CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A

DISTANCIA 2010-2011

TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO

Nº 1

UTILIDAD CLÍNICA DE LA

PTH INTRAOPERATORIA

I.S.S.N.- 1988-7469

Título: Taller del Laboratorio Clínico

Editor: Asociación Española de Biopatología Médica

Maquetación: AEBM

Fecha de Distribución: noviembre de 2010

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Utilidad clínica de la PTH intraoperatoria

Gema Mª Varo Sánchez.- QIR de Análisis Clínicos. Carolina Andrés

Fernández.- Facultativo Especialista de Área de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos del Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

1. Introducción.

2. Secreción y metabolismo de la hormona paratiroidea o PTH.

2.1 Péptidos circulantes paratiroideos. 2.2 Principales receptores de la PTH. 2.3 Acciones fisiológicas principales de la PTH. 3. Hiperparatiroidismo primario.

3.1. Etiopatogenia y clasificación anatomopatológica de HPP. 3.2. Fisiopatología. 3.3. Manifestaciones clínicas. 3.4. Tratamiento quirúrgico.

4. Hiperparatiroidismo secundario y terciario.

4.1. Fisiopatología. 4.2. Manifestaciones clínicas. 4.3. Tratamiento.

5. Métodos de determinación de la PTH.

5.1. Ensayos de primera generación. 5.2. Ensayos de segunda generación. 5.3. Ensayos de tercera generación.

6. Principales consideraciones en el abordaje del Hiperparatiroidismo asintómatico según the Third International Workshop of Hyperparathyroidism in 2008.

7. Protocolo de monitorización de la PTH intraoperatoria.

8. Utilidad clínica de la PTH intraoperatoria.

9. Conclusiones.

10. Referencias bibliográficas.

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1. Introducción

La PTH o parathormona es la hormona fundamental en la regulación del

metabolismo fosfo-cálcico, cuya determinación en suero o plasma es primordial para

el diagnóstico diferencial de hipercalcemia e hipocalcemia, así como para el

tratamiento de la función paratiroidea en trastornos del metabolismo óseo y fallo

renal.

En la última década, los avances en los ensayos de determinación de PTH han hecho

posible la monitorización de los niveles de PTH intraoperatoria en la cirugía del

hiperparatiroidismo. El hiperparatiroidismo (HP) ocasiona una alteración en el

metabolismo del calcio, fósforo y tejido óseo por hiperfunción de las glándulas

paratiroides. Debido a que la PTH tiene una vida media de 2-4 minutos, la

disminución significativa de la concentración intraoperatoria permite evaluar la

resección completa y la extracción total del tejido paratiroide hiperfuncionante (1).

2. Secreción y metabolismo de la hormona paratiroidea o PTH.

La PTH es sintetizada en los ribosomas de las células principales de las glándulas

paratiroideas como una pre-prohormona de 115 aminoácidos y un peso molecular de

13 kilodaltons (kDa), cuyo fragmento señal de 25 aminoácidos se escinde al entrar

en la luz del retículo endoplasmático dando lugar a la prohormona (90 aminoácidos y

10 kDa). En el aparato de Golgi, el propéptido se hidroliza y pierde un fragmento de

6 aminoácidos, que da lugar a la hormona biológicamente activa o PTH intacta (84

aminoácidos y 9,3 kDa) (2).

2.1 Péptidos circulantes paratiroideos.La función renal es fundamental en el

metabolismo de la PTH, pequeñas alteraciones en el aclaramiento renal suponen

incrementos en los niveles circulantes de hormona y de sus fragmentos.

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La biosíntesis de PTH intacta tiene una duración aproximada de una hora, y entre las

formas circulantes se encuentran:

Fragmentos carboxi-terminales o C-terminales: son esenciales en el proceso

de exocitosis de la PTH, tienen un tiempo de vida media de 5 a 10 veces

superior a la PTH intacta y les faltan largos segmentos del extremo amino-

terminal. Representan aproximadamente un 80% de las formas de PTH

circulantes en individuos sanos y hasta un 95% en enfermos renales crónicos.

