kehamilan - dengan hepatitis b

KEHAMILAN DENGAN HEPATITIS B

Prof. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OGdr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG

KEHAMILAN DENGAN HEPATITIS B

PenyusunProf. Dr. dr. IGP Surya, Sp.OG (K)dr. RyanSaktika Mulyana, M.Biomed, Sp.OGdr. Endang Sri Widiyanti, M.Biomed, Sp.OG

© 2016 CV. Sagung SetoP.O. Box 4661 / Jakarta 10001Telp. (021) 8577251Email: [email protected], [email protected]

Anggota IKAPIHak cipta dilindungi Undang-Undang. Dilarang mengutip, memperbanyak dan menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit

Penata letak: Desainer cover: ISBN : Edisi Pertama, Cetakan Pertama (2016)

Sanksi Pelanggaran Pasal 72Undang-Undang Nomor 19 Tahun 2002 tentang Hak Cipta

1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan sebagaimana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara paling singkat 1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak Rp 5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).

2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, mengedarkan, atau menjual kepada umum suatu ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp 500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).

Epidemiologi Infeksi VHB iii

Puji syukur Penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas kasih dan karunia-Nya, Penulis dapat menyelesaikan buku ”Kehamilan dengan Hepatitis B” ini.

Buku ini membahas mengenai epidemiologi infeksi virus hepatitis B, cara penularan infeksi virus hepatitis B, partikel virus hepatitis B, petanda serologik virus hepatitis B, manifestasi infeksi virus hepatitis B dan cara pencegahan virus hepatitis B, dengan fokus pada hepatitis B dalam kehamilan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu terwujudnya buku ini. Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu melimpahkan rahmat-Nya pada semua pihak yang telah membantu penulisan buku ini.

Penulis,

I Gusti Putu Surya

Kata Pengantar

Kehamilan dengan Hepatitis Biv

Epidemiologi Infeksi VHB v

Kata Pengantar .................................................................................... iii

Daftar Isi .............................................................................................. v

Epidemiologi Infeksi VHB .................................................................... 1Distribusi Penyakit ......................................................................................... 1Prevalensi Infeksi VHB .................................................................................. 2Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu Hamil .............................................. 3

VHB dan Penularannya ....................................................................... 7Cara Penularan VHB .................................................................................... 7Pola Penularan VHB ...................................................................................... 9Penularan VHB Vertikal ............................................................................... 9Penularan VHB in-utero ................................................................................ 13Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero. ........................ 18Penularan Perinatal ...................................................................................... 19Penularan Post-natal VHB ............................................................................ 21

Virus Hepatitis B .................................................................................. 23Partikel Virus Hepatitis B ............................................................................. 23

Daftar Isi

Kehamilan dengan Hepatitis Bvi

Komposisi Antigenik VHB ............................................................................. 24HBsAg ......................................................................................................... 24HBcAg ......................................................................................................... 27HBeAg ......................................................................................................... 28Beberapa petanda serologik VHB. ........................................................... 30HBsAg ......................................................................................................... 30Anti-HBs ......................................................................................................... 31Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2 .................................................... 31Anti-HBc ......................................................................................................... 32HBeAg ......................................................................................................... 32Anti-HBe ......................................................................................................... 33DNA-VHB ........................................................................................................ 33Imunologi Infeksi VHB ................................................................................... 34Respon Imun terhadap VHB ........................................................................ 36Imunitas Seluler.............................................................................................. 38Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis B ............................................... 42

Manifestasi Klinis Infeksi VHB ............................................................ 45Infeksi VHB Akut ............................................................................................ 45Infeksi VHB Kronik ....................................................................................... 47Gambaran Serologik Infeksi VHB.............................................................. 49Sirosis Hati pada Infeksi VHB ..................................................................... 51Kanker Hati Primer ....................................................................................... 52Mutasi Virus Hepatitis B ............................................................................... 57Mutasi pada HBsAg (envelope mutants) : ................................................. 59Mutasi pada region pre-S : ........................................................................ 63Mutasi Pre-core : ........................................................................................... 64Mutasi inti (core mutants) : ........................................................................... 67

Pencegahan Infeksi VHB...................................................................... 69

Epidemiologi Infeksi VHB vii

Pencegahan Infeksi Perinatal ...................................................................... 70Strategi Vaksinasi Hepatitis B .................................................................... 71Imunisasi Hepatitis B .................................................................................... 75Imunisasi Aktif ................................................................................................ 77Imunisasi Pasif ................................................................................................ 78Imunisasi Pasif Aktif ...................................................................................... 79Vaksin Hepatitis B (Vaksin HB) .................................................................... 79Vaksin dari Plasma Pengidap VHB ........................................................... 80Vaksin Hepatitis B Rekombinan .................................................................. 80Perkembangan Vaksin Hepatitis B ............................................................. 82

Daftar Pustaka ..................................................................................... 85

Kehamilan dengan Hepatitis Bviii

Epidemiologi Infeksi VHB ix

Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di beberapa Negara di dunia. ...................................................... 4

Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai RS di Indonesia. ............................................................................. 5

Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali. ...... 6Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada

infeksi VHB. .................................................................................... 30Tabel 5. Kemungkinan terjadinya pengidap kronik VHB

menurut umur pada waktu terjadinua infeksi VHB. ................ 71Tabel 6. Vaksinasi pencegahan infeksi HB menurut

endemisitas infeksi VHB. .............................................................. 72

Daftar Tabel

Kehamilan dengan Hepatitis Bx

Epidemiologi Infeksi VHB xi

Daftar Gambar

Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap HBeAg in-utero ..................................................................... 41

Gambar 2. Double loop HBsAg dan posisi dimana biasanya terjadi mutasi. ...................................................... 63

Gambar 3. Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B .... 73

Kehamilan dengan Hepatitis Bxii

Epidemiologi Infeksi VHB 1

Distribusi PenyakitDiseluruh dunia saat ini diperkirakan terdapat 400-500 juta pengidap VHB (Moradpour dan Wands, 1995). Sekitar 80% pengidap VHB tersebut terdapat di Asia (Yeoh, 1990), dimana diperkirakan 25% akan meninggal karena penyakit hati kronik, terutama karena Sirosis Hati (SH) dan Kanker Hati Primer (KHP). WHO (1991), menyatakan setiap tahun di seluruh dunia 1 – 1,5 juta dari pengidap VHB ini akan meninggal karena penyakit yang berhubungan dengan pengidap kronik VHB. Komisi ahli hepatitis WHO membagi dunia menjadi tiga bagian menurut tingginya prevalensi infeksi VHB (WHO, 1991) yaitu;

1. Daerah endemik rendah (low endemicity); di mana prevalensi pengidap VHB kurang dari 2% dan prevalensi penduduk yang terinfeksi VHB atau total infeksi VHB kurang dari 30%. Keadaan ini terdapat di Australia, Eropa Barat, Amerika Utara.

2. Daerah endemik sedang (intermediate endemicity); dimana prevalensi pengidap VHB 2-5% dan total infeksi VHB 30-

Epidemiologi Infeksi VHB

Kehamilan dengan Hepatitis B2

50%, terdapat di Eropa Timur sebagian di Eropa Selatan,Timur Tengah dan Asia Selatan.

3. Daerah endemik berat atau tinggi (high endemicity);dimana prevalensi pengidap VHB 5-20% dan total infeksi VHB 50-95%, terdapat di Asia Timur dan Tenggara, Afrika, sebagian Eropa Timur, daerah palung Pasifi c, daerah Kutub Utara dan Timur Tengah.Pada daerah endemik berat VHB, penularan biasanya terjadi

secara perinatal dan penularan horizontal masa anak. Pada daerah endemik sedang penularan VHB umumnya terjadi pada masa anak dan dewasa, sedangkan pada daerah endemik rendah penularan perinatal pada masa anak jarang terjadi, tetapi lebih sering secara horizontal melalui hubungan kelamin, pemakaian jarum suntik yang tercemar VHB (Kane, et al. 1990).

Prevalensi Infeksi VHBPrevalensi pengidap VHB berbeda menurut Negara dan pada satu Negara juga berbeda dari suatu daerah dengan daerah lainnya. Prevalensi VHB terendah di Amerika Utara dan Eropa Barat yaitu 0,5% dan tertinggi di Asia Afrika sebesar 10-20% (Dienstag, 1984).

Tingginya prevalensi VHB dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain; faktor geografi k, dimana umumnya prevalensi VHB lebih tinggi didaerah tropik dibandingkan dengan di daerah beriklim sedang dan lebih tinggi pada penduduk di daerah urban dibandingkan dengan penduduk di daerah rural (Kurstak, 1993). Pengaruh etnik terhadap prevalensi VHB dapat dilihat pada


penduduk etnik Cina di USA, dimana didapatkan prevalensi pengidap kronik VHB lebih tinggi dibandingkan dengan golongan penduduk kulit putih di USA (Beasley, 1982). Keadaan yang sama juga terdapat di New Zealand dimana prevalensi pengidap VHB lebih tinggi pada penduduk Maori dibandingkan dengan golongan kulit putih yang berasal dari Eropa (Gust, 1982). Faktor genetik yaitu Human Leucocyte Antigen (HLA) nampaknya juga ada hubungannya dengan tingginya pengidap VHB (Iwarson, et.al., 1985). Disamping itu pada penelitian di Cina didapatkan pengidap HBsAg positif lebih banyak didaptkan pada keluarga dengan anggota keluarga 6-10 dibandingkan dengan anggota keluarganya kurang dari jumlah itu (Kurstak, 1993).

Di Indonesia prevalensi pengidap VHB bervariasi di tiap daerah atau pulau dan berkisar antara 3-20% (Soewignjo, 1992), sedangkan dari donor darah di seluruh Indonesia didapatkan prevalensi berkisar antara 3-17% (Mulyanto, 1994). Penelitian serologik infeksi VHB yang dilakukan di berbagai daerah di Bali didapatkan hasil prevalensi HBsAg berkisar antara 1,5-17,2% yaitu: (Brown, et al 1995) melaporkan 1,5%, Suastika (1982) 17,25%, Budhiarta dan Soewignjo (1993) 5%, Oka,et.al.(1990) 5,33%.

Prevalensi Pengidap VHB pada Ibu HamilPada table 1. dapat dilihat proporsi HBsAg dan HBeAg pada ibu hamil di dunia, dimana di Negara Asia prevalensi HBsAg berkisar antara 1,7-17% dengan proporsi HBeAg 8-64%, di Asia tengah dan Afrika HBsAg 3-11% dan HBeAg 8-19%, sedangkan di


Eropa Selatan HBsAg berkisar antara 1-3% dengan HBeAg 4-5% (Coursaget, 1987).

Tabel 1. Proporsi HBsAg dan HBeAg ibu hamil di beberapa Negara di dunia.

Negara HBsAg

Proporsi HBeAg PositifPada wanita

dengan HBsAG positif (%)

Pada wan-ita hamil

(per 1000)Taiwan 17 40 68

Philipina 10.7 20 21

Korea 9.4 45 42

Malaysia 6.5 28 18

Thailand 5.8 38 23

China 5.1 36 18

Indonesia 4.7 64 30

India 4 8 3

Japan 1.7 22 4

Senegal 11 19 21

South Africa 11 16 17

Kenya 8 8 6

Burundi 4 12 5

Tunisia 3 11 3

Italy 3 5 1.5

Spain 1 4 0.5

Dikutip dari Coursaget, 1987.

Prevalensi HBsAg pada wanita usia subur di Indonesia sekitar 6,8% sedagkan untuk ibu hamil 4% (Mulyanto, 1994).


Untuk populasi wanita diempat kabupaten di Bali, Arhya (1991) mendapat prevalensi yang bervariasi antara 2,87 – 7,7% (RPHA). Pada penelitian Lombok Hepatitis B Model Immunization Project (1991) yang dilaporkan oleh Ruff , et al. (1995), didapatkan prevalensi HBsAg positif untuk ibu pada masa reproduksi sebesar 8,7% (ELISA) dan dari jumlah tersebut 34% HBeAg pada ibu hamil berkisarantara 2,1 – 5,2% sedangkan prevalensi HBsAg padaibu hamil berkisar antara 2,1 – 5,2%, sedangkan HBeAg berkisar antara 18,2 – 66,6% seperti table 2.

Tabel 2. HbsAg dan HBeAg pada ibu hamil dari berbagai RS di Indonesia.

Rumah Sakit

Sampel % HB-sAg

% HBeAg Peneliti

Jakarta 200

736

4

5.2

62.5

38.8Noer, 1981*Wiharta, 1985*

Surabaya 100

1016

3

4.6

33.3

66.6Hendraraharja , 1981*Edison, 1989*

Mataram 1253

3079

3.4

3.8

62.8

50.9

Soewignjo, 1984*

Soewignjo, 1988*

Yogyakarta 524 2.1 18.2 Sebodo, 1984*

Denpasar 569

1552

6043

9700

2.4

2.5

2.45

2.73

-

47.5

48.3

-

Montessori, 1992

Surya, 1992Surya, 1993a

Surya, 1993

Surakarta 1800 3.4 54.2 Suparyatmo, 1992

Dikutip dari Soewignjo (1992).


Pada penelitian yang dilakukan terhadap ibu hamil yang melahirkan di rumah sakit Kabupaten di Bali didapatkan prevalensi HBsAg berkisar antara 0,67 – 4,73% dengan prevalensi pada tiap rumah sakit seperti pada table 3 (Surya, et.al., 1993).

Tabel 3. HBsAg positif pada ibu hamil di RS Kabupaten di Bali.

Rumah Sakit Jumlah Sampel

HBsAg (+)

Jumlah %

RSU Singaraja 190 9 4.73

RSU Negara 244 11 4.50

RSU Tabanan 237 5 2.63

RSU Wangaya 387 6 1.55

RSU Gianyar 373 14 3.75

RSU Bangli 125 4 3.20

RSU Klungkung 171 3 1.75

RSU Amlapura 148 1 0.67

RSU Kabupaten 1875 56 2.83

RSUP Denpasar 7825 205 2.62

9700 261 2.73

Dikutip dari Surya, et al., 1993

HBV dan Penularannya 7

Cara Penularan VHBPartikel VHB paling banyak terdapat di dalam hati dan serum, tetapi bias terdapat pada semua cairan yang dihasilkan oleh tubuh manusia (Dienstag, et al., 1991). VHB Bisa terdapat pada air liur, airmata, air mani, air susu ibu, disamping juga bias terdapat pada cairan asites, pleura, serebrospinal dan lendir vagina (Hollinger, 1991), tetapi sumber yang infeksius adalah berasal dari air mani, disamping liur disamping dari serum.

Lee, et al. (1986), melaporkan pada penelitiannya terhadap ibu melahirkan dengan HBsAg positif, didapatkan HBsAg positif pada sampel air ketuban sebesar 33%, tali pusat 50%, air susu ibu71%, cairan lambung bayi yang baru lahir sebesar 95%. Kalau cairan yang mengandung VHB tersebut masuk ke dalam tubuh individu lain maka kemungkinan akan terjadi penularan VHB. Selain itu dikatakan bahwa VHB bisa terdapat pada Poli Morpo Nuclear Cells (PMN), sedangkan pada pasien yang dilakukan transplantasi hati,

VHB dan Penularannya


meskipun sudah diberikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG) atau vaksinasi sebelumnya, tetapi juga terjadi infeksi VHB yang ternyata sumbernya adalah VHB yang ada pada PMN (Gerlich dan Herman, 1991).

Secara garis besar penularan VHB terjadi hanyadua hal yaitu; karena pencemaran oleh darah atau cairan tubuh dari seorang pengidap VHB (Gregorio, et al 1993) sedangkan penularan dapat terjadi melalui empat cara yaitu ;

1. Parenteral melalui transfusi darah yang mengandung VHB. Pada sekitar tahun 1980 dimana uji saring HBsAg pada donor belum dilakukan dengan baik, hepatitis pasca transfusi dilaporkan 14-65%, dimana 22% disebabkan oleh VHB dan setelah skrining darah dilakukan dengan metode yang lebih peka (RIA) maka hepatitis pasca transfusi menurun menjadi 0,6%. Saat ini skrining darah donor juga dilakukan dengan anti-HBc disamping HBsAg, sehingga memberikan hasil yang lebih memuaskan karena pada window period anti HBc positif meskipun HBsAg atau anti HBs masih negatif (Alter dan Seef, 1993).

2. Tusukan melalui kulit (percutaneous exposure). Cara ini terjadi melalui tusukan jarum di bawah kulit dengan jarum yang pernah dipakai pengidap VHB seperti pada pasien ketagihan obat, akupuntur, membuat tatto, tindik kuping, memakai pisau cukur, sikat gigi dan lainnya.

3. Melalui hubungan seksual; karenaVHB juga terdapat pada cairan sperma, lendir vagina dan air liur. Dengan pemeriksaan


PCR pada lendir servik didapatkan adanya genom VHB pada 21% pasien yang diperiksa (Pao, et al, 1991).

4. Penularan VHB dari ibu ke bayi yang baru dilahirkan. Cara ini disebut penularan VHB vertikal dan merupakan cara penularan yang paling penting daerah endemik berat VHB (Tong et, al. 1981).

Pola Penularan VHBWalaupun infeksi VHB dapat ditularakan dengan berbagai cara, tetapi pola penularan infeksi VHB dapat dibagi menjadi dua yaitu;

1. Pola penularan vertical ialah penularan VHB dari ibu dengan HBsAg positif ke bayi yang dilahirkannya.

2. Pola penularan horizontal ialah penularan VHB dari seorang pengidap infeksi VHB kepada orang yang rentan disekitarnya.

Penularan VHB Vertikal

Yang dimaksud dengan penularan VHB vertikal ialah penularan VHB dari ibu ke bayinya yang bias terjadi (Gilbert, 1981; Ghendon, 1987; Kurstak, 1993).

1. Sebelum persalinan yang disebut infeksi VHB in-utero.2. Selama persalinan disebut infeksi VHB perinatal.3. Setelah persalinan disebut infeksi post-natal.

Laporan mengenai penularan VHB vertikal pertama kali dilaporkan oleh Obayashi et al, (1972), kemudian oleh Okada, et al. (1975) dan Stevens, et al. (1975), tetapi bagaimana mekanismenya


belum diketahui. Tahun 1972 penularan VHB vertikal belum dianggap penting oleh WHO, setelah tahun tersebut baru disadari penularan VHB vertikal ini merupakan faktor penting yang berperan terhadap tingginya prevalensi pengidap VHB. Sejak tahun 1982, WHO kemudian lebih menekankan terhadap besarnya peran penularan vertikal terhadap tingginya prevalensi pengidap VHB. Prevalensi penularan VHB vertikal bervariasi dari 0% (Skinhoj et al. 1972) sampai 6% (Stevens et al, 1975) dan variasi ini tergantung dari persentase positifnya HBeAg dari ibu dengan HBsAg positif.

Pengidap kronik VHB 80% terdapat di Asia dan daerah Pasifi k bagian barat dan 40% dari pengidap kronik VHB ini mendapatkan infeksi VHB secara perinatal. Di Asia dan Afrika sekitar 20% wanitanya adalah pengidap VHB dan penularan vertikal terjadi sebesar 50% sedangkan di Negara lain besarnya bervariasi yaitu ; 75% di Jepang, 20% di Taiwan dan hanya 5% di USA (Crumpacker, 1983; dikutip dari Stiehm, 1991). Pada penelitian terhadap anak di Mataram, diperkirakan bahwa penularan VHB vertikal terjadi sekitar 25,4% dan sisanya adalah penularan horizontal (Soewignjo, 1988). Bayi yang tertular secara vertikal dapat merupakan sumber penularan horizontal, dan kalau bayi tersebut wanita akan menularkan lagi pada generasi berikutnya. Karena itu maka penularan vertikal berperan sangat penting terhadap besarnya prevalensi pengidap kronik infeksi VHB yang berakibat akan terjadinya KHP dan SH (Beasley, et al., 1993b, Kane, 1990). Diperkirakan 25-30% dari pengidap VHB kronik yang mempunyai harapan hidup 30 tahun atau lebih mulai


terjadinya infeksi akan meninggal karena SH atau KHP (Beasley dan Hwang, 1984).Secara umum faktor yang mempengaruhi efektivitas penularan ialah konsentrasi VHB (viral load), volume inokulum, lamanya paparan dan cara masuk VHB ke dalam tubuh (Dienstag, 1984). Sedangkan faktor yang berpengaruh terhadap besarnya penularan VHB vertical ialah:

1. Konsentrasi VHB; konsentrasi VHB dapat ditunjukkan secara serologik dengan tingginya titer HBsAg, atau positif-negatifnya HBeAg dan DNA-VHB. HBeAg merupakan indicator yang paling praktis dan paling baik untuk menunjukkan kosentrasi VHB (Steven, et al., 1979; Tong, et al. 1981). PositifnyaHBeAg dalam darah ibu dapat dipakai sebagai petunjuk akan terjadinya infeksi vertikal, disamping sebagai petunjuk kuat adanya partikel Dane dalam darah ibu (Okada, et al., 1976). Soewignjo, (1988) di mataram mendapatkan bahwa bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAG dan HBeAg positif akan tertular VHB sebesar 66,6%, sedangkan pada semua ibu HBsAg positif tanpa memperhatikan HBeAg, kemungkinan tertular hanya 33,4%. Bayi yang lahir dari ibu dengan titer DNA-VHB kurang dari 5 pg/ml, tidak mempunyai risiko tertular VHB (Ip, et al. 1989; Lilie, et al. 1991), sedangkan jika titer lebih dari 5pg/ml, 79% bayi akan teridentifi kasi (Ip, et al., 1989).

2. Infeksi akut VHB pada trimester III kehamilan akan menyebabkan terjadinya infeksi vertikal sebesar 75% (Tong et al., 1981), sedangkan jika terjadi pada kehamilan trimester I lebih besar kemungkinan akan terjadi abortus atau persalinan prematur (Gilbert, 1981).


3. Lama persalinan diduga ikut berperan terhadap terjadinya penularan vertikal, karena persalinan yang lebih lama dari 9 jam berhubungan dengan meningkatnya penularan VHB ke bayi (Wong, et al, 1980).

4. Adanya VHB pada bayi baru lahir yang bias ditunjukkan dengan positifnya pemeriksaan PCR hari ke-0, dapat dipakai untuk menunjukkan dengan cepat adanya penularan VHB dari ibu ke bayi disamping mempelajari kemungkinan transmisi VHB yang mengalami mutasi (Brechot, 1993).

