ISSN 2076-3093 - 2013/4 - Креативная хирургия и ...

Главный редактор Ганцев Шамиль Ханяфиевич, доктормедицинскихнаук,профессор, член-корреспондентАНРБ,заслуженныйдеятельнаукиРФ

Заместитель главного редактора Плечев Владимир Вячеславович, доктормедицинскихнаук,профессор, член-корреспондентАНРБ,заслуженныйдеятельнаукиРФ

Ответственный секретарь Фролова Вероника Юрьевна, кандидатмедицинскихнаук

Состав редакционной коллегии: Э.А.Галлямов–д.м.н.(Москва); О.В.Галимов–д.м.н.,профессор(Уфа); К.Ш.Ганцев–д.м.н.(Уфа); С.М.Демидов–д.м.н.,профессор(Екатеринбург); О.Н.Липатов–д.м.н.,профессор(Уфа); М.А.Нартайлаков–д.м.н.,профессор(Уфа); В.А.Пушкарев–д.м.н.(Уфа); А.Г.Пухов–д.м.н.,профессор(Челябинск); И.Р.Рахматуллина–д.м.н.,профессор(Уфа); В.Н.Ручкин–к.м.н.,доцент(Уфа); М.В.Тимербулатов–д.м.н.,профессор(Уфа); А.М.Ханов–д.м.н.,профессор(Уфа); А.Г.Хасанов–д.м.н.,профессор(Уфа); П.В.Царьков–д.м.н.,профессор(Москва).

Состав редакционного совета : М.Т.Азнабаев–академикАНРБ(Уфа); А.Б.Бакиров–академикАНРБ(Уфа); А.В.Важенин–член-корреспондентРАМН(Челябинск); Л.З.Вельшер–д.м.н.,профессор(Москва); Н.Г.Гатауллин–академикАНРБ(Уфа); А.И.Кириенко–академикРАМН(Москва); Е.Н.Кондаков–д.м.н.,профессор(С.-Петербург); Д.М.Красильников–д.м.н.,профессор(Казань); А.Г.Мустафин–академикАНРБ(Уфа); И.Г.Русаков–д.м.н.,профессор(Москва); В.Г.Сахаутдинов–член-корреспондентАНРБ(Уфа); Ю.С.Сидоренко–академикРАНиРАМН(Ростов-на-Дону); В.М.Тимербулатов–член-корреспондентРАМН, академикАНРБ(Уфа); А.М.Шаммазов–академикАНРБ(Уфа).

Иностранные члены: П.Баргава(P.Barghava)–профессор(США); А.А.Люлько–д.м.н.,профессор(Украина); Д.Султаналиев–д.м.н.,профессор(Казахстан); К.Умезава(K.Umezawa)-профессор(Япония); Р.Хорстман(R.Horstmann)–профессор(Германия).

Редакция

Зав. редакциейТ.В.Ахметова

Ответственный за выпускН.А.Калашникова

ПереводН.И.Салимгареева

Секретарь О.Корзик

Дизайн и верстка А.В.Калашников

Учредители: АкадемияНаукРеспубликиБашкортостан,МедиаГруппа«Здоровье»

Адрес редакции, Издателя:450059,РеспубликаБашкортостан,г.Уфа,ул.РихардаЗорге,д.9,оф.513,тел./факс(347)292-98-65,www.oncosurg.rue-mail:[email protected]

ЖурналзарегистрированвФедеральнойслужбепонадзорузасоблюдениемзаконодательствавсферемассовыхкоммуникацийиохранекультурногонаследия.РегистрационныйномерПИ№ФС77-36508от03.06.09.

Перепечаткастатейвозможнатолькосписьменногоразрешенияиздательства,ссылканаисточникобязательна.

Редакцияненесетответственностизадостоверностьданных,представленныхвстатьях.

Ответственностьзарекламныематериалынесетрекламодатель.

Креативная хирургия и онкология

©АкадемиянаукРБ©МедиаГруппа«Здоровье»г.Уфа,2009

научно-практический журнал

ISSN 2076-3093

2013/4Издание входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и

изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук в соответ-ствии с Положением о Высшей аттестационной комиссииCreative

surgery and oncologyscientific journal

Содержание

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ФАКТОРЫ ПРЕДИКЦИИ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫШ.Х. Ганцев, Р.Ш. Ишмуратова, Ш.Р. Кзыргалин, Д.С. Турсуметов PREDICTION FACTORS IN BREAST CANCERSh.Kh. Gantsev, R.Sh. Ishmuratova, Sh.R. Kzyrgalin, D.S. Tursumetov 4

ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ АНАТОМИИ ПЕЧЕНИ И ЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ХИМИОЭМБОЛИЗАЦИЯ ПЕЧЕНОЧНЫХ АРТЕРИЙ В ЛЕЧЕНИИ ПЕРВИЧНЫХ И МЕТАСТАТИЧЕСКИХ РАКОВ ПЕЧЕНИВ.В. Плечев, Ш. Х. Ганцев, Ф.Ф. Муфазалов, В.Ш. Ишметов., М.О. Логинов, Р.Э. Абдрахманов FEATURES ARTERIAL ANATOMY OF THE LIVER AND ENDOVASCULAR CHEMOEMBOLIZATION OF THE HEPATIC ARTERY IN THE TREATMENT OF PRIMARY AND METASTATIC LIVER CANCERSV.V. Plechev, Sh. Kh. Gantsev, F.F. Mufazalov, V.Sh. Ishmetov, M.O. Loginov, R.A. Abdrakhmanov 8

РЕЦЕПТОР ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА HER2 ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА (РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)Х.К. Чанг, Уай-Джей Бенг, Дж.М. Ху, Ф.Лордик, А. Саваки, О.Липатов, М.Леле, М. Пикл, Дж. Рюшофф, Е. Ван Кутцем HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 (HER2) IN GASTRIC CANCER (GC) (RESULTS OF THE MULTICENTER CLINICAL TRIAL)H.C. Chung, Y-J Bang, J.M. Xu, F. Lordick, A. Sawaki, O. Lipatov, M. Lehle, M. Pickl, J. Ruschoff, E. Van Cutsem 16

ЖЕЛЕЗИСТАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ЭНДОМЕТРИЯ. ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕВ.А. Пушкарев, Г.Т. Мустафина, Ш.М. Хуснутдинов, Е.В. Кулавский, И.М. Мазитов, Е.К. Голов, А.В. Пушкарев GLANDULAR HYPERPLASIA OF ENDOMETRIUM. DIAGNOSTIC, CLINIC, TREATMENTV.A. Pushkarev, G.T. Mustafina, Sh.M. Khusnutdinov, E.V. Kulavskiy, I.M. Mazitov, E.K. Golov, A.V. Pushkarev 23

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВОЙ СЕТИ И БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ ПРИ ОНКОПАТОЛОГИИЕ.В. Воробьева, Э.М. Васильева, Г.Ф. Галикеева, В.Ю. Горбунова MOLECULAR GENETICS STUDY FUNCTIONING POLYMORPHIC GENE VARIANTS CYTOKINE NETWORK AND BIOTRANSFORMATION OF XENOBIOTICS FOR CANCERE.V. Vorobyeva, E.M. Vasilyeva, G.F. Galikeeva, V.Y. Gorbunova 28

МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫЙ КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМ ТЕРМИНОЛОГИИ И КЛАССИФИКАЦИИР.Т. Аюпов, А.Ю. Парфенов LOCALLY ADVANCED COLORECTAL CANCER. CURRENT STATE OF CLASSIFICATION AND TERMINOLOGY ISSUESR.T. Ayupov, A.Yu. Parfenov 36

АНАЛИЗ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ РАКА ЖЕЛУДКА В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН ЗА МНОГОЛЕТНИЙ ПЕРИОД НАБЛЮДЕНИЯИ.Р. Рахматуллина, Д.Т. Арыбжанов, А.М. Ханов, Г.Х. Ахмадуллина ANALYSIS ADVANCED GASTRIC CANCER IN THE REPUBLIC OF BASHKORTOSTAN FOR A MULTIYEAR PERIOD OBSERVATIONSI.R. Rakhmatullina, D.T. Arybzhanov, A.M. Khanov, G.Kh. Akhmadullina 44

ОПЫТ ЛЕЧЕБНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ

ЭКТОПИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРЫ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯА.З. Альмяшев THYROID ECTOPIA: ANALYSIS OF THE LITERATURE DATA AND CLINICAL OBSERVATIONSA.Z. Almyashev 54

ИССЛЕДОВАНИЕ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ НЕБНЫХ МИНДАЛИН У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ТОНЗИЛЛИТОМИ.В. Андриянова RESEARCH APOPTOSIS LYMPHOCYTES OF PALATAL ALMONDS AT PATIENTS WITH CHRONIC TONSILLITISI.V. Andriyanova 59

ОСТЕОМИЕЛИТ ПОСЛЕ ОСТЕОСИНТЕЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТАЛЛОКОНСТРУКЦИЙ У БОЛЬНЫХ С ЗАКРЫТЫМИ ПЕРЕЛОМАМИ ТРУБЧАТЫХ КОСТЕЙ Р.А. Крючков, М.С. Кунафин, С.Н. ХунафинOSTEOMYELITIS AFTER OSTEOSYNTHESIS USING OF METAL IN PATIENTS WITH CLOSED FRACTURES OF TUBULAR BONESR.A. Kryuchkov, M.S. Kunafin, S.N. Khunafin 62

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ИНКУРАБЕЛЬНЫХ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХЛ.Н. Кудряшова, А.А. Кудряшов, О.М. Петрова TREATMENT OF THE CHRONIC PAIN SYNDROME AT THE INCURABLE ONCOLOGICAL PATIENTSL.N. Kudryashovа, A.A. Kudryashov, O.M. Petrovа 65

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ МУЛЬТИОРГАННЫХ ОПЕРАЦИЙ ПРИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОМ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕА.Ю. Парфенов LONG-TERM RESULTS OF MULTIORGAN PROCEDURES IN TREATMENT OF COLORECTAL CANCERA.Yu. Parfenov 70

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФТОРАФУРАД.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, А.В. СултанбаевTHE RESULTS OF CHEMORADIATION FOR CERVICAL CANCER USING FTORAFURD.D. Sakaeva, F.F. Mufazalov, A.A. Sultanbaev 77

БОЛЬШОЙ САЛЬНИК У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ Л.В. Халикова

THE GREATER OMENTUM IN WOMEN WITH OVARIAN CANCERL.V. Khalikova 80

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА Д.Т. Арыбжанов, И.Р. Рахматуллина

ADJUVANT TREATMENT OF GASTRIC CANCER D.T. Arybzhanov, I.R. Rakhmatullina 84

ПРЕДПОСЫЛКИ К ПОНИМАНИЮ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫР.Р. Бакиев PREREQUISITE TO UNDERSTANDING THE MECHANISMS OF DEVELOPMENT OF BREAST CANCERR.R. Bakiev 91

ЖИРОВАЯ ТКАНЬ, ЕЕ РОЛЬ В РАЗВИТИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИИ РАКА (НА ПРИМЕРЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.Р.Ш. Ишмуратова, Р.Р. Бакиев ADIPOSE TISSUE, ITS ROLE IN DEVELOPMENT AND CANCER METASTASIS (FOR EXAMPLE BREAST CANCER)R.Sh. Ishmuratova, R.R. Bakiev 95

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ ПОСТНАТАЛЬНОГО ИНДУЦИРОВАННОГО НЕОЛИМФАНГИОГЕНЕЗА В ПРОЦЕССЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯШ.Р. КзыргалинMODERN REPRESENTATIONS OF THE ROLE OF POSTNATAL INDUCED NEOLYMPHANGIOGENESIS IN METASTATIC PROCESS Sh.R. Kzyrgalin 100

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЛЕЧЕНИЕ ТРОФИЧЕСКИХ ЯЗВИ.Л. Микитин, Г.Э. Карапетян, Л.В. Кочетова, С.В. Якимов, Р.А. Пахомова MODERN VIEW ON TREATMENT OF TROPHIC ULCERSI.L. Mikitin, G.E. Karapetyan, L.V. Kochetova, S.V. Yakimov, R.A. Pakhomova 108

ИНДУКЦИЯ НЕОЛИМФОГЕНЕЗА Р.А. Рустамханов

INDUCTION OF NEOLIMFOGENESISR.A. Rustamkhanov 112

ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ КАНЦЕРОМАТОЗ. ОБЗОР МИРОВОГО ОПЫТАС.В. Соломенный, Р.С. Минигазимов PERITONEAL CARCINOMATOSIS. REVIEW OF WORLD EXPERIENCE S.V. Solomenny, R.S. Minigazimov 115

Креативная хирургия и онкология4 Оригинальные статьи

ФаКТорЫ ПредиКЦии При раКе МоЛоЧноЙ жеЛеЗЫШ.Х. Ганцев, Р.Ш. Ишмуратова, Ш.Р. Кзыргалин, Д.С. Турсуметов

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО, г. Уфа,Научно-исследовательский институт онкологии, Центральная научно-исследовательской лаборатория

Ганцев Шамиль Ханафиевич,зав.кафедройонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,директорклиникионкологии,д-рмед.наук,профессор,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)248-40-58,e-mail:[email protected]Ишмуратова Рената Шамилевна,старшийнаучныйсотрудникЦентральнойнаучно-исследователь-скойлабораторииБГМУ,канд.мед.наук,Кзыргалин Шамиль Римович,ассистенткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,Турсуметов Давлат Сайтмуратович,ассистенткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,канд.мед.наук

В статье представлены результаты исследования зависимости выживаемостипациентокприракемолочнойжелезы(РМЖ)IIIбстадииотстепенинеолимфангио-генеза. Данные свидетельствуют о том, что чем выше степень неолимфангиогенезанауровнелимфангионавбассейне«сторожевого»лимфатическогоузла,темболеевыраженыместныекомпенсаторно-защитныереакцииорганизма,влияющиенапро-должительностьжизниприракемолочнойжелезы.

