con lovas-tatina reducía la concentración de hs-PCRen un 14,8% (p < 0,001). Como era de espe-rar, el tratamiento con lovastatina se asociócon una disminución de los accidentes co-ronarios en los individuos con concentra-ciones relativamente más elevadas de coles-terol; independientemente de laconcentración de hs-PCR. Sin embargo, enlos individuos con concentraciones relati-vamente bajas de cLDL, la medición de lahs-PCR aportó información adicional: enlos que en las concentraciones plasmáticas,tanto de la hs-PCR como del cLDL, no seobtuvo ningún beneficio con la administra-ción de lovastatina; ahora bien, en los indi-viduos con bajas concentraciones de cLDLpero altas de hs-PCR, el riesgo relativo deun accidente coronario disminuyó signifi-cativamente con la lovastatina (RR de 0,58frente al placebo), lo cual significa que ladeterminación de la concentración de hs-PCR añade información predictiva a la que

4,5

4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Rie

sgo

rela

tivo

de IA

M

1,161

< 0,55

2,07

1,37

0,56-1,14

2,59

1,39

1,15-2,10

4,16

1,8

1,15-2,10

55,7%;p < 0,05

Quartil de PCR

Placebo Placebo

Figura 4. Riesgo de accidentescardiovasculares en los partici-pantes del estudio PHS en fun-ción de su hs-PCR basal estrati-ficada en cuarteles. Los 2grupos de barras representan alos varones que tomaron place-bo (barras lisas) y a los que to-maron aspirina (barras raya-das); sólo en el grupocorrespondiente al cuartel su-perior de hs-PCR en condicio-nes basales, el riesgo relativo deaccidentes coronarios descien-de con el uso de aspirina. hs-PCR: concentración de proteí-na C reactiva medida pormétodos de alta sensibilidad.(Adaptada de Ridker et al23.)

se obitene de los parámetros lipídicos porsí mismos25. Por otra parte, en el estudio deSalud Cardiovascular (Cardiovascular He-alth Study)26 se demuestra que la elevaciónde la concentración de hs-PCR en personasde edad avanzada (> 65 años) se asocia conun aumento del riesgo de accidentes coro-narios en los 10 años siguientes, indepen-dientemente del resto de factores de riesgo.

Así pues, se puede observar que la con-centración de hs-PCR se comporta comoun buen marcador predictivo de accidentescardiovasculares en prevención primaria,con un valor aditivo al del resto de factoresde riesgo conocidos, incluso en personasmayores.

La proteína C reactiva como agente patogénicoAparte de los estudios que han identifica-

do a la PCR como un marcador de riesgocardiovascular en individuos aparentemen-te sanos y como de valor pronóstico en pa-cientes con historia previa de ECV, tambiénexisten indicios de que la propia PCR pue-de ser algo más que un marcador sustituti-vo de la acción de IL-6 u otros iniciadoresdel proceso inflamatorio (fig. 5). De hecho,cuando se mide la concentración de hs-PCR en una situación aguda, como es la deun síndrome coronario agudo, su concen-tración es pronóstica, tanto de la evolucióna corto plazo (tabla 2)27-32, como a medio ylargo plazo (tabla 3)28,32-40 (aunque en estoscasos la magnitud de la elevación no es delmismo orden que en individuos estables),sin olvidar que incluso la concentración ba-sal de hs-PCR puede ser pronóstica (por lomenos en parte) de la evolución tras unarevascularización coronaria (tabla 4)32,41-46.

Algunos estudios han dirigido su aten-ción al papel proinflamatorio de la PCR,otorgándole un papel patogénico en la ate-rogénesis y aterotrombosis. De hecho, seconoce desde hace muchos años que unade las acciones de la PCR es la de la activa-ción de complemento con todos los efectosproinflamatorios de esta activación47,48.Además, se sabe que la PCR se une con altaafinidad a diversas moléculas como lisofos-fatidilcolina, la membrana plasmática decélulas dañadas, partículas de ribonucleo-proteínas nucleares y células apoptóticas.Es cierto que, en circunstancias no patoló-gicas, la accesibilidad de esas moléculas a