5. Faktor genetik kemungkian mempengaruhi besarnya kejadian penularan VHB vertikal, karena beberapa penulis melaporkan bahwa faktor genetik ada hubungan terhadap kemungkinan terjadinya pengidap VHB kronik. Dan besarnya pengidap VHB kronik di masyarakat, sudah tentu akan memperbesar kemungkinan terjadinya penularan VHB vertikal, jika pencegahan secara efektif tidak dilakukan. Irwan Setiabudi (1992) di Surabaya pada penelitiannya mendapatkan, bahwa tidak ada hubungan antara kemungkinan untuk menjadi pengidap kronik VHB ataupun sembuh total dengan kekebalan protektif pada suku Jawa. Tetapi antigen HLA kelas I B38 dan BW53 menunjukkan kecenderungan untuk menjadi kronis bila terinfeksi VHB, sedangkan antigen HLA kelas I A34, B7, BW77 menunjukkan kecenderungan untuk sembuh total dengan kekebalan protektif. Hsu, et al. (1991) menyatakan bahwaHLA-DR14-DR52 berpengaruh terhadap low responsiveness terhadap vaksin HB di Taiwan. Craven, et.al. (1986) mendapatkan ada golongan penduduk yang non


responder atau hypo-responder yang terjadi pada kelompok penduduk dengan halotip HLA B8.DR3.SC01 dan B44.DR7.FC31). Almarri dan Batchelor (1994), pada penelitiannya di Qatar mendapatkan bahwa adanya HLA-DRB*1302 akan berhubung dengan kemungkinan terhindarnya terhadap infeksi VHB pada masyarakat Gambia.

6. Penularan vertikal lebih kecil kemungkinan terjadi pada bayi wanita dibandingkan dengan bayi laki (Wheeley, et al., 1989).

Penularan VHB in-utero

Yang dimaksud dengan penularan VHB in-utero ialah penularan atau tramsmisi VHB dari ibu ke bayi di dalam rahim ibu, yang kemudian menyebabkan bayi mengalami infeksi VHB. Sebagai bukti yang pasti bahwa terjadinya infeksi in-utero ialah jika bayi yang baru lahir di dalam hatinya sudah terdapat VHB (Lin, 1987). Secara klinis karena masa inkubasi VHB adalah 6 minggu sampai 6 bulan, maka bayi dikatakan mengalami infeksi VHB in-utero, jika bayi berumur 1 bulan sudah menunjukkan HBsAg positif (Wong, et al. 1980). Tetapi HBsAg positif pada bayi baru lahir, belum pasti menunjukkan adanya penularan VHB in-utero, seperti yang didapatkan leh Lee (1988), dimana pada penelitiannya dengan melakukan pemeriksaan darah pada bayi 3 jam setelah lahir mendapatkan prevalensi HBsAG positif dengan metode Radio Immuno Assay (RIA) sebesar 18,1% tetapi setelah 3 hari HBsAG menjadi negatif. Keadaan ini disebabkan karena HBsAg dapat ditransmisikan secara pasif dari ibu ke bayi melalui plasenta dan kemudian dalam beberapa hari titer HBsAg menurun dan menjadi


negatif, seperti yang disampaikan oleh Mollica, et.al. (dikutip dari Wong, et al., 1984) yang menyatakan HBsAg secara pasif dapat ditularkan dari ibu ke bayi melalui plasenta dan setelah 3 hai titer HBsAg menurun. Kalau dalam waktu lebih dari 3 hari titer meningkat maka kemungkinan VHB sudah mengadakan replika pada bayi.

Dari penelitian yang ada sampai saat ini, penularan VHB in-utero dilaporkan terjadi sebesar 5-15% dari penularan vertikal (Wong et.al., 1980; Beasley, et. Al., 1983, Ghendon, 1987). Tetapi He, et al., (dikutip dari Ghendon, 1987), mendapatkan positifnya HBsAg pada serum dan hati bayi yang mengalami abortus dari ibu dengan HBsAg positif sebesar 43,8% (7/16) dan 33,3% dari bayi yang mengalami abortus dari ibu dengan HBsAg dan DNA-VHB positif didapatkan adanya integrasi DNA-VHB dengan genom sel hati bayi yang mengalami abortus tersebut. Hasil yang didapatkan ini sesuai dengan hipotesis dari Alexander dan Eddleston (1986) yang menyatakan bahwa infeksi VHB in-utero terjadi lebih besardari yang diduga saat ini.

Beberapa faktor yang diduga berperan untuk terjadinya infeksi in-utero ini, pada dasarnya sama dengan faktor berperan pada penularan VHB vertikal secara umum yaitu ;

1. Positifnya HBsAg pada darah tali pusat.2. Ada beberapa petunjuk bahwa bayi yang lahir akan tertular

VHB dan menjadi pengidap kronik, antara lain; jika saudara kandung yang lebih tua menjadi pengidap kronik VHB dan HBsAg pada darah tali pusat bayi yang baru lahir ini positif


(Stevens, 1975). Tetapi Lin (1987) menyatakan infeksi VHB in-utero tidak ada hubungannya dengan positifnya HBsAg pada darah tali pusat bayi yang dilahirkan oleh ibu HBsAg positif dengan metode PCR, dari 11 darah tali pusat yang diperiksa, didapatkan satu dengan DNA-VHB positif dan bayi tersebut akhirnya mengalami infeksi VHB kronik walaupun telah diberikan HBIG dan vaksin.

3. Dikatakan juga bahwa bila HBsAg dalam darah tali pusat positif maka respon bayi terhadap vaksin rendah dan akan menyebabkan penularan VHB vertikal dan keadaan ini kemungkinan disebabkan karena sudah terjadi infeksi in-utero, pemberian HBIG secara awal dapat mencegah bayi dari viremia, tetapi karena VHB sudah menginfeksi lekosit, sel hati dan sel yang lain maka akan terjadi reaktifasi dan kemungkina yang lain karena bayi secara genetik sudah mempunyai kemampuan membentuk kekebalan yang rendah (low responder-hubungan dengan gen pada HLA DR). Surya dan Soewignjo di RSUP Sanglah Denpasar (1993) mendapatkan prevalensi HBsAg pada darah tali pusat dengan metode RPHA sebesar 12,5%, tetapi penularan in-utero hanya terjadi pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif di samping DNA-VHB pada tali pusat positif yang diperiksa dengan metode hibridisasi tanpa amplifi kasi.

4. Titer HBsAg tinggi biasanya juga menunjukkan HBsAg dan DNA-VHB positif di samping adanya anti-HBe negatif. Goudeau, et al., (1983) menyatakan 31% dari bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dab HBeAg positif, maka HBsAg pada


bayi akan positif pada saat bayi dilahirkan, sedangkan kalau ibunya dengan HBsAg positif tetapi HBeAg negatif maka HbsAg akan positif hanya sebesar 5%.

5. Beberapa keadaan nampaknya memberikan peluang terjadinya infeksi VHB in-utero lebih besar yaitu infeksi akut VHB pada ibu hamil trimester III akan lebih mudah menyebabkan penularan VHB pada bayi yang dilahirkan (Schweitzer, et al., 1973; Tong, et al., 1981). Keadaan ini disebabkan karena anti-HBs lebih mudah dan cepat menembus plasenta dibandingkan dengan HbsAg. Kalu infeksi akut VHB terjadi pada trimester III maka sebelum anti HBs ibu terbentuk dalam jumlah cukup bayi telah lahir sehingga VHB yang masuk ke tubuh bayi tidak dapat dinetralisasi. Sedangkan kalau terjadi pada trimester I atau II meskipun VHB dapat masuk ke tubuh bayi, tetapi memerlukan waktu 6 minggu sampai 6 bulan untuk terjadinya infeksi sedangkan anti-HBs telebih dahulu masuk ke tubuh bayi, sehingga VHB dapat dinetralisasi oleh anti-HBs dari ibu (Schweitzer, et.al, 1973).

6. Anti-HBc ibu yang masuk ke darah bayi dapat menekan ekspresi dan replikasi VHB sampai anti-HBc ibu pada bayi hilang (Milich, et al., 1993). Dan dapat dihubungkan antara titer anti-HBc pada ibu dengan HBeAg positif yang ada pada peredaran darah bayi, dengan kemungkinan terjadinya pengidap VHB kronik pada bayi. Makin kecil titer anti-HBc ibu yang masuk ke peredaran darah janin, makin besar kemungkinan bayi akan menjadi pengidap VHB kronik (Chang, et al., 1996). Keadaan inilah yang menyebabkan mengapa meskipun


terjadinya infeksi in-utero manifestasi infeksi tidak segera atau tidak selalu terjadi. Imunisasi yang diberikan setelah lahir menyebabkan infeksi tidak terjadi dalam waktu beberapa tahun tetapi bayi yang lahir ini masih tetap mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya KHP. Karena keadaan ini maka kemungkinan besar infeksi VHB in-utero terjadi lebih sering dari yang diduga sebelumnya (Alexander dan Eddleston, 1986). London dan O-connell (1986), menyatakan bahwa bayi yang lahir dari ibu dengan pengidap VHB yang infeksius, sel hati telah terinfeksi in-utero. Vaksinasi aktif dan pasif yang diberikan kepada bayi hanya mencegah penularan VHB dari sel hati ke sel hati lainnya tetapi tidak pada sel hati yang sejak awal terinfeksi dan kalau terjadi penurunan daya tahan tubuh di kemudian hari barulah VHB tadi dapat menyebar. Pendapat yang menyatakan bahwa anti-HBc ibu yang ditransmisikan ke bayi memegang peranan penting, tidak disetujui oleh Panda, et al., (1986) yang menyatakan bahwa infeksi pada bayi lebih cenderung disebabkan oleh jumlah virion yang tinggi dibandingkan dengan anti-Hbc, karena 7% infeksi vertikal terjadi pada 3-5 bulan setelah persalinan. Kalau anti-Hbc yang memegang peranan penting maka penularan VHB vertikal seharusnya baru terjadi setelah bulan ke-6 dimana kadar anti-HBc ibu ke anak sudah menurun.

7. Lamanya persalinan dikatakan juga dapat menyebabkan penularan VHB in-utero (Wong, et.al., 1980; Lin, et al., 1987) seperti diutarakan mekanisme terjadinya penularan VHB in-utero.


8. Kemungkinan lainnya adalah karena bayi dalam kandungan menelan air ketuban yang mengandung partikel Dane, tetapi cara penularan seperti ini kemungkinan sangat kecil karena memerlukan jumlah VHB yang sangat besar untuk dapat menyebabkan infeksi VHB (Lee, et al., 1978).

Mekanisme Terjadinya Penularan Infeksi VHB in-utero.Infeksi VHB in-utero pada dasarnya terjadi karena masuknya VHB dai ibu ke bayi di dalam kandungan, melalui robekan kecil plasenta yang menyebabkan terjadinya microtransfusion darah ibu yang mengandung partikel Dane ke bayi (Lin. et.al., 1987). Jika hasil pemeriksaan PCR pada bayi harike-0 positif, berarti ada genom VHB yang masuk ke bayi, tetapi ada dua kemungkinan yang bisa menimbulkan hasil PCR hari ke-0 positif, yaitu;

1. Genom VHB dari ibu masuk ke bayi pada saat mulainya persalinan atau hanya beberapa jam sebelum anak lahir. Karena sistem imun tubuh, atau vaksinasi yang diberikan segera setelah bayi lahir, disamping genom VHB yang masuk ke tubuh bayi hanya sedikit, maka VHB dapat dieliminasi atau terjadi infeksi VHB yang disebut dengan penularan perinatal.

2. Genom VHB masuk ke tubuh bayi pada trimester I, II, II atau lebih dari 7 hari sebelum terjadinya persalinan, sehingga VHB telah masuk dan mengadakan replikasi di dalam hati bayi. Menurut Wong, et al., (1984), terjadinya robekan kecil, atau microtransfusion, karena kontraksi uterus yang cukup kuat pada kehamilan trimester II atau III. Sedangkan Lin, et al., (1987) dari hasil penelitiannya pada ibu melahirkan yang pernah mengalami


gejala persalinan prematur dan abortus, mendapatkan bahwa bayi yang mengalami keadaan seperti di atas lebih dari enam minggu sebelum persalinan itu, bayi mengalami penularan VHB in-utero. Sedangkan yang mengalami kontraksi uterus hanya satu minggu sebelum persalinan tidak terjadi penularan in-utero. Keadaan ini dapat diterangkan karena persalinan akan berlangsung dalam waktu 6-8 jam pada multipara dan 12-16 jam pada primipara dimana akan terjadi kontraksi uterus lebih dari 100 kali. Keadaan tersebut menyebabkan terjadi robekan plasenta atau terganggunya barier plasenta dan darah ibu dengan genome VHB masuk ke dalam sirkulasi darah anak. Kontraksi uterus menyebabkan pecahnya pili plasenta pada persalinan dan keadaan ini merupakan cara penting untuk terjadinya infeksi VHB in-utero.

Penularan PerinatalYang dimaksud dengan infeksi perinatal VHB ialah infeksi VHB padabayi yang terjadi pada saat dilahirkan dari ibu dengan HBsAg positif. Pada penularan VHB vertikal, HBsAg pada bayi umumnya positif 3 bulan setelah persalinan. Karena itu maka diduga bahwa penularan VHB lebih sering terjadi pada saat persalinan atau perinatal (Beasley, et al., 1975). Pengidap kronik VHB 30-40% disebabkan karena infeksi perinatal, 30-40% karena infeksi horizontal pada masa anak dan 20-25% karena infeksi horizontal pada masa dewasa (Tong, et al., 1991).

Mekanisme terjadinya penularan VHB perinatal belum jelas, tetapi beberapa teori yang dikemukakan antara lain; melalui lesi


kulit, mata, darah ibu, air ketuban yang tertelan oleh bayi pada saat persalinan dan kontak dengan lendir serviko-vaginal. Pao, et al. (1991), memeiksa DNA-VHB yang terdapat pada servikovaginal dan mendapatkan hasil positif pada 12,1% ibu hamil. Penularan melalui tertelannya air ketuban kecil kemungkinannya, karena memerlukan jumlah VHB 50 kali lebih banyak dari VHB yang masuk aliran darah atau suntikan (Krugman dan Giles, 1970). Faktor utama yang mempengaruhi besarnya frekuensi penularan perinatal VHB adalah status HBeAg dan anti-HBe ibu (Lee, et al. 1978; Stevens, et al., 1979), disamping faktor rasial atau etnik (Ghendon, 1987). Faktor etnik nampaknya berpengaruh pada penularan VHB yang dilihat dari berbedanya frekuensi penularan VHB perinatal ibu yang juga dengan HBeAg positif. Sebagai contoh di Taiwan prevalensi HBeAg positif adalah 40-50% dari HBsAg positif dan ini akan menyebabkan 90% bayi menularkan infeksi VHB perinatal , tetapi di Senegel hanya 15% dari ibu dengan HBsAg positif juga dengan HBeAg positif sehingga penularan perinatal terjadinya hanya sebesar 18,75%. Sebagian besar ibu yang HBeAg positif menularkan infeksi VHB kepada bayi yang dilahirkannya, sedangkan ibu yang anti-HBe positif tidak menularkannya. Belakangan ini dilaporkan bahwa ibu yang anti-HBe positif juga dapat menularkan VHB vertikal kepada bayinya tetapi infeksi pada bayi tersebut bersifat sementara dan tidak pernah menimbulkan status pengidap pada anaknya. Keadaan ini dapat terjadi bila ibu mengidap infeksi VHB akut dengan mutasi pada daerah pre-core dimana walaupun VHB masih ada fase replikatif tetapi HBsAg negatif, anti-HBc positif. Pada keadaan ini


eliminasi VHB pada bayi sangat efektif dan VHB pada umumnya dapat menjadi negatif. Karena proses eleminasi VHB yang sangat hebat maka terjadi hepatitis fulminan pada umur beberapa bulan. Penularan VHB perinatal sangat penting artinya karena sebagian besar dari anak yang terkena penularan perinatal akan mengidap infeksi yang menetap. Mitsuda, et al. (1989) menduga bahwa ada bayi yang secara genetik mempunyai respon yang rendah terhadap vaksin hepatitis, sehingga mudah mengalami penularan VHB.

Penularan Post-natal VHBBayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif, juga bisa mendapatkan penularan VHB post-natal. Penularan ini tidak begitu penting artinya karena VHB yang masuk ke tubuh bayi secara per-oral baru dapt menimbulkan infeksi VHB jika masuk bersama air susu ibu dalam jumlah besar (Krugman dan Giles., 1970; Gilbert, 1981). Diduga penularan terjadi melalui air susu ibu yang terkontaminasi darah ibu yang mengandung VHB krena luka lecet pada putting susu. Keadaan inilah yang diduga menyebabkan mengapa 72% dari air susu ibu dengan HBsAg positif (Wong et al., 1984). Lin et al., (1993) pada penelitiannya mendapatkan bahwa DNA-VHB terdapat pada air susu dari ibu dengan HBsAg positif. Ada korelasi antara titer DNA-VHB dengan titer HBsAg ibu. Karena itu ditekankan pentingnya vaksinasi HB segera setelah lahir terutama pada daerah endemik VHB

Virus Hepatitis B 23

Partikel Virus Hepatitis BVirus Hepatitis B (VHB) merupakan virus hepatitis pertama pada manusia yang protein dan genomenya dapat diidentifi kasi (Gerlich, 1993), dan tergolong keluarga Hepadnaviridae yaitu suatu virus yang hepatotropik dengan genome DNA (Howard, et al., 1991). VHB hanya bisa hidup pada manusia, chimpanzee dan beberapa jenis primate lainnya, tetapi sampai sekarang belum bisa dilakukan pembiakan (Robinson, 1991).

VHB disebut partikel Dane sesuai nama penemu virus tersebut. Partikel Dane mempunyai penampang 42-47 nm dan terdiri dari core dan selubung (envelope) yang disebut Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg). Produksi HBsAg lebih banyak dari produksi core dan dalam darah pengidap infeksi VHB, tampak dua macam HBsAg yaitu yang berbentuk bulat (spheric) dengan penampang 17 – 25 nm dan HBsAg berbentuk tubuler (fi lament) dengan penampang 20 nm (Dane et al., 1970). Pada darah pengidap

.Virus Hepatitis B


infeksi VHB yang mengalami viremia terdapat sekitar 108 virion, 1010-11 HBsAG tubuler dan 1013 HBsAg bulat (Robinson, 1991; Gerlich, 1993).

Pada fase replikatif di dalam darah ditemukan partikel Dane, partikel HBsAg bulat dan tubuler, sedangkan pada fase non-replikatif, misalnya pada waktu DNA-VHB sudah berintegrasi dengan DNA sel hati, yang ditemukan dalam darah hanyalah partikel HBsAg bulat dan tubuler tanpa partikel Dane.

Komposisi Antigenik VHBDikenal tiga komponen antigenik utama VHB yaitu ; HBsAG, HBeAg , HBcAg.

HBsAg

HBsAg merupakan komponen antigenik VHB, tetapi tidak infeksius dan tersusun atas protein, karbohidrat dan dua lapis lipid (Vyas dan Blum, 1984; Robinson, 1985). Selubung (envelope) protein tersusun atas tiga macam protein dimana masing-masing protein dapat merangsang terjadinya antibodi spesifi k. Karena itu dikenal tiga macam antigen pada HBsAG yaitu antigen S, antigen pre-S2 dan antigen pre-S1 yang masing-masing terdapat pada mayor atau small protein, middle protein dan large protein (Neurath, et la., 1986). Pemurnian HBsAg menunjukkan bahwa HBsAg ada yang berbentuk bulat, mengandung protein S dan sedikit protein pre-S, sedangkan HBsAg yang berbentuk fi lament sebagian besar terdiri dari S protein. Virion mengandung semua polipeptida HBsAg


dalam jumlah yang hampir sama. Setelah terjadinya infeksi VHB, maka penderita akan membentuk antibodi yaitu anti-pre S1, anti-pre S2 dan anti-S. Ini menunjukkan bahwa semua antigen HBsAg diekpresikan pada permulaan infeksi.

1. Antigen S Antigen S merupakan major protein dengan panjang 226

asam amino. Antibodi yang terbentuk terhadap antigen S akan mencegah infeksi VHB. Untuk menghindari respon imun tubuh host, ada kemungkinan VHB mengadakan mutasi sehingga host tidak bisa mengenal antigen VHB dengan akibat terjadinya infeksi menetap VHB. Mutasi selain terjadinya pada regio C juga bisa terjadi pada gene S dan umumnya terjadi pada daerah yang menyandi determinan antigenik “a”. Keadaan ini menyebabkan VHB tidak dikenal oleh sistem imun tubuh host meskipun sudah mempunyai antibodi terhadap antigen S dengan akibat terjadinya infeksi VHB.

2. Antigen pre-S2 Antigen pre-S2 mudah rusak pada pembuatan vaksin plasma,

karena enzim protease yang dipergunakan pada proses pembuatannya sangat mempengaruhi stabilitasnya enzim tersebut (Neurath, et al., 1986). Pada pasien dengan viremia berat, antigen pre-S2 merupakan 5-15% dari seluruh HBsAg, sedangkan pada pasien yang tidak mengalami viremia jumlah antigen pre-S2 sedikit. Karena itu diduga antigen pre-2 berperan penting pada viremia (Gerlich et al., 1986). Sedangkan protein pre-S2 merupakan epitop yang imunodominan dan meningkatkan imunogenitas HbsAG (Wong, et al., 1984;


Neurath, 1984< 1986). Di samping itu peptide dengan rangkaian asam amino terminal yang merupakan 50% dari pre-S2 dapat merangsang terbentuknya imunitas protektif (Itoh, et al. 1986; Neurath, et al., 1986). Mulyanto (1992) melaporkan bahwa banyaknya antigen pre S2 dipengaruhi oleh subtipe HBsAG, sehingga mempengaruhi perbedaan imunisitas HBsAg. Dilaporkan bahwa subtipe adr pada donor pengidap HBsAg di Jakarta dan Surabaya mengandung lebih banyak antigen pre-S2 dibandingkan subtipe adw dan ayw.

3. Antigen pre-S1 Antigen pre-S1 terletak pada bagian luar dari HBsAg. Jumlahnya

paling sedikit dibandingkan dengan major dan middle protein, yaitu hanya 1% daris eluruh proteinHbsAg baik pada keadaan viremia atau tidak. Antigen pre-S1 diduga menjadi sasaran respon imun tubuh untuk mengeliminasi VHB. Regio S dan pre-S2 pada subtipe panjangnya konstan. Sedangkan region pre-S1 bervariasi. Variasi dari region pre-S1 mungkin sebagai usaha dari VHB menghindari respon imun host (Gerlich, et al., 1986) Pre-S1 diduga berperan mengatur keseimbangan sintesa partikel HbsAg bulat. HBsAg tubuler dan HBsAg selubung virion. Disamping itu diduga mempunyai reseptor yang merupakan tempat menempelnya VHB pada permukaan sel hati.

