Psoriasis MECANISMO DE ENFERMEDAD 2009

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MECANISMO DE ENFERMEDAD

PSORIASIS

La Psoriasis es importante para el clínico porque es común y tiene implicaciones en tratamiento

que van más allá del cuidado de las lesiones de la piel. Es importante para el científico-físico

porque sirve como modelo para estudios de mecanismos de inflamación crónica. Es importante

para el investigador de ensayos clínicos porque cada vez es un mayor indicador de enfermedad de

primera opción para los principales estudios de prueba de nuevas estrategias terapéuticas basadas

en la patogénesis.

En los recientes años, considerables avances han sido realizados para esclarecer los mecanismos

moleculares de la psoriasis. Sin embargo, cuestiones mayores permanecen sin resolver, incluyendo

la naturaleza primaria de la enfermedad como un desorden epitelial o inmunológico la causa

autoinmune del proceso inflamatoria, la relevancia de los factores cutáneos versus los sistémicos,

y el rol de las influencias genéticas versus la ambientales en el comienzo de la enfermedad,

progresión y respuesta a la terapia.

Esta revisión resume los progresos recientes en nuestro entendimiento de las bases moleculares e

inmunológicas de psoriasis y muestra como la mejora de la comprensión sobre los mecanismos de

enfermedad ha resultado en beneficios tangibles para los pacientes, incluyendo la introducción de

nuevas terapias señaladas.

CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS Y CORRELACIONES

CLINICOPATOLOGICAS

“la lepra es fácilmente diferencia de la mayoría de las demás erupciones: desde Psoriasis por la

forma regular circular de las manchas, en la cual en la enfermedad avanzada son siempre

irregulares, y en cuales, también, los bordes no están ni elevados o inflamados…” Estos puntos

importantes por Thomas Bateman, los cuales estuvieron basados en descripciones originales del

dermatólogo Británico Robert Willan, terminaron con cientos de años de confusión y prepararon

la fundación para el establecimiento de la psoriasis como una entidad de la enfermedad que está

separada de la leprósica. En añadidura, las observaciones de Willan’s inauguraron una nueva

forma de clasificar y diagnosticar enfermedad de la piel, basada en descripciones precisas de

lesiones de piel.

Psoriasis es una enfermedad de la piel común, crónica, afectando aprox. 2% de la población. La

mayoría de la investigación científica se refiere a la variante clínica común llamada psoriasis

vulgaris, la cual afecta aprox 85 a 90% de todos los pacientes con esta enfermedad. Psoriasis está

asociada con un alto grado de morbilidad; pacientes son avergonzados sobre la apariencia de su

piel, y hay efectos secundarios de los medicamentos. Además, pacientes con psoriasis, como

aquellos con otros desordenes médicos mayores, han reducido niveles de empleo e ingreso así

como una baja en la calidad de vida. La combinación costos de terapia a largo plazo y costos



sociales de la enfermedad tienen un mayor impacto en el sistema de cuidado de salud y en la

sociedad en general.

Esta enfermedad es usualmente manifestada como placas ovales elevadas, bien demarcadas, y

eritematosas con escamas adherentes plateadas. (Fig. 1). Las escamas son resultados de una

epidermis hiperproliferativa con maduración prematura de queratinocitos y una cornificación

incompleta con retención de núcleo en el estrato córneo (paraqueratosis).

Figura 1. Características clínicas e histológicas de Psoriasis

Placas eritematosas, escamosas, demarcadas claramente en diferentes tamaños y formas son la distinción de la psoriasis. Aunque hay sitios

predilectos tal como los codos, rodillas, y la región sacra, las lesiones pueden cubrir toda la piel (Panel A y C). Recurrente artritis psoriatica

afecta muchos aspectos de las uniones interfalángicas de la mano (Panel B). Las uñas están frecuentemente afectadas, con distrofia de uña

y lesiones psoriáticas de lecho ungueal. La imagen histopatológica (Panel D, hematoxilina y eosina) está caracterizada por el engrosamiento

de la epidermis, paraqueratosis, crestas epiteliales alargadas, y una mezcla celular infiltradas. Células T CD3+ (Panel E, 3,3’-

diaminobenzidina y hematoxilina) y células T CD8+ (Panel F, 3,3’-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectadas alrededor de capilares

de la dermis y en la epidermis. Células dendríticas CD11c+ (Panel G, 3,3’-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectados principalmente

dentro de la parte superior de la dermis.