la PCR es mínima, pero que en determina-das situaciones más o menos anormalespuede aumentar y formar parte de su me-canismo patogénico49. De esta manera sehan planteado diversas hipótesis acerca delos mecanismos de los efectos nocivos de laPCR50. Uno de los más probables es el quese puede observar en la fig 6. En condicio-nes normales la membrana celular tieneuna estructura asimétrica, en virtud de lacual los residuos de fosfatidilcolina se sitú-an en la hoja intracelular de la bicapa; enestas circunstancias, la fosfatidilcolina noes accesible a las fosfolipasas extracelularesy, en consecuencia, no se forma la lisoleciti-na que es el ligando de la PCR. En situa-ción de isquemia o cuando la célula puedaperder su capacidad para mantener la asi-metría de la membrana, la fosfatidilcolinase redistribuye entre las hojas interna y ex-terna de ésta, por lo que queda accesible ala acción de fosfolipasas extracelulares. Lainteracción de la fosfolipasa A2 secretora(sPLA2), y quizás de la fosfolipasa A2 unidaa lipoproteínas (Lp-PLA2), con la fosfatidil-colina induce la formación de lisofosfatidil-colina, que es un buen sustrato pata la

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Estímulo agudo(inflamación

NFkB IL-6

PCR

Activación complemento IL-6

DesestabilizaciónPlaca y aumento deformación del tromo

Inicio delaumento tras

estímulo agudo

Picotras

estímuloVida

mediaIL-6

PCR

45-60 min

6 h

2-4 h

24-48 h

4 h

19 h

Figura 5. Cascada de activación de la PCR. La existencia de unestímulo agudo (inflamación) induce la activación de NFkB y,en consecuencia, el aumento de síntesis de IL-6. A su vez, laIL-6 provoca un aumento de la síntesis hepática de PCR. LaPCR a su vez, y en una situación de isquemia (véase fig. 6),puede interaccionar con membranas celulares y complementoy “facilitar” el empeoramiento de la lesión ateromatosa. IL: in-terleucina; NF#k#b: factor nuclear kappa beta; PCR: proteínaC reactiva.

PCR, y en su presencia puede formar com-plejos que activan el complemento y facili-tan la fagocitosis de las células unidas de lamanera descrita a la PCR50.

Este concepto acerca de que la propia PCRpuede contribuir significativamente en la pa-togenia de la arteriosclerosis se ha alimenta-do adicionalmente de los datos de estudiosen los que la PCR ha demostrado efectosproinflamatorios in vitro. No obstante, lamayor parte de los estudios publicados hanutilizado una PCR comercial y no se han es-tablecido los controles que aseguren que losefectos se deben la propia PCR y no a algúncontaminante de las preparacionesutilizadas51. En ensayos in vivo en animalesde experimentación, la administración dePCR humana normal no produce en sí mis-

ma ningún efecto; no obstante, cuando loque se administra es PCR de origen bacteria-no (recombinante) se induce un efecto proin-flamatorio agudo52. De cualquier manera, loque sí parece claro es que la PCR por sí mis-ma y sin la ayuda de otros efectores no pare-ce tener efectos nocivos, pero que en deter-minadas circunstancias sí puede ejercer losefectos proinflamatorios antes mencionados(probablemente a través de algún mecanis-mo como el descrito). De hecho, el efecto pa-togénico de la PCR humana en la rata con unmodelo de infarto de miocardio se evita com-pletamente con la depleción del complemen-to53; no obstante, el efecto patogénico solo seobserva en ratas sometidas a isquemia: la ad-ministración de PCR a ratas sanas no produ-ce ningún efecto53,54.

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62 Clin Invest Arterioscl 2006;18 Supl. 1:55-71

Población Síndrome Punto de corte, hs-PCR “End point” RR clínico mg/l (IC del 95%)

Benamer et al31 100 AI 6 No M/IAM/AR/RU 0,65 (0,17-2,05)Ferreiros et al28 1.056 AI 15 No M/IAM/AR 0,83 (0,29- 2,38)

M/IAM 0,71 (0,16-3,24)Liuzzio et al27 31 AI clase IIIb 3 Sí M/IAM/AR/RU 4,95 (1,40-17,49)Müller et al32 1.042 NSTEACS 10 No D 4,18 (1,57-10,97)Morrow et al30 437 NSTEACS 155 Sí D 18,28 (2,23-150,14)Oltrona et al29 191 AI clase IIIb 3 No M/IAM/AR 0,46 (0,19-1,11)

M/IAM 1,94 (0,46-8,28)

Tabla 2. Papel predictivo de las concentraciones de PCR para efectos adversos durante la estanciahospitalaria de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST (NSTEACS)

AI: angina inestable; AR: angina refractaria; hs-PCR: concentración de proteína C reactiva medida por métodos de alta sensibilidad; IAM: infartoagudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; M: muerte; RR: riesgo relativo; RU: revascularización urgente.