4. Subtipe HBsAg HBsAg mempunyai paling sedikit 5 determinan antigenik

yaitu group spesifi k determinan “a” yang dimiliki oleh semua HBsAg dan duapasang subtipe spesifi k determinan yaitu “d”,


“y” dan “w”, “y”, yang satu dengan yang lainnya berdiri sendiri (Le Bouvier, et al., 1972; Bancroft, 1972). Dengan demikian, terdapat empat subtipe utama yaitu adw, adr, ayw dan ayr. Subtipe ini adalah virus spesifi k dan tetap sama bila VHB ditularkan kepada individu lainnya dan dapat dipakai sebagai petunjuk (marker) penting dari penyebaran infeksi VHB pada populasi dan individu (Robinson, 1991). Semua subtipe HBsAg dapat memicu proteksi silang setelah imunisasi dengan timbulnya antibodi terhadap group spesifi k determinan “a” (anti-HBs/a-HBS).

HBcAg

HBcAg adalah nukleokapsid protein, tidak terdapat dalam bentuk bebas pada serum pasien sebab core dibungkus oleh HBsAG, HBcAg akan segera dinetralisasi oleh anti-HBc (Decker, 1993). Antibodi terhadap HBcAg akan muncul setelah HBsAg muncul, tetapi sebelum meningkatnya ALT dan tetap positif dalam serum selama pasien masih sakit dan setelah mengalami penyembuhan (Hoofnagle, et al., 1973). Karena itu maka anti-HBc dapat dipakai sebagai petunjuk epidemiologik adanya infeksi VHB (Decker, 1993). Pada infeksi akut VHB akan muncul IgM antibodi terhadap VHB dan secara bersamaan juga muncul IgG dalam dosis rendah yang akan meningkat setelah terjadi kesembuhan (Decker, 1993). Sejak tahun 1986 bank darah di USA menambahkan pemeriksaan anti-HBc dan ALT untuk skrining donor dan cara ini sangat menurunkan kemungkinan infeksi VHB melalui transfusi darah (Decker, 1993).


HBeAg

Merupakan protein dimana urutan asam aminonya mirip HBcAg. Pada infeksi VHB kronik titer HBcAg secara parallel menunjukkan titer DNA-VHB (Decker, 1993). Positifnya HBeAg lebih dari 3 bulan menunjukkan infeksi VHB menjadi kronik. Sebaliknya anti-HBe menunjukkan kearah kesembuhan dan akan menghilang dalam beberapa bulan atau tahun. Fungsi spesifi k dari HBeAg atau hubungannya dengan patogenesa penyakit hati belum jelas. Okada, et al. (1976) dan Beasley (1977) menyatakan HBeAg berkaitan dengan kemungkinan lebih besar terjadinya penularan VHB vertikal di mana dikatakan perinatal infeksi lebih besar kemungkinan terjadi pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBe Ag positif.

HBeAg diduga merangsang imunotoleransi terhadap VHB sendiri. HBeAg menghambat pengeluaran interferon. Kurangnya interferon dapat dilihat pada pengidap kronik VHB, dimana kurangnya interferon akan disertai dengan kurangnya ekspresi molekul MHC dan tidak adanya sel T pada permukaan sel hati (Gerlich dan Heermann, 1991). Adanya mutasi pada region pre-core dari region C pada ORF dari VHB akan menyebabkan kesukaran mengartikan hasil pemeriksaan HBeAg dan anti-HBe (Decker, 1993) yang menyebabkan sukarnya sistem imun tuuh host untuk mengeliminasi VHB, karena adanya toleransi sistem imun dengan akibat terjadinya infeksi kronik VHB atau hepatitis fulminan.

Petanda Serologik VHB 29

Ada beberapa macam pemeriksaan petanda serologik VHB. Setiap pemeriksaan mempunyai makna dan manfaat tersendiri, sehingga pemahaman mengenai pemeriksaan ini perlu untuk mendapatkan manfaat yang maksimal dari pemeriksaan tersebut. Untuk dapat memahami petanda serologik VHB diperlukan pengetahuan dasar mengenai partikel VHB disamping pengetahuan tentang perjalanan infeksi VHB.

Pemeriksaan petanda serologik VHB umumnya dipergunakan untuk mengetahui hal sebagai berikut (Gunawan, et.al., 1991) :

1. Apakah seorang individu pernah terinfeksi oleh VHB ?2. Apakah saat ini sedang mengidap infeksi ?3. Fase dari infeksi tersebut (replikatif atau non-replikatif ) serta

kemungkinan penularan kepada orang lain.4. Adanya kekebalan terhadap infeksi VHB.

Petanda Serologik VHB


Tabel 4. Petanda serologik VHB dan interpretasinya pada infeksi VHB.

Petanda serologik

Infeksi VHB akut Infeksi VHB kronik

IgM anti-HBc Positif tinggi Rendah atau negatif

IgG anti-HBc Positif Positif

HBeAg/anti-HBe Positif dan Serokonversi menjadi negatif

HBeAg tetap positif atau anti-HBe positif

DNA-VHB Positif Kemudian negatif Positif tinggi/rendah dan persisten

Anti-HBs Muncul pada masa penyem-buhan

Umumnya negatif

Beberapa petanda serologik VHB.

HBsAg

HBsAg terdapat dalam tiga bentuk yaitu HBsAg yang terdapat pada virion utuh (partikel Dane) dan yang terdapat dalam bentuk yaitu partikel bulat dengan penampang 22nm dan partikel tubuler (Dane, et al., 1970). Karena itu HBsAg yang positif tidak selalu merupakan petunjuk adanya partikel VHB utuh. Positifnya HBsAg dalam darah seorang individu menunjukkan individu tersebut menderita infeksi VHB. Pada proses penyembuhan HBsAg menjadi negatif dan kalau sampai 6 bulan setelah terjadinya infeksi HBsAg tetap positif, keadaan ini menunjukkan telah terjadinya infeksi VHB kronik. Metode yang paling peka dan spesifi k


untuk deteksi HBsAg adalah RIA (Radio Immuno Assay) diikuti oleh ELISA (Enzyme Linked Sorbent Assay) dan kemudian RPHA (Reserved Passive Hemaglutination Assay). Untuk pemeriksaan semi kuantitatif yang paling praktis adalah RPHA (WHO, 1977) karena tidak diperlukan pengenceran serum secara seri. Tingginya titer HBsAG yang diperiksa dengan RPHA dapat dihubungkan dengan kemungkinan positifnya HBeAg yang diperiksa dengan RPHA dapat dihubungkan dengan kemungkinan positifnya HBeAg (Soewignjo, 1988; Surya, et al., 1993).

Anti-HBs

Anti-HBs merupakan suatu antibodi protektif yang timbul setelah kesembuhan infeksi VHB atau setelah dilakukan vaksinasi. Setelah fase penyembuhan dari infeksi VHB, anti-HBs dan anti-HBc positif, sedangkan setelah vaksinasi yang positif hanya anti-HBs (Dienstag dan Isselbacher, 1994a). Menurut Deinhardt danGust (1982), jarak antara hilangnya HBsAg sampai munculnya anti-HBs berkisar antara beberapa bulan sampai satu tahun. Pemeriksaan anti-HBs bisa dikerjakan dengan ELISA, RIA atau dengan PHA (Passive Hemaglutination Assay) dikutip dari Gunawan, et al., 1991.

Antibodi terhadap pre-S1 dan pre-S2

Antibodi terhadap pre-S1 dan anti pre-S2 merupakan antibodi yang muncul pada awal infeksi VHB (Decker, 1993). Antibodi terhadap pre-S berhubungan dengan netralisasi virus sehingga positifnya pada penderita hepatitis akut merupakan petunjuk bahwa tidak akan terjadi hepatitis kronik.


Anti-HBc

HBcAg tidak terdapat dalam darah, yang ada dalam darah adalah antibodi terhadap HBc atau anti-HBc. Setelah terjadi infeksi VHB, Anti–HBc akan muncul setelah munculnya HBsAg, sebelum timbul gejala klinik atau kenaikan harga ALT. Yang mula-mula timbil adalah IgM anti-HBc dan kemudian IgG anti-HBc. IgM anti-HBc dapat tetap positif dalam titer tinggi selama 6 bulan sampai 1 tahun. Setelah gejala penyakit, sedangkan IgG anti-HBc terdapat seumur hidup. Di beberapa Negara anti-HBc dipakai sebagai test pengganti pada skrining donor yang mempunyai risiko tinggi tertular hepatitis non A – non B (NANBH), AIDS (Decker, 1993). Metode pemeriksaaan yang sering dipakai ialah dengan RIA, ELISA atau HAI (Haemagglutination Inhibition).

HBeAg

HBeAg didapatkan di dalam nukleokapsid VHB dan mempunyai struktur yang hampir sama dengan HBcAg, hanya HBeAg dapat larut dalam air sehingga dapat larut dalam air sehingga dapat dideteksi dalam darah. Secara tidak langsung HBeAg menunjukkan adanya replikasi VHB serta tingkat infektifi tas yang tinggi. Serum yang HBeAg positif biasanya menunjukkan titer HBsAg yang tinggi dan adanya DNA-VHB. Pada fase penyembuhan HBeAg menjadi negatif dan muncul anti-HBe. Kalau HBeAg tetap positif lebih dari 12 minggu setelah terjadi infeksi maka infeksi VHB akan menjadi kronik (Decker, 1993). Pemeriksaan dilakukan dengan metode ELISA , RIA atau RPHA.


Anti-HBe

Pada fase non-replikatif di dalam darah tidak didapatkan partikel Dane, karena itu HBeAg negatif. Dalam keadaan itu umumnya anti-HBe akan menjadi positif, dengan demikian anti-HBe yang positif ini menunjukkan bahwa penderita tidak infeksius lagi. Pemeriksaan HBeAG dan anti-HBe sering dipakai untuk menilai replika VHB. HBeAg positif menunjukkan bahwa VHB sedang dalam fase replika, sedangkan kalau anti-HBe positif menunjukkan VHB dalam fase non-replikatif. Pemeriksaan dilakukan dengan metode yang sama dengan pemeriksaan HBeAG yaitu dengan ELISA, RIA atau RPHA (Decker, 1993).

DNA-VHB

Pada hepatitis B akut, DNA-VHB hanya positif dalam darah selama beberapa hari saja. Hilangnya DNA-VHB pada fase akut menunjukkan bahwa fase penyembuhan sedang berlangsung. Pemeriksaan DNA-VHB dipakai untuk memastikan apakah masih ada replika VHB atau tidak, karena dapat menentukan adanya VHB meskipun dalam jumlah yang kecil. Metode pemeriksaan yang dipakai ialah Hibridisasi Molekuler dengan kepekaan 0,1 pg/ml yang setara dengan 3 kali 10.000 geno VHB, sedangkan dengan metode yang lebih peka ialah dengan Polymerase Chain Reaction (PCR), dapat mendeteksi DNA-VHB 0,00001 pg DNA-VHB atau tiga genom DNA-VHB (Kaneko, 1989). Pada penelitian ini dilakukan pemeriksaan DNA-VHB dengan Hibridisasi Molekuler dengan amplifi kasi (PCR) dan tanpa amplifi kasi (metode Digen).


Imunologi Infeksi VHBDampak yang ditimbulkan oleh infeksi VHB, baik klinik maupun kerusakan sel hati tergantung dari respon imun tubuh hast terhadap VHB melalui respon imun humoral dan respon imun seluler. Pada dasarnya tahapan respon imun hast untuk mengeliminasi VHB adalah ; masuknya VHB ke dalam tubuh hast, munculnya peptida VHB pada permukaan sel hati bersama dengan Major Histocompatability Complex kelas I(MHC I), kemudian terjadinya lsis sel hati yang mengandung VHB oleh sel T sitotoksik sehingga VHB mati (Eddleston, 1991). Apakah akan terjadi infeksi VHB akut dan berakhir dengan berhasilnya hast mengeliminasi VHB sehingga terjadi kesembuhan atau infeksi berjalan secara subklinik dan hast akan menjadi pengidap VHB kronik, oleh Th omas (1991) disimpulkan sebagai berikut :

1. Pada hepatitis akut ; pada awal infeksi VHB, akan muncul alfa interferon di dalam darah yang menimbulkan panas badan dan malaise pada pasien (Pignatelli. Et al., 1987), meningkatnya aktifi tas sel NK (Natural Killer) dalam beberapa minggu pertama dari infeksi akut, disertai dengan munculnya sel T-helper (Th atau CD4 limfosit) yang desensitisasi khususnya terhadap epitop yang mengandung HBc peptide.Antibodi yang pertama muncul adalah anti-pre S1 dan anti pre-S2, yang diduga untuk mengontrol infeksi, tetapi tidak mengontrol penyebaran VHB ke dalam sel hati, sampai sel hati yang mengalami infeksi dihancurkan oleh sel T sitotoksik (Tc). Interferon juga merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel hati, tetapi tidak pada sel hati yang tidak mengandung VHB. Sel


Tc akan beraksi dengan mengadakan penempelan dengan MHC I yang memunculkan HBc peptide pada permikaannya, sehingga terjadi lisis sel hati dan eliminasi VHB.

2. Pada hepatitis kronik; proses seperti di atas tidak berjalan semestinya, yang disebabkan karena terjadinya kerusakan atau kegagalan pada beberapa hal, antara lain (Hollinger, 1991):a. Gagalnya sensitisasi dan fungsi sel Tc dan sel NK. Keadaan

ini bisa disebabkan karena kemampuan adaptasi dari VHB, di mana menimbulkan toleransi respon imun hast terhadap VHB.

b. Kegagalan produksi interferon (INF); kegagalan limfosit memproduksi alfa-IFN akhirnya akan berakibat hilangnya kemampuan sel Tc untuk mengeliminasi VHB dan berakibat terjadinya pengidap kronik VHB. Berkurangnya produksi IFN ini diduga sebagai dampak terjadinya infeksi.

c. Kegagalan sel hati memberikan respon terhadap IFN; kemampuan sel hati yang mengalami infeksi untuk memberikan respon terhadap IFN dalam dosis fi siologik menurun, tetapi tidak dalam dosis lebih besar (kalau diberikan IFN dengan dosis lebih besar dari luar). Keadaan ini diduga karena gene dari virus mempunyai kemampuan untuk meningkatkan dan menurunkan kemampuan sel yang terinfeksi memberikan respon terhadap IFN. Regio yang bertanggung jawab pada keadaan ini ialah region pada DNA-VHB yang menyandi pembentukan protein untuk mengadakan suatu ikatan.


d. Kegagalan menetralisasi virus; hast tidak mampu membentuk antibodi untuk menetralisasi VHB karena sel limfosit B dihancurkan oleh CD4 dan CD8 yang mengadakan replikasi pada sel limfosit (Barnaba, et al., 1990).

Jika VHB masuk ke dalam tubuh hast maka VHB akan ditangkap oleh macrophage, kemudian peptidanya dimunculkan di permukaan macrophage bersama dengan MHC II dan sebagian partikel VHB akan masuk ke dalam sel hati, kemudian mengadakan replika. Bersamaan dengan itu alfa interferon akan muncul dan merangsang munculnya MHC I pada permukaan sel hati (Fowler, et al., 1994) dan peptide VHB dimunculkan pada MHC I yang kemudian akan dikenal oleh sel T sitotoksik (Tc).Vento, et al., (1987) pada penelitiannya secara serial pada pasien dengan hepatitis B akut menemukan bahwa respon imun pertama yang terjadi terhadap VHB adalah terhadap antigen pre-S2, yang terjadi 30 hari sebelum terjadinya kerusakan sel hati, kemudian respon imun terhadap HBcAg 10 hari kemudian dan respon imun yang paling kuat adalah terhadap antigen S yang terjadi 10 hari sebelum terjadinya nekrosis sel hati.

Respon Imun terhadap VHBSecara umum jika virus masuk ke dalam tubuh, maka sistem kekebalan tubuh alamiah akan bekerja; sel lekosit akan menghasilkan alfa interferon yang akan mengaktifkan sel NK dan macrophage atau Antigen Processing Cell atau Antigen PresentingCell (APC). APC akan menangkap virus, kemudian memproses dan


memunculkan fragmen proteinnya bersama dengan MHC kelas II, kemudian berikatan dan mengaktifkan T-helper cell (Th ) dengan mengeluarkan IL.1 Sel Th yang telah diaktifkan (Th 2) akan mengaktifkan sel B dengan batuan BCGF (B Cell Growth Factor) dan BCDF (B Cell Diff erentiation Factor) di mana sel B ini akan merangsang sel plasma untuk membentuk antibodi terhadap virus. Sel Th 1 akan mengeluarkan IL 2 untuk merangsang pembentukan sel T sitotoksik (Tc) yang akan berikan dengan MHC I dan menyebabkan lisis sel yang mengandung virus (Goodman, 1991). Pada infeksi VHB peptide yang dimunculkan sebagai epitop pada MHC II ialah peptide pre-S1, pre-S2, S dan HBc (Ferrari, et al., 1991), sedangkan pada MHC I adalah peptide HBc dan HBe. Jadi lisis sel hati akan terjadi karena sel Tc menempel sel hati pada MHC I yang memunculkan peptide HBc dan HBe (Pignatelli, et al., 1987).

Mengenai teori menempelnya VH sebelum masuk ke dalam sel hati ada beberapa pendapat, antara lain ; pre-S2 mengdakan penempelan pertama pada sel hati dengan bantuan penghubung polymerized albumin atau PHSA (Machida, et al., 1984 dan Eddleston, 1988) sedangkan Neurath, et al. (1986), pada penelitiannya dengan sel Hep G2 menyatakan penempelan VHB pada sel hati terjadi pada pre-S1. Pontisso, et al., (1990) menyatakan bahwa pre-S1 menempel pada sel hati melalui reseptor IgA pada permukaan sel hati. Setelah VHB masuk ke dalam sel hati maka HBcAg dan HBeAg akan muncul pada permukaan sel hati bersama dengan MHC I. Epitop ini akan dikenal oleh sel Tc dan terjadilah lisis sel hati.Respon imun seluler yang menyebabkan terjadinya lisis


sel hati pada infeksi akut VHB, merupakan keadaan penting untuk menunjukkan adanya proses penyembuhan.

Imunitas SelulerPada dasarnya respon imun seluler mencakup interaksi antara; peptide antigen, molekul HLA dan sel T reseptor (Fowler, et al., 1994). Pada infeksi akut yang berperan adalah sistem imun seluler dengan menganali sel hati yang terinfeksi VHB dan menghancurkannya, sedangkan sistem imun humoral berfungsi untuk menimbulkan proteksi terhadap reinfeksi. Terhadap perbedaan sistem imun tubuh bayi dan orang dewasa dalam memberikan respon terhadap infeksi VHB, yang dapat dilihat pada terjadinya kemungkinan pengidap VHB kronik. Infeksi VHB pada bayi akan menimbulkan infeksi VHB kronik sekitar 90%, sedangkan pada orang dewasa hanya sekitar 5-10% (Milich, 1991). Seperti sudah diterangkan pasa respon imun terhadap VHB, pada infeksi VHB akut sel hati yang mengandung VHB akan dihancurkan oleh sel Tc dan terjadi eliminasi VHB yang disertai dengan penyembuhan. Efek sitotoksik akan diperbesar dengan kemampauan sitolitik makrofage yang terdapat di dalam sel hati dan telah diaktifasi karena dikeluarkannya IFN oleh sel Tc (Tower, et al., 1994). Dikatakan juga bahwa sel Tc berperan penting pada respon imun selular untuk mengeliminasi VHB sehingga terjadi kesembuhan. Jika sel Tc tidak bisa berperan dengan baik maka akan terjadi hepatitis B kronik. (Milich, et al., 1993), mendapatkan hasil pada penelitiannya dengan tikus (gambar 1), bahwa toleransi sel Tc terhadap VHB akan menyebabkan terjadinya infeksi VHB kronik.


Dikatakan bahwa dalam keadaan normal partikel VHB tidak menembus plasenta, tetapi HBeAg dapat masuk ke peredaran darah bayi, kemudian mempengaruhi Th ymus bayi, sehingga sel Th yang terbentuk toleran terhadap HBeAg dan HBcAg. Karena HBeAg dan HBcAg dapat menimbulkan reaksi silang pada sel T, maka sel T yang spesifi k terhadap HBeAGg dan HBcAg tidak berfungsi baik dalam membentuk antibodi terhadap HBsAg. Demikian juga sel T tersebut akan berkurang kemampaunnya dalam mengiliminasi VHB. Pada penelitian pada Murine yang disuntik sekali dengan HBeAg akan menyebabkan toleransi sampai sekitar 12 minggu dan kalau ingin memperpanjang toleransi maka tolerogen harus terus dipertahankan.

Hilangnya tolerogen akan menyebabkan Bone Marrow (BM) – derived stem cells akan migrasi ke Th ymus dan membangkitkan Th ymosit yang spesifi k untuk HBeAg dan HBcAg dikeluarkan dari Th ymus, Pada murine tahapan proses pembaharuan ini memerlukan waktu sekitar 3 bulan. Pada bayi, keadaan yang sama mungkin terjadi dimana di dalam kandungan terpapar dengan tolerogen tetapi setelah lahir tidak terinfeksi dengan VHB. Makin lama tenggang waktu antara paparan tolerogen dengan infeksi VHB makin besar kesempatan untuk memperbaharui sel T spesifi k terhadap HBeAg dan HBcAg. Chang, et al., (1996) pada penelitiannya mendapatkan hubungan antara titer anti–HBc pada ibu dengan HBeAg positif dengan bayi yang dilahirkannya dalam hal terjadinya penularan vertikal VHB. Dikatakan makin rendah titer anti-HBc ibu makin besar kemungkinan bayi yang dilahirkannya utnuk tertular VHB secara vertikal.


Infeksi VHB kronik terjadi karena VHB memanfaatkan kerusakan pada sistem pertahanan tubuh atau menetralisasikan komponen penting dari interferon dan sistem imun pasien (Jacyna dan Th omas, 1993). Pada masa prodromal dari infeksi akut VHB, terjadi viremia tetapi dalam waktu tertentu tidak terjadi kerusakan sel hati (Lok, et al., 1988) di samping itu adanya pengidap VHB dengan derajat replika tinggi tanpa kerusakan sel hati (Chu, et al., 1985) menimbulkan dugaan bahwa VHB sendiri bukan sitopatik.

Analisa pada proses keradangan akut VHB menunjukkan adanya sel NK dan sel T sitotoksik (Eggink, et al., 1982), dan sel NK terjadi dari pre-sel NK dengan adanya rangsangan interferon. Meningkatnya aktifi tas sel NK pada darah penderita infeksi VHB akut, kemungkinan karena rangsangan alfa–IFN yang ditunjukkan pada serum chimpanzee pada fase prodromal dari infeksi akut VHB (Pignatelli et al., 1986, dan adanya alfa-IFN pada permulaan viremia menerangkan terjadinya panas badan dan malaise pada pasien yang dilaporkan 2-3 minggu sebelum terjadinya kencing seperti teh, kotran pucat dan ikterus. Peptida VHB yang dimunculkan pada MHCI menjadikan sel hati yang mengandung VHB menjadi target bagi antibodi dan sel T sitotoksik sehingga terjadi lisis (Pignatelli, et al., 1987).

