ALTERACIONES CELULARES Y ENFERMEDAD
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ALTERACIONES CELULARES Y ENFERMEDAD Gabriela Vidal S.
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ALTERACIONES CELULARES Y
ENFERMEDAD
Gabriela Vidal S
CANCER
Diabetes Enfermedades cardiovasculares
Enfermedades neurodegenerativas
I ALTERACIONES DE LA
SENtildeALIZACIOacuteN CELULAR
El caacutencer la diabetes las enfermedades
cardiovasculares los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas
de sentildealizacioacuten celular
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
CANCER
Diabetes Enfermedades cardiovasculares
Enfermedades neurodegenerativas
I ALTERACIONES DE LA
SENtildeALIZACIOacuteN CELULAR
El caacutencer la diabetes las enfermedades
cardiovasculares los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas
de sentildealizacioacuten celular
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Diabetes Enfermedades cardiovasculares
Enfermedades neurodegenerativas
I ALTERACIONES DE LA
SENtildeALIZACIOacuteN CELULAR
El caacutencer la diabetes las enfermedades
cardiovasculares los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas
de sentildealizacioacuten celular
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
I ALTERACIONES DE LA
SENtildeALIZACIOacuteN CELULAR
El caacutencer la diabetes las enfermedades
cardiovasculares los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas
de sentildealizacioacuten celular
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
El caacutencer la diabetes las enfermedades
cardiovasculares los procesos neurodegenerativos
o inflamatorios cursan con alteraciones en sistemas
de sentildealizacioacuten celular
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Se debe a cambios
1 en los niveles de mensajeros
2 en el nuacutemero o la funcionalidad de los receptores o
de los distintos componentes de las cascadas de
transduccioacuten
3 en una mezcla de ambos
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Pueden producirse alteraciones
geneacuteticas 1 Que den lugar a una sentildealizacioacuten constitutiva e
independiente del factor extracelular afectan a
aquellas moleacuteculas que regulan positivamente las
rutas de sentildealizacioacuten
2 Que eliminen la funcioacuten de una proteiacutena (peacuterdida
del gen respectivo o mutaciones puntuales) afectan
a moleacuteculas que actuacutean como reguladoras negativas
de las cascadas de sentildealizacioacuten
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
CANCER
El ejemplo maacutes prototiacutepico de estas disfunciones
moleculares es el caacutencer una enfermedad que se
origina como consecuencia de la desregulacioacuten de
las cascadas de sentildealizacioacuten que modulan la
proliferacioacuten celular la diferenciacioacuten celular la
deteccioacutenreparacioacuten de dantildeo geneacutetico y el proceso
de apoptosis
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Las ceacutelulas cancerosas tienen dos propiedades
1 proliferan en contra de sus limitaciones normales
2 invaden y colonizan territorios reservados para
otra ceacutelulas (metaacutestasis)
Tumor benigno 1
Tumor maligno 1 y 2
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
El caacutencer se debe a la acumulacioacuten de mutaciones
que determinan bien la activacioacuten constitutiva (en el
caso de los oncogenes) o la inactivacioacuten (en el caso
de los genes supresores de tumores) de proteiacutenas
implicadas en la sentildealizacioacuten celular
El resultado son rutas de sentildealizacioacuten
constitutivamente activas que dan oacuterdenes continuas
de proliferacioacuten celular sin posibilidad de control
externo
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
El caacutencer es una enfermedad tiacutepica de la vejez
La ceacutelulas cancerosas tienen inestabilidad geneacutetica
resultado de mutaciones que interfieren con la
replicacioacuten y el mantenimiento del genoma
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Conductas claves de las ceacutelulas cancerosas
Mutaciones en componentes de las viacuteas de la
sentildealizacioacuten (pej en el gen Ras)
Mutaciones en genes que regulan la muerte celular
(pej mutacioacuten en el gen p53)