Población Síndrome Punto de corte, hs-PCR “End point” RR clínico mg/l (IC del 95%)

Bazzino et al40 139 AI clase IIIb 15 No M/IAM 18,56 (4,45-77,49)Biasucci et al34 53 AI clase IIIb 3 Sí M/IAM/R 4,67 (1,83-11,96)

M/IAM 4,15 (0,50-34,75)Ferreiros et al28 105 AI 15 No M/IAM/R 2,12 (1,45-3,09)

M/IAM 2,33 (1,29-4,22)Horne et al33 985 AI (32%) – Sí M 1,6 (1,3-2,1)Lindhal et al36 917 NSTEACS 10 No M 2,48 (1,58-3,89)Müller et al32 1.042 NSTEACS 10 No M 3,78 (2,30-6,21)Rebuzzi et al37 102 AI clase IIIb 3 Sí IAM 6,01 (1,43-25,29)Toss et al35 965 NSTEACS 10 No M/IAM 1,19 (0,97-1,64)

M 2,63 (1,45-4,78)Zebrack et al38 1.904 AI (35%) 10 Sí M/IAM 2,1 (1,5-3,1)Zebrack et al39 442 AI 11 Sí M/IAM 2,6 (1,4-4,8)

M 2,8 (1,2-6,3)

Tabla 3. Papel predictivo de las concentraciones de PCR para efectos adversos a medio o largo plazo enpacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST (NSTEACS)

AI: angina inestable; AR: angina refractaria; hs-PCR: concentración de proteína C reactiva medida por métodos de alta sensibilidad; IAM: infartoagudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; M: muerte; RR: riesgo relativo; RU: revascularización urgente.

Dentro del mismo contexto que se estáconsiderando, estarían los datos que indi-can que la intensidad de la elevación de laPCR en la fase aguda del infarto o ictus epredictiva de la evolución del paciente, yque en las lesiones características del infar-to de miocardio se encuentra PCR codeposi-tada con complemento activado50. Es posi-ble que la PCR ejerza en humanos el mismoefecto observado previamente en ratas, yque la inhibición de este efecto pueda llegara constituir una buena diana terapeutica, demanera que la inhibición farmacológica(existen diversos desarrollos en curso55) delos efectos de la PCR pueda constituir unbuen mecanismo cardioprotector o cerebro-protector en pacientes que están presentan-do un infarto de miocardio o un ictus.

Modificación de la concentración de proteína Creactiva

A pesar de los múltiples estudios realiza-dos acerca del valor predictivo de la hs-PCR, no existen evidencias incontestablesde que el descenso de la concentraciónplasmática de esta proteína suponga nece-sariamente una mejora en el nivel de riesgocardiovascular56. No obstante, muchas delas actuaciones que han demostrado su va-lor como medidas preventivas, como elabandono del tabaco, el ejercicio físico o lapérdida de peso, tienen el efecto de dismi-nuir también la concentración de hs-PCR.En el caso de las estatinas, se observa unarepuesta especial: la concentración de hs-PCR desciende significativamente con eluso de este grupo de fármacos, y este des-

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Población Síndrome Punto de corte, hs-PCR “End point” RR clínico mg/l (IC del 95%)

Buffon et al42 121 AI (57%) 8 Sí IAM/RC 2,28 (1,39-3,73)Chew et al43 727 AI (56%) 3 Sí M/IAM 2,56 (1,40-4,67)

M 1,7 frente a 0%Heeschen et al41 447 NSTEACS 10 Sí M/IAM 1,98 (1,23-3,20)