Penelitian pada pasien dengan infeksi VHB kronik menunjukkan pentingnya peran HbcAg dan HBeAg sebagai antigen target penting untuk terjadinya sitotoksitas (Eddleston, et al., 1982; Pignatelli, et al., a987). Sel hepar yang tidak terinfeksi VHB mengekspresikan sedikit MHC I (Th omas, et al., 1982), tetapi hanya pada awal infeksi VHB akut. Setelah produksi alfa-IFN


meningkat, ekspresi MHC I pada permukaan sel hati meningkat disertai dengan meningkatnya kadar transaminase. Kato, et al., (1982) dan Abb, et al., (1985) mendapatkan adanya gangguan produksi alfa-IFN pada pengidap kronik VHB dan Ikeda, et al., (1986) kemudian menyatakan bahwa pengidap kronik VHB disebabkan karena adanya primary defect pada IFN.

Interferon juga mengaktifasi beberapa enzim intra seluler seperti 2,5 Oligoadenylate Synthetase (2,5 OAS), endo nuclease yang menghambat sintesa protein virus dengan merusak mRNA atau menghambat translasi. Perubahan yang disebabkan oleh interferon ini di duga menghasilkan keadaan antiviral pada sel hati yang tidak terinfeksi dan mencegah terjadinya infeksi selama terjadinya lisis sel hati yang mengalami infeksi VHB.

Gambar 1. Kemungkinan toleransi sel T terhadap HBeAg in-utero (dikutip dari Milich, et al., 1993).


Respon Imun terhadap Vaksin Hepatitis BVaksin hepatitis B (vaksin HB) yang ada sekarang ini mengandung HBsAg yang dimurnikan dari plasma pengidap infeksi VHB atau didapatkan dari rekombinan pada ragi. Respon imun yang terjadi terhadap antigen HBsAg tergantung dari aktifi tas kerja sama dari tiga sistem imun yaitu ; makrofag, sel Th dan sel limfosir B atau sel B (Hilleman, 1990). Setelah vaksin disuntikkan maka antigen HBsAg akan ditelan oleh makrofag dan antigen ini akan dipecah kemudian dimunculkan di permukaan makrofag bersama dengan MHC II reseptor. Makrofag akan berikatan dengan sel Th melalui reseptor MHC II tadi dan mengeluarkan IL I, untuk mengaktifasi sel Th . Sel Th yang telah diaktifasi mengeluarkan IL 2 dan berikatan dengan sel B. Dengan rangsangan IL 2 dan sel Th maka sel B akan berdiferensiasi menjadi plasma sel dan membentuk antibodi terhadap HBsAg yaitu anti-HBs yang akan berikatan langsung dengan VHB jika terjadi infeksi VHB, dan sel B juga akan membentuk memory B cell yang akan segera membentuk anti HBs jika terjadi infeksi VHB lagi. Terjadinya kesembuhan setelah infeksi VHB ditentukan oleh hasil kerja dari IFN dan sistem imun pasien.

Pada pasien yang tidak membentuk anttibodi setelah diberikan vaksin atau non-responder, diduga terjadi karena terdapat masalah pada cekungan atau groove dari MHC II di tempat di mana dimunculkan peptide dari HBsAg, tetapi anti-HBs masih tetap dapat terbentuk jika terdapat peptide HBcAg yang dumunculkan pada MHC II. Keadaan ini dibuktikan juga oleh Milich, et al. (1985) pada penelitiannya yang dapat menunjukkan bahwa sel Th


yang mengenali peptide dari protein virus dapat merangsang sel B yang mengenali peptide dari protein virus pada epitop lainnya yang mengatasi masalah non-responsivenes terhadap epitope ini. Pada penelitiannya yang lain, di dapatkan tikus yang tidak memberikan respon terhadap HBsAg, setelah disuntik HBcAg, kemudian terbentuk anti-Hbs (Milich, et al., 1986). Keadaaan ini menarik karena memberikan pemikiran untuk membuat vaksin yang juga mengandung HBcAg untuk meningkatkan imunogenitas dari vaksin (Milich, et al. 1990).

Manifestasi Klinis Infeksi VHB 45

Jika partikel VHB masuk ke tubuh host (pasien) maka akan menimbulkan tiga kemungkinan yaitu ; tubuh pasien akan mengeleminasi VHB sehingga tidak terjadi infeksi VHB, mengalami infeksi VHB akut di mana sebagian kecil bisa menjadi hepatitis fulminan dan sebagian lagi mengalami infeksi VHB kronik. Keadaan di atas tergantung dari faktor individu atau host, faktor VHB terutama jumlah VHB yang menginfeksi dan cara penularan.

Infeksi VHB AkutMasa tunas VHB berkisar antara 6 minggu sampai 6 bulan dan masa akut infeksi VHB umumnya berlangsung 1-3 bulan. Gejala klinik bervariasi mulai dari infeksi VHB akut tanpa ikterus, dengan ikterus dan hepatitis fulminan yang umumnya berakhir dengan kematian. Perjalanan penyakit infeksi VHB akut dapat dibagi menjadi ;fase prodromal, fase ikterik dan fase penyembuhan.

Manifestasi Klinis Infeksi VHB


Fase Prodromal; berlangsung 3-4 hari, kadang-kadang sampai 2-3 minggu, di mana penderita merasa tidak enak badan, tidak ada nafsu makan, mual, badan meriang, kepala sakit dan perut sebelah kanan merasa tidak enak atau sakit.

Fase ikterik; penderita tampak kuning, kencing seperti the pekat, kotoran putih seperti dempul, temperature menurun, kadang-kadang ada bradikari, nafsu makan muncul kembali, kadang-kadang badan dirasakan gatal dan akan hilang dalam beberapa hari. Hati teraba pada 70% penderita dengan tepi licin, tumpul spleenomegali didapatkan pada 20% penderita. Menurut Sherlock (1989) ada hubungan antara gejala klinik infeksi akut VHB dengan kemungkinan terjadinya hepatitis B kronik. Infeksi VHB tanpa gejala atau subklinik biasanya cenderung menetap, sebaliknya infeksi VHB dengan gejala yang jelas umumnya bersifat sementara dan HBsAg akan menjadi negatif.

Fase penyembuhan; penderita masih merasakan rasa malas dan lemah yang kadang-kadang ada sampai beberapa minggu. Pada masa ini warna kencing dan kotoran kembali normal (Sherlock, 1989).

Pada 1-2% kasus hepatitis B akut bisa mengalami hepatitis fulminan yang terjadi 4-8 minggu setelah timbul gejala atau dalam dua minggu dari mulai timbulnya kuning. Keadaan ini terjadi karena nekrosis atau lisi sel hati akibat respon imun yang sangat kuat terhadap VHB, dan lebih dari 70% pasien ini akan berakhir dengan kematian (Kurstak, 1993). Gejala utama dari hepatitis fulminan adalah adanya ikterus yang hebat, ensefalopati


dan koagulopati (disebabkan karena gangguan fungsi hati yang hebat dan terjadi pada 30% pasien dengan hepatitis fulminan). Di samping itu dapat terjadi juga gangguan kardiovaskuler, serebral, edema, gagal fungsi ginjal, komplikasi pernapasan, sepsis dan hipoglikemia (Harrison, et al., 1993). Penelitian menunjukkan bahwa lebih dari 50% hepatitis fulminan adalah hepatitis B akut dan 50% karena adanya ko-infeksi dengan virus hepatitis Delta (Sherlock, 1989). Faktor genetik diduga berperan untuk terjadinya hepatitis fulminan, karena hepatitis fulminan hepatitis B di Amerika Utara dan Eropa Barat terjadi pasa pasien yang terinfeksi dengan virus wild type tanpa adanya pre-core mutants, sedangkan di Israel dan Jepang umumnya terjadi pada infeksi VHB yang mengalami pre-core mutants (Dienstag dan Isselbacher, 1994b).

Infeksi VHB Kronik Menurut Kurstak (1995), infeksi VHB dikatakan termasuk infeksi VHB kronik, jika terdapat peradangan pada hati dengan HBsAg yang selalu positif dalam waktu 6 bulan atau lebih. Biasanya akan disertai dengan meningkatnya kadar alanina aminotransferase(ALT). Jika respon imun pasien tidak memadai maka kerusakan pada sel hati akan berlanjut dan terjadi hepatitis kronik, SH dan KHP (Tiollais, et al., 1985 dan 1988; Hollinger et al., 1991).

Kemungkinan terjadinya infeksi VHB kronik setelah infeksi VHB akut bervariasi tergantung umur individu waktu terjadinya infeksi, di mana infeksi pada bayi akan mengakibatkan 90% bayi akan mengalami infeksi VHB kronik sedangkan infeksi pada orang dewasa didahului oleh infeksi VHB akut dengan gejala


yang biasanya jelas dan terjadi infeksi VHB akut hanya sebesar 1-2%. Kerusakan hati yang ditimbulkan oleh infeksi VHB kronik bervariasi mulai dari tidak terjadi kerusakan, asymptomatic carrier (pengidap sehat VHB), kerusakan ringan pada hepatitis kronik persisten dan kerusakan berat pada hepatitis kronik aktif (Dienstag dan Isselbacher, 1994b).

Nampaknya yang lebih penting untuk diperhatikan dari pada kelainan histology sendiri adalah derajat replikasi dari VHB. Pada fase replikatif ditandai dengan positifnya HBeAg (kecuali pada keadaan mutasi pre-core) dan DNA-VHB di dalam serum, positifnya HBcAg pada hati, tingginya derajat infeksi disertai dengan kerusakan sel hati. Sedangkan pada fase non-replikatif ditandai dengan negatifnya HBeAg dan DNA-VHB, positifnya anti HBe, HBcAg negatif dalam sel hati, tanda radang terbatas dan kerusakan sel hati minimal. DNA-VHB terdapat berintegrasi dengan genom sel hati. Fase replikatif akan cenderung disertai kronik hepatitis yang lebih berat (misalnya : hepatitis kronik aktif ) sedangkan fase non-replikatif terdapat pada hepatitis kronik persisten atau pengidap sehat VHB. Perubahan keadaan replikatif menjadi non-replikatif pada infeksi VHB kronik diperkirakan terjadi 10-15% pertahun. Karena secara klinik sukar membedakan hepatitis tersebut tanpa melakukan biopsy hati, maka dibuat defi nisi operasional yang praktis mengenai asymptomatic carrier atau pengidap VHB, yaitu adanya HBsAg positif tanpa adanya kelainan fungsi hati (Sherlock, 1989).

Gejala klinik infeksi VHB kronik sangat bervariasi dari tanpa gejala sampai infeksi berat bahkan kegagalan fungsi hati yang


menyebabkan kematian. Gejala klinik dan hasil laboratorium tergantung dari perjalanan dari infeksi akut menjadi infeksi VHB kronik. Badan terasa lelah merupakan keluhan umum dan ikterus yang menetap atau hilang timbul merupakan gamabaran umum pada kasus yang lanjut. Ikterus yang hilang timbul dan makin keras, munculnya kembali malaise dan ada nafsu makan di samping rasa lelah yang makin meningkat seperti halnya pada infeksi VHB akut menunjukkan adanya reaktivasi yang berhubungan dengan berlanjutnya kerusakan sel hati. Komplikasi berupa sirosis hati terjadi pada fase akhir dari hepatitis kronik aktif (Dienstag dan Isselbacher, 1994b). Hasil pemeriksaan laboratorium infeksi VHB kronik tidak dapat secara baik membedakan histologik hepatitis ringan dan berat. Seperti halnya pada infeksi VHB akut, serum Glutamic Pyruvic Transaminase atau alanine aminotranferase (SGPT = ALT) meningkat lebih tinggi daripada serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase atau aspartate aminotransferase (SGOT – AST). Tetapi kalau sirosis hati terjadi maka AST akan meningkat melebihi ALT.

Gambaran Serologik Infeksi VHBJika terjadi infeksi VHB maka petanda serologik pertama yang muncul ialah HBsAg, yang muncul pada masa tunas, kemudian disertai dengan munculnya HBeAg, DNA polymerase, DNA-VHB. Puncak titer petanda serologik tersebut terjadi bersamaan dengan meningkatnya kadar tranminase dan mulai timbulnya gejala klinik. Setelah gejala klinik muncul, amaka kadar petanda serologik tersebut akan menurunkan dan menjadi negarif. Yang paling


awal kadarnya menurun ialah DNA-VHB, HBeAg kemudian disusul oleh HBsAg. Lamanya HBsAg positif dalam darah sangat tergantung dari tingginya titer. Makin tinggi titer HBsAg pada awal penyakit, makin lama HBsAG bertahan dalam darah. Lamanya HBsAg positif berkisar 1-15 minggu setelah gejala klinik. Pada 8 minggu setelah permulaan penyakit 50% penderita sudah HBsAG negatif, sedang pada 12 minggu 90% HBsAg negatif. Bila 6 bulan setelah permulaan penyakit penderita masih HBsAg positif maka dapat dipastikan bahwa penderita telah terjun kearah kronik.

Anti-HBcbiasanya muncul 2-4 minggu setelah HBsAg muncul. Anti-HBc tetap positif selama fase akut dan terus menetap sampai fase penyembuhan. Pada infeksi VHB akut yang muncul pada awalnya adalah IgM anti-HBc, tetapi hanya bertahan 3-12 minggu. IgG anti-HBc meskipun sudah dibentuk pada awal infeksi tetapi tidak begitu menonjol dan lebih menonjol pada fase kronik. Karena hal tersebut maka adanya IgM anti-HBc dalam titer tinggi dapat membantu diagnose hepatitis akut.

Antibodi yang kemudian muncul ialah anti-HBe. Sedangkan anti-HBs merupakan antibodi terakhir yang muncul dan menunjukkan kesembuhan. Pada 50% kasus ada suatu jarak antara hilangnya HBsAg dan munculnya anti-HBs sehingga pada waktu itu HBsAg dan anti-HBs keduanya negatif dan yang positif hanya anti-HBc atau bersama dengan anti-HBe. Jarak waktu ini disebut Core Window. Pada sekitar 10% kasus hepatitis B akut yang secara klinik sembuh dan HBsAg sudah negatif, ternyata anti-HBs tidak pernah positif. Penyebabnya belum diketahui, tetapi tampaknya penderita semacam ini tidak akan terkena infeksi hepatitis B untuk


kedua kalinya dan tidak mengalami hepatitis kronik. Pada hepatitis fulminan terjadi eliminasi VHB yang berlangsung cepat. HBsAg titernya rendah dan bahkan pada fase akut HBsAG sudah tidak dapat dideteksi lagi, sehingga diagnosa hanya didasarkan pada positifnya IgM anti-HBc dalam titer tinggi.

Kesembuhan hepatitis B akut tampak dari menghilangnya gejala klinik, menurunnya titer HBsAg, serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe dan DNA polymerase serta DNA-VHB menjadi negatif. Pada sebagian besar penderita hepatitis B akut yang sembuh, HBsAg akhirnya menjadi negatif. Sedangkan pada kasus hepatitis akut yang sembuh, HBsAg akhirnya menjadi negatif. Sedangkan pada kasus hepatitis akut yang sembuh, HBsAg akhirnya menjadi negatif. Sedangkan pada kasus hepatitis akut yang cenderung menjadi kronik setelah munculnya gejala klinik tidak terjadi penurunan titer HBsAg, HBeAg serta DNA-VHB. Petanda serologik tersebut tetap positif dengan membaiknya gejal klinik, serta turunnya kadar ALT menjadi normal dan kemudian bertahan dalam jangka waktu yang sangat lama. Salah satu petunjuk bahwa penderita hepatitis B akut akan cenderung menjadi kronik adalah menetapnya HBeAg lebih dari 6 minggu.

Sirosis Hati pada Infeksi VHBHepatitis kronik aktif yang terjadi pada infeksi VHB akan bisa berakhir dengan komplikasi SH (Dienstag dan Isselbacher. 1994), dan 25-75% dari post nekrotik sirosis tipe makronoduler terjadi karena VHB dan VHC (Sherlock dan Dooley, 1993). Disamping itu dikatakan juga bahwa di Asia Tenggara dan sebagian Negara


di Afrika di mana sekitar 15% penduduknya menderita VHB pada masa anak, maka 25% dari hepatitis kronik yang sering terjadi pada anak tersebut akan berakhir dengan SH. SH tidak selalu menunjukkan gejala dan sering diketahui secara kebetulan pada operasi, autopsi post mortem, biopsi hati. Kalau terdapat gejala klinik, sering berupa asites, pembesaran limpa, perdarahan karena varises asofagus dan encefalopati. Banyak keadaan yang bisa menyebabkan terjadinya sirosis hati seperti alkoholisme, malnutrisi, Kolestasis, racun, obat dan lainnya di samping infeksi VHB. Pada infeksi VHB sirosis hati terjadi karena proses nekrosis sel hati menyebabkan lobus hati mengecil, terjadi jaringan ikat yang luas dan pertumbuhan kembali sel hati berupa dungkul atau nodule.

Kanker Hati Primer

Kanker hati primer (KHP) atau primmaryhepatocellular carcinoma. Umumnya terjadi pada orang dewasa dengan umur sekitar 40-60 tahun, tetapi dapat juga terjadi pada umur kurang dari 40 tahun pada orang kulit hitam di Afrika (Beasley, 1982b; Beasley, et al., 1984). Di Taiwan, KHP umumnya juga terjadi pada orang dewasa tetapi dilaporkan juga adanya kasus KHP pada anak (Chang, et al. 1989). Selain itu pada penelitiannya didapatkan bahwa anak ini umumnya mendapatkan infeksi VHB secara vertikal, masa laten antara mulai,terjadi infeksi VHB sampai terjadinya lebih pendek dibandingkan pada orang dewasa. KHP merupakan salah satu keganasan yang penting di dunia, terjadi 4 kali lebih sering pada pria daripada wanita dan biasanya terjadi melalui


SH. Infeksi kronik VHB bisa menyebabkan terjadinya SH yang merupakan risiko tinggi untuk terjadinya KHP dan 60-90% KHP terjadi pada pasien dengan macronoduler cirrhosis (Dienstag dan Isselbacher, 1994b). Sherlock dan Dooley (1993) menyatakan terjadinya integrasi DNA-VHB dan host disertai dengan adanya ko-karsinogen (virus, alkohol, mikotoksin).

Beberapa keadaan yang membuktikan bahwa infeksi VHB menyebabkan terjadi KHP, antara lain ;

a. Pada penelitian didapatkan hubungan antara KHP dengan HBsAg positif; di Afrika 40-80% KHP menunjukkan HBsAg positif, sedangkan angka pengidap HBsAg pada populasi bukan KHP 6-19%. Di Asia Tenggara dan Timur, HbsAg didapatkan positif pada 65-95% penderita KHP, sedangkan pada populasi umum non-KHP angka pengidap HBsAg 7-25%.

b. Penduduk dengan prevalensi KHP dan pengidap HBsAg tinggi, jika pindah ke daerah dengan prevalensi KHP dan HBsAg rendah pada daerah baru penduduk tersebut tetap tinggi kemungkinan terkena KHP. Keadaan ini terlihat pada penduduk Cina yang berimigrasi ke Amerika.

c. Risiko terkena KHP pada penelitian di Taiwan, 390 kali lebih besar pada pengidap HBsAg positif dibandingkan dengan pengidap negatif HBsAg (Beasley, 1982b). Sedangkan Hollinger (1991) menyatakan risiko tersebut 217 kali lebih besar dan Dienstag dan Isselbacher (1994b) menyatakan di Asia risiko tersebut 100 kali lebih besar.


d. Ada hubungan antara tingginya kematian KHP dengan prevalensi pengidap HBsAg positif. Di Inggris kematian karena KHP 1 per 100.000 penduduk dan prevalensi pengidap HBsAg positif 1 per 1000 populasi. Sedangkan di Cina kematian karena terjadinya KHP sekitar 17 per 100.000 penduduk dan prevalensi HBsAg positf 7,5 – 14% (Sheila dan Dooley, 1993).

e. Di Negara Asia di mana infeksi VHB ditularkan lebih banyak pada masa bayi atau anak dibandingkan dengan di Negara Barat, mulai didapatkan KHP 10-20 tahun lebih muda dari apa yang didapatkan di Negara Barat (Dienstag dan Isselbacher, 1994b).

f. Penelitian infeksi VHB perinatal pada penderita KHP, pada orang tua mereka ternyata frekuensi HBsAg positif pada ibunya lebih tinggi daripada ayahnya. Ini merupakan salah satu bukti bahwa kebanyakan penderita KHP mendapat infeksi VHB dari ibunya (infeksi perinatal). Infeksi perinatal melahirkan pengidap kronik VHB (Beasley, 1992b).

Integrasi DNA-VHB dengan DNA sel hati didapatkan pada 90% penderita KHP dengan HBsAg positif (Beasley, 1988) dan diduga integrasi terjadi pada infeksi awal (Brechot, 1981). Integrasi VHB berperan sebagai bahan mutagen umum yang menimbulkan berbagai kelainan kromosom secara acak. Dapat terjadi insersi mutagen dengan integrasi ke dalam sel proto onkogen, reseptor faktor pertumbuhan (Growth factor receptor) dan gen yang berpengaruh terhadap kontrol siklus sel (Yang et al., 1991). Dikatakan juga bahwa karsinogenesis merupakan suatu proses yang bertahap,


terdiri dari inisiasi, promosi dan progresi. Pada inisiasi terjadi perubahan sifat sel ke arah ganas karena bahan karsinogen, pada promosi terjadi ekspansi klonal dari sel yang mengalami inisiasi dan akhirnya terjadi penyebaran dari sel yang mengalami keganasan. Moradpour, et al., (1994) menyatakan bahwa KHP diduga terjadi karena aktifasi sel onkogen, inaktifasi gen supresi tumor (p53) dan ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuhan tertentu. Di samping itu afl atoksin diduga menyebabkan mutasi spesifi k dari gen supresi tumor (p53). Caselman, (1995) menyatakan aktifasi faktor transkripsi yang berikatan dengan elemen pengatur pada gen akan merangsang terus menerus terjadinya keradangan dan proliferasi, kemudian terjadi keganasan.

Pada pasien dengan KHP, HBeAg didapatkan positif hanya 0-5% dan anti HBe positif 0-73% (Trichopoulos, et al., 1978). Keadaan ini kemungkinan karena pada replikasi VHB pada pasien KHP, DNA mengalami kerusakan pada region pre-core sewaktu terjadinya integrasi (Heyward, et.al., 1982). Keadaan ini dikatakan sesuai dengan kenyataan pada klinik di mana konversi HBeAg menjadi anti-HBe, 1-3 tahun sebelum terjadinya KHP. Sedangkan region yang menyandi HBsAg dan X protein umumnya tidak mengalami kerusakan (Chang, et al., 1991).