La tasa mitótica de los queratinocitos basales está aumentada en comparación con la de piel

normal. Como resultado, la epidermis está engrosada (acantosis), con crestas epiteliales alargadas;

en combinación con el infiltrado inflamatorio dérmico, esto contribuye al total grosor de lesiones,

los cuales pueden variar entre placas psoriáticas gruesas y delgadas y ha sido propuesto como un

rasgo distintivo. El infiltrado inflamatorio consiste principalmente de células dendríticas,

macrófagos, y células T en la dermis y neutrófilos, con algunas células T en la epidermis. La rojez

de las lesiones es debido al mayor número de capilares tortuosos que alcanzan la superficie de la

piel a través de un epitelio marcado delgado.

FACTORES GENETICOS

Estudios poblaciones claramente indican que la incidencia de psoriasis es mayor entre los

parientes de primer y segundo grado que entre la población en general. Este componente

genético puede considerarse para este hallazgo que es apoyado por estudios concordantes de

enfermedad entre gemelos que muestran un riesgo de psoriasis que en dos hasta tres veces

mayor en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos.

El modo de herencia de psoriasis es complejo. El análisis clásico de unión de genoma amplio ha

identificado por los menos nueve loci cromosomales con una conexión de significado estadístico a

la psoriasis; estos loci son llamados susceptibilidad a psoriasis 1 hasta 9 (PSORS1 hasta PSORS9)

(Tabla 1). El mayor determinante genético de psoriasis es PSWRS1, el cual probablemente cuenta

para 35 a 50% de la heredabilidad de la enfermedad, y el descubrimiento inicial ha sido replicado

en múltiples estudios amplios de genoma. PSORS1 está ubicado dentro del complejo mayor de

histocompatibilidad (CMH) en el cromosoma 6p, que abarca un aproximado de segmentos 220-kb

en la región telomérica de clase I del HLA-B.

Tres genes en la región han sido el mayor foco de investigación debido a la fuerte asociación de

variantes polimórficas en secuencia de codificación con psoriasis vulgaris. HLA-C (variante

asociada, HLACw6) codifica una proteínas del CMH clase I. CCHCR1 (asociado a variante, WWCC)

codifica el rollo-enroscado, proteína 1 barra x-helical, una proteína expresada ubicuamente que

esta sobreexpresada en la epidermis psoriatica. Corneodesmosina (CDSN) (asociada a variante,

alelo5) codifica corneodesmosina, una proteína que está únicamente expresada en los estratos

granular y cornificados de la epidermis y está sobre-regulada específicamente en psoriasis.

Identificación absoluta de gen causante en este locus ha sido todo un reto debido al extenso

desequilibrio de unión (ej. Genes en un cromosoma son heredados juntos y no son fácilmente

separados por eventos recombinantes) observado en el CMH. Información actual sugiere que HLA-

Cw6 es la susceptibilidad de alelo dentro de PSORS1; sin embargo, mutaciones específicas no

asociadas a enfermedad han sido identificados, y variantes en secuencia reguladoras

potencialmente afectando a genes con la corriente genes no pueden ser excluidos. HLA-C es un

interesante gen candidato, desde que puede ser envuelto en respuestas inmunes en niveles de

presentación de antígeno y regulación de células asesinas naturales (NK)



Los estudios han claramente evidenciado que variantes clínicas de psoriasis son genéticamente

heterogenicas por lo menos a nivel de PSORS1. Así, la psoriasis guttata, una forma de inicio agudo

usualmente que sucede en adolescentes, está fuertemente asociado con PSORS1, mientras que

casos de comienzo tardío de psoriasis vulgaris (casos en personas mayores de 50 años) y pustulosis

palmo plantar no están asociadas con PSORS1. Las implicaciones de heterogeneidad genética para

el manejo de la enfermedad aún serán determinadas, pero esa heterogeneidad claramente señala

a entidades de enfermedad potencialmente distintivas más allá de la nomenclatura descriptiva de

la clasificación actual de la enfermedad.