Reactivan la produccioacuten de la enzima telomerasa
que mantiene la longitud del teloacutemero (vencen la
barrera de la no divisioacuten)
Geneacuteticamente inestables (tasa de mutacioacuten maacutes
alta)
Carecen de las moleacuteculas de adhesioacuten especificas y
por ello invaden (cadherinas)
Pueden proliferar y vivir en sitios extrantildeos
(metaacutestasis)
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
VIacuteAS DE SENtildeALIZACIOacuteN RELACIONADAS
CON ONCOGEacuteNESIS
Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y moduladoras de RTKs
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K (fosfoinositide 3 kinasa)
Receptores acoplados a proteinas G
Quimioquinas y sus receptores
Viacutea de JAK-STAT
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
Otras
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Receptores con actividad tirosina-quinasa
(RTKs)
mdashLos RTK median las acciones de muacuteltiples factores
que controlan el crecimiento y la diferenciacioacuten celular
y sus cascadas de sentildealizacioacuten concentran un nuacutemero
muy elevado de oncoproteiacutenas
Este tipo de receptores desempentildea tambieacuten un papel
importante en metaacutestasis y angiogeacutenesis
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
La activacioacuten incontrolada de estas viacuteas puede
producirse por
1) sobreexpresioacuten del propio factor decrecimiento
(PDGFs FGFs entre otros)
2) por mutaciones fusiones o deleciones en los
propios receptores que conducen a su dimerizacioacuten
y o activacioacuten constitutiva de su dominio
citoplaacutesmico cataliacutetico
3) por la sobreexpresioacuten o amplificacioacuten del receptor
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Proteiacutenas adaptadoras transductoras y
moduladoras de RTKsmdash
La desregulacioacuten de los procesos de proliferacioacuten y diferenciacioacuten celular puede tener tambieacuten su origen en cambios en la expresioacuten o actividad de proteiacutenas citosoacutelicas adaptadoras que conducen la sentildeal de RTKs
Las alteraciones en la familia de tirosina quinasas citosoacutelicas tipo Src generalmente por peacuterdida de alguno de sus mecanismos autoreguladores son muy importantes por sus repercusiones en el control del ciclo celular la adhesioacuten celular la supervivencia y la angiogeacutenesis
Tambieacuten la alteracioacuten de proteiacutenas reguladoras negativas de RTKs como Cbl (implicada en la ubiquitinacioacuten y degradacioacuten de RTKs y tirosina quinasas citosoacutelicas) puede promover transformacioacuten celular
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Proteiacutenas G monomeacutericas de las familia ras
mdashEl papel central de Ras en muchas viacuteas de
sentildealizacioacuten celular hace que diversos tipos de
alteraciones relacionadas con ella esteacuten implicadas
en el desarrollo de tumores
Son frecuentes las mutaciones constitutivamente
activas de H-Ras K-Ras y N-Ras y las alteraciones
en sus proteiacutenas activadoras Ras-GEF
(intercambiadores de GDP por GTP) en sus
proteiacutenas atenuadoras Ras-GAP (que incrementan
su actividad GTPaacutesica) o en proteiacutenas efectoras de
ras (raf y la cascada MEKERK 12 PI3K PKC-
ZETA etc)
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Las proteiacutenas Ras junto con el gen que lleva el
mismo nombre son un conjunto de interruptores-
reguladores moleculares muy importantes en una
gran variedad de rutas de transmisioacuten de sentildeales
celulares que controlan diferentes fenoacutemenos
integridad del citoesqueleto proliferacioacuten
diferenciacioacuten adhesioacuten y migracioacuten celular y la
apoptosis
Tanto el gen como las proteiacutenas RAS relacionadas
a menudo estaacuten alterados en los tumores malignos
provocando un aumento en la capacidad de invasioacuten
y metaacutestasis y una disminucioacuten de la apoptosis
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Viacuteas de sentildealizacioacuten mediadas por PI3K
mdashLos productos de la actividad PI3K modulan una
gran variedad de efectores celulares entre los que
destaca la serinatreonina quinasa AktPKB
Esta viacutea estaacute implicada en el control de la
proliferacioacuten supervivencia y migracioacuten celular