Ключевые слова: неолимфангиогенез, рак молочной железы, выживаемость,предикция.

PREDICTION FACTORS IN BREAST CANCERSh.Kh. Gantsev, R.Sh. Ishmuratova, Sh.R. Kzyrgalin, D.S. Tursumetov

Bashkir State Medical University, Oncology Chair with Courses of Oncology and Pathanatomy Scientific Research Institute of Oncology, Ufa, RussiaCentral Scientific Research Laboratory

Thearticlepresentstheresultsofthestudy-dependingsurvivalofpatientswithbreastcancer(BC)stageIIIbdegreefromneolymphangiogenesis.Theresultsshowthatthehigherthedegreeneolymphangiogenesisonthelevellymphangionatthedrainagearea“sentinel“lymph node, the more pronounced local compensatory and protective reactions of theorganismaffectingthedurationoflifeinbreastcancer.

Кeywords:neolymphangiogenesis,breastcancer,survival,predictions.

ВрезолюцииVIIIсъездаонкологовРоссийскойФедерации (Санкт-Петербург, 2013 г.) отмеченанеобходимость развития превенции и предикциив онкологии. Этой тематике была посвящена Ев-разийская противораковая конференция, котораяпрошлавУфе(2013г.),гдетакжебылоуказанонанеобходимость развития третичной профилакти-ки рака на основе изучения факторов предикции(А.В. Петровский). Анализ мировой литературысвидетельствует о повышенном внимании иссле-дователей именно к предикции и исходя из этихрезультатов-развитиеперсонификациилеченияи

превенции.Заэтим,нанашвзгляд,будущеемеди-циныионкологии,вчастности.

Факторметастазированияопухоли-существен-ныйаспект,влияющийнавыживаемостьонкологи-ческих больных. В реальных условиях чаще всегоклиницисты сталкиваются с лимфогенным метас-тазированиемопухоли.Приэтомчемболеевыра-жена степень развития самой опухоли, ее разме-ров, как одного из главных факторов предикции,тембольшенаблюдаетсяперестройкарегионарнойлимфатическойсистемы(вотношениикопухоли).В настоящее время изучение зональной лимфати-

Креативная хирургия и онкология 5Оригинальные статьи

ческой системы при раке проводится по так назы-ваемым«лимфатическимкартам».Чащеэтикартырассматриваются при раке ограниченных зон ме-тастазирования, где хорошо просматривается зо-нальность, например, при раке молочной железы.Есть и другие локализации, где можно применитькартирование. Построение лимфатических карт иих изучение ex vivo служит методической основойдляоценкифакторовпрогнозадляконкретногопа-циента.Приэтомважным,нанашвзгляд,являетсянеолимфангиогенез(НЛАГ)-характернаяинеотъ-емлемаячастьразвитияопухолииметастазирова-ния.НЛАГ–факторпредикции.

Гипотетическиможнопредположить3вариантазначенияНЛАГприраке:

1.СтепеньНЛАГ(высокаяилинизкая)невлияетнатечениезаболеванияиневлияетнапродолжи-тельностьжизни.

2.ВысокаястепеньвыраженностиНЛАГявляет-сянеблагоприятным фактором,способствуетрас-пространениюракаивыходуопухолевогопроцессаза пределы зональных границ. А это, в свою оче-редь,ухудшаетпрогноз.

3.НизкаястепеньвыраженностиНЛАГявляетсянеблагоприятнымфактором,таккакпроцессмета-стазирования происходит в обход лимфатическихузлов и приводит к быстрым системным пораже-ниямблагодарямикстметастазам(лимфогеннымигематогенным).

Облагоприятныхфакторахприоценкелимфа-тических карт при раке говорить нет необходимо-сти,таккакониформируютсяпопринципуобрат-нойсвязи.

Многочисленные исследования отечественныхи зарубежных исследователей расходятся во мне-нияхповопросумеханизмастимуляцииНЛАГ.Этотпроцессстимулируетсяопухольюилиэтотпроцесссвязан с реакцией регионарного лимфатическогоаппарата, или это другие факторы. Так или иначе,эти вопросы пока не имеют четкого ответа, но всеисследователи признают значимость «сторожево-го»лимфатическогоузла(СЛУ).Нашинаблюденияи данные литературы свидетельствуют об одном:СЛУ-этоключевойузел,этоключевойфакторпре-дикции. Не без его участия осуществляется транс-ферраковыхклетоквзональномбассейне-логи-стику метастазирования без участия СЛУ трудносебе представить. В настоящее время практическивсеми исследователями признано, что СЛУ - этолимфатическийузел,анатомическинаиболееблиз-ко расположенный к опухоли. Наши наблюдениясвидетельствуютотом,чтоэтоопределениенеяв-ляетсяточнымиверным.СЛУнужнорассматриватьнетолькосточкизренияанатомическогорасполо-жения и близости к опухоли, а с точки зрения егофункциональностатуса,какнапример:

1)являетсяпервымисдерживающимбарьеромприлимфогенномметастазировании;

2)являетсяраспределителемпотоковлимфыполимфатическимпутямилимфатическимузламвто-рогоипоследующихпорядков,приэтомневыпол-няетсдерживающиефункции;

3)являетсялокальнымгенераторомвторичныхраковых клонов и усиливает агрессивность и тя-жестьзаболевания.

Все эти функциональные возможности в СЛУразвиваются при наличии выраженных или уме-ренно выраженных признаков неолимфоангиоге-неза. Чтобы лимфатический узел стал «главным»,ему мало находиться по пути следования лимфы,необходимо чтобы он имел развитую внутреннююструктуруиразвитуюсистемупритокаиоттокалим-фы. А это возможно при запуске процесса НЛАГи его формировании. Таким образом, нам пред-ставляется, что СЛУ это главная функциональнаяединица анатомической зоны, определяющей ло-гистику лимфогенного метастазирования при ракеи характеризующейся наиболее выраженной сте-пенью НЛАГ. К такому заключению мы пришли,осуществив многочисленные анатомические и фи-зиологические исследования, проведенные в НИИонкологии Башкирского государственного меди-цинскогоуниверситетанапротяжениипоследних5лет.Частьданныхбылаопубликованавотечествен-ныхнаучныхизданиях,часть-взарубежных.

Объектами наших исследований служили пре-параты молочной железы с жировой клетчаткойподмышечнойобласти,изкоторыхформировалисьлимфатическиекарты.Отправнымиточкамикартыявлялисьопухольи СЛУ. Детальнобылоизучено25 лимфатических карт больных, оперированныхпо поводу рака молочной железы IIIб стадии (ос-новная группа). В качестве иллюстрации на рис. 1представленалимфатическаякарта(безпервичнойопухоли) с маркированными лимфатическими уз-ламиилимфатическимисосудами(сметкамиди-аметров), полученная по оригинальной авторскойтехнологии.

Рис. 1. Лимфатическая карта подмышечного лимфатического коллектора. 1-СЛУ,

макроскопически тотально паражен метастазами рака; 2 – лимфатический узел второго порядка, также вовлечен в опухолевый процесс; 3,4,5 –

лимфатические узлы регионарной зоны

Группасравнениябыласформированаизлим-фатических карт, которые были получены путемдиссекций жировой клетчатки подмышечной об-


ластиуженщин,погибшихврезультатенесчастныхслучаев и не имевших в анамнезе онкологическихзаболеваний.

Диссекция лимфатического аппарата из жиро-вой клетчатки с сохранением анатомических вза-имоотношений-сложныйтехническийвопрос.Досихпорнетстандартныхметодик,отвечающихвсемтребованиям.Этосвязаносмалымиразмерамисо-судоввэтойобласти(рис.2,3),легкойповрежда-емостьюлимфатическихузловивновьобразован-ныхлимфатическихсосудов.

Рис. 2. Лимфатические микрососуды области лимфонодулярного перехода, мобилизованные по

авторской методике

Рис. 3. Лимфатические микрососуды, отделенные от лимфатического узла вместе с капсулой

Реальнополученнуюлимфатическуюкартупод-мышечнойобластисминимальнымповреждениемтканейилимфатическогоаппаратаможнорассма-триватькакположительныйтехническийрезультат.

С этой целью нами разработана технология ульт-развуковойдиссекциисцельюформированиялим-фатическихкартопределенныхзон,оценкиНЛАГиСЛУ, что позволяет сформировать факторы рискапрогрессииракаинегативногопрогноза. Во всехслучаяхмыиспользовалиаппаратLySonix3000®сPulseSelect™(производствоСША).

Диссекциюпроводилипонесколькимвариан-там: от опухоли в дистальном направлении (дис-тальная диссекция), от СЛУ в дистальном и прок-симальном направлениях и от периферии зонылимфатического оттока к опухоли (проксимальнаядиссекция). На начальном этапе работы чаще ис-пользовалась методика дистальной диссекции,затем преимущественно использовали комбини-рованную,отСЛУ.Какоказалось,этооптимальныйвариант, хотя риски повреждения сосудов возрас-тают, но приобретенный опыт позволял с мини-мальной травмой проводить диссекцию. Получен-ный анатомический комплекс (обезжиренный) ввиделимфатическойкартыиопухолирегистриро-валинацифровуюфотокамеруипереносиливком-пьютер для детального изучения и морфометрии,которуювыполнялисиспользованиемпрограммы«ImageProplus6.0».Использованиекомпьютерныхтехнологий во многом упрощает процесс последу-ющего анализа, так как позволяет увеличить изо-бражение, вырезать фрагмент, рассмотреть дета-ли, не видимые при обычной визуальной оценке.Количество лимфатических сосудов и измерениедиаметра лимфатических сосудов, впадающих в«сторожевой» лимфатический узел, выполняли нарасстоянииот2до5ммоткапсулылимфатическогоузла.Ранеенамибылапредложенаклассификациястепеней НЛАГ при раке с метастазами в лимфа-тические узлы. Некоторые исследователи обозна-чаютэтотфеноменкакплотностьНЛАГ.Нампред-ставляется,чтоколичественнаяоценкаНЛАГболееприемлема,особенноприиспользованиидлядис-секцииультразвуковых,болеещадящихмобилиза-ционныхтехнологий.

Так,при0степениНЛАГчислоприносящихлим-фатических сосудов составляет 3-7 (норма). При IстепениНЛАГколичествососудовможетдостигать8-16,приIIстепеничислососудовможетбыть17-25иприIIIстепени–26иболееприносящихлимфа-тическихсосудов.

РаспределениебольныхпостепениНЛАГпона-шимданнымпредставленовтаблице1.