Pada sebagian penderita KHP, pada pemeriksaan didapatkan HBsAg negatif tetapi anti-HBc dan anti-HBs positif, yang menunjukkan penderita tersebut pernah terkena infeksi VHB dan mengalami penyembuhan. Tetapi pada pasien KHP dengan HBsAG negatif yang dilakukan pemeriksaan DNA-VHB, ternyata DNA-VHB positif pada tumornya. Ini menunjukkan adanya


infeksi VHB persisten yang kemudian bisa menimbulkan KHP.

Dari keadaan sebelumnya, maka perlu disadari bahwa pemeriksaan HBsAg dengan metode yang lebih peka dan adanya metode pemeriksaan untuk mengindefi kasi adanya DNA-VHB yang lebih peka akan dapat dipakai untuk menegakkan diagnose adanya infeksi VHB. Di samping perlu disadari pula adanya variasi infeksi VHB kronik dengan replikasi rendah yang juga mempunyai risikountuk terjadinya KHP. Beberapa prevalensi penderita KHP dengan HBsAg negatif masih menjadi perdebatan, karena jumlah copy per-cells DNA-VHB yang didapatkan sangat rendah (0,1-0,001). Penelitian di beberapa daerah berdasar geografi menunjukkan hasil berbeda yang mungkinkarena tehnik pemeriksaan yang mempunyai spesifi tas dan sensitifi tas yang berbeda. Pemeriksaan dengan PCR sekarang memungkinkan untuk mengkomfi rmasi hasil yang didapatkan sebelumnya (Buendia, et al., 1993). Dari penelitian didapatkan tidak ada korelasi antara penampilan hasil petanda serologik VHB (HBsAg) dengan ada tidaknya DNA-VHB pada serum atau tumor KHP. Pada beberapa kasus dijumpai dengan nyata bahwa infeksi kronik VHC sebagai faktor penyebab yang penting terjadinya KHP dengan HBsAg negatif. Adanya urutan RNA-VHC ditemukan pada jaringan tumor yang menunjukkan multiplikasi pada perkembangan KHP, tetapi berbeda dengan VHB, pada VHC tidak ditemukan adanya integrasi pada DNA sel hati (Ohkoshi 1991; Patertelini, et al., 1993).

Pada penelitian terakhir di Perancis menunjukkan bahwa pada sebagian besar KHP dengan HBsAg negatif mengandung DNA-


VHB, RNA-VHC atau keduanya (Paterlini, et al., 1993). Hasil yang sama juga didapatkan di USA bahwa sekitar 50% KHP dengan HBsAg negatif disertai dengan salah satu; DNA-VHB,RNA-VHC atau keduanya.

Mutasi Virus Hepatitis BVirus Hepatitis B dapat menunjukkan perubahan pada urutan nukleotida genomnya yang disebabkan karena terjadinya mutasi genetik. Mutasi pada VHB terjadi dengan kecepatan 1,4 sampai 3,2 : 100.000 titik per tahun (Okamoto, et al., 1987). Mutasi lebih sering terjadi pada RNA virus karena besarnya kemungkinan perubahan nukleotida yang terjadi pada replika dan diduga terjadi karena adanya immune pressure, akibat respon imun dari host . VHB suatu DNA virus, tetapi mempunyai pre-genome RNA.

Genome VHB sangat kompak dan nukleotida yang menyandi protein, hampir 50% terletak pada bagian di mana dua Open Reading Frame (ORF) saling menutupi (overlapping). Keadaan ini member peluang mudahnya terjadi mutasi. Mutasi genetik ini menyebabkan perubahan genotip, sehingga protein yang dibentuk berubah dengan akibat perubahan fungsi (Carman, 1994).

Adanya mutasi akan menimbulkan masalah dalam membuat interpretasi dari hasil pemeriksaan laboratorium dari petanda infeksi VHB, di samping itu adanya mutasi VHB juga berhubungan dengan kegagalan vaksinasi (Harrison, et al., 1993; Karthigesu, et al., 1994), hepatitis fulminan dan hepatitis kronik yang berat (Carman, et al., 1990; Kosaka, et al., 1991).


Virus yang diisolasi dari seorang pengidap infeksi virus hepatitis B (VHB) bisa berupa virus wild type, virus yang mengalami mutasi atau kombinasi keduanya. Dengan demikian maka kalau terjadi penularan infeksi VHB maka yang ditularkan kemungkinan juga kombinasi keduanya. Mutasi bisa juga terjadi setelah ditularkan kepada host yang baru, kemudian karena terjadinya immune pressure, maka terjadi mutasi secara random kemudian seleksi. Menurut Dienstag dan Isselbacher (1994), mutasi pada VHB umumnya terjadi pada :

1. Gene S enveloped mutations atau escaped mutations atau vaccine escaped mutations;

2. Gene C pre–core atau core mutations.Ada beberapa istilah yang sering dipakai, meskipun mengenai

istilah ini belum diperoleh kesepakatan, tetapi dapat didefi nisikan sebagai berikut (Carman, 1994);

Mutasi ; ialah perubahan urutan nukleotida pada suatu gen yang dapat berupa insersi, substitusi atau delesi. Mutasi dapat menyebabkan perubahan fenotif dari VHB atau dapat juga hanya menyebabkan perubahan genotif, tergantung dari nukleotida yang berubah pada urutan nukleotidanya.

Varian; disebut varian jika terjadi variadi dari wild type dan secara nyata dapat menubah fenotif dari virus, meskipun hanya suatu mutasi tunggal.

Wild Type ; disebut wild type jika genotip mempunyai cara replikasi, ekspresi protein dan reaksi antigenik sama.


Escaped Mutation ; ialah proses di mana epitop virus yang berperan dalam respon imun, mengalami perubahan, sehingga virus dapat menghindarkan diri dari reaksi imunologik terhadap epitop semula.

Mutasi pada HBsAg (envelope mutants) :Mutasi yang terjadi pada HbsAg akan menyebabkan virus ini tidak dikenal oleh antibodi atau anti-HBs yang terdapat pada serum pasien, sehingga meskipun sudah terbentuk antibodi terhadap VHB tetapi tetap terjadi penularan. Karena itu maka mutasi ini disebut juga dengan anti-HBsescaped mutants. Di samping itu karena di duga terjadinya mutasi pada HBsAg akibat adanya immune pressure yang ditimbulkan oleh respon imun dari hast yang bisa timbul akibat imunisasi atau vaksinasi yang diberikan maka mutasi ini disebut juga vaccine escaped mutants. Mutasi ini dapat terjadi akibat immunoprophylaxis yang diberikan waktu dilakukan transplantasi hati atau pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg positif dan diberikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG). Bayi yang ditulari wild type VHB dari ibu dinetralisasi oleh HBIG yang diberikan atau antibodi yang terbentuk karena pemberian vaksin. Tetapi jika pada VHB itu juga terdapat virus yang mengalami mutasi pada HBsAg maka virus ini tidak dikenal oleh antibodi yang terdapat dalam tubuh, sehingga virus dengan bebas mengadakan replikasi dengan akibat terjadinya infeksi VHB.HBsAG dibentuk oleh gene S yang menjadi region pre-S1, pre-S dan gen AS dan HBsAG mempunyai determinan umum “a” yang terletak antara asam amino 122-150. Gene S membentuk struktur


double loop karena ikatan disulfi de yang dimiliki (Brown, et al., 1984; Water, et al., 1987) dan dua subdeterminan “d” dan “y” dengan kekhususan adanya asam amino Lysine untuk determinan “d” dan Arginin untuk determinan “y” yang terletak pada urutan asam amino 122. Subdeterminan “w” dan ‘r” terletak pada urutan asam amino 160 dengan adanya kekhususan adanya asam amino Lysine untuk determinan ‘w” dan Arginine untuk “y”. Kedua subdeterminan tersebut letaknya berhimpit dan saling menutupi dan membentuk kelompok epitop. Karena itu paling sedikit terdapat empat subtipe VHB yaitu adw, adr. Ayw, dan ayr. Asam amino di antara subtipe berbeda, tetapi di dalam subtipe sendiri juga mengalami perbedaan. Secara keseluruhan perbedaan asam amino tersebut sebesar 7,5%, tetapi pada daerah hidrofi lik sendiri perubahannya cukup besar (pada nukleotida 113 sampai 143) yaitu ; 19,4% perbedaan antara adr dan adw, 25,8% antara adw dan ayw dan 22,6% antara adr dan ayw (Mason, et al., 1980).Zanetti, et al (1985) melakukan vaksinasi terhadap 1590 subyek (yang kebanyakan bayi) dengan vaksin dari plasma generasi pertama, ternyata 44 (2,8%) subyek mengalami kegagalan dimana 32 diantaranya juga dengan hasil pemeriksaan serologik yang menunjukkan replikasi VHB di samping adanya anti-HBs. Dari beberapa pemeriksaan serum dengan pemeriksaan PCR, ternyata ada satu kasus, yaitu bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif meskipun sudah mendapatkan HBIG pada saat lahir dan vaksinasi pada 3,4 dan 9 bulan, mengalami infeksi akut yang berat disertai peningkatan menetap alanineaminotransferase dan akhirnya menjadi pengidap VHB kronik. Pada pemeriksaan


ternyata terdapat mutasi pada nukleotida 587 atau residu 145 dari loop ke dua determinan “a” dimana Glycine diganti dengan Arginine. Mutasi serupa juga dilaporkan dari SIngapura (Harrison, et al., 1993; Fuji et al., 1992 dikutip dari Charman, 1993) dan Jepang (Okamoto, et al., 1992), dimana bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAG positif diberikan HBIG saat lahir disusul dengan pemberian vaksin, tetapi bayi tersebut tetap terinfeksi VHB dan menjadi pengidap kronik. Pada pemeriksaan darah ibu dan bayi didapatkan adanya mutasi pada residu 145 yang menunjukkan VHB yang mengalami mutasi pada ibu ditularkan kepada bayi yang dilahirkannya.Water, et al (1992), mendapatkan kasus di mana terjadi mutasi pada posisi 145 pada pasien yang diberikan rekombinan vaksin ini juga menunjukkan bahwa mutasi pada posisi ini memang peranan penting untuk terjadinya kegagalan vaksinasi karena mutasi. Howard (1994) menemukan adanya mutasi pada posisi 141 pada dua bayi di Gambia yang telah diberikan imunisasi dan menyatakan bahwa dengan adanya mutasi ini maka perlu dipertimbangkan pemberian vaksin lain yang dapat mengatasi masalah ini. Mutasi lain dilaporkan pada posisi 126 (okamoto, et al., 1992).

Surya et al., (1996) padapenelitian pencegahan penularan VHB vertikal dengan vaksin plasma dan TGP-943 di RSUP Sanglah Denpasar, dilakukan sekuensing pada Sembilan pasangan ibu dan anak yang terinfeksi VHB, dimana tujuh dari pasangan yang bayinya mendapat vaksin TGP-943 dan dua dari pasangan yang bayinya mendapat vaksin plasma. Sekuensing dilakukan di Department of Medical Science TOSHIBA General Hospital Tokyo


Japan. Dari hasil sekunsing didapatkan urutan adanya mutasi yang diduga merupakan vaccine escaped mutants pada determinan umum “a” yaitu ; Lusine (K) diganti Arginine ® pada asam (T) diganti Isoleucine (I) pada asam amino 140, Th reonine (T) diganti Methionine (M) pada asam amino 143 dan Glycine (G) diganti Arginine pada asam amino 145. Selain itu juga terdapat mutasi pada asam amino 161 di mana Tyrosine (Y) diganti Phenylalanine (P) yang terletak di luar determinan umum “a”.

Horrison, et al. (1994), menyatakan bahwa peningkatannya pemberian anti–HBs untuk menetralisir VHB, kemungkinan akan menimbulkan antibody escaped mutants; Carman, et al., (1994) menyatakan bahwa masa mendatang akan ditemukan mutasi VHB lebih banyak diberbagai tempat di dunia sehingga perlu dikembangkan vaksin baru yang mengandung pre-S dan HBcAg.

Machida, et al., (1994) melaporkan bahwa vaksin yang mengandung pre-S2 (TGP-943) pada penelitiannya dapat mengatasi penularan infeksi VHB yang mengandung mutasi gene S pada posisi 126 dan 145. Dikatakan juga bahwa bagi orang yang sudah mempunyai antibodi terhadap VHB atau baru mengalami kesembuhan, kemungkinan masih bisa terinfeksi oleh VHB yang mengalami varian. Selain itu Noto, et al. (1997) juga melaporkan vaksin yang mengandung pre-S2 juga sebagai theraoeutuc vaccine meskipun terjadi mutasi pada asam amino 127 di mana THreonine (T) diganti.


Gambar 2. Double loop HBsAg dan posisi dimana biasanya terjadi mutasi (dikutip dari Carman, et al, 1993).

Mutasi pada region pre-S :

Gerken, et al. (1991) melaporkan terjadinya mutasi pada region pre-S pada pasien dengan kronik hepatitis dan KHP yang meninggal karena kegagalan fungsi hati. Ternyata didapatkan banyak substitusi dan delesi yang diduga menyebabkan hilangnya 61 asam amino dari pre-S1 domain. Pada klon tersebut terdapat


bagian dari genome yang akan menyandi pre-S1, sedangkan pre-S1 diduga berperan penting pada penempelan VHB pada reseptor permukaan sel hati. Mutasi pre-S2 dilaporkan dari Italia oleh Fernholz et al. (1991), Santantonio, et al. (1992) dikutip dari Carman (1993) di mana pada sekuensing didapatkan hilangnya initiation codon sehingga tidak terbentuk pre-S2 dan region pre-S1 terpotong.

Mutasi Pre-core :

Mutasi ini pertama kali ditemukan di daerah Mediteranian di mana didapatkan penderita dengan pengidap hepatitis kroik dengan hasil pemeriksaan serologik menunjukkan DNA-VHB, HBsAg dan anti-HBe positif, tetapi HBeAg negatif (Dienstag dan Isselbacher, 1994). Pada pasien tersebut didapatkan pada region pre-core yaitu pada nukleotida 1896 dimana terjadi substitusi TGG kodon pada Tryptophan oleh stop kodon (TAG), sehingga tidak bisa menghasilkan HBeAg. Mutasi lainnya adalah pada start kodon di mana ATG menjadi ACG (Okamoto, 1990).

Mutasi juga bisa terjadi pada nukleotida 1897 dimana terbentuknya TGA, tetapi umumnya terjadi pada posisi 1896-1899 di mana G menjadi A sehingga tidak terbentuk HBeAg. Keadaan ini memerlukan waktu tahunan, dimana mulai dengan terdapatnya campuran virus wild type dengan mutasi, terjadi seleksi genetik secara acak, kemudian mutasi itu dapat hilang karena sudah diadakan perbaikan atau tetap ada (Carman, et al. 1993). Infeksi dengan campuran antara VHB wild type dan yang mengalami mutasi biasanya menunjukkan adanya infeksi ringan (Carman,


et al. 1990), di samping respon terhadap interferon kurang baik, meskipun korelasi ini lemah (Carman, et al., 1993). Carman dan Th omas (1992) juga menyatakan pada keadaan dimana HBeAg dan anti-HBe dideteksi secara intermitten menunjukkan kemungkinan terdapatnya suatu pre-core mutan. Akahane (1994) menduga terdapat dua macam mutasi pada pre-core yaitu :

1. Mutasi pre-core dengan titer DNA-VHB rendah yang biasanya terdapat pada pengidap sehat infeksi VHB dengan anti-HBe positif.

2. Mutasi pre-core dengan titer DNA-VHB tinggi yang biasanya disertai dengan hepatitis aktif.Di Kanada, Hongkong dan Cina dilaporkan terjadinya suatu

mutasi pada daerah pre-core yang menghasilkan HBeAg. Mutasi terjadi pada signal peptidase dimana Proline diganti dengan Serine pada asam amino 15 (CT : mutasi T1856). Mutasi ini ditemukan secara kebetulan waktu mengsekuen VHB dari pasien yang juga menderita HIV positif. Pada mutasi T1856, meskipun dihasilkan HBeAg tetapi sel hati yang terinfeksi tidak memunculkan HBeAg pada permukaannya sehingga tidak terjadi eliminasi VHB pad asel hati (Carman, et al., 1993).

Akibat yang ditimbulkan oleh pre-core mutan : Pasien yang terinfeksi dengan VHB yang mengalami pre-core mutans akan menyebabkan :

1. Terjadinya infeksi VHB Kronik. Karena HBeAg tidak terbentuk maka epitop yang mengandung

HBeAg pada permukaan sel hati tidak ada dengan akibat tidak


terjadinya lisis sel hati dan infeksi VHB terus berlangsung. Padahal diketahui bahwa target imunologik pada permukaan sel hatipada infeksi VHB ialah HBeAg (Yamada, et al., 1990).

2. Terjadinya hepatitis fulminant. Terrazawa, et al. (1991) melaporkan dua bayi mengalami

hepatitis fulminan dua bulan setelah lahir dan ternyata bayi tersebut lahir dari ibu dengan HBsAg positif titer tinggi, VHB-DNA dan anti-HBe positif, sedangkan HBeAg negatif. Pada sekuensing ternyata VHB mengalami mutasi pada daerah pre-core.Hepatitis fulminan pada infeksi VHB dapat terjadi karena :

1. Terjadi infeksi dengan virus yang mengalami pre-core mutants, sehingga terjadi peningkatan respon imun karena tidak adanya HBeAg sebagai immune modulator.

2. Pasien mempunyai predisposisi genetik untuk terjadinya hepatitis fulminan. Kemudian terinfeksi dengan wild type VHB, sehingga terjadi reaksi imunologik hebat terhadap HBeAg pada permukaan sel hati dan terjadi lisis hebat.Faktor genetik diduga berperan untuk terjadinya hepatitis

fulminan, karena hepatitis fulminan B di Amerika Utara dan Eropa Barat terjadi pada pasien yang terinfeksi dengan virus wild type tanpa adanya pre-core mutants, sedangkan di Israel dan Jepang umumnya terjadi pada infeksi VHB yang mengalami pre-core mutants (Dienstag dan Isselbacher, 1994).

Pada infeksi VHB akut, terjadi lisis sel hati karena CTL akan menempel MCH I yang memunculkan antigen atau HBcAg. Kalau


terdapat HBeAg maka HBeAg yang bebas dalam aliran darah akan menempel pada sebagian epitop HBcAg pada CTL karena HBeAg dan HBcAg mempunyai protein dan epitop yang hampir sama.

Pada pre-core mutants karena HBeAg tidak terbentuk maka hambatan tadi tidak terjadi sehinngga lisis terjadi lebih hebat. Lisis sel hati diduga juga bisa terjadi karena sitopatik langsung terhadap sel hati, karena pada keadaan tertentu dari mutasi pada potongan protein yang mempunyai secretory signal sequences atau nuclear binding activity menghasilkan suatu protein yang mempunyai efek toksik pada sel hati (Carman, et al., 1993).

Mutasi inti (core mutants) :

Dengan didaptkan adanya pre-core mutant pada kasus di mana terjadi infeksi sedang dan berat setelah terjadinya serokonversi maka dicurigai adanya mutasi pada gene lain yang juga ikut berperan (Okomoto, 1990). Kecurigaan diarahkan gene inti (core gene) karena HLA-A2-retricted CTL epitop juga terletak pada region gene yang sama (Bertoletti, et al., 1991 dikutip dari Carman, et al. 1993). Ehata, et al., (1992) di Jepang melaporkan terjadi mutasi inti karena substitusi pada posisi 84-101, dan pasien dengan hepatitis kronik yang mengalami mutasi inti, akan menunjukkan HBeAg dan anti-HBe positif. Karena HBcAg tidak terbentuk maka tidak muncul pada permukaan sel hati sehingga CTL tidak dapat melakukan lisis sel hati dengan sempurna dengan akibat terjadinya hepatitis kronik.

Jenis mutasi lain pada VHB :


1. VHB seronegatif. Coursaget (1987) di Senegal menemukan kasus dengan

HBsAg positf tetapi tidak mengalami serokonversi amenjadi anti-HBs, tetapi anti-HBc dan anti-HBe negatif. VHB yang menimbulkan infeksi seperti di atas disebut HBV2. JIka darah pasien ini disuntikkan pada Chimpanzee dapat menimbulkan infeksi VHB seperti pada umumnya.

2. HBx mutan. Pada beberapa pasien yang dilakukan hemodialisis di dapatkan

adanya delesi pada HBx, di mana biasanya didapatkan pada infeksi VHB dengan kadar DNA-VHB rendah dan negatifnya HBsAg dan anti-HBc. Pada percobaan binatang, didapatkan jika terjadi mutasi pada X gen maka tidak terjadi replika. Karena itu memperkuat dugaan X gene mempunyai peran penting pada replika VHB (Decker, 1993).

Pencegahan Infeksi VHB 69

Salah satu cara yang paling tepat untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas adalah pencegahan infeksi VHB dengan vaksinasi hepatitis B, karena belum ada pengobatan yang efektif untuk penyakit hati kronik dan KHP. Di Negara yang sedang berkembang, infeksi VHB adalah endemik dan usaha pencegahan infeksi harus diusahakan sedini mungkin pada masa anak, karena infeksi yang terjadi pada anak akan berdampak pada hampir seluruh populasi dan 10-20% anak tersebut akan menjadi pengidap kronik. Usaha penanggulangan terutama ditujukan untuk mencegah terjadinya hepatitis kronik aktif, SH dan KHP yang bisa terjadi dari pengidap kronik VHB. Hepatitis akut yang biasanya tanpa gejala klinik, dianggap bukan merupakan masalah kesehatan yang utama sedangkan SH dan KHP merupakan masalah utama di banyak Negara terutama di Negara Asia Afrika. Di dunia, KHP merupakan salah satu dari kanker terbanyak dan pencegahan terhadap penyakit ini jelas akan mempunyai dampak pada keadaan social ekonomi Negara tersebut, terutama di Negara dengan infeksi VHB endemik

Pencegahan Infeksi VHB


(Coursaget, 1987). Dengan telah didapatkannya vaksin HB yang sangat aman dan efektif, dimungkinkan untuk dibuat program pemberantasan infeksi VHB, dimana hal ini juga merupakan satu-satunya pencegahan primer terhadap kanker dengan program imunisasi (Maynard, et al. 1988). Meskipun pencegahan infeksi VHB sudah dilakukan dengan efektif, tetapi masih terdapat kegagalan vaksinasi seperti disampaikan oleh Moradpour dan Wands(1994) yang menyatakan bahwa di USA meskipun vaksinasi sudah dilakukan dengan efektif tetapi masih terdapat 50-100.000 masyarakat yang terinfeksi baru VHB.

Pencegahan Infeksi PerinatalProporsi terjadinya infeksi VHB yang menjadi pengidap, ada hubungan dengan umur pada waktu terjadinya penularan (Tabel 5), dimana penularan yang terjadi pada bayi 90% akan menjadi pengidap dan hanya 5% jika penularan terjadi pada dewasa. Karena itu maka imunisasi harus diberikan pada waktu bayi baru lahir atau sedini mungkin setelah lahir. Ibu dengan HBeAg positif sangat infeksius sehingga 90% bayi yang lahir dari ibu ini akan tertular pada saat atau tidak begitu lama setelah persalinan, dengan risiko terjadinya pengidap kronik (Coursaget 1987).