Fragmentos amino-terminales o N-terminales: son ricos en aminoácidos

hidrófobos, los cuales son fundamentales para su transporte al retículo

endoplasmático durante la biosíntesis de la PTH. Estos fragmentos presentan

una fosforilación del aminoácido en la posición 17. En individuos con función

renal normal, constituyen de un 4 a 8 % de las formas circulantes de la PTH,

y hasta un 15% en pacientes con fallo renal.

Fragmentos no PTH 1-84: son fragmentos grandes C-terminales con ausencia

de algunos aminoácidos en el fragmento N-terminal. En individuos sanos

representan un 10% de todos los C-terminales. La isoforma predominante es

PTH 7-84, que tiene propiedades opuestas a la PTH, es decir, posee

propiedades hipocalcemiantes.

PTH intacta o PTH 1-84: hormona activa de 84 aminoácidos con una zona

amino-terminal de 34 aminoácidos. Representa de un 5 a 30 % de todas las

formas circulantes de la PTH (3).

Cabe destacar la proteína PTHrp (PTH related protein) que fue identificada en 1987, y

es miembro de la familia de la PTH, con función análoga a la parathormona. Aunque

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la PTHrp está presente en tejidos normales de adulto y feto, sus niveles sanguíneos

son bajos y suele estar asociada a hipercalcemia tumoral.

2.2 Principales receptores de la PTH

La PTH lleva a cabo sus funciones mediante la unión del extremo amino-terminal al

receptor específico clásico PTH/PTHrp, o también denominado PTHR1, proteína de

membrana de las celulas paratiroideas de la familia de receptores ligados a proteínas

G, codificado por el gen PTHR1.

PTH y PTHrp se unen a PTHR1 con gran afinidad e inducen la activación de la

fosfolipasa C y adenociclasa, que inhiben la producción del segundo mensajero AMPc.

Dicha señal celular estimula la resorción ósea y la reabsorción renal tubular de calcio.

El PTHR1 se expresa mayoritariamente en hueso y riñón, pero también está presente

en páncreas, mama, testículos, etc.

Otro receptor identificado es el PTHR2 que actúa como inhibidor de la PTH al unirse

al PTHR1 impidiendo su activación. Es selectivo para la PTH pero no para PTHrp. Este

receptor se expresa en el sistema nervioso central, testículos, páncreas y placenta (4).

Existen evidencias de la existencia de más receptores de la PTH, como el PTHR3

que es específico para PTHrp, PTHR4 que se une a los fragmento C-terminales de la

PTH o CPTHR que está muy expresado en osteocitos y es específico para PTH 7-84.

El receptor más estudiado hasta ahora ha sido el PTHR1, de hecho, posibles

polimorfismos en el gen PTHR1 pueden determinar la sensibilidad renal y ósea a la

PTH (5).

2.3 Acciones fisiológicas principales de la PTH.

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Tabla 1. Acciones fisiológicas de la parathormona (6).

3. Hiperparatiroidismo primario.

El hiperparatiroidismo primario (HPP) se caracteriza por un aumento en la secreción

paratiroidea de PTH, ocasionando una alteración en el metabolismo fosfo-cálcico y

óseo (7).

3.1 Etiopatogenia y clasificación anatomopatológica del HPP.

El HPP es una enfermedad de etiología múltiple. Mayoritariamente, el HPP está

causado por un adenoma benigno monoclonal de alguna de las glándulas

paratiroideas (80-85%), mientras que es menos frecuente por hiperplasia

paratiroidea (12-15%) y solamente en un 1-4% de los casos se trata de carcinoma

paratiroideo. De un 3 a un 5% de los casos son de origen hereditario, como por

ejemplo la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y 2, la hipercalcemia hipocalciúrica

familiar, etc.

El HPP es una alteración endocrina más frecuente en mujeres que en hombres, en

una relación 2:1, y en pacientes mayores de 50 años, siendo muy rara encontrarla

en niños (8).