Análisis de asociación genómica han identificado variantes en el gen que codifica al receptor de

interleucina-23 (IÑ23R) y en el gen de una región sin traducir de la interleucina-12B (IL12B) (p40)

como indicadores a ser de riesgo de psoriasis. Variantes IL23R son también asociadas con

espondilitis anquilosante y artritis psoriática. Otro gen, CDKAL1, ha sido mostrado a ser asociado

con psoriasis así como la enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 2. Aunque las

implicaciones de esta observación son desconocidas, es intrigante, dado la asociación a la

enfermedad de Crohn y diabetes tipo 3 con psoriasis moderada a severa y la aumentada

prevalencia de enfermedad cardiovascular entre pacientes con psoriasis.

Los resultados de análisis de asociación genómica de psoriasis han sido reportados. La mayoría de

éxito y de fuertes asociaciones han sido observados en la región PSORS1, y otros genes asociados

también han sido identificados.

En añadidura a las variantes IL23R e IL12B, estos genes incluyen proteína zinc-finger 313 (ZNF313),

el cual también es llamado proteína de anillo en dedo 114 (RNF114); este gen es abundantemente

expresado en la piel. Un estudio exhaustivo reciente asociado a genoma provee apoyo para la

asociación de psoriasis con la ruta de interleucina-23 y provee evidencia adicional de la

susceptibilidad de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) —indujeron a la proteína 3 (TNFAIP3) y

TNFAIP3 interactuar la proteínas 1 (TNIP1) dentro de la vía del factor nuclear kB (NF-kB) y de una



región genética que está potencialmente involucrado en la modulación de las respuestas inmunes

de célula T cooperadora tipo 2. Como en previos estudios, no hay evidencia de que epistasis (la

interacción entre genes) ha sido vista. La relevancia de alteraciones estructurales del genoma a un

entendimiento de psoriasis es subrayado por la observación de variación en el número de copia de

DNA en el grupo de genes β-defensina y una delección en el gen de cubierta de cornificación

tardía agrupado asociado con psoriasis.

Además para comprender el análisis de variantes génicas, el análisis completo del genoma del

transcriptoma específico a psoriasis ha provisto de importantes revelaciones en células relevantes

en enfermedad y vías. Firmas genómicas en lesiones psoriáticas señalan a las células dendríticas y

células T como tipos celulares claves y a interferones tipo I, interferón-ϒ y TNF-α como citoquinas

claves; estos hallazgos reafirman el mensaje de estudios de asociación genética que dicen que las

células y mediadores del sistema inmune tienes roles claves en susceptibilidad y mantenimiento

de psoriasis. Una dimensión adicional para la regulación de cadenas de expresión génica durante

los procesos inflamatorios tiene un control potencial a través de microRNAs (miRNAs). Estudios

tempranos sugieren la posible participación de miRNAs en psoriasis—por ejemplo, a través de

interferencia con controles inflamatorios claves.

Estos estudios recientes han mostrado avance en obtener una perspectiva genómica total en

psoriasis y han provisto conjunto de datos fuertes y reproducibles. Estos estudios proveen apoyo

para un importante rol del sistema inmune en el proceso de la enfermedad.

CARACTERISTICAS INMUNOPATOLOGICAS DE PSORIASIS

Estudios en 1970 mostraron la presencia de números sustanciales de células inmunes en pacientes

con psoriasis, sugirieron un posible rol patogénico.

Evidencia científica acumulada desde entonces provee un sustento para el rol funcional de un

sistema inmune desregulado en psoriasis. Esta evidencia incluye la presencia de números

aumentados de células inmune(especialmente células dendríticas y T) en lesiones psoriáticas, la

aparición de células T clonales en lesiones con el tiempo, el rol funcional de células T y citoquina

en modelos humanos de psoriasis, la actividad terapéutica de fármacos señalizando el sistema

inmune, los hallazgos que la psoriasis puede ser curada en pacientes que han tenido trasplante de

médula ósea y que la psoriasis puede ser transferida de donante de trasplante a recipiente, y la

observación de los mayores logros en los estudios genómicos completos de genes y ARN

mensajero están inmune-relacionados. Así, lesiones psoriáticas probablemente evolucionan como

una interacción entre células y mediadores del sistema inmune—específicamente, la función

innata y adaptativa—y epitelio de la piel y tejido conectivo. (Fig. 2 y 3)

EL SISTEMA INMUNE INNATO Y EL ROL DE QUERATINOCITOS

El sistema inmune innato provee un mecanismo de respuesta temprana contra el daño al huésped

a través del reconocimiento por efectores preformados, no-específicos. Hay evidencia de la

disregulación del sistema inmune innato en psoriasis. Observaciones clínicas señalan a un rol



importante del citoquina innata interferón-α como un inductor de psoriasis. Los principales

productores de interferón-α, células dendríticas plasmacitoides han sido probadas en modelos

animales relevantes de enfermedad, y la firma del interferón tipo I es prominente en lesiones

psoriáticas. Células dendríticas plasmacitoides son activadas a través de complejos de catelicidina

peptídica LL-37 antimicrobiana y ADN en receptor toll—like (TLR) 9- forma dependiente; esto da

una explicación potencial del mecanismo a través del cual el huésped de ADN es convertido en

estímulos proinflamatorios que destruye la tolerancia inmunológica en psoriasis..