M 4,72 (1,32-16,92)Müller et al13 1.042 NSTEACS, 70% 10 No M 3,78 (2,30-6,21)

revascularizadosPatti et al46 73 AI (49%) 6 Sí M/IAM/RC 5,28 (0,68-40,92)Versaci et al44 62 AI clase IIIb 5 No M/IAM/AR 22,20 (3,13-157,55)Walter et al24 276 AI (51%) 5 No M/IAM 10 frente a 0%

M 4 frente a 0%

Tabla 4. Papel predictivo de las concentraciones de PCR para efectos adversos en pacientes sometidos aintervenciones de angioplastia coronaria

AI: angina inestable; AR: angina refractaria; hs-PCR: concentración de proteína C reactiva medida por métodos de alta sensibilidad; IAM: infartoagudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; M: muerte; NSTEACS: pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST; RR: riesgo re-lativo; RU: revascularización urgente.

Categoría de riesgo Objetivo cLDL Objetivo cLDL (ATPIII 2004) (ATPIII 2001) (ATPIII 2004)

Enfermedad coronaria Muy alto riesgo < 100 mg/dl < 100 mg/dl como primera manifiesta más por lo menos recomendaciónuno de los siguientes factores < 70 mg/dl (como opcción)

Múltiples FR (especialmente diabetes)FR severos o poco controladosMúltiples FR (síndrome metabólico)Síndromes coronarios agudos

Enfermedad coronaria Alto riesgo < 100 mg/dl < 100 mg/dlo equivalente (con otros factores controlados)

Tabla 5.

FR: factores de riesgo.

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censo podría estar relacionado con los de-nominados efectos pleiotrópicos de las es-tatinas25,57; de hecho, algunos estudios pa-recen indicar que el efecto preventivo de lasestatinas es mayor en individuos con eleva-ciones de la concentración de hs-PCR, aun-que estos efectos se correlacionen mejorcon los accidentes clínicos que con cam-bios morfológicos en las lesiones arteroma-tosas58.

Entre los múltiples estudios que han in-tentado analizar el efecto de las estatinas so-bre la hs-PCR no existe un acuerdo unánimeacerca de que sus efectos sobre la concentra-ción de cLDL y la de hs-PCR sean simultá-neos o no. Así, en el estudio ARBITER59 (Ar-terial Biology for the Investigation of theTreatment Effects of Reducing Cholesterol),donde 161 pacientes se trataron alternativa-mente con 40 mg/día de pravastatina o 80mg/día de atorvastatina, en un diseño abier-to y aleatorizado de 12 meses de duración,se observó que el tratamiento con atorvasta-tina era capaz de inducir una regresión delgrosor de la íntima-media de la carótida sig-nificativamente mejor que la pravastatina.En este estudio, atorvastatina indujo mayo-res reducciones en la concentración decLDL y se observó que los descensos en la

concentración de hs-PCR eran mayores enlos que más descendía el cLDL, efecto apa-rentemente en contradicción con otros estu-dios que parecían indicar que los efectos so-bre PCR eran independientes de los efectossobre el cLDL. No obstante, las diferenciasen la potencia hipolipemiante de ambos fár-macos y posiblemente también en su efica-cia sobre otros efectos pleiotrópicos, hacedifícil discernir la independencia de ambostipos de efectos. Esta última reflexión es es-pecialmente relevante, sobre todo si se tie-nen en cuenta los resultados de subgruposde estudios realizados con un único fárma-co, como es el caso del estudio PRINCE60

(Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation).En el estudio PRINCE se examinó el efectode 40 mg/día de pravastatina frente a place-bo en un grupo de 1.702 individuos sin en-fermedad coronaria previa y 1.182 pacientescon ECV documentada. Tras 24 semanas deseguimiento, se observó en ambos subgru-pos de pacientes que los que estaban toman-do pravastatina habían reducido significati-vamente sus concentraciones de hs-PCR encomparación con los grupos que tomabanplacebo, y que esta reducción no se correla-cionaba con los cambios ni en cLDL ni encHDL.