Таблица 1 Степень НЛАГ в основной и контрольной

группах

Группы

Степень НЛАГ-количество

больныхКоличество сосудов

0 I II IIIминимальное

количество сосудов

максимальное количество

сосудов

Основная - 5 8 12 12 40

Контрольная 10 - - - 4 6


После оценки степени НЛАГ на лимфатическойкартеоцениваетсясостояниеСЛУ(рис.4)илимфа-тическихузлов,расположенныхврегионарнойзоне.

Рис. 4. Рак молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы.

Продольный срез СЛУ. Субтотальное метастатическое поражение,

жировая трансформация капсулы и подкапсульного пространства

Необходимо отметить, что больные основнойгруппы получили стандартное лечение, котороепредусмотрено протоколами ведения больных IIIбст. рака молочной железы. В дальнейшем намипроведена ретроспективная оценка 3-х и 5-летнихотдаленныхрезультатоввсвязисостепеньюНЛАГисостоянияСЛУ.

По трехлетней выживаемости пациенты разде-ленынадвеподгруппы:умершиевтечение3-хлетпослеоперациииживые.Наоснованииполученныхданных были вычислены средние величины (М),средние ошибки (m). Достоверность различий ис-следуемыхпоказателеймеждуисследуемымигруп-памиопределялипокритериюСтъюдента(t).Связьмежду количеством афферентных лимфатическихсосудов и продолжительностью жизни пациенток,а также между диаметром афферентных лимфа-тических сосудов и продолжительностью жизнибольных определяли методом корреляционногоанализаСпирмена.Связьмеждуколичествомлим-фатических сосудов и их диаметром определяликорреляционныманализомПирсона(таблица2).

Таблица 2Среднее количество и диаметр афферент-

ных лимфатических сосудов (М±m)

Группы пациентов

Диаметр афферентных

лимфатических сосудов, mm

Количество лимфатических

сосудов, n

Контрольная группа (n=10)

0,48±0,08 5,0±2,0

Основная группа (n=25)

0,84±0,12* 23,87±4,61*

* - p<0,05 (в сравнении с контрольной группой)

Какпредставленовтаблице2, количествоаф-ферентныхлимфатическихсосудовприIIIбстадиирака молочной железы в сравнении с контроль-ной группой увеличивалось более чем в 4 раза.Диаметрлимфатическихсосудовувеличивалсяв2раза. Это факторы прогноза, определяющие про-цессметастазирования.

В течение трех лет в результате прогрессиизаболевания умерли 5 пациенток (рис. 5). Потрехлетней продолжительности жизни пациентыразделенынадвеподгруппы:Iподгруппапациен-ток–живые,II-умершиеврезультатепрогрессиирака.

Рис. 5. Показатели выживаемости за трехлетний период

КоличестволимфатическихсосудовиихдиаметрвIиIIподгруппахпациентокпредставленывтаблице3.

Таблица 3Среднее количество и диаметр афферент-

ных лимфатических сосудов в I и II подгруппах пациенток РМЖ, (М±m)

Подг

рупп

ы

Коли

чест

во

лим

фат

ичес

ких

сосу

дов

Диам

етр

афф

ерен

тны

х ли

мф

атич

ески

х со

судо

в, м

м

Мин

имал

ьное

ко

личе

ство

со

судо

в

Мак

сим

альн

ое

коли

чест

во

сосу

дов

I-живые 28,63±1,54 0,71±0,046 19 40

II-умершие 13,0±0,54 0,546±0,057 12 15

Порезультатамисследования(через3годапо-сле лечения) определено, что при IIIб стадии ракамолочной железы по количеству лимфатическихсосудов в группе живых и умерших пациентовопределяются статистически значимые различия(t=5,074225; p=0,000044). По диаметру аффе-рентныхлимфатическихсосудовСЛУвгруппежи-выхиумершихпациентокстатистическизначимыхразличийнет(р=0,0956).

Между количеством лимфатических сосудов ипродолжительностью жизни определена сильнаякорреляционная связь, р=0,73, р<0,5. Полученныерезультаты указывают на достоверную значимостьпродолжительностижизнипациенток(3-хлетнийпе-риод)поколичествулимфатическихсосудовСЛУприIIIбстадииракамолочнойжелезы.Междудиаметромафферентных лимфатических сосудов и продолжи-тельностьюжизнипациентовприракемолочнойже-лезыопределяетсяслабаяположительнаякорреляци-оннаясвязь,р>0,05.Намисделаныпредварительные


выводы,чтофакторомпредикцииприракемолочнойжелезы является степень НЛАГ. Отдельного рассмо-трения и оценки требует анализ площади метаста-тического поражения СЛУ. Наши предварительныеданныесвидетельствуютовысокойзначимостиэтихнарушенийкакфакторапредикции.

ЗаключениеРезюмируяполученныерезультаты,можнозаклю-

чить,чтоприразвитииракамолочнойжелезыотмеча-ется увеличение диаметра и количества лимфатиче-скихсосудовврегионарномбассейне.ПриIIIбстадиирака молочной железы латеральной локализации упациенток с большим количеством лимфатическихсосудоввпервые3годапоказательпродолжительно-стижизнивыше,чемупациентокснебольшимколи-чествомвновьобразованныхлимфатическихсосудов.Упациенток,умершихвтечениетрехлет,отмечаласьнизкаястепеньНЛАГпосравнениюсгруппойпациен-токспродолжительностьюжизниболеетрехлет.

Этиданныепротиворечатрезультатамболееран-нихисследованийвотношениивлияниявыраженно-стинеолимфангиогенезанавыживаемость,необходи-мопродолжениеисследованийвэтомнаправлении.

Список литературы1.ГанцевШ.Х.Аксиллярныйлимфатическийап-

паратприракемолочнойжелезы.Атлас(нарусскомианглийскомязыке).-М.,ООО«Медицинскоеин-формационноеагентство»,2011.-194с.:цв.ил.

2.ФильченковА.А..Лимфоангиогенезиметас-тазированиеопухолей//Онкология.–2009.-№11(2).–С.94-103.

3. Gantsev Sh.Kh, Ishmuratova R.S., TatunovM.A. et al. Lymphoangionodulary anastomosis incancerwithmetastasesinlymphnodes/Biomedicine&Pharmacotherapy.-2013.–Vol.67.–№7.–Р.637-642.

4.ShayanR.,AchenM.G.,StackerS.ALymphaticvessels in cancer metastasis: bridging the gaps //OxfordJournals.Carcinogenesis,2006.-№27(9).-P.1729-1738.

5. Swartz M.A, Skobe M. Lymphatic function,lymphangiogenesis,andcancermetastasis//MicroscResTech.–2001.–Vol.55.–P.92-99.

6.WangY,OliverG.Currentviewsonthefunctionof the lymphaticvasculature inhealthanddisease//GenesDev.–2010.–Vol.24.–P.2115-2126.

оСоБенноСТи арТериаЛЬноЙ анаТоМии ПеЧени и ЭндоВаСКУЛЯрнаЯ ХиМиоЭМБоЛиЗаЦиЯ

ПеЧеноЧнЫХ арТериЙ В ЛеЧении ПерВиЧнЫХ и МеТаСТаТиЧеСКиХ раКоВ ПеЧени

В.В. Плечев, Ш.Х. Ганцев, Ф.Ф. Муфазалов, В.Ш. Ишметов, М.О. Логинов, Р.Э. Абдрахманов

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, г. УфаГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа

Плечев Владимир Вячеславович,зав.кафедройгоспитальнойхирургииБГМУ,д-рмед.наук,профессор,Ганцев Шамиль Ханафиевич, зав.кафедройонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,д-рмед.наук,профессор,Муфазалов Фагим Фанисович,профессоркафедрылучевойдиагностикиилучевойтерапииБГМУ,д-рмед.наук,Ишметов Владимир Шамильевич,зав.отделениемрентгенэндоваскулярныхметодовдиагностикиилече-ния,доценткафедрыгоспитальнойхирургииБГМУ,д-рмед.наук,450083,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Шафиева,д.2отделениерентгенэндоваскулярныхметодовдиагностикиилечения,тел.8(347)223-92-35,e-mail:[email protected]Логинов Максим Олегович,врачсердечно-сосудистыйхирурготделениярентгенэндоваскулярныхметодовдиагностикиилеченияКлиникиБГМУ,e-mail:[email protected]Абдрахманов Рустам Эрнстович,врач-специалистпорентгенэндоваскулярнойдиагностикеилечениюотделениярентгенэндоваскулярныхметодовдиагностикиилеченияКлиникиБГМУ


Встатьепредставленыобзорирезультатыэндоваскулярноголечениязлокачествен-ных новообразований печени методом химиоэмболизации печеночных артерий у 141профильногобольного.Проведенанализрезультатовпримененияданнойметодики.

Ключевые слова:гепатоцеллюлярныйрак,метастазы,печень,химиоэмболизация.

FEATURES ARTERIAl ANATOmy OF ThE lIvER AND ENDOvASCUlAR ChEmOEmBOlIzATION OF ThE hEPATIC

ARTERy IN ThE TREATmENT OF PRImARy AND mETASTATIC lIvER CANCERS

V.V. Plechev, Sh. Kh. Gantsev, F.F. Mufazalov, V.Sh. Ishmetov, M.O. Loginov, R.A. Abdrakhmanov

Bashkir State Medical University, UfaRepublican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

Thisarticlepresentsanoverviewandresultsoftreatmentofmalignantneoplasmsofthe liver hepatic artery chemoembolization methods in 141 patients. The analysis of theresultsofthismethodoftreatment.

Keywords: hepatocellularcarcinoma,livermetastases,chemoembolization.

ВведениеПроблема лечения злокачественных опухолей

печениостаетсяактуальнойисегодня.Вовсеммиренаблюдается общая тенденция к увеличению долиракапеченивструктуреонкологическихзаболева-ний.Большинствопациентовнамоментвыявлениязлокачественного процесса признаются неопера-бельными. Заболеваемость первичным раком пе-ченивРоссиинепревышает3-5%средивсехзло-качественных опухолей, что, однако, не снижаетактуальностиегоизучения.

Первичный и метастатический рак печени в республике Башкортостан

По данным статистической отчетности ГБУЗРКОДМЗРБза2012г.,всеговреспубликенаучетвзято170больныхпервичнымракомпечени.Мор-фологическаяверификациядиагнозаполученау29пациентов.Напервомгодунаблюденияумерло23больных (показатель одногодичной летальности -13,5%).Всегов2012умерло127пациентовспервич-нымракомпечени,взятымнаучетвразныегоды.

Запервые6месяцев2013г.впервыедиагнозракапечениустановлену59жителейреспублики,изнихморфологическаяверификацияполученав19случа-ях.Вэтижесрокиумер41пациентотвсехбольных,взятыхнаонкологическийучетзавсегоды.

Статистика по метастатическому раку печениотдельно в рамках республиканского канцер-реги-стра не ведется. По имеющимся данным организа-ционно-методического отдела РКОД, полученных"вручную",наиболеекорректнаданнаястатистикапобольнымракомободочнойипрямойкишки.Всегоза2012 г метастазы в печень выявлены у 190 больныхракомпрямойкишкииу235больныхракомободоч-нойкишки.Посколькупрактическивсеэтипациентыбыли прооперированы, постольку доля верифици-

рованныхслучаевоказаласьзначительновыше-со-ответственно141приракепрямойкишкии180-приракеободочнойкишки.Напервомгодунаблюденияумерло 70 больных метастатическим раком пря-мой кишки (показатель одногодичной летальности-49,6%)и106пациентовсметастатическимракомободочной кишки (показатель одногодичной ле-тальности-45,1%).Всегов2012г.умерло146паци-ентовсметастатическимракомпрямойкишкии176больныхметастатическимракомободочнойкишки,взятымнаучетвразныегоды.

Запервые6месяцев2013г.впервыеметастазыракапрямойкишкивпечениустановленыу79жите-лейреспублики,изнихморфологическаяверифи-кацияполученав69случаях.Аналогичныеданныеприметастатическомракеободочнойкишкиоказа-лисьсоответственно90и88.Вэтижесрокиумерлиот метастазов в печень 57 больных раком прямойкишки и 80 пациентов с метастатическим ракомободочной кишки среди всего контингента боль-ных,взятыхнаонкологическийучетзавсегоды.