Queratinocitos psoriáticos son una fuente rica de péptidos antimicrobianos, incluyendo LL-37, β-

defensinas, y S100A7 (psoriasina). Añadiendo a su actividad antimicrobiana, péptidos

antimicrobianos puede tener también una función quimiotáctica y moderar la función celular

inmune, incluyendo la de las células dendríticas y células T.

Ellos reaccionan a citoquinas derivadas de células dendríticas y de células T, incluyendo

interferones, TNF, interleucina-17 y la familia de interleucina-20 de citoquinas, a su vez ellos

FIGURA 2. Células clave y mediadores en la transición de inmunidad innata a adaptativas en psoriasis.

Células inmunes innatas producen citoquinas clave (factor de necrosis tumoral [TNF-α]), interferón-α, interferón-ϒ,

interleucina1β, e interleucina-6) que activa células dendríticas mieloides. Células dendríticas activadas presentan antígenos y

secretan mediadores tales como interleucina-12 e interleucina-23, llevando a la diferenciación de células T cooperadoras tipo

17 y tipo 1 (Th17 y Th1). Células T, a su vez, secretan mediadores (p.e., interleucina-17A, interleucina-17F, e interleucina-22)

que activan queratinocitos e inducen la producción de péptidos antimicrobianos (p.e., catelicidina LL-37 y β-defensinas),

citoquinas proinflamatorias (TNF-α, interleucina-1β, e interleucina-6, quimiocinas (CXCL8 a través de CXCL11 y CCL20), y

Sproteinas S100. Estos mediadores solubles retroalimentan en el ciclo de enfermedad proinflamatoria y forman el infiltrado

inflamatorio.



producirán citoquinas proinflamatoria (p.e., interleucina-1, interleucina-6, y TNF-α) y quimiocinas

(p.e., interleucina-8 [CXCL8], CXCL10, y CCL20) (Fig. 2). Así, una rica interface entre efectores del

sistema innato y adaptativo forma el proceso inflamatorio psoriático.

CELULAS DENDRITICAS

Las células dendríticas son centinelas clave del sistema inmune, recorriendo la brecha entre la

inmunidad innata y adaptativa. Células dendríticas dérmicas mieloides están aumentadas en

lesiones psoriáticas e inducen autoproliferación de células T así como la producción de citoquinas

de célula T cooperadora tipo 1. También tienen una capacidad proinflamatoria, y subgrupos

especializados (también llamados células dendríticas TIP) que producen TNF-α y óxido nítrico

sintasa inducible. Inmunoterapia señalizada y osiraleno y terapia ultravioleta A (PUVA) reducen los

números de células dendríticas en pacientes con psoriasis; esto provee apoyo para el rol clave de

estas células en la patogénesis de psoriasis. Un rol terapéutico funcional y potencial de células

dendríticas plasmacitoides como potenciales blancos de fármacos también han sido vistos e

modelos de psoriasis. Así, modelos de ratones sugieren un rol de macrófagos. Así, hay evidencia

acumulada que dice que células dendríticas y posiblemente macrófagos son constituyentes claves

de los procesos inflamatorios psoriáticos y objetivos terapéuticos potenciales a futuro.



CELULAS T

Una duda clave concierne a la naturaleza autoinmune de la psoriasis y la contribución de células T

autoreactivas para el proceso de enfermedad. Información disponible actual no apoya la teoría

que la psoriasis es una enfermedad autoinmune de buena voluntad. Psoriasis está probablemente

bien ubicada dentro de un espectro de enfermedades relacionadas a la autoinmunidad

caracterizadas por la inflamación crónica en la ausencia de agentes infecciosos conocidos o

antígenos.

El transporte de células T desde la dermis a la epidermis es un evento importante en psoriasis.