Traslocación de fosfolípidos de membrana e interacción con PCR

Hoja interna

Hoja Externa

PCR

sPLA2

Membrana celular

PCR

sPLA2

Intertacciónde PCR confosfocolina

Fagocitosis

FcgRIIa

Isquemia. Redistribuciónde fosfolipidos (“flip-flap”)y pérdida de asimetría

Acción de fosfolipasa A2 sérica

Macrófago

Figura 6. Mecanismo propues-to para la patogenicidad de laPCR. En condiciones normales,la membraba celular es una bi-capa asimétrica en la que lafosfatidilcolina se sitúa prefe-rentemente en su hoja interna;por esta razón, no es accesiblea la fosfolipasa secretora y nose forma la lisofosfatidilcolinanecesaria para la fijación de laPCR. En una situación de hipo-xia, la membrana celular puedeperder su asimetría y exponerla fosfatidilcolina en la hoja ex-terna de la bicapa lipídica de lamembrana; en estas condicio-nes ya sí es accesible a su de-gradación por sPLA, formán-dose la lisofosfatidilcolinanecesaria para la fijación dePCR y su posterior implicaciónde fijación de complemento einducción de su fagocitosis pormacrófagos. PCR: proteína Creactiva; sPLA: fosfolipasa A se-cretora.

Todos estos estudios demuestran la efica-cia de las estatinas en reducir el proceso in-flamatorio y la concentración de hs-PCR.No obstante, son necesarios más estudiosde investigación, probablemente enfocadosen episodios clínicos como variable signifi-cativa, y que intenten controlar los efectosconfundentes derivados del efecto sobre laconcentración de cLDL, para poder estimarcon mayor claridad la utilidad de la medi-ción de hs-PCR como indicación del éxitodel tratamiento con estatinas.

Citocinas, quimiocinas y arteriosclerosisEl descubrimiento de las características

funcionales de las citocinas implicadas enla cascada inflamatoria ha hecho crecer deforma significativa el interés por estas mo-léculas, incluyendo la circunstancia de queel tejido adiposo se está reconociendocomo una importante fuente en la produc-ción de citocinas proinflamatorias61.

La IL-18 se encuentra entre las citocinascuyo interés ha crecido recientemente. LaIL-18 es una citocina pleiotrópica proinfla-matoria que tiene efectos de inmunodula-ción. Originalmente conocida como interfe-ron #g inducing factor, es capaz de inducirla polarización de linfocitos T helper 1 o Thelper 2 en función del ambiente inmuno-lógico prevalente62.

La relación entre la IL-18 y la arterioscle-rosis está emergiendo en la actualidad fru-to de estudios experimentales. No obstante,estudios independientes han mostrado quela IL-18 administrada de forma exógenaacelera el proceso de arteriosclerosis y haceaumentar el tamaño de la placa y su conte-nido en células inflamatorias63. Por el con-trario, la administración de la proteína uni-dora de IL-18 (IL-18 binding protein,IL-18BP), un antagonista natural de la IL-18, induce un descenso del infiltrado infla-matorio celular y favorece la estabilidad dela placa de ateroma64.

Estudios observacionales previos hanañadido algo de evidencia (aunque de for-ma limitada) a estos estudios en animales,a favor de un papel etiológico de esta cito-cina. Uno de estos estudios identifica unaasociación entre la concentración plasmáti-ca de IL-18 y la aparición de síndromes co-ronarios agudos, y describe una relacióninversa entre la concentración de IL-18 y la

fracción de eyección del ventrículo izquier-do65. Otro estudio identifica al RNAm de laIL-18 en lesiones arterioscleróticas y repor-ta una asociación entre el valor (semicuan-titativo) de RNAm y la estabilidad de la pla-ca en función de la presencia o ausencia desíntomas66.

Recientemente, un estudio con 1.296 pa-cientes con enfermedad coronaria docu-mentada, demuestra que los que presenta-ron un accidente cardiovascular fatal, encondiciones basales (4 años de seguimien-to) tenían concentraciones elevadas de IL-1867. En el estudio PRIME (ProspectiveEpidemiological Study of Myocardial In-farction) se observó una asociación inde-pendiente entre las concentraciones de IL-18 plasmáticas y la aparición posterior deaccidentes coronarios; este efecto no desa-pareció tras ajustar por los factores de ries-go clásicos68.