La proteiacutena encargada de inactivar los productos de
la PI3K la fosfatasa de liacutepidos PTEN es un
potente gen supresor de tumores que es uno de los
que aparece delecionado o mutado con maacutes alta
frecuencia en diversos tipos de caacutencer
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-
quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ) son una
familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo
hidroxilo de la posicioacuten 3 del anillo inositol de las
moleacuteculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -
enzima que en humanos estaacute coacutedificada por el gen
PIK3CD-
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Receptores acoplados a proteinas G
mdashLa numerosa familia (maacutes de 1000 miembros) de receptores acoplados a proteiacutenas G (GPCR) se ha relacionado habitualmente con la modulacioacuten de viacuteas de segundos mensajeros claacutesicos como el calcio o el AMPciacuteclico-
Ademaacutes de la capacidad de AMPc de transmodular diversas viacuteas mitogeacutencias tanto a traveacutes de PKA como directamente modulando intercambiadores de nucleoacutetidos de proteiacutenas G monomeacutericas existen un gran nuacutemero de mecanismos que conectan GPCR con caminos laquotiacutepicosraquo de RTKs como las viacuteas ERKJNKp38 o la activacioacuten de PI3K o de la tirosina quinasa citosoacutelica Src
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Quimioquinas y sus receptores
La migracioacuten de ceacutelulas tumorales y el fenoacutemeno de
metaacutestasis comparten similitudes con el traacutefico de
leucocitos regulado por quimioquinas y sus
receptores
Se ha descrito que la expresioacuten especiacutefica de
receptores de quimioquinas en ceacutelulas tumorales
conduce a la invasioacuten celular y metaacutestasis de forma
oacutergano-especiacutefica (invasividad celular)
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Viacutea de JAK-STAT
mdashLa viacutea de sentildealizacioacuten JAK-STAT desempentildea un
papel esencial en mediar las acciones de citoquinas
y factores como el factor de crecimiento y comparte
en su estrategia de sentildealizacioacuten muchos elementos
con la de RTKs
Estas cascadas regulan muchos aspectos criacuteticos
del crecimiento diferenciacioacuten y supervivencia
celular y su des-regulacioacuten es frecuente en muchos
tumores primarios como los linfomas de ceacutelulas T
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Viacutea de sentildealizacioacuten de TGF-szlig
mdashExisten soacutelidas evidencias del papel del receptor de
TGFszlig a traveacutes de los moduladores de transcripcioacuten
denominados Smads como supresores de tumores
Esta funcioacuten supresora estaacute alterada en diversos
tipos de caacutencer debido a mutaciones en el propio
receptor de TGFszlig en las proteiacutenas Smad 2 o Smad
4 o en otros componentes de la viacutea de
transduccioacuten
TGFszlig puede tambieacuten exacerbar el fenotipo maligno
en situaciones experimentales asiacute como promover
migracioacuten y metaacutestasis
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Otras viacuteas implicadas
mdashDiversas cascadas de transduccioacuten inicialmente identificadas por su papel en desarrollo embrionario como las viacuteas WntWingless HedgehogPatched o Notch parecen desempentildear un papel importante en el control de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten celular en el adulto
Por otra parte es de gran relevancia para los procesos tumorogeacutenicos el adecuado control de la adhesioacuten celular en la que la expresioacuten de cadherinas y cateninas y los contactos ceacutelula-ceacutelula desempentildean un papel clave
La expresioacuten de E-cadherina estaacute frecuentemente disminuida en ceacutelulas tumorales donde tambieacuten aparecen mutaciones en este gen Datos recientes sugieren que la expresioacuten de E-cadherinas estariacutea regulada por el factor de transcripcioacuten Snail lo que refuerza la relacioacuten entre la transicioacuten epiteliomeseacutenquima y la capacidad migratoria y los procesos tumorogeacutenicos y metastaacuteticos
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
P53 ldquoGUARDIAN DEL GENOMArdquo