Está controlado por la interacción de integrina α1β1 (antígenos muy tardío 1 [VLA-1]) en células T

con colágeno IV en la base de membrana de la epidermis psoriática. Bloqueo de esta interacción

inhibe el desarrollo de psoriasis en modelos clínicamente relevante. Células T psoriática secretan



Figura 3. ESQUEMA PROPUESTO DE LA EVOLUCIÓN DE

LESION PSORIATICA DESDE EL INICIO AL

MANTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD

Una interacción entre factores genéticos y ambientales

define la escena para eventos iniciadores de la

enfermedad. El arranque inicial tal como un trauma físico

o productos bacterianos comienzan una cascada de

eventos que incluyen la formación de complejos de ADN-

LL37, activación de células dendríticas plasmacitoides, y

secreción de interferón-α. Células dendríticas mieloides

activadas migran al drenaje de los nódulos linfáticos e

inducen la diferenciación de células T vírgenes en células

efectores tal como células T cooperadoras tipo 17 (th17)

o células T citotóxicas tipo 17 (tc17) y células T

cooperadoras tipo 1 (th1) o células T citotóxicas tipo 1

(Tc1). Células efectoras recirculan y de forma más lenta

van en los capilares de la piel en la presencia de

interacciones guiadas por selectina y receptores ligados a

guiadas por selectina. Células inmunes que expresan los

receptores de quimioquina CCR6, CCR4, y CSCR3 migran

al tejido celular a través del gradiente de quimioquina.

Procesos clave durante el mantenimiento de la

enfermedad son la presentación de autoantígenos

putativos a células T y la liberación de interleucina-23 por

células dendríticas dérmicas, la producción de

mediadores proinflamatorios tales como factor de

necrosis tumoral α (TNF-α) y óxido nítrico por TNF-α y

células dendríticas productoras de óxido nítrico sintasa

inducible, y la producción de interleucina-17A,

interleucina-17F, e interleucina 22 por células Th17 y

Tc17 e interferón-ϒ y TNF-α por células Th1 y Tc1. Estos

mediadores actúan en queratinocitos dirigiendo a la

activación proliferación y producción de péptidos

antimicrobianos (p.e., catelicidina LL-37, y β-defensinas),

quimioquinas (p.e., CXCL1, CXCL9 a través de CXCL11, y

CCL20), y proteínas S100 (p.e. S100A7-9) por

queratinocitos. Células dendríticas y células T forman

conjuntos perivasculares y estructuras tipo linfoides

alrededor de los vasos sanguíneos en la presencia de

quimioquinas tales como CCL19 producidas por

macrófagos. Un control clave es la migración de células T

de la dermis a la epidermis; esta migración está

controlada a través de la interacción de integrinas α1, β1,

(antígeno muy tardío 1 [VLA-1]) en células T y colágeno IV

en la membrana basal. Células T no-convencionales,

incluyendo células T natural killer, contribuyen al proceso

de la enfermedad. Retroalimentación se enlaza

envolviendo queratinocitos, fibroblastos, y células

endoteliales que contribuyen a la reorganización del

tejido con activación de célula endotelial y proliferación y

deposición de la matriz extracelular. Neutrófilos en la

epidermis son atraídos por quimioquinas incluyendo

interleucina-8 (CXCL8) y CXCL1. CD45RO denota

designación conjunta 45RO, EGF factor de crecimiento

epidérmico, KGF-1/2 factor de crecimiento de

queratinocitos tipo 1 y 2, y TGF-β factor de crecimiento

transformante β.

predominantemente interferón-ϒ e interleucina-17. Interés

reciente se ha enfocado particularmente en células T

cooperadoras tipo 17 (Th17) productoras de interleucina-

17A. Este tipo celular está especializado en

inmunovigilancia del epitelio, y también secreta

interleucina-22, una citoquina clave que une efectores

inmunes adaptativos y disregulación epitelial en psoriasis.

Interleucina-22 induce la proliferación de queratinocitos y

la producción de péptidos antimicrobianos así como

quimiocinas. Un rol funcional de células Th17 en psoriasis

está sugerido por su reducción durante un exitoso

tratamiento anti-TNF.