Единственнымметодомрадикальноголечениязлокачественных опухолей печени остается опе-ративное вмешательство, позволяющее добитьсядлительнойвыживаемостиприпервичномимета-статическом раке печени. Однако неудовлетвори-тельная функция печени (>75% пациентов имеютхроническое заболевание печени), билобарноераспространение процесса, внепеченочное мета-стазирование при гепатоцеллюлярном раке (ГЦР)позволяют провести радикальное лечение лишь в10-30% случаев. При вторичном опухолевом по-ражении печени оперативное лечение возможноне более чем у 10 - 20% больных и то только приналичии солитарных или единичных очагов. Принерезектабельном опухолевом поражении печени


прогноз крайне неблагоприятный, выживаемостьсоставляет всего несколько месяцев. Вместе с тем,болеечему80%пациентовпослерадикальнойре-зекциивтечение5летразвиваетсярецидивзабо-левания.

Низкий показатель резектабельности злокаче-ственных опухолевых поражений печени обуслав-ливаетнеобходимостьразработкиконсервативныхметодов лечения, основанных как на примененииновых противоопухолевых препаратов, так и в со-вершенствованииспособовихвведения.Так,в2009г.экспертнаякомиссияАмериканскойАссоциациипоИзучениюЗаболеванийпечени(AASLD)провеласравнениеэффективностиметодовлечениязлока-чественных новообразований печени и показала,что химиоэмболизации является альтернативнымметодом лечения при невозможности проведенияхирургическоголечения.

Лекарственное лечение злокачественных но-вообразованийпечениисегодняостаетсясложнойпроблемой. Существует лишь несколько лекар-ственных препаратов, проявляющих противоопу-холевуюактивность,например,Доксорубицин.По-скольку эффективность системной химиотерапииневелика,вклиническуюпрактикубыливнедреныразличные варианты регионарной химиотерапии,представляющие новое направление в консерва-тивном и комплексном лечении злокачественныхопухолей.Длительнаяэкспозицияпрепаратазасчетвнутриартериальных инфузий или создание депопрепарата при химиоэмболизации артерий, пита-ющихопухоль,можетреализоватьсявповышениинепосредственнойэффективностилечения.Химио-эмболизациямикросферамиосновананавведениив питающие опухоль артерии микросфер с адсор-бированнымнаниххимиопрепаратом(доксоруби-цин).

Изучениевариантовартериальногокровоснаб-жения печени проводится уже более двухсот лет(HallerА.,1756).Несмотрянаэто,досихпориссле-дователи периодически обнаруживают новые ва-риантыотхожденияпеченочныхартерий(SuzukiT.etal.,1971;TarazovP.G.,1999),особенноеслииссле-дуютбольшие–от500до1000наблюдений–груп-пы(GruttadauriaS.etal.,2001;CoveyA.etal.,2002)Всвязисэтим,актуальнымпредставляетсяизучитьартериальнуюанатомиюпеченинабольшойгруп-пебольныхиопределить,вселивариантыотхож-дения артерий печени описаны ранее или могутвстречаться и новые, еще не наблюдавшиеся. Этоимеетнетолькоакадемическое,ноипрактическоезначениевсвязисразвитиемхирургии,трансплан-тологииирентгенохирургическихвмешательствнапечени(SoinA.etal.,1996).

Внастоящеевремявлечениизлокачественныхопухолейпеченивсеширеиспользуютсярентгено-хирургические вмешательства. В связи с тем, чтоновообразования печени кровоснабжаются преи-мущественно из артериального русла, в то времякак паренхима печени на 2/3 питается из системыворотной вены, наиболее часто применяемымиметодами лечения первичного и метастатическо-

го поражения печени являются химиоинфузия впеченочную артерию (ХИПА) и химиоэмболиза-ция печеночной артерии (ХЭПА). Однако вопросыо влиянии вариантов артериальной анатомии натехническийуспехрентгенохирургическоговмеша-тельства, а также на клиническую эффективностьрегионарнойхимиотерапииостаютсянеизученны-ми.

Из истории следует, что возникновение мето-дикихимиоэмболизациибылобыневозможнобезиспользования всей совокупности научных и кли-нических исследований, проводившихся учёныминапротяжениистолетийвобластидругихметодик.Посути,химиоэмболизациявеесовременномвидевозникланаосновеопытавнутрисосудистыхиссле-дований,интервенционнойрадиологии,системнойхимиотерапиииэмболотерапии.

Целенаправленные экспериментальные и кли-ническиеисследованиясобоснованиемвнутрисо-судистоговведениямасляныхрентгеноконтрастныхвеществ были опубликованы в 1966 году нашимисоотечественниками.РусскиеученыеГрановА.М.иДатиашвили Д.С. показали целесообразность вве-дения рентгеноконтрастных веществ в воротнуювену,втомчислеисхимиопрепаратом.Вдальней-шем полученные результаты оказались идентич-нымобоснованиемдлявведениясмесилипиодолаицитостатикавпеченочнуюартериюпримаслянойхимиоэмболизации.Такимобразом,трудыГрановаА.М.,ДатиашвилиД.С.,ГаничкинаА.М.предвосхи-тилисовременнуюхимиоэмболизациювчастностии основополагающие принципы интервенционнойрадиологиивцелом.В70-ыегодыбылиразработа-ны усовершенствованные виды катетеров, а такженовыеэмболизирующиематериалы,такиекакгель-фоам, поливиниловый спирт (ивалон), изобутил,цианоакрилат (букрилат), а также съемные бал-лоны, которые вместе с прогрессом в катетернойтехнике вызвали огромный интерес к процедурамэмболизации. С этого момента интервенционнаярадиология стала приобретать черты той клини-ческой дисциплины, которую мы видим сегодня.Усовершенствование ангиографических систем иэндоваскулярных инструментов позволило интер-венционной радиологии из диагностического пре-вратитьсявсамостоятельноелечебноенаправлениемедицины, особенно в лечении злокачественныхновообразований.Кконцу70-хгодовспоявлениемновых химиотерапевтических препаратов, разра-боткойхимиотерапевтическихпортовипомп,усо-вершенствованиеммониторингапроцессалечениянаметилось возобновление интереса к методикехимиоинфузии. Результаты исследований показа-ли значительно более высокую эффективность ибезопасность химиоинфузии по сравнению с си-стемнойхимиотерапией,увеличиввыживаемостьикачествожизнипациентов.Несомненно,подобныедостижения заставляли исследователей развиватьвнутрисосудистыеметодылеченияпациентовсон-кологическими заболеваниями. В 1972 году фран-цузский ученый M. Laval-Jeantet в своих работахдоказал высокую диагностическую эффективность


селективнойинъекциилипиодолавпеченочнуюар-териюупациентовсозлокачественнымиопухолямипечени.Однакоавторомметодаартериальноймас-ляной ангиографии исследователь считает свое-го соотечественника J. Causse, опубликовавшего ввидетезисоврезультаты250подобныхпроцедурв1970г.В1973годупоявилисьпервыеработыосо-четаниичрескатетернойэмболизациисвведениемцитостатика.ГруппаученыхвоглавесРегенсбергом(C. Regensberg) разработали методику введения всосуды,питающиеопухоль,смеськариолизина,ге-мостатическойгубкиитромбовара.Приэтомкари-лиозин, обладая цитостатическим действием, ока-зывал локальное химиотерапевтическое действие,агемостатическаягубкаитромбовар,эмболизируясосуды,приводилакишемизацииинекрозузлока-чественныхклеток.Таквпервыебылаиспользованахимиоэмболизация - метод двойного локальноговоздействиянаопухоль,сочетающийэффектыхи-миоинфузиииэмболизации,которыйзначительноусовершенствовался и эффективно используется внастоящеевремя.В1983годуT.Konnoразработаливпервые применил масляную химиоэмболизациюпеченочнойартерии.Хорошиерезультатылокаль-ного воздействия смеси масляного контрастногопрепарата и цитостатика на злокачественную опу-хольстимулировалиученыхсовершенствоватьно-вую методику, разрабатывать более эффективныесхемылечения.Сэтоговремени,благодаряпоявле-нию более эффективных противоопухолевых пре-паратов, совершенствованию ангиографическойтехники, катетеров и проводников химиоэмболи-зация стала пользоваться повышенным интересомсредиисследователейиврачей.

Анатомия печеночной артерии.Историяизу-ченияартериальнойанатомиипеченинасчитываетболее 250 лет. Первое описание в литературе ва-риантовотхожденияартерийчревногоствола(ЧС)быловыполненоA.Hallerв 1756г.Имжевпервыеописаны некоторые «аномалии» кровоснабженияпечени, в частности, целиакомезентериальныйствол(ЦМС),отхождениелевойжелудочнойарте-рии (ЛЖА) от аорты и левой печеночной артерии(ЛПА)отЛЖА.В1822г.F.Tiedemannопубликовалданные 500 аутопсий и отметил, что печеночнаяартерия может отходить от аорты и верхней бры-жеечной артерии (ВБА), а ЛПА от ЛЖА; эти вари-антымоглибытьмножественными.Обеэтиработыносилиисключительноописательныйхарактер.

Основоположником современной классифи-кациипеченочныхартерийпоправуявляетсяаме-риканскийанатомN.Michels.В 1955годуимбылаизданакнига“Bloodsupplyandanatomyoftheupperabdominalorganswithadescriptiveatlas”,материа-лы которой были основаны на изучении 200 ана-томических комплексов. В данной работе авторомвпервые была предложена простая и удобная дляпрактического применения в хирургии классифи-кацияосновныхвариантовотхожденияпеченочныхартерий, согласно которой все они были разделе-ны на 10 типов, в результате вошли два основныхисточника аберрантного кровоснабжения печени:

ЛЖАдляЛПАиВБАдляППА,атакжебыловключе-но два варианта нетипичного отхождения ОПА: отВБАиотЛЖА.

ВсвоейработеN.Michelsотмечал,чтоисточни-камиотхожденияаберрантнойППА,кромеВБА(поданным других авторов), могут быть аорта, ЛЖА,ГДА, поверхностная пузырная и ретродуоденаль-наяартерии,дорзальнаяпанкреатическаяартерия,а также ЧС. Источником отхождения аберрантнойЛПА,кромеЛЖА,всвоюочередь,могутбытьВБА,аортаиСелА.ОднакоN.Michelsсчитал,чтоэтиар-терии, отходящие не от ЛЖА или ВБА, не имеютпрактического значения в хирургии. Автор писал,что в большинстве случаев - это очень маленькиеветви,иихповреждениенеприводитксерьезнымнарушениямгемодинамикипечени.Всвязисэтимтакиеболеередкиевариантыневошливклассифи-кациюидлительноевремярассматривалиськакнеимеющиебольшогопрактическогозначения.

Первыйэтапизученияартериальнойанатомиипечени,связанныйсрасширениемчисларутинныхоперативных вмешательств и основанный на ана-лизеаутопсийногоматериала,хотяиявилсяоснов-ным,нобылограниченнебольшимчисломнаблю-денийвкаждомизисследований(неболее500),а,соответственно, и значительными погрешностямистатистики.Так,вчастности,описанныйN.Michels10-йтипкровоснабжения(наблюдалсяв0,5%),прикоторомОПАотходитЛЖА,описандонастоящеговременитольководномисследовании,гдечасто-та его составила 0,16% (8 из 135002 наблюдений)(Song S.Y. et al., 2010). Кроме того, пренебрежи-тельное отношение к вариантам отхождения арте-рийпечени,невошедшимвклассификацию,при-вело к тому, что в большинстве исследований этивариантынеучитывалисьвовсеиподробноописа-нытольковисследованииО.П.Большакова(1990).

Внастоящеевремяцифроваясубтракционнаяангиография, несмотря на появление МСКТ-ан-гиографии и МРТ-ангиографии, остается золотымстандартом определения источников кровоснаб-женияпечени.Всвязисэтим,являетсяактуальнымпроведениеисследованияартериальнойанатомиипеченипутемсубтракционнойангиографиинамак-симальнобольшойгруппепациентовсучетомвсехредких вариантов кровоснабжения печени. Такжепредставляется важным создание относительнопростойиудобнойклассификацииредкихвариан-товартериальногокровоснабженияпечени.