Prevalensi HBeAg positif pada ibu dengan HBsAg positif sangat bervariasi di tiap Negara. Di Asia 20-50% dari wanita dengan HBsAg positif juga dengan HBeAg positif dan infeksi perinatal kemungkinan berperan pada 30-50% dari pengidap VHB yang ada di masyarakat. Di Afrika meskipun penularan dari ibu ke bayi juga penting, tetapi karena positifnya HBeAg jauh lebih rendah, maka


penularan VHB umumnya terjadi secara horizontal. Dari kondisi di atas maka di Negara di mana proporsi HBeAg positif cukup tinggi, pencegahan penularan dari ibu ke bayi diberikan dengan imunisasi pasif ditambah aktif pada bayi baru lahir.

Jika HBeAg positif rendah maka imunisasi pada bayi baru lahir atau pada umur 1,5 – 3 bulan nampaknya sudah cukup memadai untuk menurunkan pengidap kronik pada masyarakat (Coursaget, 1987).

Tabel 5. Kemungkinan terjadinya pengidap kronik VHB menurut umur pada waktu terjadinua infeksi VHB.

Umur (tahun) Pengidap Kronik VHB (%)< 1 70 – 90– 3 40 – 70

4 – 6 10 – 40>6 6 – 10

Dikutip dari Maynard, et al. (1998)

Strategi Vaksinasi Hepatitis BStrategi vaksin hepatitis B tergantung dari tingkat endemisitas infeksi VHB, saat dan pola penularan, harga vaksin dan biaya vakinasi, sistem pelayanan kesehatan yang ada, infra struktur di daerah tersebut dan juga siapa yang harus mendapat prioritas untuk mendapat vaksin. Di Samping itu strategi yang dipilih akan mempengaruhi biaya dan efektivitas vaksinasi (Coursaget, 1987). Menurut Maynard, et al. (1988), strategi imunisasi seharusnya dibuat berdasarkan endemisitas infeksi VHB, di mana pada daerah


endemik rendah imunisasi harus diprioritaskan pada kelompok risiko tinggi yang umumnya adalah orang dewasa tetapi pada daerah endemik sedang atau berat, program imunisasi seharusnya berskala luas dan imunisasi ditujukan pada bayi, seperti tabel berikut (Maynard, et al. 1988).

Tabel 6. Vaksinasi pencegahan infeksi HB menurut endemisitas infeksi VHB.

Daerah Endemik Rendah Daerah Endemik sedang/berat

Pra paparan Pasca paparan Pra paparan Pasca paparan

Kelompok risiko tinggi :

Bayi lahir dari ibu dengan HBsAg (+)

Semua bayi Bayi lahir dari ibu dengan HBsAg (+)

Tenaga medis dan para medis

Terkena paparan orang dengan HBsAG (+)

Pasien dialysis, pemakai obat terlarang dengan suntikan

Tertusuk jarum pada operasi pasien dengan HBsAg (+)

Laki homoseks Hubungan seks dengan orang infeksi VHB akut atau HBsAg (+)

Dikutip dari Maynard, et al., (1988)

Menurut Coursaget (1987), ada empat alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B missal yang dapat dilakukan di daerah endemik :

a. Skrining HBeAg untuk ibu hamil, jika positif diberikan HBIG dan vaksinasi pada saat lahir, sedangkan jika ibu dengan HBeAg negatif, vaksinasi pada umur 1,5 – 3 bulan A.


b. Imunisasi saat lahir pada seluruh bayi tanpa skrining HBsAg B.

c. Imunisasi pada bayi umur satu setengah sampai tiga bulan C.

d. Imunisasi saat lahir, bayi yang dilahirkan oleh ibu dengan HBsAg positif D.Gambar di bawah ini memperhatikan kemungkinan

keberhasilan dan biaya relatif pencegahan infeksi hepatitis B dengan menggunakan strategi vaksinasi seperti tersebut sebelumnya (Coursaget, 1987).

Gambar 3. Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B (dikutip dari Coursaget, 1987).


Alternatif pendekatan strategi vaksinasi hepatitis B, yang digambarkan menurut garis atau garis terputus-putus dapat diterangkan sebagai berikut :

1. Setelah skrining VHB (HBeAg) untuk ibu hamil, populasi bayi yang lahir kemudian dibagi dua. Bayi yang lahir dari ibu dengan VHB positif akan mendapat HBIG pada saat lahir dan dua atau tiga dosis vaksin dimulai segera setelah lahir. Kelompok lain diberi vaksinasi saja segera setelah lahir atau pada umur bayi tiga bulan. Efektivitas proteksi dari strategi imunisasi ini mencapai sekitar 90-95% dan tidak tergantung pada proporsi ibu yang infeksius. Tetapi biaya vaksinasi dengan strategi ini sangat tinggi karena adanya biaya tambahan untuk skrining HBeAg dan untuk HBIG spesifi k.

2. Imunisasi seluruh bayi pada saat lahir dengan dosis dewasa tanpa skrining HBsAg. Efektivitas program sedikit lebih rendah dibanding strategi pertama tetapi biayanya berkurang 40%.

3. Jika oleh karena alasan praktis vaksinasi pada saat lahir tidak mungkin dilakukan, imunisasi dapat dimulai pada umur 1,5 – 3 bulan. Efektivitas strategi ini tidak akan banyak berbeda dibandingkan strategi kedua, bila proporsi ibu yang mengidap VHB dengan HBeAg positif rendah; tetapi efektivitasnya hanya 45% bila 50% ibu hamil mengidap HBsAg mengandung HBeAg. Vaksinasi dengan strategi ini akan mengurangi 20-50% biaya pencegahan.

4. Jika vaksinasi missal tidak dapat dilakukan karena mahalnya harga vaksin, ibu dengan HbsAg positif dapat di skrining dengan cara pemeriksaan yang kurang sensitif (misalnya :


metoda hemaglutinasi) dan bayi yang dilahirkannya langsung divaksinasi saat lahir. Gambar 2. memperlihatkan bahwa dengan strategi ini pengidap kronik pada populasi bayi hanya akan turun 10-40%, tetapi biaya pencegahannya paling rendah; sehingga dapat diadaptasi di negara sedang berkembang dengan frekuensi HBeAg tinggi pada ibu hamil.Expanded Programmed Immunization (EPI) Hepatitis B

Advisory Group (TAG) dari WHO menganjurkan supaya vaksin HB secepatnya diintegrasikan dengan EPI, memberikan 3 dosis vaksin HB dan disuntikkan pada paha bayi, di mana suntikan pertama diberikan segera setelah lahir, suntikan kedua diberikan 4-12 minggu setelah suntikan pertama dan suntikan ketiga 2-12 bulan setelah suntikan kedua.

Imunisasi Hepatitis B Pemberian imunisasi atau vaksinasi HB dapat mencegah tiga hal yaitu infeksi klinik, terjadinya pengidap kronik VHB dan mencegah penularan VHB (Th ompson dan Ruff , 1995), khususnya untuk pencegahan penularan VHB vertikal (Gish dan Keefe, 1995). Pola penularan VHB di suatu daerah sangat penting diketahui untuk dapat menentukan strategi pencegahan VHB di daerah tersebut, karena kemungkinan menjadi pengidap kronik VHB lebih besar jika penularan terjadi pada bayi dan anak. Karena itu maka pencegahan paling efektif, jika dilakukan vaksinasi pada bayi (Th ompson dan Ruff , 1995). Dengan mencegah terjadinya pengidap kronik VHB maka KHP dapat dicegah sehingga dapat dikatakan vaksinasi HB merupakan vaksinasi pertama atau satu-


satunya yang dapat mencegah kanker pada manuasia (Maynard, et al., 1988). DI Jepang dengan adanya peraturan yang mengharuskan pemberian HBIG dan vaksin HB pada semua bayi yang lahir dari ibu dengan HBsAg dan HBeAg positif mulai tahun 1985, maka prevalensi infeksi VHB pada anak menurun daro 0,26% menjadi 0,04% pada tahun 1992 (Shiraki, 1993).

Pada tahun 1991 di Lombok telah dilakukan proyek penelitian Hepatitis B Model Immunization dan didapatkan bahwa dengan memberikan 5 mikrogram vaksin plasma pada bayi baru lahir, umur 6 minggu dan 14 minggu, dapat menurunkan prevalensi HBsAg dalam waktu 4 tahun pada bayi yang divaksinasi sebanyak 70%, yaitu dari 6,2% menjadi 1,9%. Yang menjadi masalah dalam program imunisasi saat ini adalah adanya VHB mutan dan low responder. Mutasi menyebabkan VHB tidak dikenal oleh sisitem imun tubuh atau antibodi yang sudah ada akibat vaksinasi, sedangkan adanya individu dengan respon vaksinasi yang sangat rendah (low responder), menyebabkan kurangnya antibodi untuk menghindari kemungkinan terjadinya infeksi VHB (Water, et al., 1992; Carman, et al. 1992). Menurut Takahashi, et al., (1991), di Jepang terdapat sekitar 10% kasus non-responder, di mana keadaan ini mungkin disebabkan karena faktorgenetik, tetapi kemungkinan juga disebabkan adanya infeksi VHB dengan DNA-VHB titer rendah. Di samping itu pada vaksinasi ulang, pasien non-responder dengan PCR positif tidak membentuk anti-HBs, sedangkan pasien dengan PCR negatif membentuk anti-HBs. Imunisasi hepatitis B (HB) dapat merupakan imunisasi pasif dengan memberikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG), imunisasi aktif dengan


memberikan vaksin HB dan kombinasi dengan memberikan HBIG dan vakin.

Imunisasi AktifImunisasi aktif dilakukan dengan menyuntikkan vaksin HB yang dibuat dari partikel HBsAg, untuk merangsang pembentukan atau timbulnya anti-HBs.

Antibodi yang timbul setelah pemberian vaksin memerlukan waktu, karena itu pada post eksposure vaccination vaksin harus diberikan dalam waktu tidak lebih dari 24 jam setelah melahirkan. Vasin HB bisa berupa vaksin plasma yang berasal dari plasma pengidap kronik VHB atau berupa vaksin HB rekombinan yang dibuat secara rekayasa genetik. HB vaksin imunologik pada bayi dan pemberian dosis dewasa pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBeAg negatif memberikan proteksi sebesar 90%, jika bayi lahir dari ibu dengan HBsAg positif hanya sebesar 70-75%. Dan untuk mencapai proteksi 90% perlu diberikan satu dosis HBIG segera setelah lahir.

Hwang, et al., (1991) menyatakan bahwa titer anti-HBs yang terbentuk setelah vaksinasi dan persistensinya, tergantung dari dosis vaksin yang diberikan. Selama 5 tahun observasi, hanya 0,5% bayi yang membentuk anti-HBs menjadi pengidap VHB. Dikatakan juga bahwa suntikan ulangan (boster) tidak diperlukan dalam waktu 5 tahun. Pemberian dosis lebih rendah dari dosis dewasa menghasilkan pembentukan titer anti-Hbs lebih rendah. Di samping itu pemberian vaksin HB tidak memberikan efek


samping dan pemberian bersama dengan vaksin lain (BCG, Polio, DIpertet) tidak akan mempengaruhi serokonversi dan titer anti-HBs (Coursaget, 1987).

Imunisasi PasifImunisasi pasif dilakukan dengan memberikan suntikan Hepatitis B Immune Globulin (HBIG), yang merupakan sediaan anti-HBs dalam titer tinggi. Keuntungan dari pemberian HBIG segera setelah persalinan ialah dapat mencegah sebagian besar penularan VHB vertikal yang sebagian besar terjadi pada saat persalinan. Tetapi pemberian HBIG tanpa vaksin akan menyebabkan bayi masih mudah terinfeksi VHB setelah HBIG hilang dalam darah, dan infeksi VHB akan terjadi setelah bayi berumur 6 bulan (Steven, et al., 1988). Karena itu maka Beasley, et al. (1983a) menyatakan bahwa tujuan utama pemberian HBIG adalah mencegah penularan yang menyebabkan terjadinya pengidap kronik dibandingkan dengan mencegah infeksi dengan manifestasi klinik yang umumnya jarang terjadi pada penularan VHB perinatal. Stevens, et al (1988) pada penelitian pemberian vaksinasi bayi baru lahir dengan pemberian HBIG (1ml) satu kali pada bayi baru lahir tanpa vaksin HB akan memberikan proteksi berturut-turut 75,6%, 51,2%, 44,7% dan 41,5% pada umur bayi 6, 9 ,12 dan 15 bulan, sedangkan jika diberikan HBIG (0,5 ml) pada bayi baru lahir, 3 dan 6 bulan maka memberikan proteksi 86,6%, 75,2% dan 71,3% pada umur 9, 12 dan 15 bulan. Mengenai dosis vaksin yang diberikan bersamaan dengan HBIG, dikatakan tidak ada perbedaan efektivitas pada pemberian vaksin segera setelah lahir atau 1 bulan setelah lahir, dan


tidak ada perbedaan kegagalan vaksinasi pada bayi yang diberikan vaksin plasma HB dengan dosis 10 ugr dan 20 ugr pada keadaan tersebut sebelumnya.

Keunggulan dari imunisasi pasif adalah perlindungan terhadap infeksi secara efektif yang terjadi segera setelah disuntikkan. Sedangkan kerugiannya adalah daya lindung terbatas waktunya sehingga pemberiannya harus diulang.

Imunisasi Pasif AktifPada imunisasi pasif aktif, selain diberikan suntikan HBIG juga diberikan vaksin. Imunisasi aktif pasif umumnya dipakai untuk pencegahan pasca paparan atau past exposure prophylaxis di maa imunisasi dilakukan setelah terjadi pemaparan terhadap infeksi VHB pada bayi yang lahir dari ibu dengan HBeAg positif (Beasley, 1983a; Steven, et al., 1988; Ip, et ala., 1989). Dalam pencegahan penularan vertikal HBIG disuntikkan segera setelah lahir disusul dengan pemberian vaksin HB akan memberikan efektifi tas yang tinggi (Beasley, 1983a), dan menurut WHO (1991) dapat memberikan proteksi sampai 95%. Pemberian vaksin HB rekombinan maupun vaksin plasma HB dikombinasikan denganHBIG memberikan hasil yang sama dalam pencegahan penularan perinatal VHB (Stevens, et al., 1988).

Vaksin Hepatitis B (Vaksin HB)Sejak dipasarkannya vaksin HB yang aman dan efektif untuk mencegah infeksi VHB pada tahun 1981, maka para kelompok


ahli WHO menganjurkan imunisasi secara rutin pada bayi untuk mencegah penularan VHB, terutama pada daerah endemik berat VHB.

Vaksin dari Plasma Pengidap VHBVaksin dari plasma pengidap VHB disebut juga dengan Plasma Derived Vaccine, merupakan vaksin generasi pertama hepatitis B yang dibuat dari pemurnian HBsAg bulat berukuran 22 nm yang dipisahkan dari plasma pengidap VHB. Pada proses pembuatannya menggunakan inaktifi si dengan enzim proteolitik, sehingga HBsAg yang tertinggal hanya mengandung protein S dan komponen pre-S dari HbsAg rusak, sedangkan secara teoritik protein pre-S dari HbsAg lebih imunogenik. Sedangkan vakisn plasma yang dibuat dengan sistem pemanasan saja, masih mengandung pre-S meskipun sedikit (Millich, et al., 1985).

Vaksin Hepatitis B RekombinanVaksin HB rekombinan atau DNA Recombinant Vaccine dikatakan vaksin HB generasi kedua, yang dibuat dari HBsAg yang diproduksi secara rekayasa genetik. Pada awalnya vaksin rekayasa genetik hanya mengandung protein S saja, tetapi kemudian juga diproduksi vaksin rekayasa genetik yang mengandung baik protein S maupun protein pre-S. Dilihat dari kandungan antigen pre-S terdapat dua macam vaksin hepatitis B yaitu vaksin yang mengandung antigen pre-S dan vaksin tanpa antigen pre-S. Untuk vaksin rekombinan, ada tidaknya antigen pre-S tergantung dari bagian genome


VHB yang disiapkan pada E. Coli atau ragi, antigen pre-S yang terdiri dari pre-S1 dan pre-S2 merupakan bagian yang terletak paling luar dari partikel VHB dan dengan demikian antigen ini langsung berhadapan dengan sistem imun tubuh. Pada penelitian didapatkan bahwa antigen pre-S terbukti merupakan epitop yang imunodominan (Katkov, et al., 1994). Antigen pre-S akan menimbulkan antibodi yang disebut anti pre-S dan telah terbukti bahwa pre-S merupakan antibodi yang protektif. Gugusan pre-S yang paling banyak dimanfaatkan dalam vaksin VHB rekombinan adalah gugus pre-S2.

Beberapa keuntungan dari pemberian vaksin yang mengandung antigen pre-S2 adalah :

1. Vaksin yang mengandung pre-S pada percobaan in-vitro dapat mencegah infeksi VHB yang mengalami mutasi yang tidak dapat dicegah dengan vaksin yang mengandung protein S (Itoh, et al., 1986).

2. Secara teoritik vaksin yang mengandung protein pre-S lebih imunogenik dibandingkan dengan vaksin yang hanya mengandung protein S saja (Neurath, et al., 1984; Machida, et al., 1992).

3. Serokonversi dan tingginya titer antibodi anti-pre S2 lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan pemberian plasma vaksin yang pemrosesannya menggunakan ensim protease (Akahane, 1993; Soewignjo, et al., 1993).Karena respon anti-pre S2 sudah timbul pada bulan pertama

setelah suntikan vaksin pertama, maka secara teoritik vaksin VHB


yang mengandung pre-S lebih sesuai untuk mencegah infeksi VHB perinatal dibandingkan dengan vaksin plasma yang hanya mengandung protein S yang baru memberikan respon anti-HBs beberapa bulan setelah suntikan pertama. Karena manifestasi serologik infeksi VHB vertikal umumnya terjadi antara bulan ke-3 sampai dengan bulan ke-6 maka perlindungan yang diberikan dapat mendekati gabungan HBIG dan vaksin HB. Efektivitas vaksin pre-S dalam pencegahan infeksi VHB vertikal telah terbukti pada penelitian di Jepang (Itoh, et al., 1986; Iino, et al., 1992; Akahane, 1994) dan penelitian di RSU Mataram dan RSUP Sanglah Denpasar (Soewignjo, et al., 1993).

Perkembangan Vaksin Hepatitis BPenelitian untuk mendapatkan vaksin HB yang imunogenik dan memberikan proteksi lebih besar terus dikembangkan. Karena adanya kegagalan vaksin akibat vaccine escaped mutants maka Okamoto, et al., (1992), menganjurkan; 1) membuat vaksin yang mengandung varian individual yang ada; 2) membuat vaksin yang mengandung komponen pre-S; karena ternyata protein pre-S didapatkan sebagai stimulator sel T yang lebih kuat dibandingkan protein S saja, seperti yang disampaikan oleh Milich, et.al., (1985). Menurut Carman (1994), di masa mendatang kemungkinan akan dijumpai lebih banyak mutasi VHB, karena itu perlu dikembangkan vaksin yang mengandung pre-S dan anti-HBc.Beberapa vaksin yang sekarang dikembangkan antara lain :

1. Vaksin yang mengandung pre-S (pre-S2 dengan atau tanpa pre-S1). Vaksin ini sudah terdapat di pasaran tetapi belum


banyak dan diduga pemakaian akan meningkat karena dari penelitian yang ada dilaporkan memberikan respon untuk terbentuknya antibodi terhadap VHB, khususnya antibodi anti-pre S2 secara bermakna lebih cepat dan lebih tinggi dari anti-Hbs (Akahane, 1994); Soewignjo, et al., 1993). Vaksinasi dengan vaksin rekombinan yang mengandung pre-S2 ternyata memberikan proteksi yang hampir sama dengan proteksi yang diberikan oleh imunisasi dengan HBIG ditambah vaksinasi. Di samping itu meskipun penelitian belum begitu banyak, dikatakan bahwa vaksin yang mengandung pre-S2 dapat berperan sebagai therapeautic vaccine kegagalan vaksinasi karena vaccine escaped mutants (Noto, et al. 1997).

2. Vaksin rekayasa genetik dengan menyisipkan genom HBsAg pada DNA virus vaccinia. Vaksin hidup yang potensial dengan menggunakan virus vaccinia yang memproduksi HBsAg dapat disuntikkan sebagai vaksin HB yang sangat ekonomis karena hanya perlu disuntikkan satu kali saja (Zuckerman, 1988). HBsAg yang dibentuk oleh virus vaccinia ini mempunyai komposisi nukleotida, berat molekul, kecepatan sendimentasi dan antigenitas sama dengan yang dihasilkan dari plasma pengidap VHB (Zuckerman, 1988).

3. Th eradigm-HB vaccine; ini merupakan vaksin yang dikembangkan sebagai vaksin profl aktik dan teraupetik untuk infeksi VHB kronik. Pada pengidap VHB kronik, sel Tc (sel T sitotoksik) tidak aktif atau seolah-olah toleran terhadap epitop yang mengandung HBcAg (antigen VHB core peptide). Karena itu dibuat suatu vaksin yang bisa sebagai imunogen yang


mengandung peptide yang merupakan epitop untuk sel Tc, T-helper (TH), dan adjuvant. Kedua peptide tersebut diikat oleh dua molekul lipid yang bisa sebagai imunostimulan. Dengan vaksin ini sel Tc akan mengeliminasi VHB dengan mengadakan lisis sel hati melalui penempelan dengan epitop HBc. Vaksin ini terdiri dari tiga komponen yaitu; antigen HBcAg 18-27 sebagai epitop dari sel Tc, peptide tetanus toksoid 830-843 sebagai adjuvant dan epitop sel Th dan dua molekul asam Palmitat sebagai liposome (Lipids). Pada percobaan pada binatang vaksin ini sangat imunogenik dan pada satu kali suntikan dapat menimbulkan memory cells yang dapat bertahan lebih dari 1 tahun. Dan percobaan pada 26 orang volunteer, menunjukkan bahwa vaksin ini aman dan dapat merangsang secara primer CTL yang spesifi k terhadap VHB (Vitello, et.al., 1995).

Daftar Pustaka 85

Abb J, Zachoval R, Eisenberg J, 1985. Production of Interferon Alpha and Interferon Gamma by Peripheral Blood Leucocytes from Patients with Chronic Hepatitis B Infection. Journal of Medical Virology 16: 171-176.

Akahane Y, 1994. Clinical Trial of a Pre-S2 Containing Recombinant Hepatitis B Vaccine. In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo: Springer-Verlag,pp. 533-535.