CITOQUINAS

La hipótesis de una red de citoquinas en psoriasis propuso

un rol central de citoquinas proinflamatorias, incluyendo

TNF-α. En retrospectiva, esta teoría ha sido validada por el

éxito clínico de la terapia anti-TNF en el tratamiento de

psoriasis. En la base del análisis de las firmas génicas en

esta enfermedad, 3 citoquinas predominantes parecen

estar presentes: interferones tipo I, interferón-ϒ, y TNF-α.

Ambos TNF-α e interferón-ϒ también tienen propiedades

antiinflamatorias; esto podría explicar, en parte, la

observación clínica contradictoria de que la terapia anti-

TNF induce psoriasis en una minoría de pacientes. Así,

interlucina-23 derivada de células dendríticas y productos

a favor de células T cooperados, incluyendo interleucina-

17A e interleucina-22, son de considerable importancia.

Citoquinas claves en psoriasis actúan a través de una serie

de vías de señalización y transcripcionales; quinasas Janus

y transductores señales y activadores de la transcripción

(JAK-STATs) en el caso de interferones de tipo I, interferón-

ϒ, interleucina-23, interleucina-12, interleucina-22, y NF-kB

en el caso de TNF-α. Así, citoquinas relevantes en psoriasis

complejas y en parte redundantes convergen en controles

intracelulares claves bien conocidos que son comunes a

muchas condiciones inflamatorias.

MECANISMOS CONTRAREGULATORIOS

Durante la homeostasis del tejido, estados

proinflamatorios están equilibrados a través de



mecanismos contraregulados. Aunque estudios han indicado que los números de células T

reguladoras (Treg) no están alteradas en piel psoriática lesionada, parece ser un defecto en su

actividad supresora global. En ratones CD18-knockout, una deficiencia de células Treg está

asociada con el desarrollo de características psoriasiformes. Una citoquina reguladora importante,

interleucina-10, está disminuida en psoriasis. Estudios clínicos iniciales mostraron que

interleucina-10 ha moderado la efectividad terapéutica, una observación que no ha sido

confirmada en intentos amplios controlados.

LA MICROVASCULATURA PSORIATICA

Evidencia de un rol de células endoteliales en psoriasis incluyen la expresión aumentada de factor

de crecimiento vascular endotelial (VEGF), inflamación psoriasiforme en modelos de ratones con

sobreexpresión transgénica de VEGF en la epidermis, la asociación de psoriasis con variantes

génicas VEGF, y la eficacia de fármacos señalando la angiogénesis en modelos animales. En

contraste a la microvasculación de piel normal, la microvasculatura psoriática está caracterizada

por vasos sanguíneos tortuosos y defectuosos que facilitan la migración leucocitaria a la piel

inflamada. VEGF y angiopoyetinas son alguno de los factores que se cree son responsables de

estos cambios vasculares en psoriasis.

MODELOS DE PSORIASIS

Con la excepción de unos casos esporádicos en primates, psoriasis es única en humanos. Así, la

disponibilidad de modelos no-humanos de psoriasis usualmente provee sólo una aproximación de

la enfermedad. Los tres tipos principales de modelos animales in vivo usualmente se ven en

ratones como hospederos y están basados en las siguientes puestas experimentales: mutación

espontánea, ingeniería genética, y xenotransplantes. Mutación espontánea en modelos de ratón

han resultado en fenotipos inflamatorios y de piel escamosa, pero estos modelos usualmente

representan sólo un limitado set de características psoriáticas.

Hay dos categorías generales de ratones modificados genéticamente: ratones en los cuales un

elemento genético ha sido introducido (ratones transgénicos), y aquellos en los cuales un

elemento genético ha sido removido (ratones knockout) o atenuados (ratones hipomorficos). En la

mayoría de casos, la modificación genética está señalada a la epidermis a través de promotores

específicos. Estos modelos prueban la hipótesis que la sobreexpresión de una citoquina dada,

factor de crecimiento, molécula de adhesión, o elemento de señalización contribuye a una

enfermedad inflamatoria de la piel. La ventaja de estos modelos es que dado el mediador o vía

puede ser estudiado en aislamiento y así su rol en la inflamación de la piel en ratones puede ser

establecido.

Recientemente, un nuevo modelo interesante indujo inflamación psoriasiforme de la piel en

ratones con el uso de aplicación tópica de TLR7/8 agonista imiquimod. Este modelo recapituló la

mayoría de los controles críticos conocidos en la patogénesis de psoriasis, incluyendo la activación

de células dendríticas plasmocitoides y dependencia de células Th17. Sin embargo, mayoría de



modelos en ratones no reflejan la red patogénica compleja en psoriasis, en parte debido a las

diferencias entre piel de humanos y ratones. Estas diferencias incluyen la extensión de epidermis

interfolicular, el grosor de la epidermis, la densidad de los folículos pilosos, el programa de

diferenciación de queratinocitos, y la presencia de células inmunes humanas versus de ratones.