Таким образом, исследования, направлен-ные на изучение артериальной анатомии печенина большом клиническом материале с созданиемпростойклассификации30редкихвариантовкро-воснабжения,изучениевлияниянетипичныхвари-антов кровоснабжения на успешность проведенияХЭПА, анализ причин развития гемодинамическизначимых изменений артериального русла, воз-никающих в процессе регионарной химиотерапии(ХИПАиХЭПА),атакжеоценкабезопасностииэф-фективностиперераспределительнойэмболизацииаберрантныхпеченочныхартерий,являютсявесьмаактуальными(рис.1а,б,в,2).


Рис. 1 а. Целиакография. Чревный ствол делится на общую печеночную, селезеночную, левую

желудочную артерии. Правая и левая печеночные артерии являются ветвями собственной печеночной

артерии

Рис. 1 б. До химиоэмболизации

Материалы и методыВ период с 2009 по октябрь 2013 года проопе-

рирован 141 больной с первичным и метастатиче-ским раком печени. Возраст больных варьировалв пределах от 34 до 82 лет и в среднем составил63,7+9,2 года. Мужчин было 112 (79,4%), женщин-29(20,6%).Спервичнымпоражением31(29,9%)больной, 110 (78,1%) с метастатическим пораже-нием. Распределение больных в зависимости от

локализации первичного процесса оказалось сле-дующим: рак ободочной кишки – 65 (59,1%), ракжелудка – 27 (24,5%), рак молочной железы - 18(16,4%)больных.Толькоу26(23,6%)больныхиме-лись изолированные метастазы в печень, у осталь-ных84(76,4%)обнаруженыметастазывлегкие,ко-сти,надпочечники,лимфоузлы,поповодучегобылопроведеноцикловоехимиотерапевтическоелечениепоразличнымпрограммам(FOLFOX,XELOXидр.).

Рис. 1 в. После химиоэмболизации. Стаз контраста. Дистальные отделы печеночных артерий не

контрастируются

Рис. 2. Мезентерикография. Правая печеночная артерия является ветвью верхней брыжеечной

артерии и активно кровоснабжает очаг в печени


Методикахимиоэмболизациипеченочнойарте-рииобладаетследующимидостоинствами:воздей-ствиеоказываетсяселективнонаопухолевуюткань;время выведения (элиминации) химиопрепарата споверхностимикросферсоставляетот1неделидо2месяцеввзависимостиотразмерамикросфер;хемо-токсичностьпрактическиотсутствует,т.к.концентра-циихимиопрепаратавсистемномкровотокенизкие(значительно ниже терапевтических при системнойхимиотерапии), поэтому возможно одномомент-ное введение больших доз доксорубицина (до 150мг); опухолевая ткань ишемизируется посредствоммикросфер, при этом можно регулировать глубинуишемииопухоли,подбираяразмермикросфер.Длякатетеризациичревногостволаиверхнебрыжеечнойартерии возможно использование нескольких до-ступов.Классическийдоступ-черезбедреннуюар-териюидоступычерезпункциюподмышечныхарте-рий.Трансаксилярныйдоступможетиспользоватьсякак альтернативный доступ при невозможности ка-тетеризации чревного ствола и верхнебрыжеечнойартерии, так и основной, учитывая анатомическиеособенностиотхожденияцелевыхартерий.Трансак-силярный доступ дает возможность катетеризации«походу»целевыхартерий.

Для проведения химиоэмболизации исполь-зуется эмболизационный материал - носитель.HeрaSphere™(Гепасферы)–этоновейшийэмболи-зационныйматериалсвысокимиабсорбционнымисвойствами, производимый компанией BiosphereMedical (Франция). Гепасферы поставляются в су-хом виде в упаковках по 25 и 50 мг Гепасфер навиал. Препарат проходит стерилизацию гамма-из-лучением.

Гепасферыпредставляютсобойточнокалибро-ванные частицы сферической формы размером50-100 мкм, состоящие из суперабсорбирующегополимера(САП).Приконтактесразличнымижид-костями(плазмойкрови,неионнымиконтрастнымипрепаратами, раствором цитостатика или физио-логическим раствором – кроме воды!) Гепасферыспособны абсорбировать их с 4-х кратным увели-чениемдиаметрачастиц.Т.е.размерсухихмикрос-фер50-100мкмувеличиваетсядо200-400мкм,чтосоответствует 64-х кратному увеличению объема.После набухания размер Гепасфер остается ста-бильным даже после высвобождения лекарствен-ногопрепарата.

Особая структура САП позволяет эффективнонасыщать химиопрепаратом не только поверх-ность,ноивесьобъеммикросферы.

Механизм «загрузки» цитостатика заключает-ся в том, что отрицательно заряженный полимермикросферы связывается с положительно заря-женнымпрепаратомпосредствомреакцийионныхвзаимодействий.Приэтомнасыщениеявляетсяоб-ратимым.Стечениемвременипроисходитразрывионных связей и высвобождение лекарственногопрепарата.

Гепасферымогутнасыщатьсяразличнымипре-паратами(Доксорубицин,Эпирубицин,Цисплатин,Оксалиплатин, Митомицин С, Индометацин). При

этомхарактерзагрузкиикинетикавысвобожденияпрепаратаизмикросферызависитотфизико-хими-ческихсвойствсамоголекарственногопрепарата.

Гидрофильнаяповерхностьисферическаяфор-ма Гепасфер препятствует их слипанию при про-хождениичерезкатетеривнутрисосуда.

ТочнокалиброванныйразмерГепасфероблег-чаетихдоставкуиделаетеемаксимальноточной.

Способность Гепасфер к выраженной абсорб-ции лекарственных препаратов позволяет ввестибольшееколичестволекарственногопрепаратаод-номоментно.

ЭластичностьГепасферпозволяетимвременнодеформироваться, проходя по катетерам неболь-ших диаметров и восстанавливать изначальнуюсферическую форму после исчезновения дефор-мирующего механического воздействия. При этомвременнаядеформациянеизменяетэмболизирую-щихиабсорбционныхсвойствмикросферы.

Абсолютное совпадение диаметров Гепасфери просветов соответствующих сосудов в месте ок-клюзии обеспечивает максимально эффективнуюэмболизацию(рис.3).

Рис. 3. Продвижение эмболизата по просвету катетера

Благодаря вышеперечисленным свойствам Ге-пасферы могут более эффективно, по сравнениюсаналогами,применятьсявкачественосителяприпроведении процедуры артериальной химиоэм-болизации, а высокотехнологичные способы ихпроизводства обеспечивают им еще одно преиму-щество–относительнонизкуюпосравнениюсана-логами,стоимость.

Преимущества:•сферическаяформа;•точнокалиброванныйразмерчастиц;•отсутствиеагрегациичастиц.


Гидрофильнаяповерхностьисферическаяфор-мамикросферпрепятствуетихслипаниюприпро-хождениичерезкатетеривнутрисосуда,чтооблег-чаетихдоставкуиделаетеемаксимальноточной.

•Эластичностьчастиц.Благодарясвойственнойспособностисжиматьсямикросферымогутвремен-нодеформироваться,чтопозволяетимбеспрепят-ственнопродвигатьсяпокатетерамнебольшихди-аметров.

• Высокоточная доставка частиц. Абсолютноесовпадениедиаметровмикросферипросветовсо-ответствующих сосудов в месте окклюзии обеспе-чиваетмаксимальноэффективнуюэмболизацию.

•Полнаяипостояннаяокклюзия.Нерезорбиру-емый,покрытыйжелатиномматериал,изкоторогоизготавливаются частицы, гарантирует полную ипостояннуюокклюзиюпросветасосуда.

Длявведенияэмболизирующихчастицисполь-зуютсямикрокатетеры.НовыйрядмикрокатетеровVASCO компании BALT Extrusion отвечают постав-ленным задачам, несмотря на то, что основное ихпредназначение - доставка спиралей при эмболи-зациианевризмсосудовголовногомозга.КатетерыVASCOармированыдвумянезависимымиспираля-ми по всей длине. Это придает им непревзойден-нуюустойчивостькскручиваниюприпрохождениинаиболееизвитыхучастков.

Извозможныхосложненийследуетотметить:• некроз печени. Развивается при недостаточ-

ном воротном кровотоке в пораженном опухольюсегменте(ах)печениипередозировкегемостатиче-ской губкой на заключительном этапе процедуры.Воизбежаниеосложненийнеобходимособлюдатьтехнологиюпроцедуры;

•абсцесспечени.Развиваетсяпринекрозеопу-холевогоузла.Дляликвидациинеобходимаобщаяпротивовоспалительнаятерапия,принеобходимо-сти аспирация и/или дренирование полости абс-цесса;

•перфорациясосудасвозникновениемкровот-ечения. При развитии осложнения показана экс-треннаяоперация.

В нашей практике только в одном случае воз-ник тромбоз места доступа – левой подмышечнойартерии,которыйбылустраненоткрытойопераци-ей: тромбэктомией сосудистым хирургом КлиникиБГМУ.

ПОСТЭМБОЛИЗАЦИОННЫЙ СИНДРОМПостэмболизационный синдром (ПЭС) стоит

рассматривать как естественное течение постпро-цедурного периода. Постэмболизационный син-дромразличнойстепенивыраженностинаблюдает-сяувсехбольныхипроявляетсяболямивверхнихотделах живота, тошнотой, реже рвотой, повыше-ниемтемпературытеладофибрильныхцифр,по-вышениемвкровиуровнятрансаминаз,ЩФ,ГГТП.Изменениясоставаформенныхэлементоввклини-ческоманализекровидостовернонеотличаетсяотдооперационных.ДостоверновпервыесуткипослеХЭПА отмечалось повышение уровня АСТ, АЛТ,ЩФ, ГГТП, которые на фоне проводимой терапиивозвращалиськдооперационнымпоказателям.Бо-

левойсиндромвозникаетнепосредственнововре-мя или сразу после введения химиоэмболизирую-щейсмеси.ТошнотаирвотаIиIIстепенивозниклав63%случаевизависелаотприменяемогопрепа-рата.Температурателаповышаласьувсехбольных,чаще в диапазоне 37,5-38,2°С. Для купированияприменяютсяобезболивающие,антибиотики,спаз-молитики,антиэметики.

Оценка эффективностиНепосредственныерезультатыпроведенноголече-

нияможнооцениватьспустя4неделипослехимиоэм-болизации по данным рентгеновской компьютернойтомографиисвнутривеннымболюснымконтрастиро-ваниемвсоответствиискритериямиRECIST(ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors)(TherasseP,ArbuckSG,EisenhauerEA,etall(рис.4аи4б).

Рис. 4. Томограммы больной Ж., 70 лет. Сравнение томографической картины печени после химиоэмболизации печеночной артерии.

а) Состояние печени через 1 месяц после первого курса химиоэмболизации. В правой доле печени

визуализируются метастатические очаги, в которых сохраняется эмболизат, введенный во время

процедуры

Рис. 4 б. Состояние печени через 1 месяц после второго курса химиоэмболизации. В правой доле печени узел не визуализируется (положительная

динамика)


Дляоценкипротивоопухолевогоответадолженбылбытьпредварительноточнорассчитаннаком-пьютерной томограмме наибольший поперечныйразмер(диаметр),покрайнеймере,одногоочагавпеченивдвухизмерениях.

Приэтомполныйответопределяликакисчезно-вениевсехцелевыхинецелевыхочаговиотсутствиеновых,частичныйответ–уменьшениеобщегообъ-ема опухоли по сравнению с базовой оценкой неменеечемна30%,прогрессирование–увеличениеобщегообъемаопухолипосравнениюснаимень-шейсуммойвтечениеисследования(включаяба-зовуюоценку,еслионаявляетсянаименьшей)какминимумна20%,нонеменеечемна5ммвабсо-лютном измерении (появление одного или болееновых очагов является прогрессированием), ста-билизация – уменьшение в сравнении с базовойоценкой, недостаточное для того, чтобы класси-фицироватьответкакчастичныйилиувеличениевсравненииснаименьшимполнымобъемомопухо-ли в течение исследования, которое недостаточнодлятого,чтобызафиксироватьпрогрессирование.

Увсех31больныхспервичнымпоражениемпе-чени противоопухолевый эффект химиоэмболиза-цииоказалсячастичнымипотребовалпроведенияповторных(2-3)курсовхимиоэмболизациисудов-летворительнымрезультатом.

Непосредственная эффективность лечения убольныхсметастатическимраком(локальныйкон-троль)приведенавтаблице1.