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
El gen p53 o tp53 tambieacuten llamado el guardiaacuten del genoma se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripcioacuten nuclear de 437 KDa
Su nombre hace referencia a su masa molecular aparente corre como una proteiacutena de 53 KDa en un SDS-PAGE
Resulta esencial para inducir la respuesta de la ceacutelula ante el dantildeo del ADN deteniendo el ciclo celular en caso de mutacioacuten El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempentildea un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular Un p53 defectuoso podriacutea permitir que las ceacutelulas anormales proliferen dando por resultado caacutencer (alrededor de un 50 de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53)
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
PATOLOGIAS CARDIOVASCULARES
Los receptores acoplados a proteiacutenas G median las
acciones de mensajeros esenciales para la funcioacuten
del sistema cardiovascular
La activacioacuten de receptores α y β-adreneacutergicos
angiotensina II o endotelina desempentildea un papel
central en la regulacioacuten de la contractilidad cardiaca
de la resistencia vascular en el desarrollo del
sistema cardiovascular o en el crecimiento y
remodelacioacuten de los diversos tipos celulares
cardiovasculares
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Estos receptores y sus sistemas de transduccioacuten
constituyen la diana de muacuteltiples faacutermacos utilizados
en el tratamiento del fallo cardiacuteaco congestivo la
angina de pecho o la hipertensioacuten
Todos estos receptores tienen en comuacuten que estaacuten
regulados por GRKs y arrestinas Los niveles de
ciertas GRKs estaacuten aumentados en fallo cardiaco
congestivo isquemia miocaacuterdica hipertrofia
ventricular o hipertensioacuten
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
OTRAS PATOLOGIAS
La diabetes por ejemplo es resultado de reducidos
niveles de la insulina mensajero clave en el control
de la glucosa plasmaacutetica (diabetes tipo I) o de una
reducida eficacia de la cascada de sentildealizacioacuten de
la insulina (diabetes tipo II)
En la enfermedad de Parkinson la degeneracioacuten de
las neuronas de determinada zona del cerebro
disminuye los niveles del neurotransmisor
dopamina
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Diversos patoacutegenos utilizan rutas de sentildealizacioacuten para
causar sus efectos
La toxina coleacuterica altera el interruptor molecular de la
proteiacutena Gs de las ceacutelulas del epitelio intestinal
inhibiendo su actividad GTPaacutesica y dejaacutendola
irreversiblemente en su estado activo lo que altera el
traacutefico de iones y liacutequido a traveacutes del intestino y
promueve la deshidratacioacuten y diarrea tiacutepicas de la
infeccioacuten con Vibrio cholera
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
La toxina pertuacutesica (causante de la tos ferina) o la
botuliacutenica tienen como dianas otras proteiacutenas G (Gi
heterotrimeacuterica y proteiacutenas Rho monomeacutericas
respectivamente)
Otras bacterias como Salmonella o Yersinia y
distintos virus (SIDA herpes Epstein-Bar etc) han
desarrollado o tomado evolutivamente moleacuteculas de
sentildealizacioacuten (en algunos casos versiones truncadas
o alteradas constitutivamente) que les permiten
controlar las rutas bioloacutegicas de las ceacutelulas que
infectan facilitando su internalizacioacuten proliferacioacuten
o la evasioacuten del sistema inmune
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
II ENFERMEDADES
CROMOSOMICAS Y GENETICAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
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GRACIAS
Una enfermedad o trastorno geneacutetico es una
condicioacuten patoloacutegica causada por una alteracioacuten del
genoma
Esta puede ser hereditaria o no
si el gen alterado estaacute presente en los gametos
(oacutevulos y espermatozoides) seraacute hereditaria (pasaraacute
de generacioacuten en generacioacuten)
si soacutelo afecta a las ceacutelulas somaacuteticas no seraacute
heredada
CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