En un intento para superar estos problemas y para desarrollar modelos de ratones humanizados,

el trasplante de piel de pacientes con psoriasis en ratones inmunosuprimidos ha sido un área

prometedora de investigación. Los trasplantes pueden ser obtenidos de piel asintomática (sin-

lesiones) o piel lesionada de pacientes con psoriasis. Tales modelos de xenotransplantes permiten

estudios del desarrollo de psoriasis y de psoriasis establecida. Así, estos modelos pueden ser

usados para dirigir dos preguntas seminales en la investigación de psoriasis (Fig. 3): ¿Cuáles son los

eventos iniciadores de enfermedad? ¿Cuáles con los eventos que mantienen la enfermedad? Estas

percepciones a la larga han llevado a respuestas relacionadas con la prevención y el tratamiento

de psoriasis. Nuevos descubrimientos basados en tales modelos incluyen la necesidad de un

factor intrínseco de la piel para el desarrollo de la psoriasis, la importancia del rol de las células

inmune en el tejido, y el rol clave de las células T epidérmicas, y la contribución de eventos

desencadenantes innatos. Los modelos de xenotransplante de psoriasis también son herramientas

valiosas en el desarrollo de fármacos. Han sido útiles en la revaloración de mecanismos de

fármacos psoriáticos establecidos en mayor detalle, y han sido de gran ayuda en la validación de

blancos de los nuevos fármacos, incluyendo terapia anti-interferón-α o anti-interleucina-22, la cual

está actualmente en periodo de prueba.

LA PSORIASIS COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA SISTÉMICA

Hay un incremento en la conciencia de que psoriasis como una enfermedad es más que “una

mancha en la piel” y que tiene manifestaciones sistémicas importantes que son compartidas con

otras enfermedades crónicas inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn y diabetes mellitus.

Las condiciones compartidas incluyen síndrome metabólico, depresión, y cáncer. No está claro si el

cáncer, particularmente el linfoma y el cáncer de piel, está relacionada a la enfermedad o su

tratamiento. Una artropatía asociada, artritis psoriática, tiene características en común con la

psoriasis pero es considerado a ser una entidad de enfermedad distinta con un espectro

terapéutico diferente. De una significancia emergente es la relación entre psoriasis y el riesgo de la

enfermedad cardiovascular, incluyendo calcificación arterial-coronaria. Mientras que parece no

haber un riesgo en exceso entre los paciente con psoriasis leve, la enfermedad moderada y severa

está asociada con un exceso de frecuencia de infarto de miocardio y un incremento en mortalidad,

en gran parte debido a eventos cardiovasculares.



Hay evidencia emergente de que inflamación sistémica análoga que ha sido observada en artritis

reumatoide está involucrada en psoriasis. Factores circulantes que son indicador de inflamación

sistémica y activación endotelial han sido detectados. Si son confirmados, estos hallazgos podrían

tener implicaciones mayores para estrategias futuras preventivas y terapéuticas.

Figura 4. TERAPIA DIRIGIDA PARA PSORIASIS BASADA EN SU PATOGENESIS.

Terapias biológicas dirigidas que han sido aprobadas para el mercado o para quienes información clínica de fase 3 ha sido publicado.

Las dos clases terapéuticas mayores son terapias dirigidas a células T (alefacept y efalizumab) y terapias anticitoquina (terapias anti

factor de necrosis tumoral [TNF]): infliximab, adalimumab, etanercept, y un anticuerpo monoclonal contra interleucina-12 e

interleucina-23 (ustekinumab). Efalizumba (el cual ha sido retirado del mercado) es un anticuerpo quimérico monoclonal anti-CD11a.