Таблица 1Непосредственные результаты химиоэмбо-

лизации печеночных артерий при метастати-ческом поражении по данным рентгеновской компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастированием в соответствии с критериями RECIST

Количество больных

Полный эффект

Частичный эффект

Стабилиза-ция

Прогрес-сирование

110 (100%) 6 (5,5%) 25 (22,8%) 67 (69,9%) 2 (1,8%)

Токсичность проведенного оперативного лече-ния у всех 141 больных первичным и метастатиче-ским поражением печени была вполне толерант-ной. Достаточно отметить, что 126 больных быливыписаны из Клиники БГМУ на следующие суткипослепроведенноголечения–химиоэмболизации.Лишьу8больныхдлительно(болеенедели)пер-систировала гипертермия свыше 38 градусов, чтопотребовало парентерального назначения глюко-кортикостероидов.

ЗаключениеТаким образом, анализ непосредственных ре-

зультатовхимиоэмболизациипеченочныхартерийгепасферами с доксирубицином свидетельствуето хорошем локальном контроле первичного и ме-тастатическогоракапеченипривполнеудовлетво-рительнойпереносимостипроцедуры,аблагодарятесномусотрудничествусообществаонкологов,хи-миотерапевтов и рентгенэндоваскулярных хирур-

гов при бурном развитии рентгенохирургическихметодов диагностики и лечения (современногооборудования, инструментария и эмболизацион-ногоматериала)вкомплексесоздаётсяблагоприят-наяпочвадляразвитиявданномнаправлении,темсамымзначительнопродлеваяиповышаякачествожизниуэтогостольтяжелогоконтингентаонколо-гическихбольных.

Список литературы1. Аниханова М.Д. Детали топографии крове-

носныхсосудовипеченочныхпротоковвпределахворотпечени//Вестн.хирургии.–1963.–№3.–С.59-64.

2.АксельЕ.М.,ДавыдовМ.И.Статистиказабо-леваемостиисмертностиотзлокачественныхново-образований в 2000 году // Сб: ЗлокачественныеновообразованиявРоссииистранахСНГв2000г.–М.:РОНЦим.Н.Н.БлохинаРАМН,2002.-С.85-106.

3. Большаков О.П. Некоторые анатомическиефакторыизонырискаприоперацияхнажелудкеивнепеченочныхжелчныхпутях//Вестн.хирургии.–1990.–Т.144.-№5.–С.101-103.

4. Возможности регионарной химиотерапии убольныхсметастазамиракамолочнойжелезывпе-чень/Е.М.Рощин,Д.В.Комов,В.А.Хайленко,Г.А.Кучинский,Б.И.Долгушин,Э.Р.Виршке//Маммо-логия.-1997.-№3.-С.41-45.

5.ГотьеС.В.,КонстантиновБ.А.,ЦирульниковаО.М. Трансплантация печени. - М.: Мед. информ.Агентство,2008.

6.ГрановА.М.,ТаразовП.Г.,ГрановД.А.идр.Современные тенденции в комбинированном хи-рургическом лечении первичного и метастатиче-скогоракапечени//Анн.хир.гепатол.–2002.–Т.7.-№2.–С.9-17.

7.ГрановД.А.,ТаразовП.Г.Рентгеноэндоваску-лярныевмешательствавлечениизлокачественныхопухолейпечени.-СПб.:«Фолиант»,2002.

8.РуммоО.О.,КоротковС.В.,ЩербаА.Е.ссо-авт. Анатомия печеночной артерии: клиническоезначение при трансплантации печени // Анн. хир.гепатол.–2011.–Т.16.-№3.–С.72-78.

9. Таразов П.Г. Артериальная химиоинфузия влечениинерезектабельныхзлокачественныхопухо-лейпечени//Вопр.онкологии.–2000.–Т.46.-№5.–С.521-528.

10.ТаразовП.Г.Эмболизацияпеченочнойарте-рии при нетипичных анатомических вариантах еестроения у больных злокачественными опухолямипечени // Вестн. рентгенологии. – 1990. – №2. –С.28-32.

11.Химиоэмболизациявлечениибольныхпер-вичным раком печени / Е.М. Рощин, Д.В. Комов,Г.А. Кучинский, Б.И. Долгушин, Э.Р. Виршке, А.В.Полтавский и др.: методические рекомендации. -НижнийНовгород,1996.

12. Юльчиев И.Ю. Особенности формированияартерийпеченичеловекаиихпрактическоезначе-ние. // Архив анатомии, гистологии и эмбриоло-гии.–1984.–Т.86.-№6.–С.31-35.


13. Allen P., Nissan A., Picon et al. Technicalcomplicationsanddurabilityofhepaticarteryinfusionpumpsforunresectablecolorectallivermetastases:Aninstitutionalexperienceof544consecutivecases//J.Am.Coll.Surg.–2005.–Vol.201.-№1.–P.57-65.

14.ArnoldM.,KreelL.,LoY.,LawH.Arethehepaticarteries«endarteries»?//Invest.Radiol.–1991.–Vol.26.-№4.–P.337-342.

15.BrancoR.S.Tronccoeliaqueetsesbranchesdeartere hepatique en particulier. – Paris: G. Steinheil,1912.

16.BraunM.A.,CollinsM.B.,WrightP.Anaberrantright hepatic artery from the right renal artery:Anatomicalvignette//Cardiovasc.Intervent.Radiol.–1991.–Vol.14.-№6.–P.349-351.

17. Charnsangavej C., Carrasco C., Wallase S. etal. Hepatic arterial flow distribution with hepaticneoplasms: significance in infusion chemotherapy //Radiology.–1985.–Vol.165.-№10.–P.71-73.

18. Chitra R. Clinically relevant variations of thecoeliac trunk//SingaporeMed. J. -2010.–Vol.51.-№3.–P.216–219.

19. Chuang V.P., Wallace S. Hepatic arterialredistribution for intraarterial infusion of hepaticneoplasms//Radiology.–1980.–Vol.135.-№2.–P.295-299.

20. Hirai Y., Yamaki K., Saga T. Two anomalouscasesofthehepato-mesentericandthegastro-splenictrunksindependentlyarisingfromtheabdominalaorta// Kurume Medical J. – 2000. – Vol. 47. - №3. – P.249-252.

21. Lorpez-Andurjar R., Moya A., Montalvaґ E.et al. Lessons learned from anatomic variants of the

hepatic artery in 1081 transplanted livers // LiverTransplantation. – 2007. – Vol.13. - №10. – P. 1401-1404.

22. Martins P. N. Liver graft vascular variant with3extra-hepaticarteries//HepatobiliaryPancreat.Dis.Int.–2010.–Vol.9.-№3.–P.319-320.

23. Seki H., Kimura M., Yoshimura N. et al.Developmentofexstrahepaticarterialbloodsupplytothe liver during hepatic artrial infusion chemotherapy//Eur.Radiol.–1998.–Vol.8.-№9.–P.1613-1618.

24.SekiH.,OzakiT.,TakakiS.,etal.Usingslow-infusion MR arteriography and an implantable portsystem to assess drug distribution at hepatic arterialinfusionchemotherapy//AJR.–2003.–Vol. 180. -№3.–P.681-686.

25.SuzukiT.,NacayasuA.,KawabeK.etal.Surgicalsignificance of anatomic variations of the hepaticartery//Amer.J.Surg.–1971.–Vol.122.-№10.–P.505-512.

26. Suzuki T., Imamura M., Kawabe K., Honjo I.Selective demonstration of the variant hepatic artery.//Surg.Gynecol.Obstet.–1972.–Vol.135.-№2.–P.209-215.

27.TakahashiS.,MurakamiT.,TakamuraM.etal.Multi-detector row helical CT angiography of hepaticvessels:Depictionwithdual-arterialphaseacquisitionduringsinglebreathhold//Radiology.–2002.–Vol.222.-№1.–P.81-88.

28. Winter T.C., NgbiemH.V., Freeny P.C. et al.Hepatic arterial anatomy: Demonstration of normalsupply and vascular variants with three-dimensionalCTangiography.//Radiographics.–1995.–Vol.15.-№4.–P.771-780.

реЦеПТор ЧеЛоВеЧеСКого ЭПидерМаЛЬного ФаКТора роСТа hER2 При раКе жеЛУдКа (реЗУЛЬТаТЫ

МногоЦенТроВого КЛиниЧеСКого иССЛедоВаниЯ)Х.К.Чанг, Уай-Джей Бенг, Дж.М. Ху,Ф. Лордик, А. Саваки, О. Липатов, М. Леле, М. Пикл, Дж. Рюшофф, Е. Ван Кутцем

Онкологический центр Йонсей, медицинский колледж университета Йонсей, г. Сеул, Южная КореяНациональная больница Сеульского университета, г. Сеул, Южная Корея Больница 307, филиал Онкологического Центра, г. Пекин, КитайНациональный Центр Опухолевых заболеваний, г. Хайдельберг, ГерманияОнкологический центр Аичи, г. Нагоя, ЯпонияГБУЗ Башкирский клинический онкологический диспансер, г. Уфа, РоссияФ.Хоффманн Ля Рош, г. Базель, ШвейцарияООО Рош Диагностикс, г. Пензберг, ГерманияООО ТАРГОС Молекулярная патологическая лаборатория, г. Кассель, ГерманияУниверситетская больница Gasthuisberg, г. Левен, Бельгия

Чанг Х.К.,сотрудникОнкологическогоцентрЙонсей,Бенг Уай-Джей,сотрудникНациональнойбольницыСеульскогоуниверситета,


Ху Дж.М.,докторфилиалаОнкологическогоЦентра,Лордик Ф., НациональныйЦентрОпухолевыхзаболеваний,Саваки А.,сотрудникОнкологическогоцентрАичи,Липатов Олег Николаевич, д-рмед.наук,профессоркафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,зав.курсомонкологииИПОБГМУ,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,Пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)248-40-58,e-mail:[email protected]Леле М.,сотрудникфармацевтическойкомпанииФ.ХоффманнЛяРош,Пикл М.,сотрудникОООРошДиагностикс,Дж. Рюшофф,сотрудникМолекулярнойпатологическойлаборатории,Кутцем Е.Ван,сотрудникУниверситетскойбольницыGasthuisber

Встатьеприведеныданныемногоцентровогоисследования.ПоказаныуспешныерезультатылечениятрастузумабомбольныхсHER2позитивнымракомжелудка.

Ключевые слова:ракжелудка,химиотерапия,тестHER2,трастузумаб.

hUmAN EPIDERmAl gROwTh FACTOR RECEPTOR 2 (hER2) IN gASTRIC CANCER (gC) (RESUlTS OF ThE mUlTICENTER

ClINICAl TRIAl)H.C. Chung, Y-J Bang, J.M. Xu, F. Lordick, A. Sawaki, O. Lipatov, M. Lehle, M. Pickl,

J. Ruschoff, E. Van Cutsem

Yonsei Cancer Center,Yonsei University College of Medicine, Seoul, South Korea Seoul National University Hospital, Seoul, South Korea Affiliated Hospital (307 Hospital) Cancer Centre, Beijing, ChinaNational Centre for Tumour Diseases, Heidelberg, GermanyAichi Cancer Centre, Nagoya, JapanBashkortostan Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa, Russia F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland Roche Diagnostics Gmbh, Penzberg, GermanyTARGOS Molecular Pathology Laboratory Gmbh, Kassel, GermanyUniversity Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

Inthisarticleresultsofthemulticentertrialaredisplayed.DataofsuccessfulefficacyoftrastuzumabtreatmentinHER2positivegastriccancerpatientshasshown.

Keywords:gastriccancer,chemotherapy,HER2testing,trastuzumab.

ВведениеРак желудка занимает 4 место среди всех опу-

холей и 2 место по смертности у мужчин [4]. Прираспространенном метастатическом раке желудкаимеется неблагоприятный прогноз, средняя пяти-летняявыживаемостьсоставляетоколо20%,всвя-зисэтимнеобходимовнедрятьновыеэффективныеметоды лечения. Трастузумаб (Герцептин) - моно-клональное HER2 антитело, блокирующее функ-ции HER2 и активизирующее антителозависимуюцитотоксичность [1]. Трастузумаб показал высокуюэффективность у женщин с НЕR2-положительнымракоммолочнойжелезы[5,6],этотпрепараттакже

эффективен при HER2-положительном раке же-лудка in vitro и in vivo [2]. Данное международноерандомизированное исследование III фазы пока-зало,чтоприменениеТрастузумабаувеличиловы-живаемостьбольныхсместно¬распространеннымраком желудка и раком желудка с переходом напищевод[7].Рисксмертностиснизилсяна26%приприменениитрастузумабакаквсочетаниисдруги-ми химиотерапевтическими средствами, так и безних. Средняя выживаемость составила 13,8 меся-цеввсочетаниисдругимихимиотерапевтическимипрепаратами.ПридобавленииГерцептинавсхемулеченияпациентамсвысокимуровнемэкспрессии


HER2 продолжительность жизни увеличивается всреднемдо16месяцев.