Se han investigado otras citocinas y qui-miocinas por su posible implicación en laarteriosclerosis, se incluyen diversas inter-leucinas (IL-1#b, IL-6, IL-8, IL-10, ademásde la mencionada IL-18), TNF#a y proteínaquimioatractante monocitaria-1. Entreellas, la IL-6 y el TNF#a parecen ocupar unpapel central en la amplificación de la cas-cada inflamatoria69,70. Existen evidenciasque apoyan su papel en el proceso inflama-torio del síndrome coronario agudo, y hapodido demostrarse que elevaciones de laconcentración de IL-6 y de los antagonistasdel receptor de IL-1 en las primeras 48 htras el ingreso por un síndrome coronarioagudo son predictivas de una mala evolu-ción durante el ingreso71. Incluso, elevacio-nes de la concentración de TNF#a en lafase estable tras un infarto se han asociadocon recurrencias de nuevos episodios coro-narios.

No obstante, la determinación de citoci-nas ha quedado relegada por el momento allaboratorio de investigación y el principalmétodo utilizado ha sido el de ELISA72. Laaparición de mejoras técnicas en sus méto-dos de determinación como sistemas auto-máticos, entre los que se encuentran los dequimioluminiscencia, ha dado como resul-tado la obtención de unas características deimprecisión y error total que pueden consi-derarse como aceptables, incluso para lasbajas concentraciones que hay que medir

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en el contexto de la arteriosclerosis. Noobstante, por el momento se siguen consi-derando como técnicas de investigaciónpuesto que se trata de moléculas lábiles querequieren de unas condiciones preanalíti-cas muy estrictas73-75: las muestras de suerodeben separarse rápidamente de los ele-mentos celulares y estas moléculas ser ana-lizadas inmediatamente o conservadas a–70 ºC para evitar su degradación76. Otrosproblemas relacionados con el uso clínicoson los relacionados con su vida media,que en ocasiones es muy baja, o con losrangos de ensayo de los kits comerciales,que habitualmente están diseñados paramedir las elevaciones que se observan encondiciones de inflamación aguda y no enindividuos aparentemente normales; sin ol-vidarse de la falta de patrones universalesque hacen difícil la transferabilidad de losresultados.

Otros marcadores de inflamaciónAdemás de los mencionados hasta ahora,

existen otros múltiples marcadores de in-flamación que potencialmente podrían in-cluirse en la predicción del riesgo corona-rio.

Por una parte el fibrinógeno, que es unimportante reactante de fase aguda y delque múltiples estudios epidemiológicos handemostrado su valor predictivo de futurosaccidentes coronarios y cerebrovaculares77-

80. No obstante, en comparaciones directas,el fibrinógeno ha demostrado ser un pre-dictor más débil que la concentración dehs-PCR81, con la desventaja adicional de seruna medición peor estandarizada. Por otraparte, los ensayos clínicos que han incluidoel descenso de la concentración de fibrinó-geno dentro de sus objetivos no han conse-guido demostrar su eficacia con respecto aldescenso de accidentes coronarios82, aun-que los análisis de subgrupos permiten in-tuir la posibilidad de su eficacia en pobla-ciones específicas (pacientes diabéticos ohipertrigliceridémicos) en las que se estándesarrollando estudios más dirigidos confenofibrato para comprobar su eficacia.

Por otra parte, se encuentra un grupo demoléculas, además de las citocinas de lasque ya se ha hablado anteriormente, quepodrían ofrecer alguna información adicio-nal, entre ellas se encuentran las moléculasde adhesión ICAM-1, VCAM-1, la P-selecti-na, el ligando soluble del CD4083-87 y la re-

Leucocito

IL-b

TNF-aLp-PLA2

Productosmicrobianos (LPS)

Lipoproteína

Liso-FC + AG óxidosActivaciónleucocitaria

FC-oxidasa Citocinas

ROS MMP

Endotelio

Figura 7. Liberación Lp-PLA2 en respuesta a diver-sos estímulos. La Lp-PLA2liberada se une a LDL, de-grada la fosfatidilcolinapreviamente oxidada enella y libera 2 tipos de com-ponentes: radicales libres,tóxicos para otras células yLDL con lisofosfatidilcoli-na en su superfice. LDL: li-poproteínas de baja densi-dad; Lp-PLA2: fosfolipasaA2 unida a lipoproteínas.

cientemente estudiada fosfolipasa A2 aso-ciada a lipoproteínas (Lp-PLA2)88-91. Con laexcepción del fibrinógeno y la recientemen-te introducida Lp-PLA2, el nivel de eviden-cia del poder predictivo de estos marcado-res de inflamación en estudiospoblacionales es aún muy limitado. Existenalgunos datos que vale la pena comentar;así, la concentración de mieloperoxidasa(MPO) puede diferenciar a pacientes dealto y bajo riesgo entre los que ingresan porun dolor precordial, incluso cuando la con-centración de troponina (cTnI) es baja92. Esposible que en el futuro, y con la adecuadaestandarización, algunos de estos marcado-res se puedan incluir en la evaluación delos síndromes coronarios agudos.