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Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
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CROMOSOMOPATIAS
1048766 Se definen como cambios que resultan en una alteracioacuten visible de los cromosomas
1048766Son muy frecuentes (1 de recieacuten nacidos principal causa de abortos espontaacuteneos recieacuten nacidos muertos)
1048766Se producen por una mala reparacioacuten de cromosomas rotos o dantildeados o por fallos en la recombinacioacuten o en la segregacioacuten de los cromosomas durante mitosis o meiosis
1048766Se clasifican en
alteraciones numeacutericas
alteraciones estructurales
1048766Se identifican por observacioacuten de los cromosomas del paciente mediante distintas teacutecnicas bandeo cromosoacutemico con distintos colorantes FISH CGH
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
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Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
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DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
ALTERACIONES NUMEacuteRICAS
ndash POLIPLOIDIA (p ej triploidia 3X) Es letal
(Causa dos espermatozoides o fallo en la 1ordf divisioacuten
cigoacutetica)
ndash ANEUPLOIDIA
bull AUTOSOacuteMICAS
bull CROMOSOMAS SEXUALES
(Causas edad avanzada retraso en meiosis o mala
disyuncioacuten meioacutetica en mitosis o meiosis)
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Alteraciones numeacutericas autosoacutemicas
Caracteriacutesticas generales
Retraso mental
Retraso en el crecimiento
Anomaliacuteas congeacutenitas muacuteltiples
Viabilidad baja alta letalidad
Asociadas a abortos espontaacuteneos
Diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Ejemplos
Monosomiacutea letal
Trisomiacutea usualmente letal (dosis geacutenica)
Excepciones
Trisomiacutea 21 ndash Siacutendrome de Down Syndrome (11000)
Trisomiacutea 13 ndash Siacutendrome de Patau (120000)
Trisomiacutea 18 ndash Siacutendrome de Edward (1 8000)
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Sd Down
Sd Edwards
Sd Patau
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Alteraciones numeacutericas de los
cromosomas sexuales
Caracteriacutesticas generales
Retraso en el crecimiento
problemas reproduccioacuten
viabilidad alta
Asociadas a abortos espontaacuteneos
diagnoacutestico prenatal posible
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Ejemplos
1048766 Monosomiacutea X Siacutendrome de Turner (45 X)
1048766 Trisomiacutea (47 XXY) S de Klinefelter
1048766 Trisomiacutea (47 XYY)
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
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Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
Sd Turner Sd Klinefelter
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
BLOOD 15 AUGUST 2005 VOLUME 106 NUMBER 4
GRACIAS
ALTERACIONES ESTRUCTURALES
Deleciones eg46XY del(4) (p163)
Translocaciones eg46XX t(26) (q35p213)
Inversiones eg46XY inv(11) (p11p15)
Duplicaciones eg46XX dup(1) (q22q25)
Cromosomas en anillo eg46XY r(7) (p22q36)
Isocromosomas (se pierde 1 brazo crom Simeacutetricos)
Causas reparacioacuten defectuosa de roturas en el DNA o fallos en la recombinacioacuten
Efectos variables seguacuten punto de ruptura y peacuterdida o
ganancia de material geneacutetico
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
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GRACIAS
SINDROMES DE MICRODELECIOacuteN
Cri du chat 5p14
Williams-Beuren 7q1123 (elastina)
Prader-WilliAngelman 15q11-q13
Rubinstein-Taybi 16p133
DiGeorge 22q1121-q1123
DUPLICACION
Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
APLICACIONES EN TERAPIA DE
LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
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Charcot-Marie-Tooth 17p12 (mielina)
INVERSION
Hemofilia A Factor VIII
DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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LEUCEMIA
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DEFECTO MONOGENETICO
El trastorno monogeneacutetico ndashtambieacuten conocido como mendelianondash no es muy frecuente no obstante considerando que se sabe de la existencia de unos 18000 trastornos monogeneacuteticos en conjunto su impacto es considerable Los trastornos monogeneacuteticos se diferencian seguacuten sea la forma en que se heredan Existen cinco patrones fundamentales