Материалы и методыВ задачи исследования входило определение

эффективности в подгруппах с HER2, предостав-лениеданныхпоувеличениючисларандомизиро-ванных пациентовсвысокимуровнемэкспрессииHER2,атакжеобсуждениеиподведениерезульта-товрутинноготестированияHER2упациентовсра-комжелудка.Данноеисследование-этомеждуна-родноерандомизированноеисследованиеIIIфазыпо изучению применения Герцептина в сочетаниис другими химиотерапевтическими препаратамиили без них у 584 больных местнораспространен-ным, рецидивирующим и / или метастатическимHER2-пoлoжитeльным раком желудка или га-строэзофагеальной аденокарциномы. Больные сНЕR2-позитивнымиопухолямибылираспределенывдвегруппы,вкаждойизкоторыхвкачествепер-войлиниитерапиииспользовалсяодинизследую-щих режимов: 1) Капецитабин (Кселода или 5-ФУвнутривенно)ицисплатин;2)Трастузумабвкомби-нациискапецитабиномицисплатином.Быливклю-ченыпациентысоценкой3+поиммуногистохимиииHER2(IHC3+)иHER2сположительнойфлюорес-центной гибридизацией in situ. Образцы опухолибылизафиксированывформалинеизапечатанывпарафин.Скринингпроходилвцентральнойлабо-ратории.Иммуногистохимиябыласделанаспомо-щью ГерцептТеста, используя модифицированныеоценочные критерии, предложенные Хофманн идр8. Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH)проводилась,используяотчетыpharmDx,положи-тельность HER2 была определена как HER2:CEP17пропорция,равная>2.

Результаты и обсуждениеПоложительный HER2 статус у больных ра-

ком желудка в исследованииВ исследовании было скринировано 3807 па-

циентов для определения HER2 статуса. 3667 па-циентовуспешнопрошлиэтапскрининга:изниху810 пациентов была обнаружена опухоль с поло-жительнымHER2(IHC3+илиFISH+),чтосоответ-ствует 22,1% (таблица 1). Из этих 810 пациентов сHER2-положительным рецептором 594 больныхраком желудка были рандомизированы в данноеисследованиевсоответствиискритериямивключе-ния/невключения.

Таблица 1

Распределение всех HER2-положительных случаев в исследовании (n=810)

Пациенты, n ICH 0 ICH 1+ ICH 2+ ICH 3+Нет

результата Iпо ICH

FISH+ 94 96 212 354 10

FISH- - - - 19 -

Нет результата FISH

- - - 25 -

УпациентовсНЕR2-положительнымракомже-лудканебыловыявленорасовыхразличиймеждуевропейцамииазиатами(23,6%и23,5%соответ-ственно).Из3667образцовопухолейскринирован-ныхпациентоврезультатыисследованийметодомIHCиFISHбылиполученыу3280образцов(таблица2): совпадение между двумя методами составило87,2%.

Согласнометоду IHC,у2519образцовопухолирезультатстатусаHER2был0/1+,изних190образ-цов(7,5%),определяемыхметодомFISH,показалиположительныйрезультат.

Согласно методу IHC, у 761 образцов опухолирезультатстатусаHER2был2+/3+,изних566об-разцов (74,4%), определяемых методом FISH, по-казалиположительныйрезультат.

Таблица 2 Сравнение результатов исследования ICH и

FISH у пациентов, прошедших скрининг

Пациенты, n % ICH 0 ICH 1+ ICH 2+ ICH 3+ Общее

FISH+ 94 (4,9) 96 (15,7)

212 (54,6)

354 (94,9)

756 (23)

FISH- 1,815 (95,1)

514 (84,3)

176 (45,4)

19 (5,1) 2,524 (77)

Общее 1.909 610 (100)

388 (100)

373 (100)

3.280 (100)

Количествобольных,включенныхвисследова-ниесHER2статусомпоIHC0/1+иFISH+,былопри-мернотакимже,какиколичествобольныхсполо-жительнымHER2статусомпоIHC2+иFISH+(23%и26%соответственно)(таблица1).

Анализ эффективности и безопасности былпроведен у 584 пациентов, которые получили, покрайней мере, один курс лечения исследуемымпрепаратом(таблица3).

Таблица 3Рандомизированные группы HER2-положи-

тельных пациентов по выбору лечения

Пациенты, n (%) XP/FP Трастузумаб + XP/FP

ICH 0/FISH + 38 (13,1) 23 (7,8)

ICH 1+/FISH + 32 (11,0) 38 (12,9)

ICH 2+/FISH + 79 (27,2) 80 (27,2)

ICH 3+/FISH + 125 (43,1) 131 (44,6)

ICH 3+/FISH - 6 (2,1) 9 (3,1)

ICH нет результата/FISH + 2 (0,7) 5 (1,7)

ICH 3+/FISH нет результата 8 (2,8) 8 (2,7)

Общее 38 (13,1) 294 (100)

Эффективность Трастузумаба исходя из HER2 статуса

Ранеепредполагалось,чтолечениетрастузума-бомувеличитмедианувыживаемостиупациентовсболееярковыраженнойэкспрессиейHER2статусаIHC2+/FISH+иIHC3+/FISH+(рис.1).


Основываясьнаэтомнаблюдении,былпрове-деннаучныйанализсравненияэффективноститра-стузумабавсочетаниисхимиотерапиейкселода+-цисплатин/5 фтурорацил+цисплатин либо простостандартнаяхимиотерапияв2подгруппах:

-пациентовснизкимуровнемэкспрессииHER2(IHC0/FISH+,илиIHC1+/FISH+);

- пациентов с высоким уровнем экспрессииHER2(IHC2+/FISH+илиIHC3+).

Были выявлены существенные различия в ле-чениитрастузумабоммеждупациентамиснизкимуровнем экспрессии и пациентов с ярко выражен-нойэкспрессиейHER2статуса(таблица4).

Средняя выживаемость пациентов с высокимуровнем экспрессии HER2, получающих комбини-рованнуютерапиютрастузумабавсочетаниисхи-миотерапиейкселода+цисплатин/5фтурорацил+-цисплатин,составила16месяцев(таблица4).

Приводим клиническое наблюдение пациента,принимавшегоучастиевданномисследовании.

БольнойМ.,1939г.р.Впервыеракжелудкауста-новлен в 1981 году. 08.06.1981 года произведенапроксимальная резекция желудка. 18.12.1986 года- пилоропластика по Heineke – Mikulicz по поводупострезекционного синдрома. В 1988 году рекон-струкцияпоРу.12.09.2005годаэкстирпациякульти

желудка по поводу аденокарциномы. В послеопе-рационномпериодевдекабре2005годапроведено2курсаПХТпосхеме5ФУ,цисплатин,метотрексат.

Прогрессия заболевания зарегистрирована14.02.2007года.(МТСвпечень,лимфоузлыбрюш-нойполостиизабрюшинногопространства.).

Гистология - аденокарцинома, Her2 +++ иFISH+.

Врамкахпротоколабольномупроводиласьхи-миотерапияцисплатином,кселодой,трастузумабом.

В период с 10.03.2007 года по 08.06.2007 годапациентполучил6курсовПХТпосхемецисплатин126мг.В 1-йдень- трастузумаб321мг.В 1-йдень-капецитабин3300мг,втечение14дней.Дважды-на5и6курсахдозыцисплатинаредуцироваливсвязисоснижениемклиренсакреатинина.Эффек-тивностьпроводимойтерапииоцениваласьподан-нымКТсогласнокритериямRECIST.После6-гокур-сазарегистрированчастичныйответ(рис.2).

В период с 23.07.2007 года по 12.03.2008 годапроведено 12 курсов терапии трастузумабом вмонорежимевдозе321и368мг.Поданнымкон-трольногоКТисследованияот28.03.2008годаот-мечаласьпрогрессиязаболевания–появлениено-выхочаговвпечени.Размерыпредыдущихочаговсущественнонеменялись.

Рис. 1. Общая выживаемость, исходя из HER2-статуса

Таблица 4Риск смертности и 95% доверительный интервал при общей выживаемости

Общая выживаемостьXP/FP Трастузумаб + XP/FP

пациенты, n случаи, n месяцы пациенты, n случаи, n месяцы риск смертности ДИ

ICH 0/FISH+ или ICH 1+/FISH+ 70 45 8,7 61 43 10,0 1,07 0,70 1,62

ICH 2+/FISH+ или ICH 3+ 218 136 11,8 218 120 16,0 0,65 0,51 0,83


На фоне проводимой терапии отмечались яв-ления ладонно-подошвенного синдрома 1 и 2 ст.,слабость2ст.,тошнота,рвота,снижениеклиренсакреатинина до 45 мл/мин., диспептические рас-стройства. В целом качество жизни пациента со-гласноопросникамEORTCQLQ–C30, EORTCQLQ–STO22,EQ–5D–HealthQuestionnaireнапротяже-нии лечения оставалось относительно удовлетво-рительным.ФункциональныйстатуспоECOG- 1-2балла.

Определение HER2 статуса при раке желудка:ключевыемоментывисследовании

Коэффициент HER2:CEP17 был сравнен в IHCподгруппах:имеласьтенденциясоотношениеHER2FISHвпределах2-4объединятьcIHC0/FISH+иIHC1+/FISH+.

В 88% (53/60) - IHC 0/FISH + и 86% (60/70)IHC1+/FISH+случаевимелисоотношениеFISH2-4всравнениис11%(28/256)IHC3+/FISH+.

Этиданныепоказывают,чтовподгруппахсIHC0и IHC1+ восновномвстречаютсянизкодиффе-ренцированныеамплифицированныеслучаи.

Анализ сигнала CEP17 в образцах опухоли(n584) показал, что полисомия (по определениюсигналCEP17≥3)несвойственнаприHER2положи-тельном раке желудка или гастроэзофагиальномраке, встречаясь только у 23 из 567 исследуемыхпациентов(4,1%)(рис.3).

БелокHER2,окрашенныйприисследованииме-тодомIHC,былвысокогетерогеннымвовсехобраз-цах.

Все446случаевIHC2+/FISH+илиIHC3+былипригодны для детализированного изучения экс-прессиибелкаHER2напротяжениивсегосрезатка-ни.

В особенности, 111 из 446 (25%) всех оценен-ныхIHC2+/FISH+илиIHC3+случаевпоказалире-активностьHER2в10-30%опухолевыхклеток.

Подгруппа пациентов, в которой экспрессияHER2 по IHC2+/FISH+ или IHC3+, показала боль-шую выживаемость при лечении трастузумабом всочетании с химиотерапией (таблица 4). Это под-тверждает, что порог в 10%, предложенный Хоф-

маннидр.[3],используемыйвданномисследова-нии,целесообразендляопределенияHER2статусаметодомIHC.

Эти данные подтверждают, что модифициро-ваные критерии анализа IHC, предложенные Хоф-манн и др. [3], должны применяться при раке же-лудка(рис.4).

Анализданныхпоказал,чтовыживаемостьприполучении комбинированной терапии трастузума-бом в комбинации с другой химиотерапией вышеупациентовсвысокойэкспрессиейбелкаHER2(IHC2+/FISH+илиIHC3+)(рис.1).

Всоответствиисопределениемположительно-гоHER2статуса,у16,6%пациентовбылаHER2по-ложительнаяэкпрессия,т.е.тепациенты,укоторыхстатусHER2былIHC2+/FISH+илиIHC3+(рис.4).

Основываясьнаэтихданных,алгоритмопреде-ления HER2, показанный на рис. 5, применим дляпациентовсракомжелудкаилигастроэзофагеаль-нойпереходнойзоны.