REGIÓN EFECTO

Hueso Aumenta la liberación de calcio y fósforo al torrente sanguíneo por

resorción osteoclástica.

Riñón

Aumenta la reabsorción tubular de calcio e inhibe la de fósforo.

Estimula la actividad del enzima 1-hidroxilasa, favoreciendo la

síntesis renal de 1,25 dihidroxivitamina D.

Intestino Aumento de la absorción digestiva de calcio y fósforo por activación

renal de la vitamina D.

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3.2 Fisiopatología.

La manifestación más común de HPP es la hipercalcemia causada por el exceso de

PTH, que se explica por:

Aumento de la masa total de tejido paratiroideo, es decir, mayor número de

células secretoras.

Aumento del umbral de los niveles de calcemia a los que se suprime la PTH.

3.3 Manifestaciones clínicas.

Los síntomas más frecuentes son consecuencia de la hipercalcemia, dando lugar a

una gran variedad de manifestaciones patológicas (Tabla 2).

Tabla 2. Manifestaciones clínicas más frecuentes por hipercalcemia (6).

HIPERCALCEMIA

CARDIOVASCULAR

Arritmia cardíaca

Hipertensión arterial

Reducción intervalo QT en el electrocardiograma

NEUROMUSCULAR

Fatiga

Mialgias

Depresión

Mareos

ESQUELÉTICO

Artritis

Osteoporosis

Dolor generalizado

GASTROINTESTINAL/

RENAL

Diarrea

Vómitos

Anorexia

Deshidratación

Poliuria

Litiasis renal

EMBARAZO

Tetania neonatal

Retraso crecimiento intrauterino

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Durante los últimos años, la petición rutinaria de calcio en suero ha supuesto un

aumento en la incidencia y prevalencia de HPP en los países desarrollados. Y ha

tenido como consecuencia la detección de los comienzos de enfermedad, con

valores de calcemia ligeramente por encima al límite superior del intervalo de

referencia y con escasa sintomatología, lo que se denomina hiperparatiroidismo

asintomático. El HPP asintomático se caracteriza por la carencia de manifestaciones

clínicas de hipercalcemia. El abordaje del HPP asintom ático ha sido muy estudiado,

llegando a nuevas conclusiones en la última reunión de 2008 por el grupo de

expertos, que serán comentadas más adelante.

3.4 Tratamiento quirúrgico

Ante un HPP sintomático, el tratamiento quirúrgico se encuentra indicado pues es la

única vía de curación de la enfermedad, y además la terapia médica disponible no

tiene una respuesta compensadora tan completa cómo la extirpación de la glándula

hiperfuncionante. Por otro lado, el porcentaje de éxito de la intervención es de un

95% con baja mortalidad y escasa recurrencia de la enfermedad (1).

Las complicaciones de la intervención no son muy graves, entre ellas destacan:

Hemorragias no muy severas.

Lesión del nervio recurrente.

Hipocalcemia postquirúrgica

Otras complicaciones propias de una intervención bajo anestesia.

Sin embargo, la opción de la paratiroidectomía ante el HPP asintomático ha sido muy

controvertida, por ello se han ido modificando los criterios de indicación quirúrgica en

los últimos años por el comité de expertos, con el fin de definir mejor la barrera

entre intervención o tratamiento médico para este tipo de pacientes (9).

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4. Hiperparatiroidismo secundario y terciario.

El hiperparatiroidismo secundario (HPS) se caracteriza por el aumento en la

secreción de la PTH como respuesta compensadora ante una hipocalcemia,

estimulando la proliferación e hiperplasia de las células paratiroideas. En la

regulación de los niveles de PTH intervienen: calcitriol, fósforo y calcio.

Se considera hiperparatiroidismo terciario (HPT) cuando el HPS se cronifica y se llega

a una situación de hipercalcemia persistente, induciendo al tejido paratiroideo a

funcionar de forma autónoma e irreversible, de forma que libera PTH sin control. El

HPT es altamente prevalente en pacientes con insuficiencia renal crónica (10).