Un caso aparte es el representado por laconcentración de Lp-PLA2, de la que exis-ten diversos estudios que parecen otorgarleun importante e independiente valor comopredictor de futuros accidentes coronarios.La fosfolipasa A2 ligada a lipoproteínas esuna molécula que se encuentra asociada ala LDL y parece actuar rompiendo los fos-folípidos oxidados en el radical libre (pro-ducto de la oxidación) y la correspondientelisofosfatidilcolina. El radical libre forma-

do es tóxico para las células (fig. 7), mien-tras que la lisofosfatidilcolina podría estarimplicada en interacciones de la LDL conotras proteínas, como la propia PCR, pon-dría en marcha la activación de comple-mento y “cooperaría” en los efectos negati-vos de esta última (fig. 8)93,94. De cualquiermanera, y tal y como se ha visto anterior-mente en los posibles mecanismos patoló-gicos de la PCR, la Lp-PLA2 por sí mismano ejerce ningún efecto negativo y es nece-sario que concurran otras circunstanciaspara que su presencia (y en mayor medidacuanto mayor sea su concentración) puedadesencadenar fenómenos perjudiciales y re-lacionados con la progresión de la arterios-clerosis, entre los que destaca el aumentode la oxidación de lipoproteínas y, proba-blemente también, la presencia de elevadasconcentraciones de PCR.

Así, en un subestudio del estudio WOS-COPS (West of Scotland Coronary Preven-tion Study) se analizaron diversos marca-dores de inflamación como posiblespredictores de riesgo en pacientes hiperco-lesterolémicos sin historia previa de enfer-medad coronaria y que se trataron alterna-tivamente con pravastatina o placebo88. Un

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Lipoproteína

PCRsPLA2

Fagocitosis

FcgRIIa

Macrófago

Lipoproteína

Figura 8. Mecanismo pro-puesto para la patogenici-dad de la Lp-PLA2. La liso-fosfatidilcolina que seforma en la superficie de laLDL puede ser un buensustrato para la PCR y suinteracción (vía receptor decomplemento) con macró-fagos. LDL: lipoproteínasde baja densidad; Lp-PLA2:fosfolipasa A2 unida a lipo-proteínas; PCR: proteína Creactiva.

total de 580 varones presentaron un acci-dente cardiovascular (infarto, muerte car-diovascular o necesidad de un procedi-miento de revascularización), y cada unode ellos se emparejó con 2 controles de lamisma edad y con similar consumo de ta-baco, de la misma cohorte y que no habíanpresentado ningún accidente cardiovascu-lar. En todos ellos se midió la concentra-ción de Lp-PLA2, hs-PCR y fibrinógeno enuna muestra obtenida al principio del estu-dio junto con otros factores de riesgo tradi-cionales. Todos los marcadores inflamato-rios se asociaron con el riesgo deaccidentes coronarios. No obstante, tansólo la Lp-PLA2 permanecía como un fuer-te predictor al ajustar el análisis para laedad, presión arterial sistólica y concentra-ciones de lipoproteínas.

En el estudio ARIC89 (AtherosclerosisRisk in Communities) se estudiaron 12.819individuos de edades comprendidas, en elmomento del inicio del estudio entre los 45y 65 años. Tras un período de seguimientode aproximadamente 6 años, se produjeron608 casos de accidentes coronarios que seestudiaron de forma comparativa con 740individuos de características similares yque no habían presentado ningún proble-ma cardiovascular. En todos ellos se midió

la concentración de Lp-PLA2, hs-PCR yotros factores de riesgo clásicos, entre losque se encontraban las principales lipopro-teínas. Los resultados demostraron que laconcentración de Lp-PLA2 era significati-vamente superior en los casos que en loscontroles. Es más, en los casos cuyas con-centraciones de cLDL eran < 130 mg/dl, lasconcentraciones de Lp-PLA2 se asociaronindependientemente con la aparición deECV, incluso después del ajuste por los fac-tores de riesgo clásicos y la concentraciónde hs-PCR (fig. 9).