bullAutosoacutemico dominante
bullAutosoacutemico recesivo
bullDominante ligado al cromosoma X
bullRecesivo ligado al cromosoma X
bullDe herencia materna
Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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LEUCEMIA
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Algunas enfermedades ligadas a los
trastornos monogeneacuteticos
bullAutosoacutemico dominante Hipercolesterolemia familiar
o enfermedad de Huntington
bullAutosoacutemico recesivo Fibrosis quiacutestica
fenilcetonuria o anemia drepanociacutetica
bullRecesivo ligado al cromosoma X Distrofia
muscular neurofibromatosis o hemofilia A
Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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LEUCEMIA
Fig 5 Esquema de la translocacioacuten (922) que da origen al cromosoma Phl (Filadelfia) en la leucemia mieloide croacutenica y rearreglo de los oncogenes
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Ejemplos de enfermedades cromosoacutemicas y
geneacuteticas
Enanismo acondroplaacutesico en este caso la
mutacioacuten afecta el gen de un receptor de factor de
crecimiento Es autosomico dominante
Fibrosis quiacutestica esta enfermedad es causada por
un gen localizado en el cromosoma 7 y provoca mal
funcionamiento de todo el sistema exocrino
Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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LEUCEMIA
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Siacutendrome de fragilidad del cromosoma X
Importante retraso mental y se genera por un
nuacutemero mayor de repeticiones de un triplete de
nucleoacutetidos originando una zona de inestabilidad en
el cromosoma que tiende a romperse Ligada al
sexo
Hemofilia Esta enfermedad estaacute ligada al
cromosoma X y puede afectar a ambos sexos (pero
es menos probable que afecte a una mujer ya que
para que esto ocurra debe tener una madre
portadora y un padre enfermo)
Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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Hay otro tipo de enfermedades ocasionadas por
fallas en el genoma de las mitocondrias que es
pequentildeo y altamente mutable
Estos tipos de afecciones se denominan
mitocondriales Estas organelas son aportadas por
el oacutevulo y entonces provienen solamente de la
madre con lo cual tanto varones como mujeres
tienen las mismas posibilidades de expresar la
enfermedad
Las alteraciones del ADNmt se clasifican en funcioacuten del defecto geneacutetico responsable en
(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
(2) Mutaciones puntuales en genes que codifican para ARNt o ARNr
(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
TRASTORNOS MULTIFACTORIALES
En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
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(1) Mutaciones puntuales en genes codificantes de proteiacutenas
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(3) Deleciones de ADNmt
(4) disminucioacuten en el nuacutemero de copias del ADNmt (deplecioacuten de ADNmt)
Las alteraciones en el ADNn pueden dividirse a su vez en dos categoriacuteas
(1) defectos que directa o indirectamente afectan a la integridad o funcioacuten de los complejos que constituyen la cadena de transporte de electrones
(2) defectos en la sentildealizacioacuten intergenoacutemica esto es mutaciones en el ADNn que afectan a la transcripcioacuten traduccioacuten o replicacioacuten del ADNmt
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En cuanto a los trastornos multifactoriales son
muchas las enfermedades que se hallan implicadas
donde interaccionan los genes y el ambiente como
por ejemplo enfermedades maternas y
medicamentos o la dieta y el tipo de vida Algunas
de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
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de estas enfermedades son el caacutencer la
hipertensioacuten una accidente cerebrovascular el
autismo la cardiopatiacutea coronaria o la diabetes
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