4.1 Fisiopatología

Las causas principales de HPS son:

Hiperplasia de las glándulas paratiroideas.

Insuficiencia renal crónica (IRC).

Déficit de aporte de vitamina D y calcio (dieta, síndrome de malabsorción,

raquitismo, etc.).

Osteodistrofia renal.

Pancreatitis.

Otros (rabdomiolisis, fármacos, hiperfosfatemia, etc.).

La causa principal de HPT es la hiperplasia nodular o adenomas múltiples en el HPS.

4.2 Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones más frecuentes son deformidades óseas, fracturas, inflamación

articular, debilidad, crecimiento deficiente, osteoporosis, etc. Todas ellas relacionadas

con la causa subyacente de HPS.

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4.3 Tratamiento

En pacientes con HPS en estadios tempranos de insuficiencia renal el tratamiento

médico a seguir suele ser:

Restricción de fósforo en la dieta y empleo de quelantes de fósforo.

Administración de sales de calcio.

Administración de vitamina D.

Empleo de calcimiméticos.

El tratamiento quirúrgico en HPS está peor definido que para el HPP, a pesar de ello,

en pacientes que no responden al tratamiento médico y con niveles altos de PTH se

opta por la intervención, como por ejemplo, en grados severos de IRC (11).

La KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) en sus guías recomienda el

uso de PTH intacta para el diagnóstico y monitorización de enfermedad ósea renal en

pacientes con HPS (12). Promueve el empleo de rangos de valores de la PTH para

establecer el estadío de la enfermedad, junto con otras pruebas bioquímicas como

calcio, fósforo y tasa de filtración glomerular.

5. Métodos de determinación de PTH (13).

5.1 Ensayos de primera generación.

En 1963 se presentó el primer radioinmunoensayo (RIA) para la determinación de

PTH. El RIA emplea diferentes anticuerpos policlonales dirigidos a los epítopos más

antigénicos, que corresponden a la región media y C-terminal de la molécula de PTH,

y por lo tanto, mide fragmentos de PTH biológicamente inactiva que carecen de

efectos calcémicos. Estos ensayos mostraron limitaciones en la utilidad clínica, pues

no discriminaba entre pacientes sanos y aquellos con HPP o hipercalcemia tumoral, y

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sobre todo, en pacientes con HPS a insuficiencia renal con elevadas concentraciones

de fragmentos C-terminales que carecen del extremo amino-terminal de unión a

PTHR1.

5.2 Ensayos de segunda generación.

A finales de la década de los 80 se introducen los ensayos inmunométricos (IMA) o

sandwich que emplean dos anticuerpos, uno dirigido a la porción C-terminal de la

molécula de PTH y el otro a la porción N-terminal, así se detecta directamente la PTH

intacta. Los anticuerpos se marcan con isótopos radiactivos (IRMA), como 125I, o

mediante el marcaje de sonda o enzima por quimioluminiscencia (ICMA).

Estos ensayos presentan mayor especificidad y sensibilidad que los RIA, por lo tanto,

se consigue una mejor discriminación entre individuos sanos y pacientes afectos de

hiperparatiroidismo y se obtienen resultados reproducibles en pacientes en proceso

de diálisis.

En 1996, D´Amour detecta formas no PTH 1-84 en los IMAs, concretamente el

fragmento PTH 7-84, que en su gran mayoría suelen ser biológicamente inactivos y

tener propiedades hipocalcemiantes. Esto suponía la sobreestimación de la PTH,

sobre todo en pacientes con fallo renal (14).

5.3 Ensayos de tercera generación.

Estos inmunoensayos, denominados ensayos de PTH biointacta, emplean una

captura similar a los ensayos de PTH intacta, pero utiliza la detección de anticuerpos

directamente contra epítopos específicos del extremo N-terminal final, en concreto,

epítopos 1-4 de la molécula de PTH. Por lo tanto, sólo se detecta PTH biológicamente

activa y no presenta reacción cruzada con fragmentos no PTH 1-84.