En la subcohorte alemana del estudioMONICA90 (Monitoring Trends and Deter-minants in Cardiovascular Diseases), 934varones aparentemente sanos fueron segui-dos durante 14 años, y se produjeron un to-tal de 97 casos de accidentes coronarios.En este estudio también pudo demostrarseque la concentración basal de Lp-PLA2 erapredictiva de futuros accidentes coronariosen varones de edad media y con concentra-ciones de colesterol solo moderadamenteelevadas. En este caso las elevaciones deLp-PLA2 no se correlacionaron con las con-centraciones de hs-PCR, y su capacidadpredictiva se mostró como aditiva a la re-presentada por este último marcador.

Estudios recientes91, también parecen de-mostrar el valor predictivo de la concentra-ción de Lp-PLA2 sobre los accidentes cere-brovasculares, incluso los de origenhemorrágico. No obstante, y a pesar de quela determinación de Lp-PLA2 ya se haaprobado por la FDA para su uso comopredictor de ECV, de momento su disponi-bilidad es muy limitada y está restringida aunos pocos laboratorios de referencia, ra-zón por la que se hace muy difícil conside-rarla como un parámetro útil desde el pun-to de vista clínico.

ConclusiónParece evidente que la inflamación juega

un papel importante en el desarrollo y pro-gresión de la arteriosclerosis, y múltiplesmarcadores de inflamación se han reveladocomo indicadores de riesgo cardiovascular.Incluso en algún caso, como el de la hs-PCR, existen evidencias de su posible impli-cación patogénica e incluso de la probablemodificación de sus concentraciones con eluso de fármacos que han demostrado una

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4

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0Haz

ard

ratio

(en

ferm

edad

cor

onar

ia)

> 3

1,14

2,95

< 422 > 422

< 3

1

< 422 > 422

0,99

hs-PCR

Lp-PLA2

Figura 9. Resultados del estudio ARIC. En esta gráfica se ob-serva que en individuos con cLDL < 130 mg/dl la asociación deLp-PLA2 y PCR elevadas dan como resultado un elevado ries-go (2,95) cardiovascular. cLDL: colesterol unido a lipoproteí-nas de baja densidad; Lp-PLA2: fosfolipasa A2 unida a lipopro-teínas; PCR: proteína C reactiva.

clara utilidad en la prevención cardiovascu-lar, como las estatinas. No obstante, por elmomento no se dispone de estudios clarosque apoyen en la toma de decisiones basán-dose únicamente en las concentraciones deestos parámetros, fundamentalmente de lahs-PCR, por lo que esta utilidad deberá es-perar a una consolidación posterior. Sinembargo, lo que sí parece claro es que laconcentración de hs-PCR puede ser útilpara la toma de decisiones en pacientes enque se tengan dudas acerca de la oportuni-dad de iniciar un tratamiento con estatinas,ya que su elevación parece claramente rela-cionada con un aumento del riesgo cardio-vascular; aspecto que podría apoyar la in-tensificación del tratamiento en pacientesde muy alto riesgo95, clasificación proceden-te de última revisión del Panel III95. Otracuestión a tener en cuenta es la de que lahs-PCR es un reactante de fase aguda, ra-zón por la cual para poder considerar susvalores como estables, se deberá comprobara través de mediciones repetidas que unaelevación de ésta permanece durante másde 2 determinaciones espaciadas por lo me-nos por un tiempo de 3 semanas (fig. 2). Enel caso del resto de marcadores de inflama-ción que se han comentado, se puede consi-derar su utilidad clínica como más lejana.Tanto por el peso de la evidencia que sostie-ne su relación con la ECV, que está pero enmenor grado que con la hs-PCR, como porel hecho de que se trata de determinacionespara las que su practicabilidad en el labora-torio clínico y la transferibilidad de los re-sultados obtenidos con sus determinacio-nes, debe mejorar considerablemente antesde que puedan considerarse como candida-tos consistentes.

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