Alexander GJM, Eddlestone ALWF, 1986. Hypothesis: Does Maternal Antibody to core Antigen Prevent Recognition of Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus Infection ? Lancet 332: 296-297.

Almarri A, Batchelor JR, 1994. HLA and Hepatitis B Infection. Lancet 344:1194

Alter HJ, Seef LB, 1993. Transfusion-associated Hepatitis. In (Zuckerman AJ, Th omas HC, eds.) Viral Hepatitis, Scientifi c

Daftar Pustaka


Basis and Clinical Management, Tokyo: Churchill Livingstone, pp. 467-499.

Arhya IN, 1991. Prevalensi HBsAg dan Anti-HBs pada Wanita Bali. Med. 6: 439-441.

Bancroft WH, Mudon FK, Russell PK, 1972. Detection of Additional Antigenic Determinats of Hepatitis B Antigen. J Immunology 109:842

Barnaba FA, Franco A, Alberti R, Benvenuto F, Balsano, 1990. Selective Killing of Hepatitis B Envelope Antigen-Spesifi c B cell by class I restricted, Exogenous Antigen-specifi c T Lymphocytes. Nature (London) 345: 258-260.

Beasley Rp, Steven CE, Shiao IS, Meng HC, 1975. Evidence Againts Breast Feeding as a Mechanism for Vertical Transmission of Hepatitis B. Lancet ii: 740-741

Beasley RP, Trepo C, Steven CE, Szmuness W, 1977. Th e e-Antigen and Vertical Transmission of Hepatitis B Surface Antigen. Am J of Epidemiologi 105: 94-98.

Beasley RP, Hwang LY, lin CC, Stevens CE, Wang KY, Sun TS, Hsieh FJ, Szmuness W, 1981a. Hepatitis B Immunoglobulin (HBIG) Effi cacy in Th e Interruption of Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus Carrier State. Lancet, S437.

Beasley RP. Hwang LY, Lin CC, 1981b. Hepatolocellular Carcinoma and Hepatitis B Virus: A Prospective Study of 22, 707 Men in Taiwan. Lancet ii: 1129-1133.

Beasley RP, Hwang LY, Szmuness W, Steven CE, Lin CC, Hsieh FJ, Wang KY, Sun TS, 1982a. HBIG Prophylaxis for Perinatal

Daftar Pustaka 87

HBV infections-Final Report of Th e Taiwan Trial. Symposium on Viral Hepatitis 54: 363-375

Beasley RP, 1982b. Hepatitis B virus as etiologic Agent in Hepatocellular carcinoma; Epidemiologic Consideration. Hepatology 2: pp.21s-26s.

Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, Chen CL, 1983a. Prevention of Perinatally Transmitted Hepatitis B Virus Infection with Hepatitis B Immunoglobulin and Hepatitis B Vaccine. Lancet ii: 1099-1102.

Beasley RP, Hwang LY, Steven CE, Lin CC, Hsieh FJ, Wang KY, Sun TS, Szmuness W, 1993b. Effi cacy of Hepatitis B Immunoglobulin for Prevention of Perinatal Transmission of Th e Hepatitis B. Hepatology 3: 135-141.

Beasley RP, Hwang LY, 1984. Epidemiology of Hepatocellularcarcinoma. In: (vyas GN, Diestag JL, Hoofi nagle JH, eds). Viral Hepatitis and Liver Disease. Orlando, FL; Grune and Station 1984: pp. 209-224.

Beasley RP, 1988. Hepatitis B Virus. Th e Major Etiology of Hepatocelluler Carcinoma. Cancer 61: 1942-1956.

Beasley RP, Hwang LL, 1991. Overview on Th e Epidemiology of Hepatosellular Carcinoma. Viral Hepatitis and Liver Disease. In Proceeding of Th e 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease : Contemporary Issues and Future Prospect (Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, eds) Tokyo : Willias Wilkins, pp 532-535.


Beth Dawson-Saunders, Trapp RG, 1994. Basic and clinical Biostatistics. Second eds; Prentice-Hall International Inc.

BKKBN propinsi Bali, 1996. Komunikasi PribadiBoxall EH, 1980. Maternal Trasmission of Hepatitis B. In : Recent

Advances in Clinical Virology (Waterson AP, eds) Edinburgh : Churchill Livingstone, pp17-29.

Brechot C, Pourcel C, Louise A, 1980. Presence of Integrated Hepatitis B Virus DNA of Human Hepatocellular Carcinoma. Nature 286: 533-535.

Brechot C, 1993. Application of Molecular Biology to Diagnosis. In (Zuckerman Aj, Th omas HC, eds) Viral Hepatitis, Scientifi c Basis and Clinical Management. Churchill Livingstone : pp. 411-441.

Brown SE, Howard CR, Zuckerman Aj, Stewart MW, 1984. Affi nity of Antibody Responses in Man to Hepatitis B vaccine Determined with Synthetic Peptides. Lancet ii: 184-187

Brown P, Brequet G, Smallwood L, Ney R, Maerdowo RM, Gerety RJ, 1985. Serologik Markers of Hepatitis A and B in the Population of Bali Indonesia. Am J Trop. Med 34 (3): 616-619.

Budhiarta A.A.G, Soewignjo S, 1993. Prevalensi Petanda Serologik Infeksi Virus Hepatitis B (HBsAg, HBeAg dan anti-HBs) di Kelurahan Kampung Anyar Kerobokan dan Silangkaja Kabupaten Buleleng. Dibacakan pada KOPAPDI di Denpasar, 28 Juni-1 Juli 1993.

Daftar Pustaka 89

Buendia MA, Paterlini P, Tiollais, Brechot C, 1993. Liver Cancer. Viral hepatitis: Scientifi c Basis and Clinical Management. In (Zuckerman AJ, Th omas HC, eds) Tokyo : Churchill Livingstone, pp. 137-164.

Canho R del, Grosheide PM, Schalm SW, Vries RRP de, Heijtink RA, 1994. Failure of Neonatal Hepatitis B Vaccination : Th e Role of HBV-DNA Levels in Hepatitis B Carrier Mothers and HLA Antigens in Neonates. J of Hepatology 20: 483-486.

Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Manzillo G, Tanzi E, Zuckerman AJ, Th omas HC, 1990. Vaccine-induced Escape Mutant of Hepatitis B Virus Lancet 336 : 325-329.

Carman WF, Th omas HC, 1992. Genetic Variation in Hepatitis B Virus. Recent Advances in Gastroenterology 102: 217-230.

Carman WF, Th omas HC, Domingo E, 1993. Genetic Variation in Viruses; Clinical Relevance to HBV. Lancet 241 : 349-353.

Carman WF, 1994. Vaccine Associated Mutants of Hepatitis B. Viral Hepatitis and Liver Disease, 243-247.

Caselmann WH, 1995. Transactivation of Celluler Gene Expression by Hepatitis B Viral Proteins: a Possible Moleculer Mechanism of Hepatocarcinogenesis. Journal of Hepatology 22 (Susppl): 34-37.

Chang MH, Sung JL, Lee CY, Chen CJ, Chen JS, Hsu HY, Lee PI, 1989. Factor Aff ecting Clearance of Hepatitis B Surface Antigen in Hepatitis B Carrier Children. J Pediatric 115 : 385-390.


Chang MH, Chen PJ, Chen JY, 1991. Hepatitis B Virus Integration in Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma in Childhood, Hepatology 13: 316-320.

Chang MH, Hsu HY, Huang LM, Lee PI, Lin HH, Lee CY, 1996. Th e Role of Transpacental Hepatitis B Core Antibody in Th e Mother-to-infant Trasmission of Hepatitis B Virus. Of Hepatology 24: 674-679.

Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJF, Monjardino J, Liaw JF, Th omas HC, 1985. Natural History of Chronic Hepatitis B Infection B Infection in Taiwan : Studies of Hepatitis B Virus DNA in Serum Hepatology 5: 431-434.

Coursaget P, 1987. Hepatitis Immunization Strategies in Developing Countries Meeting of WHO Working Group on Hepatitis B. Seoul, August 24-28.

Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM, 1986. Non-responsiveness to Hepatitis B Vaccine in Health Care Workers. Results of Revaccination and Genetic Typing Ann Intern Med. 105: 356 – 360.

Dane Ds, Cameron CH, Briggs M, 1970. Virus-like Particles in Serum of Patients with Australia-antigen-associated Hepatitis. Lancet i: 695.

Docker RH, 1993. Diagnosis : In (Zuckerman AJ, Th omas HC, eds.) Viral Hepatitis\, Scientifi c Basis and Clinical Management. Churchill Livingstone, pp. 165-184.

Deinhardt F, Gust ID, 1982. Viral Hepatitis. Bull WHO.

Daftar Pustaka 91

Dienstag JL, 1984. Th e Epidemiology of Hepatitis B In Hepatitis B: Th e Virus Th e Disease and Th e Vaccine: pp. 88-65.

Dienstag JL, Wands JR, Isselbacher KJ, 1991. Acute Hepatitis. In (Wilson, Braounwald, Isselbacher, Petersdorf, Martin, Fauci, Root, eds). Harrison’s Principle of Internal Medicie, 12th Edit. 2: New York., Mc Graw-Hill Inc: pp. 1322-1336.

Dienstag JL, Isselbacher KJ, 1994a. Acute Hepattis In (Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper, eds) Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition, Mc Graw-Hill, Inc: pp1458-1478.

Dienstag JL, Isselbacher KJ, 1994b. Chronic Hepatitis, In (Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci, Kasper, eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th edition, Mcgraw-Hill, Inc: pp1478-1498.

Eddleston ALWF, 1988. Immunological Aspects of Hepatitis B Infection. Viral Hepatitis and Liver Disease. Alan R. Liss, Inc : pp. 603-605.

Eddleston ALWF, 1991. Overview of HBV Pathogenisis. Viral Hepatitis and Liver Disease, 234-237.

Edison, Prayitno P, Soewignjo S, 1089. Infeksi Virus Hepatitis B pada ibu hamil di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Paper Karya AKhir Pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi.

Eggink HF, Houthhoff HJ, Huitema S, 1982. Cellular and Humoral Immune Reaction in Chronic Liver Disease. Lymphocyte Subsets in Liver Bipsies of Patients with Untreated Idiophatic Autoimmune Hepatitis, Chronic Active Hepatitis


B and Primary Biliary Cirrhosis. Clinical and Experimental Immunology 50: 17-24.

Ehata T, Omata M, Yokosuka O, Hosoda K, Ohto M, 1992. Variation in Codos 84-101 in Th e Core Nucleotide Sequence Correlate with Hepatocelluler Injury Chronic Hepatitis B Virus Infection. J Clin Invest 89: 332-338.

Ellis RW. Kniskern PJ, Hagopian A, 1988. Preparation and Testing of a Recombinan-derived Hepatitis B Vaccine Conisting of Pre-S2 + S Polypeptida. In (Zuckerman AJ, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease. Alan R. Liss, New York pp. 1079-1086.

Ferrari, Penna A, Cavalli A, Bertoletti A, Valli A, Missale G, Pilli M, Gluberti T, Fiaccadori F, 1991. Human Cellular Immune Responses to Hepatitis B Virus (HBV) Envelope and Nucleocapsid Antigens. In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo: Springer-Verlag, pp. 238-243.

Fernholz D, Stemler M, Brunetto M, Bonino F, Will H, 1991. Replicating and Virion Secreting Hepatitis B Mutan Virus Unable to Produce Pre-S2 Protein J of Hepatology. 13 (Suppl.4) : S 102-S104

Fowler P, Nayersina R, Missale G, Bertoletti A, Penna A, Ando K, Cerny A, Fiaccadori F, Ferrari C, Chisari FV, 1994. Th e Role of Th e Cytotoxic T Lymphocyte Response in Hepatitis B Virus Immunobiology and Pathogenesis. In (NIshioka K, Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds) Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo: Springer-Verlag, pp. 173-177.

Daftar Pustaka 93

Gerken G, Kremsdorf D, Capel F, 1991. Hepatitis B Defective Virus with Rearrangement in Th e Pre-S Gene during Chronic HBV Infection . Virology 183 : 55-565.

Gerlich W, Uy F, Lambrecht F, Th omssen R, 1986. Cut off Values of Immunoglobulin M Antibodies Against Viral Core Antigen or Diff erentiation of Acute, Chronic and Post Hepatitis B Infection. Journal of Clinical Microbiology 24 : 288-293.

Gerlich W, 1993. Structure and Moleculer Virology : In (Zuckerman AJ, Th omas, HC, eds) Viral Hepatitis, Scientifi c Basis and Clinical Management. Churchill Livingstone, pp. 83-113.

Gerlich WH, Heermann K-H, 1991. Functions of Hepatitis B Virus Proteins and Virus Assembly. Viral Hepatitis and Liver Disease, 121-134.

Ghendon Y, 1987. Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus in High Incidence Countries J of Virology 17: 69-79.

Gish GG, Keeff e EB, 1995. Recent Development in Th e Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection. Exp. Opin Invest. Drug. Smith Kline Beecham Pharmaceuticals 95-115.

Gilbert GL, 1981. Vertical Transmission of Hepatitis B : Review of Th e Literature and Recommendations for Management. Med J of Australia : S818.

Gilbert GL, 1984. Prevention of Vertical Transmission of Hepatitis B : Th e Place of Routine Screening in Antenatal Care and Th e Case for Immunization of Infants at Risk. Med. J of Australia 141 : 213-216.


Gizaris V, Roumelioto A, Ktenas E, Papoutsakis G, Papaevangelou, 1993. Evaluation of Th e Immunogenicity of a Recombinant Vaccine Against Hepatitis B Containing S and pre-S2 Sequences Using Two Diff erent Schedules. Vaccine 11: 1445-1447.

Goodman JW, 1991. Th e Immun Respon. In (Stites DP, Terr AI, eds) Basic Human Immunology. 1st edition, New Yersey: Prentice-Hall International Inc. pp. 34-44.

Goudeau A, Lo KJ, Coursaget P, Tong MJ, Yeh CL, Tsai YT, Lee JK, Wu TC, Yeh SH, Lee SD, 1983. Lack of anti-HBc IgM in Neonatus with HbsAg Carrier Mothers Argues Against Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus Infection. Lancet 2 : 1103-1104.

Gregorio GV, Melli-Vergagni G, Mowat AP, 1993. Neonatal and Pediatric Infection. In (Zuckerman AJ, Th omas HC, eds) Viral Hepatitis, Scientifi c Basis and Clinical Management. London : Chrurchill Livingstone, pp. 545-549.

Gunawan S, Soewignyo S, Mulyanto, 1991. Petanda Serologik Infeksi Virus Hepatitis B J, RSU Mataram 4 : 65-77.

Gust ID, 1982. Viral Hepatitis In (Szmuness W, Alter HJ, Maynard JE, eds). Philadelphia. Franklin Institute Press, pp. 129-143.

Harrison TJ, Oon CJ, Zuckerman AJ, 1993. A Novel Antibody Escape Variant (Ala 144) of Hepatitis B Virus in an Identical Twin before Selection in the mother. In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds). Viral Hepatitis and Liver Disease, Tokyo: Springer-Verlag, pp. 248-251.

Daftar Pustaka 95

Heyward WL, Bender TR, Lanier AP, 1982. Serological Marker of Hepatitis B Virus and Alfa-fetoprotein Levels Proceeding Primary Hepatocelluler Carcinoma in Alaska Eskimos. Lancet 2: 889-891.

Heyward LH, Lanier AP, McMahon BJ, Fitzgerald MA, Kilkenny S, Paprocki TR, 1986. Early Detection of Primary Hepatocelluler Carcinoma in Alaska Eskimos. Lancet 2: 889-891.

Hilleman MC, 1990. Th e vaccine Solution to Th e Problem of Human Hepatitis B and Its Sequelae. In (Hilleman MR, Douglas RG, eds) Assesment and Management of Risk Associated with Hepatitis B: Eff ectiveness of Intervention Philadelphia : Hanley and Belfus, Inc., 19-35.

Hollinger FB, 1991. Hepatitis B Virus. In Viral Hepatitis, Biological and Clinical Features, Specifi c Diagnosis and Prophylaxis, second eds, New York : Raven Press, pp. 73-122.

Hoofnagel JH, Gerety RJ, Barker LF, 1973. Antibody to Hepatitis B Core in Man. Lancett ii: 869-873.

Howard CR, Frew AF, D’Mello F, Strirk H, 1991. Structure of HBV Pre-S Protein Predicted by Peptide Scanning and Computer Modelling. Viral Hepatitis and Liver Disease, 254-257.

Howard CR, Karthigesu VD, Allison LMC, Fortuin M, Mendy M, Whittle HC, 1994. Hepatitis B Virus Variants with Altered a Determinants Causing Infection in Immunized Children. Viral Hepatitis and Liver Disease, 252-255.


Hsu HY, Chang MH, Chen DS, 1986. Baseline Seroepidemiology of Hepatitis B Virus Infection in Children in Taipei, 1984: A Study Just Before Mass Vaccination Program in Taiwan. J Med Virol, 18: 301-307.

Hsu HH, Chang MM, Hsieh KH, Lee CY, Lin HH, Hwang LH, Chen PJ, Chen DS, 1991. Cellular Immun Respon to HBcAg in Mother-to-Infant Trasmission of Hepatitis B Virus. Hepatology 15: 770-776.

Hwang LY, Reggerdorf M, Beasley RP. Deinhardt F, 1985. Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus : Role of Maternal HBeAg and Anti-HBc IgM. J of Med. Virology 15 : 265-269.

Hwang LY, Lee CY, Beasley RP, 1991. Five Years Fellow Up of HBV Vaccination with Plasma Derive Vaccine in Neonates: Evaluation of Immunogenecity and Effi cacy Againts Perinatal Transmission. Viral Hepatitis and Liver Disease : Proceeding of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease : Comtemporary Issues and Future Prospect. In (Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H, eds). Tokyo : William & Wilkins pp. 759-761.

Ikeda T, Lever AML, Th omas HC, 1986. Evidence for a Defi ciency of Interferon Production in Patients with Chronic HBV Acquired in Adult Life Hepatology 6 : 962-965.

Iino S, Akahane Y, Karino Y, Inui A, Nagata K, Konishi K, Ichimiya M, Fukazawa I, Domoto K, 1992. Phase III Clinical Testing a Pre-S2 Containing Hepatitis B Vaccine (TGP-943). Clinical Report 26: 4941-4954.

Daftar Pustaka 97

Ip Hm, Lelie PN, Wong VCW, Kuhns MC, Reesink HW, 1989. Prevention of Hepatitis B Virus Carrier State Infans According to Maternal Serum Level of HBV DNA. Lancet I : 406.

Irwan Setiabudi, 1992. Pengidap Virus Hepatitis B Menahun, Masalah Asosiasi dengan Antigen Lekosit Manusia pada Suku Jwa, Indonesia. Disertasi Universitas Airlangga.

Itoh Y, Takai E, Ohnuma H, Kitayama K, Tsuda F, Machida A, Mishiro S, Nakamura T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1986. A Synthetic Peptide Involving Th e Product of Th e Pre-S2 Region of Hepatitis B Virus DNA, Protective Effi cacy in Chimpanzees. Proc. Natl. Acad SCi USA 83 : 19174-29178.

Iwarson S, Tabor E, Th omas HC, 1985. Protection Againts Hepatitis B Virus Infection by Immunization with Hepatitis B Core Antigen. Gastroenterology 88; 763-767.

Jacy M.R. Th omas H.C. 1993. Phatogenesis and Treatment of Chronic Infection : Viral Hepatitis, Scientifi c Basis and Clinical Managemen. Churchill Livingstone, 185-205.

Kane MA, Clements J, Hu D, 1990. Th e Global Control of Hepatitis B. Assessment and Management of Risk Associated with Hepatitis B : Eff ectiveness of Intervention, edited by Douglas RG and Hilleman M. Hanley and Belfus, Inc. Philadelphia : 75-91

Kaneko S, Miller RH, Feinstone SM, Unoura M, Kobayashi K, Hattori N, Purcell RH, 1989. Detection of Serum Hepatitis B Virus DNA in Patients with Chronic Hepatitis Using Th e Polymerase Chain Reaction Assay. Proc Natl. Acad Scl. USA 86: 312-316


Karasawa T, Shikata T, Abe K, Horiuchi R, Takashi T, Yoshihara N, Mayumi M, Suzuki H, Oda T, 1983. Effi cacy of Hepatitis B Vaccine in Chimpanzees Given Tranfusion of Highly Infection Blood. Th e J of Infectious Diseases 147: 327-335.

Karthigesu VD, Allison LMC, Fortuin M, Mendy M, Whittle HC, Howard CR (1994). A Novel Hepatitis B Virus Variant in Th e Sera of Immunizied Children. J. Gen. Virol 75: 443-448

Katkov WN, Watkins E, DeMelia HC, Dienstag JL, 1994. Imunogenicity of a “pre-S2 plus S” Hepatitis B Vaccine in Healthy Adults. J of viral Hepatitis 1: 79-83.

Kato Y, Nagakawa H, Kobayashi K, 1982. Interferon Production by Peripheral Lymphocytes in HBsAG Positive Liver Diasease. Hepatology 2: 789-790.

Kosaka Y, Takase K, Kajima M, 1991. Fulminant Hepatitis B : Induction by hepatitis B Virus mutant defective in Th e Precore Region and Incapable of Encoding-eAntigen. Gastroenterology 324: 1087-1094

Krugman S, Giles JP, 1970. Viral Hepatitis : New Lighton an Old Disease. JAMA 212: 1019-1029

Kurstak E, 1993. Hepatitis B Virus and Disease. In (In Collaboration with Kristine Kurstak, A Hossain and A.Al Tuwaijri) Edourd Kurstak Viral Hepatitis, Current Status and Issues, New York: Springer-Verlag Wien, pp. 59-137.

Le Bouver GL, Mc Collum RW, Hierholzer WJ, Irwin GR, Krugman S, Gilles JP, 1972. Subtype of Australia Antigen and

Daftar Pustaka 99

Hepatitis B Virus. JAMA 222: 928-930.Lee AKY, Ip HMM, Wong VCW, 1978. Mechanism of Maternal

Fetal Transmission of Hepatitis B Virus. Th e Journal of Infectious Disease 138 : 668-671.

Lee C, Han DG, Kim HT, Kim PK & Chin DS, 1988. Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus, Effi cacy of vaccine for HBsAG Infants at Birth (Abstract). ASPAL Congress, Seoul.

Lee SD, Lo KJ, Tsai YT, Wang Jy, Lai KH, Wu JC, 1986. Hepatitis B Immunization in Healthy Chinese Adult: Comparison of Standard and Low Dose Regimens. Proceeding of Fourth Asian Symposium on Strategies for Large Scale Hpatitis B Immunization. Hongkong June 1986: 133-139.

Lelie PN, Ip HMH, Reesink HW, Wong CVW, Kuhns MC, 1991. Prevention of Th e Hepatitis B Virus Carrier State in Infants of Mother with High and Low Serum Levels of HBV DNA. Viral Hepatitis and Liver Disease, 753-756.