Bloquea la interacción de CD11a (antígeno asociado a función linfocito [LFA[1 [LFA-1]) con molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-

1), llevando al trastorno de la interacción entre células dendríticas y células T en sitios de tejido y en los nodos linfáticos así como

bloqueo de unión de célula inmune a vasos sanguíneos. Alefacept está en proteínas de fusión humana LFA 3 (LFA-3) Fc que bloquea la

interacción entre CD2 en células T y LFA-3 en células presentadoras de antígenos. También induce a la citotoxicidad dependiente de

anticuerpos en células T unidos a alefacept. Estrategias anti-TNF tienen tres variantes: un anticuerpo monoclonal quimérico

humanizado anti-TNF-α, un anticuerpo monoclonal completamente humano anti-TNF-α, y una proteínas de fusión humana p75 con

receptor TNF fc. Finalmente, el bloqueo de interleucina-12 e interleucina-23 es logrado por medio de anticuerpos señalando como

blanco a la cadena común p40 de estas citoquinas. CD denota designación grupal, y FcR Fc receptor.



ENFOQUES BASADOS EN PATOGENESIS PARA TERAPIA

Tratamientos sistémicos clásicos para la psoriasis no han cumplido las necesidades de los

pacientes. Orientación selectiva basado en anticuerpos o basado en fusión de proteína de

mediadores clave de inflamación han sido añadidos a los enfoques de tratamiento para psoriasis.

El primer agente biológico específicamente para una enfermedad dermatológica fue alefacept, el

cual fue desarrollado para el tratamiento de la psoriasis. Dermatólogos han ido subsecuentemente

de opciones casuales entre las opciones terapéuticas disponibles a intervención señalizada basada

en acercamiento aumentados en la patogénesis de psoriasis. La prueba de un principio de terapia

basada en la patogénesis en dermatología ha creado una multitud de oportunidades para el

desarrollo de nuevos fármacos que están actualmente yendo a través de fases de desarrollo

clínico.

Terapias biológicas en psoriasis son altamente efectivas y pueden ser clasificadas de acuerdo a su

mecanismo de acción. Las dos clases principales son agentes biológicos señalados en células T y

agentes biológicos con blanco en las citoquinas (Fig. 4). Agentes biológicos señalados a célula T

tales como alefacept y efalizumab (el cual ha sido retirado del mercado) han validado el concepto

de un rol de células T en una enfermedad establecida. Terapias anticitoquinas han sido

desarrolladas a través de avances en terapia anti-TNF en enfermedades inflamatorias crónicas,

incluyendo psoriasis. Sin embargo, una multitud de puntos, incluyendo eficacia a largo tiempo,

recaída después de retiro de fármaco, seguridad, y costos, están dirigiendo la investigación para

nuevas y mejores terapias. La última adición a los fármacos anticitoquina son anticuerpos

señalados en la familia de interleucina-12 e interleucina-23 de citoquinas heterodimericas que

comparten una cadena común p40. Aleatoriamente, estudios controlados han probado la eficacia

y seguridad a corto plazo de anticuerpos anti-p40 en psoriasis y artritis psoriática. Este enfoque

terapéutico es nuevo conceptualmente, desde que señala principalmente las citoquinas derivaos

de células dendríticas, en contraste a la señalización extensa de terapias anti-TNF.

Terapias actuales biológicas son bien toleradas en total, y alguna de ellas son más efectivas que las

convencionales terapias sistémicas. Sin embargo, la seguridad a largo plazo de agentes biológicos

es un punto sin no-resuelto y será manejado de una manera satisfactoria sólo si hay un uso óptimo

de ello e inversión en vigilancia fuera del mercado de estos fármacos, incluyendo el desarrollo de

registros comprensivos de drogas biológicas.

CONCLUSIONES

La evolución de lesiones psoriáticas está basada en una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos que

sitúan la puesta para eventos que inician enfermedad. Una cascada de eventos lleva a la activación de células dendríticas

y, a su vez, la generación de células T efectoras que migran y residen en el tejido de la piel. La diafonía entre células

epiteliales y células inmunes forma y mantiene el medio inflamatorio. Investigación en la pasada década ha identificado

muchas de los controles gobernando estos procesos y ha llevado al desarrollo de terapias nuevas, altamente efectivas y

dirigidas. Aunque este progreso es remarcable, hay aún mucho desconocido, especialmente en el área de prevención de

enfermedad y el desarrollo de fármacos con perfiles apropiados a largo plazo en riesgo-beneficio y costo. Investigación

futura necesitará derribar estos retos en orden de establecer enfoques terapéuticos y preventivos que lleven

ultimadamente a resultados mejorados para los pacientes.

Psoriasis MECANISMO DE ENFERMEDAD 2009

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