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Actualmente, multitud de estudios demuestran resultados comparables y con una

excelente correlación de la PTH entre los ensayos de segunda generación y los de

tercera (15). Sin embargo, en pacientes con IRC o en proceso de diálisis se observan

unos valores de PTH de un 50% inferior para PTH biointacta frente PTH intacta, esto

es debido a que el ensayo de segunda generación detecta fragmentos grandes C-

terminales, que suelen acumular los pacientes con IRC (16).

Los ensayos de PTH intacta y biointacta se emplean indistintamente para el

diagnóstico del hiperparatiroidismo.

En la determinación de PTH intraoperatoria durante una paratiroidectomía, es más

conveniente el empleo de ensayos de tercera generación, pues no se detectan

fragmentos de PTH 7-84, sin embargo, en la mayoría de los laboratorios se emplea la

determinación de PTH intacta.

Para el diagnóstico y monitorización de enfermedades óseas asociadas a fallo renal

es frecuente emplear ensayos de PTH intacta, no encontrándose ventajas frente a

ensayos de tercera generación.

Actualmente, se disponen de una gran variedad de inmunoanálisis para la

determinación de PTH intraoperatoria, pero los más utilizados se nombran en la tabla

3. Estos inmunoensayos presentan buenos rangos de medida y resultados

comparables entre sí. La mejora en el tiempo de respuesta introdujo el empleo de

dispositivos portátiles para la monitorización de PTH (PTH intacta de Nichols® o de

Future Diagnostics®), de fácil manejo y gran utilidad como prueba a la cabecera del

paciente (POCT-PTH).

Muchos laboratorios emplean el equipo de rutina para la determinación de la PTH

intraoperatoria, ya que los tiempos de respuesta de los ensayos son adecuados para

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la monitorización (como por ejemplo Elecsys de Roche®), se amortizan gastos y se

obtienen resultados de PTH sin diferencias metodológicas con los de seguimiento del

paciente.

Tabla 3. Inmunoensayos de 2ª y 3ª generación.

Ensayo/ Fabricante Forma de

PTH Equipo

Automático Tiempo de respuesta

Quick-Intraoperative Intact PTH

Nichols Institute Diagnostics® Intacta No 15 minutos

STAT-IO-I PTH Future Diagnostics®

Intacta No 10 minutos

Turbo Intact PTH Diagnostic Products Corporation®

Intacta Sí 15 minutos

Elecsys Roche Diagnostics® Intacta Sí 12-20 minutos

(E1010-E20210)

Quick-Intraoperative Biointact PTH

Nichols Institute Diagnostics® Biointacta Sí 12 minutos

6. Principales consideraciones en el abordaje del Hiperparatiroidismo asintomático según the Third International Workshop of Hyperparathyroidism in 2008. El National Institute of Health (NIH) Workshop en la reunión de 1990 determinó que

muchos pacientes con hiperparatiroidismo primario (HPP) asintomático podían ser

monitorizados sin la necesidad de la cirugía. Por otro lado, en el 2008, en la tercera

reunión internacional de expertos de HPP asintomático (9) se aprobaron nuevos

criterios de indicación quirúrgica, modificando los consensuados en el 2002 y

considerando la intervención si se cumple uno de los siguientes criterios:

Edad < 50 años.

Reducción del aclaramiento de creatinina a menos de 60mL/min.

Calcio sérico mayor de 1mg/dL del límite superior del intervalo de referencia.

Densitometría ósea con T-score< -2.5.

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Por otro lado, la terapia médica del HPP asintomático está indicada en:

Pacientes asintomáticos con enfermedad recurrente o persistente después de

la cirugía y que reúnen los criterios para una nueva cirugía de paratiroides.

Pacientes con un alto riesgo quirúrgico.

Pacientes que rechazan la cirugía de paratiroides o en quienes la cirugía está

contraindicada.