Li L, Sheng MH, Tong SP, Chen HZ, Wen YM, 1987. Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus. Lancet 2: 886-888.

Linnemann CC, Goldberg S, 1974. HBsAg in Breast Milk. Lancett ii: 155.

Lin H-H, Lee T, Chen D, Che DS, Sun JL, Ohto H, Etoh T, Kawana T, Mizuno M, 1987. Transplacental Leakage of HBeAg Positive Blood As Most Likely Route in Caousing Intrauterine Infection with HBV. Pediatric 111: 877-881.


Lin HJ, Lai CL, Lau JYN, Chung HT, Lauder IJ, Fong MW, 1991. DNA Analysis of a Mutant Hepatitis B Virus (HBV) in Four Members of a Chinese Family : Evidence for Intrafamilial Spread of Infection. Viral epatitis and Liver Diasease, 207-209.

Lin H-H, Hsu HY, Chang MH, Chen PJ, Chen DS, 1993. Hepatitis B Virus in Th e Colosta of HBsAg –positive Carrier Mother. Pediatric Gastroenterology and Nutrition 17: 207-2010.

Lok ASF, Karayiannis P, Jowett T 1988. Studies of HBV Replication During Acute Hepatitis Followed by Recovery and Acute Hepatitis Progressing to Chronic Disease. Journal of Hepatology 51: 671-679.

London WT, O’Connel AP, 1986. Transpacental Transmission of Hepatitis B Virus. Lancet i: 1037-1038

Machida A, Kishimoto S, Ohnuma H, Baba K, Itoh Y, Miyamoto H, Funatsu G, Oda K, Usuda S, Togami S, Nakamura T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1984. A Polypeptide Containing 55 Amino Acid Residues Coded by Th e Pre-S Region of Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic Acid Bears Th e Receptor for Polymerized Human as well as Chimpanzees Albumin. Gastroenterology 86: 910-918.

Machida A, Tsuda F, Okamoto H, Domoto K, Fukazawa I, Mishiro S, 1992. Capability of Th e Anti-pre S2 Antibody Raised by Vaccination with a Pre-S2 Containing HB Vaccine (TGP-943) to Neutralize Hepatitis B Virus in Vitro. Th e Clinical Report 26: 3525-3530.

Daftar Pustaka 101

Machida A, Okamoto H, Tsuda F, Tanaka T, Domoto K, Mishiro S, 1994. Anti-pre S2 Neutralizes Th e Hepatitis B Virus Variant with a Vaccine-escape Mutation at Th e Amino Acid Position 126 or 145 within Th e S Gene. Int Hepatology Communications 2 : 186-189

Mason WS, Seal G, Summer J, 1980. Virus of Pekin Ducks, With Structural and Biological Relatedness to Human Hepatitis B Virus. J Virol 36 : 829-836.

Maynard JE, Kane MA, Alter MJ, Headler SC, 1988. Control of Hepatitis B by Immunization: Global Perspective. Viral Hepatitis and Liver Disease, 967-969.

Milich DR, Th ornton GB, Neurath AR, Kent SB, Michel ML, Tiollais P, Chisari FV, 1985. Enhanced Immunogenecity of Th e Pre-S Region of Hepatitis B Surface Antigen. Science 228 : 1195-1199.

Milich DR, Mc Lachlan A, 1986. Th e Nucleocapsid of Hepatitis B Virus is Both is a T cell-independent and a T-celldependent Antigen. Scinece 234: 1398-1401.

Milich DR, Jones JE, Hughes JL, Price J, Raney AK, McLaachlan A, 1990. Is a Funtion of Th e Secret Hepatitis B e-Antigen to Induce Immunologic In-utero ? Pro Natl Acad Sci USA 87: 6599-6038.

Milich DR, Jones J, Hughes J, Maruyama T, 1993. Role of T-cell Tolerance in Th e Persistence of Hepatitis B Virus Infection. J of Immunotherapy 14: 226-233.


Mitsuda T, Mori T, Ookawa N, Aihara Y, Kosuge K, Yokota S, Ibe M, Shimizu H, Yoshida N, Matsuyama S, 1989. Demonstration of Mother-To-Infant Transmission of Hepatitis B Virus by Means of Polymerase Chain Reaction. Lancet October 14: 886-888.

Montessori IGAA, Surya IGP, 1992. Petanda Serologik Infeksi Virus Hepatitis B pada Ibu Bersalin di RSUP Denpasar. PTP POGI VII, Bandung.

Moradpour D, Wanda JR, 1994. Th e Molecular Pathogenesis of Hepatocelluler Carcinoma. Journal of Viral Hepatitis 1 : 17-31.

Moradpour D, Wanda JR, 1995. Understanding Hepatitis B Virus Infection New England J, of Med. 332: 1092-1093.

Muliaty D, Murni, 1994. Evaluasi HBV DNA dengan Hybrid Capture System (HCS). Penelitian dan Pengembangan Laboratorium Klinik Prodia. Disampaikan pada Pertemuan Ilmiah Tahunan II Himpunan Kimia Klinik Indonesia Cabang Jakarta di Jakarta, 10 September 1994.

Mulyanto, 1992. Perbedaan Immunogenisitas Hepatitis B Surface Antigen (HBsAg) dari berbagai Subtipe Studi Seroepidemologik dan Eksperimental. Disertasi. Universitas Airlangga Surabaya.

Mulyanto, 1994. Epidemiologi Hepatitis B dan C di Daerah Rural. Naskah Lengkap Simposium Nasional Hepatitis C. Airlangga University, hal 23-50.

Neurath AR, Kent SBH, Strick N, 1984. Location and Chemical Synthesis of a pre-S Gene Coded Immunodominant Epitop of Hepatitis B Virus. Science 224 : 392-395.

Daftar Pustaka 103

Neurath AR, Kent SBH, Strick N, Parker K, 1986. Identifi catioan and Chemical Synthesis of a Host Cell Receptor Biding Site on Hepatitis B Virus. Cell 46: 429-436.

Neurath AR, 1991. Expected Protective Role of Pre- S Epitopes in Hepatitis B vaccines. Viral Hepatitis and Liver Disease, 833-840.

Noto H, Fujii Y, Takahashi K, Kishimoto S, Mishiro S, 1997. Th erapeutic Eff ect of Pre-S2 Containing Vaccine in an-infant Infected with a Vaccine –escaped Variant (Th r 127) of Hepatitis B Virus. International Hepatology Communications. 6: 158-165.

Obayashi A, Okochi K, Mayumi M, 1972. Familiar Clustering of Asymptomatic Carrier of Australia and Patients with Chronic Lever Disease or Primary Liver Disease. Gastroenterology 62: pp. 618-625.

Ohkoshi S, 1991. Detection of HBV-DNA in non-A, non-B Hepatic Tissues Using Th e Polymerase Chain Reaction Assay. Gastroenterologia Japanica 26: 728-733.

Oka TG, Sutirtayasa IWP, Djelantik AAGS, 1990. Prevalensi HBsAG pada Donor Darah di PUTD PMI Cabang Badung Bali. Kongres Nasional X Ikatan Ahli Patologi Indonesia, Surabaya.

Okada K, Kamiyama I, Inomata M, Imai M, Miyakawa Y, Mayumi M, 1976. E-Antigen an Anti-e in Th e Serum of Asymptomatic Carrier Mother as Indicator of Positive Transmission of Hepatitis B Virus to Th eir Infants. New England J of Med. 294: 746-749.


Okada K, Yamada T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1975. Hepatitis B Surface Antigen in Th e Serum of Infants After Delivery from Asymptomatic Carrier Mother. J of Pediatrics 87: 360-363.

Okamoto H, Imai M, Tsuda F, Tanaka T, Miyakawa Y, Mayumi M, 1987. Point Mutation in Th e S Gene of Hepatitis B Virus for a d/w or w/r Subtypic Change in Two Blood Donors Carrying a Surface Antigen of Compound Subtype adyr or adwr. Journal of Virology 61: 3030-3034.

Okamoto H, Yotsumoto S, Akahane Y, Yamanaka T, Miyazaki Y, Sugai Y, Tsuda F, Tanaka T, Miyazaki H, Yamamoto K, Tsuda F, Machida A, Mishiro S, 1992. Mutations within Th e S Gene of Hepatitis B Virus Transmitted from Mothers to Babies Immunized with Hepatitis B Immunoglobulin and Vaccine. Pediatr. Res. 32: 264-268.

Panda SK, Gupta A, Datta R, nayak NC, 1986. Transplacental Transmission of Hepatitis B Virus. Lancet ii: 919-920.

Pao CC, Yao DS, Lin CY, Hsieh TT, 1992. Prenatal Transmission of HBV to Neonates Born to Serum HBV DNA Positive Mothers. Am J of Perinatology 0 : 61-65

Pao CC, Yao DS, Lin MY, Lin CY, Hsieh TT, 1991. Hepatitis B Virus DNA in Cervico Vaginal Cell. Arch Patol Lab Med 115 : 607-609.

Paterlini P. Dris F, Nalpas B, 1993. Persistance of Hepatitis B and Hepatitis C Viral Genome in Primary Liver Cancer from HBsAg Negative Patients : a Study of a Low Endemic Area. Hepatology 17 : 20-29.

Daftar Pustaka 105

Pignatelli M, Water J, Lever A, Iwarson S, Gerety RJ, Th omas CH, 1987. Cytotoxic T-cell Responses to Th e Nucleocapsid Protein of HBV in Chronic Hepatitis J of Hepatology 4: 15-21.

Pontisso A, Morsica G, Zambello R, Colletta C, Chemello L, Alberti A, 1990. Hepatitis B Virus Binds to Pheripheral Blood Mononuclear Cell via Th e Pre-S1 Protein. J of Hepatology, in press.

Profi l Kesehatan Propinsi Bali, 1996. Depkes RI Kantor Wilayah ropinsi Bali.

Robinson WS, 1991. Hepadnaviridae and Th eir Replication. In Viral Hepatitis, Biological and Clinical Features, Specifi c Diagnosis and Prophylaxis, second Eds, Reven Press New York, pp. 39-63.

Ruff TA, Gertig DM, Otto BF, Gust ID, Sutanto A, Soewarso TI, Kandun N, Marschner IC, Maynard JE, 1995. Lombok Hepatitis B Model Immunization Project: Toward Universal Infant Hepatitis B Immunization in Indonesia. J Infect, Dis. 171: 290-296.

Sutantonio T, Jung MC, Schneider R, 1992. Hepatitis B Genoms that Cannot Synthesize Pre-S2 Protein Occur Frequently and Dominant Virus Population in Chronic Carriers in Italy. Virology 188: 948-952.

Sastrosoewignyo RI, Omi S, Okamoto H, Mayumi M, Rustam M, Suyudi 1987. Th e Complete Nucleotida Sequence of HBV-DNA Clone of Subtype adw (pMND122) from Menado in Sulawesi Island, Indonesia. ICMR Ann. 7: 51-60.


Schweitzer LL, Mosley JW, Ashcavai M, Edwards VM, Overby LB, 1973. Factors Infl uencing Neonatal Infection by Hepatitis B Virus, Gastroenterology 63 : 277-283.

Sherlock S, 1989. Type B Hepatitis in Disease of Th e Liver and Biliary System, 8th Ed, Blackwell Scientifi c, London: pp 269-279.

Sherlock S, Dooley J, 1993. Type B Hepatitis in Disease of Th e Liver and Bliary system. 9th Ed., Blakwel Scientifi c, London : pp. 269-279.

Shiraki K, 1994. Vertikal Transmission of Hepatitis B Virus and its Prevention in Japan: In (Nishioka K, Suzuki H, Mishiro S, Oda T, eds.) Viral Hepatitis and Liver Disease, 1993. ISVHLD. Tokyo: Springer-Verlag, pp. 530-532.

Shouval D, Ilan Y, Adler R, Deepen R, Gerlich WH, 1991. Improved Immunogenecity in Mice of Recombinant Hepatitis B Vaccine Containing Pre-S1 and Pre-S2 Antigens in HBs Particles J. Hepatol 13: S71.

Shinhoj P, Sardemann H, Cohn J, Mikkelsen M, Olesen H, 1972. Hepatitis Associated Antigen (HAA) in Pregnant Women and Th eir Newborn Infants. Am J. Dis Child. 123 : 380-281.

Soewignyo, Mulyanto, SUmarsidi D, Wijaya A, Primiharto L, Santoso R, Mayumi M, 1983. Penelitian Ekologik Infeksi Virus Hepatitis B di Pulau Air (Selat Lombok). Laporan I Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah PPJI II Jakarta, hal 427-468.

Daftar Pustaka 107

Soewignyo S, 1988. Pola Penularan Infeksi Virus Hepatitis B di Mataram, Suatu Pendekatan Seroepidemiologik Disertasi. Universitas Airlangga, Surabaya.

Soewignyo S, Mulyanto, Gunawan, Sumarsidi D, 1991. Epidemiologi Infeksi Virus Hepatitis B, Jurnal RSU Mataram 4: 80-91.

Soewignyo S, 1992. Masalah epatitis Virus di Indonesia. Naskah Simposium Nasional Hepatitis, Yogyakarta1.

Soewignjo S, Surya IGP, Mulyanto, Montessori, Domoto K, Tsuda F, Okamoto H, Mishiro S, 1993. Th e Use of a Pre-S2 Containing Recombinant Vaccine for the Prevention of Maternal Transmission of Hepatitis B Virus in Indonesian Neonates. Viral Hepatitis and Liver Disease, 1993 ISVHLD (pp. 536-539). Tokyo: Springer-Verlag.

Stevens CE, Beasley Rp, Tsui J, 1975. Vertical Transmission of Hepatitis B Antigen in Taiwan. N England J Med. 292: 771-774.

Steven CE, Neurath RA, Beasley RP, 1979. HBeAg and Anti-HBe Detection by Radioimmunoassay: Correlation with Vertical Transmission of Hepatitis B Virus in Taiwan. J Med. Virol 3: 237-241.

Stevens CE, Taylor PE, Tong MJ, Toy PT, Vyas GN, Zang EA, Krugman S, 1988. Prevention of erinatal Hepatitis B Virus Infection with Hepatitis B Immunoglobulin and Hepatitis B vaccine. Viral Hepatitis and Liver Disease, 982-988.

Stiehm ER, 1991. Immunologic Basis for Chronicity of Hepatitis


B Virus Infection in Neonates. Viral Hepatitis and Liver Disease, 251-254.

Suastika K, Dwi Sutanegara N, Wibawa DN, Sudewa AA, Suwarno D, Oka TG, 1982. Prevalensi Hepatitis B Antigen pada Suatu Kelompok Keluarga di Desa Banjar Bali. Medika : 291-294.

Surya IGP, 1992. Penularan Infeksi VHB Vertikal . Medika 11: 67-73.

Surya IGP, Montessori IGAA, Manuaba IBG, Soewignjo S, amid A, Sudaryat S, Oka TG, Lila N, 1993a. Penularan Infeksi Virus Hepatitis B di RSUP Sanglah Denpasar. Dibacakan pada KOGI IX, Jakarta , 30 Nopember 1993.

Surya IGP, Soewignjo S, 1993b. Pediksi Penularan Infeksi VHB In-utero. Laporan Pendahuluan KOPAPDI , Denpasar.

Surya IGP, Soewignjo S, 1995. Prediction of Intrauterine HBV Infection Transmission. Preliminary Note. International Hepatology Communication 3 : 166-170.

Surya IGP, Kishimoto S, Sudaryat S, Tsuda S, Hamid A, Takashi K, Soewignjo S, Hashimoto K, ulyanto, Mishiro S, 1996. Prevention of Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis B Virus with use of a Pre-S2 Containing Vaccine in Bali, Indonesia. Vaccine Research 5 : 203-213.

Surya IGP, Montessori IGAA, Mulyanto , Soewignjo , 1997. Prevalensi HBsAg pada Ibu Hamil di RSU Kabupaten di Bali (in press).

Daftar Pustaka 109

Suparyatmo JB, 1992. Reseptor Polialbumin (pAR) sebagai Indikator Penularan Infeksi Virus Hepatitis B Vertikal. Studi Komparatif Beberapa Parameter Serologik. Disertasi. UNAIR.

Suzuki H, Lino S, Shiraki K, Akahane Y, Okamoto H, Domoto K, Mishiro S, 1994. Safety and Effi cacy of a Recombinant yeast-derived pre-S2 + S Containing Hepatitis B Vaccine (TGP=943) : phase 1, 2 and 3 clinical testing. Vaccine 12 : 1090-1096.

Takahashi H, Liang JT, Blum HE, Zeniya M, Fujise K, Kameda H, Wands JR, 1991. Identifi cation of Low-Level Hepatitis B Vaccine non-responders in Japan. Viral Hepatitis and Liver Disease, 779-781.

Terazawa S, Koyima M, Yamanaka T, Yotsumoto S, Okamoto H, Tsuda F, Miyakawa Y, Mayumi M, 1991. Epatitis B Virus Mutants with Precore-Region Defect in Two Babies with Fulminant Hepatitis and Th eir Mothers Positive for Antibody to Hepatitis B e-Antigen. Pediatric Research 29 :5-9.

Th omas HC, Shipton U, Montano L, 1982. Th e HLA System: Its Relevan to Th e Pathogenesis of Liver Disease. Progress in Liver Disease 7 : 517-527.

Th omas HC, 1991. Pathogenesis of Chronic Active Hepatitis B. J Gastroenterology and Hepatology, Suppl. 1 : 4-6.

Th ompson SC, Ruff TA, 1995. Hepatitis B Vaccination. What are Th e Current International Recommendation? Clinical Immunotheraoeutics Reprint 3 : 17-26.


Th ursz MR, Kwiatkowski, Allsopp CEM, Greenwood BM, Th omas HC, Hill AVS, 1995. Association Between An MHC Class II Allele and Clearence of Hepatitis B Virus in Th e Gambia. New England J of Med. 332: 1065-1069.

Tiollais P, Pourcel C, Dejean A, 1985. Th e Hepatitis B Virus Nature 317: 489-495.

Tiollais P, Buendia MA, Brechot C, Dejean A, Michel ML, Pourcell C, 1988. Structure, Genetic Organization and Transcription of Hepadna Viruses. I (Zuckerman AJ eds). Viral Hepatitis and Liver Diseases. Alan R. Liss, Ic. New York. Pp 295-300.

Tong MJ, Th ursby MW, Lin JH, Weissman JY, McPeak CM, 1981. Studies on Th e Maternal-Infant Transmission of Th e Hepatitis B Virus and HBV Infection Within Families. Prog. Med. Virol. 27: 137-147.

Tong MJ, Poovorawan Y, Coursaget P, 1991. Immunoprophylaxis of Neonates Againts Hepatitis B. Viral Hepatitis and Liver Disease, 753-756.

Trichopoulos D, Tabor E, Gerety RJ, 1987. Hepatitis B and Primary Hepatoceluler Carcinoma in a European Population. Lancet 2: 1217-1219.

Vento S, Rondnelli EG, Ranieri S, O’Brien CJ, Williams R, Eddleston ALWF, 1987. Prospective Study of Celluler Immunity to Hepatitis B Virus Antigen from Th e Early Incubation Phase of Acute Hepatitis B Lancet ii: 119-122.

Daftar Pustaka 111

Vitiello A, Ishioka G, Grey HM, Rose R, Farness P, La Fond R, Yuan L, Chisari FV, Furze J, Bartholomeuz R, Chesnut RW, 1995. Development of a Lipopeptide-based Th erapeutic Vaccine to Treat Chronic HBV Infection. J Clin Invest. 95: 341-349.

Vyas GN, Blum HE, 1984. Hepatitis B Virus Infection : Current Concepts of Chronicity and Immunity. West J Med. 140: 754-762.

Waters JA, O’Rouke SM, Richardson SC, 1987. Qualitative Analysis of Th e Humoral Immune Response to Th e ‘a” Determinat of HBS Antigen After Inoculation with Plasma Derived or Recombinant Vaccine. Journal of Medical Virology 21: 155-160.

Waters JA, Kennedy M, Voet P, Hauser P, Petre J, Carman W, Th omas HC, 1992. Loss of Th e Common “A” Determinant of Hepatitis B Surface Antigen by a Vaccine-Induced Escape Mutant. J Clin. Invest. 90: 2543-2547.

Wheeley SM, Tarlow MJ, Boxall EH, 1989. Chronic Hepaitis B in Male and Female Children of HBsAg Carrier Mothers J of epatology 8 : 226-231.

WHO, 1977. Expert Committee on Viral Hepatitis : Advances on Viral Hepatitis . WHO Teach. Rep. Ser., 602.

WHO, 1987. Working Group on Hepatitis B Immunization in Developing Countries.

WHO, 1991. Towards Th e Elimination of Hepatitis B : Issues for Consideration In Esthablishing a National Hepatitis


B Immunization Program: A Document Issued by Th e International Conferences on Control on Hepatitis B in Th e Developing World. International Task Force on Hepatitis B immunization, Ministry of Health, Republick of Camerroon University of Yaondi.

Wong VC, Lee AKY, Ip HM, 1980. Transmission of Hepatitis B Antigens from Symptom Free Carrier Mothers to Th e Fetus and Th e Infant. Brit. J of Obstetrics and Gynaecology 87: 958-965.

Wong VC, Reesink HW, Ip HW, Ip HMH, Lelie PN, Reerink-Brongers EE, Yeung CY, Ma HK, 1984. Prevention of Th e HBsAg Carrier State in New Born Infants of Mothers Who are Chronic Carrier of HbsAg and HBeAg by Administration on Hepatitis B Vaccine and Hepatitis B Immunoglobulin. Lancet i: 921-926.

Yamada G, Takaguchi K, Matsueda K, 1990. Immunoelectron Microscope Observation of Intrahepatic HBsAg in Patients with Chronic Hepatitis B Hepatology, 12 : 133-140.

Yang DY, Shirmacher P, Held W, Rogler CE, 1991. Growth Factor Oncogenes, Tumor Suppressor Genes and Carcinogenic Mechanism. In (Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H). Viral Hepatitis and Liver Disease. Baltimor : Williams and Wilkins, pp 547-555.

Yeoh EK, 1990. Hepatitis B : Th e Asian Th reat. In (Hileman MR, Douglas RG, eds). Assessment and Management of Risk Associatiated with Hepatitis B : Eff ectivveness of Intervention. Philadelphia : Hanley & Belfus, Inc., pp. 37-51.

Daftar Pustaka 113

Zanetti AR, Ferroni P, Tanzi E, Bergamini F, 1985. Screening of Pregnant Women and Hepatitis B Prophylaxis in NewBorns J Virological Methods 10: 341-347.

Zuckerman Aj, 1988. Tomorrow’s Challenge . Viral Hepatitis and Liver Disease. 1104-1107.

kehamilan - dengan hepatitis b

Documents

Transcript of kehamilan - dengan hepatitis b