Como terapia adjunta a la paratiroidectomía en pacientes con carcinoma de

paratiroides.

El grupo de expertos sugirió que la monitorización clínica recomendada en caso de

no intervención es: calcio y creatinina sérica anual y densitometría ósea cada 1-2

años.

7. Protocolo de monitorización de la PTH intraoperatoria.

Las recomendaciones de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica de Estados

Unidos (NACB) (17) para la determinación de PTH intraoperatoria son las siguientes:

Obtención de muestras basales preoperatorias (PTH1), previas o

inmediatamente posteriores a la extirpación (PTH 2).

Debe obtenerse nueva muestra pasados 5-10 minutos de la resección (PTH

3).

Si la reducción de los niveles de PTH 3 respecto del nivel basal más alto (PTH

1 o PTH 2) supera el 50%, la intervención quirúrgica se considera exitosa.

El análisis de muestras adicionales (PTH 4) aumenta la sensibilidad de los

hallazgos, ya que ésta aumenta pasado más tiempo.

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Si los valores de PTH no se reducen por debajo de los niveles recomendados,

esto indica que:

a) Sigue existiendo tejido hiperfuncionante residual (por ejemplo,

pacientes con quinta glándula paratiroides ectópica),

b) Los niveles de PTH alcanzaron valores pico al movilizar el adenoma.

Figura 1. Protocolo de monitorización de PTH intraoperatoria.

Las muestras deben extraerse en tubo malva de EDTAK3, para una determinación en

plasma en el menor tiempo posible. La mejora en el tiempo de respuesta de los

inmunoensayos de PTH ha sido fundamental en la determinación intraoperatoria,

abarcando tiempos de 10 a 20 minutos.

Si la determinación de PTH intraoperatoria se realiza en el laboratorio de rutina,

resulta primordial una ágil comunicación de los resultados de las pruebas con el

quirófano para ayudar al cirujano en el éxito de la intervención. Por el contrario, los

equipos portátiles de POCT-PTH permiten el uso en el quirófano, con una

información más rápida de los resultados, pero son equipos más caros que necesitan

una dedicación mayor para la calibración y el mantenimiento de los mismos.

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8. Utilidad clínica de la PTH intraoperatoria.

La determinación intraoperatoria de PTH permite una evaluación rápida y fiable de la

extracción del tejido paratiroide hiperfuncionante en el procedimiento quirúrgico,

consiguiendo cirugías menos invasivas (18). Esto es posible porque la PTH tiene un

tiempo de vida medio de 2-4 minutos, por tanto, tras la resección exitosa existirá una

disminución significativa de los niveles sanguíneos de la hormona, que revelará la

efectividad de la intervención.

La posibilidad de determinación de la PTH durante la paratiroidectomía logra reducir

las complicaciones postoperatorias, y por tanto las molestias del paciente ante una

nueva intervención por recurrencia de la enfermedad. También se consigue una

disminución de los costes socio-sanitarios, pues permite el alta hospitalaria en menor

tiempo.

Frente a la controversia existente ante la cirugía del HPP asintomático, en los últimos

años, las reuniones del comité de expertos han facilitado enormemente los criterios

decisivos de intervención o terapia médica, y en ambos casos el valor de la

paratirina o parathormona es fundamental.

9. Conclusiones.

El futuro desarrollo de nuevos ensayos que nos permitan distinguir entre los

diferentes fragmentos circulantes de PTH, mejorará la utilidad diagnóstica y permitirá

conocer mejor las contribuciones de la parathormona y sus fragmentos en el

metabolismo óseo.

La monitorización de la PTH intraoperatoria en la cirugía del HPP es fácil de realizar y

tiene un gran valor clínico pues es capaz de predecir el éxito de la paratiroidectomía.

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Permite el uso de técnicas menos invasivas, disminuyendo el tiempo de intervención

y la estancia hospitalaria, lo que repercute favorablemente en los costes del proceso.

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10. Referencias bibliográficas.

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