Рис. 2. Компьютерная томограмма. Метастаз в печень до (а) и после 6 курсов ХТ с трастузумабом (б)

А B

Рис. 3. Случаи полисомии у HER2-положительных пациентов, вовлеченных в исследование


Метод IHC подходит для первичного опреде-лениястатусаHER2приракежелудка.Пациенты,укоторыхнаблюдаетсяярковыраженнаяэкспрессияHER2(IHC3+),должныполучатьлечениетрастузу-мабом;тепациенты,укоторыхIHC2+,рекомендо-ван метод ISH для определения экспрессии HER2.Пациенты, у которых ICH2+/FISH+, также должныполучать герцептин. Умеренная степень соответ-ствия наблюдалась между методом FISH и мето-дом,обогащеннымсеребромISH(SISH)(данныенепредставлены).Предположительно,чтоможнотак-жеиспользоватьметодISH.

Выводы1.Увсехпациентовсракомжелудкаилираком

гастроэзофагеальной переходной зоны долженопределятьсяHER2статус.

2.Дляпервичногоанализапредпочтительнымметодом исследования является IHC. IHC позво-

ляет обнаружить HER2 положительные областив гетерогенных тканях опухоли. Должна исполь-зоваться система подсчета, предложенная Хоф-манн.

3.ОпухолиIHC2+должныбытьповторноана-лизированыметодомISH.

4. Светлопольная технология, такая как SISH,позволяетодновременнопроводитьанализвмор-фологии опухоли. Соотношение сравнения ме-тодов FISH и SISH показало, что SISH может бытьиспользована как альтернативный метод обнару-жения амплификации гена HER2 (данные не пре-доставлены).

5. Полисомия при раке желудка встречаетсяоченьредко.

6.IHC0иIHC1+рассматривалиськакHER2не-гативныйстатус,независимоотстатусаFISH.

7.Видеале,определениестатусаHER2должнопроводитьсявпроверочнойлаборатории.

Рис. 4. HER2 IHC шкала показателей при раке желудка

Рис. 5. Показатель положительности HER2 у больных раком желудка или гастроэзофагеальной переходной зоны


Список литературы1.BarokM.,IsolaJ.,Palyi-KrekkZ.etal.Trastuzumab

causes antibody-dependent cellular cytotoxicity-mediated growth inhibition of submacroscopic JIMT-1 breast cancer xenografts despite intrinsic drugresistance // Mol. Cancer Ther. - 2007. - Vol. 6. - P.2065-2072.

2. Fujimoto Duchi K. et al. Antitumor activity oftrastuzumab in combination with chemotherapy inhuman gastric cancer xenograft models // CancerChemother.Pharmacol.-2007.-Vol.59.-P.795-805.

3.HofmannM.,StossO.,ShiD.,ButtnerR.,etal.AssessmentofaHER2scoringsystemforgastriccancer:results from a validation study // Histopathology. -2008.-Vol.52(7).-P.797-805.

4. Kamangar F., Dores G.M., Anderson W.F.Patternsofcancerincidence,mortality,andprevalenceacross five continents: defining priorities to reduce

Рис. 6. Алгоритм исследования HER2 у пациентов с раком желудка или гастроэзофагеальной переходной зоны

cancer disparities in different geographic regions oftheworld//J.Clin.Oncol.-2008.-Vol.24.-P.2137-2150.

5.SlamonD.J.,Leyland-JonesB.,ShakS.,FuchsH.etal.Useofchemotherapyplusamonoclonalantibodyagainst HER2 for metastatic breast cancer that ove-rexpresses HER2 // N Engl. J. Med. - 2001. - Vol.344(11).-P.783-792

6.Smith I.etal.2-yearfollow-upoftrastuzumabafter adjuvant chemotherapy in HER2-positive breastcancer:arandomisedcontrolledtrial//Lancet.-2007.-Vol.369.-P.29-36.

7.VanCutsemE.,KangY.,ChungH.,ShenL.,etal.EfficacyresultsfromtheToGAtrial:AphaseIIIstudyoftrastruzumabaddedtostandardchemotherapy(CT)infirst-linehumanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)-positiveadvancedgastriccancer(GC)//JCO.-2009.-Abstract4509.


жеЛеЗиСТаЯ гиПерПЛаЗиЯ ЭндоМеТриЯ. диагноСТиКа, КЛиниКа, ЛеЧение

В.А. Пушкарев, Г.Т. Мустафина, Ш.М. Хуснутдинов, Е.В. Кулавский, И.М. Мазитов, Е.К. Голов, А.В. Пушкарев

ГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа ГБУЗ МЗ РБ Городская клиническая больница № 21, г. УфаГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра акушерства и гинекологии ИПО, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО, г. Уфа

Пушкарев Василий Александрович,зав.отделениемоперативнойгинекологииРКОД,д-рмед.наук,450079,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,Пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)237-30-35,e-mail: [email protected]Мустафина Гульнара Талгатовна,глав.врачГКБ№21,канд.мед.наук,Хуснутдинов Шамиль Мазгутович,доценткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатамииИПОБГМУ,канд.мед.наук,Кулавский Евгений Васильевич,доценткафедрыакушерстваигинекологииИПОБГМУ,канд.мед.наук,Мазитов Ильдус Маратович, аспиранткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатамииИПОБГМУ,e-mail:[email protected]Голов Евгений Константинович,врач-интернкафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатамииИПОБГМУПушкарев Александр Васильевич,магистркафедры«Э4»МГТУим.Н.Э.Баумана

Представлены результаты обследования и лечения 105 пациенток с железистойгиперплазиейэндометрия.Возрастженщинколебалсяот24до55лет,всреднембылравен42,3+3,1года;врепродуктивномвозрастенаходилась61больная,впериодеперименопаузы-44.Диагнозжелезистойгиперплазииэндометрия(ЖГЭ)установленнаоснованииданныхУЗИ,ТВУЗИ,гистероскопии,морфологическогоисследованиясоскобаслизистойоболочкиматки.Всемпациенткампроводиласьгормонотерапиявтечение6месяцев:эстроген-гестагенами,антиэстрогенами,гестагенами,прогеста-генами.Эффективностьубольныхрепродуктивноговозрастаотмеченау43(70,5%)пациенток,убольныхвперименопаузе–у30(68,2%).

У34,8%пациентоквыявленрецидивЖГЭ(запериодот1до3лет).Имбылавы-полнена трансцервикальная электрохирургическая резекция (аблация) эндометрия.Результаты аблации эндометрия показали эффективность операции у 90,6% боль-ных.Такимобразом,приотсутствиилечебногоэффектагормонотерапии,рецидивахматочныхкровотеченийижелезистойгиперплазииэндометриявысокойэффектив-ностьюобладаетгистероскопическаяоперация-резекция(аблация)эндометрия.

Ключевые слова:гиперплазияэндометрия,диагностика,клиника,лечение.

glANDUlAR hyPERPlASIA OF ENDOmETRIUm. DIAgNOSTIC, ClINIC, TREATmENT

V.A. Pushkarev, G.T. Mustafina, Sh.M. Khusnutdinov, E.V. Kulavskiy, I.M. Mazitov, E.K. Golov, A.V. Pushkarev

Oncology Clinical Dispensary of the Republic of Bashkortostan, UfaClinical Hospital № 21, UfaBashkir State Medical University, Department of Obstetrics and Gynecology, Oncology Chair with Oncology and Pathoanatomy Courses, Ufa


Theresultsofexaminationandtreatmentof105patientswithglandularhyperplasiaoftheendometrium,havedone.Theageofwomenrangedfrom24to55years,theaveragewasequalto42.3+3.1years;reproductiveagewas61patients,44-menopausalperiod.Thediagnosisofglandularendometrialhyperplasia(ZHE)issetonthebasisofultrasoundTVUZI,hysteroscopy,morphologicalstudyscrapingtheuterinemucosa.Allpatientscarriedhormonetherapyfor6months:estrogen-progestin,antiestrogen,progestin,progestogens.Efficacyinpatientsofreproductiveagewasobservedin43(70.5%)patients,inpatientswithperimenopausal-in30(68.2%)coses.

In34,8%patientsrelapseglandularhyperplasiaoftheendometrium(fortheperiodfrom1to3years).Transcervicalelectrosurgicalresection(ablation)oftheendometriumwere performed. The results showed the effectiveness of endometrial ablation surgeryin 90.6% of patients. Thus, in the absence of therapeutic effect of hormone therapy,recurrent uterine bleeding and endometrial hyperplasia, glandular, has hysteroscopicresectionsurgery(ablation)oftheendometriumthehighefficacy.

Keywords: endometrialhyperplasia,diagnosis,manifesfation,treatment.

ВведениеЖелезистаягиперплазияэндометрия(ЖГЭ)яв-

ляетсясамымчастымвариантомгиперпластическихизменений слизистой матки и означает синдром,характеризующийсяизбыточнымэстрогеннымвли-янием на эндометрий [3, 4]. Различные виды ги-перплазиифункциональногослояэндометрия-этоструктуры, не наблюдающиеся при нормальномменструальномцикле.Приданнойпатологиииме-ютсяясновыраженныепризнакиповышеннойпро-лиферации,функциональныйибазальныйслоинедифференцируются. Гиперплазия эндометрия (ГЭ)возникаеткакреакцияслизистойнаболеепродол-жительную, чем в норме, гормональную стимуля-цию[3,4,6].

Основу патогенеза гиперпластических процес-совэндометриясоставляетановуляция,реже–не-достаточность лютеиновой фазы, формированиекоторых обусловливают нарушения центральныхмеханизмов регуляции репродуктивной системы.При длительном повышении уровня эстрогенов вэндометрии нередко возникают различные гор-моноассоциированные патологические состояния.Продолжительноедействиеэстрогеновприводитквыраженной пролиферации эндометрия, котораяв отсутствие уравновешивающего действия проге-стеронапрогрессируетдосостоянияжелезистойги-перпла-зиииможетслужитьфономдляформиро-ванияатипическойгиперплазиииракаэндометрия[3,4,5,6].

В период полового созревания к развитию ги-перпластическихпроцессовэндометриявосновномприводитановуляцияпотипуатрезиифолликулов,чтосопровождаетсяпролонгированнойстимуляци-ей эндометрия низкими дозами эстрогенов и про-гестеронодефицитным состоянием. Клиническаякартина характеризуется длительными (более 7дней), обильными и анемизирующими ацикличе-скимиматочнымикровотечениями.Ановуляторныеменструальныециклыприсклерокистозеяичниковприводяткразвитиютакойжекартины.Впрекли-мактерическом периоде, наоборот, происходяткратковременные выбросы высоких доз эстроге-нов,оказывающихинтенсивнуюстимуляциюсвы-раженнымувеличениемобъемапролиферативногоэндометрия – активная ЖГЭ. Этот же тип желези-

стой гиперплазии, только в постоянном (хрониче-ском) варианте, наблюдается при эндометриозеи ювенильных маточных кровотечениях. Особоговнимания заслуживают гиперпластические про-цессыэндометриявпостменопаузальномпериоде,причинойкоторыхвосновномбываютгормональ-но-активныеструктурыяичников(стромальнаяги-перплазия, текаматоз, тека- и гранулезоклеточныеопухоли) или обменно-эндокринные нарушения(ожирение,диэнцефальнаяпатология)[4,7,11,12].

Основными методами диагностики ГПЭ на со-временном этапе являются трансвагинальные УЗИ(ТВУЗИ), компьютерная томография (КТ), магнит-но-резонансная томография (МРТ), гистероскопия[4,8,9,10].

Как правило, больные с гиперпластическимипроцессамиэндометриявдетородномиклимакте-рическомпериодахжалуютсянадлительныекровя-нистыевыделения,совпадающиесменструациями,либо наступающие после их задержки; некоторыеженщины отмечают появление межменструаль-ных кровянистых выделений. В период менопаузыкровянистые выделения из половых путей могутпоявитьсявсамыеразличныесрокипослепрекра-щения менструаций (от 1 года до 20 лет и более),икакой-либоопределеннойзакономерностивраз-витиигиперпластическихпроцессоввзависимостикакотвозраста,такиотдлительностименопаузы,отметитьнеудается[3,4,5,6,7].

Методы терапии ГПЭ разнообразны, начинаяс простого выскабливания эндометрия с последу-ющим динамическим наблюдением и заканчиваяпангистерэктомией. Гиперплазия эндометрия, заисключением атипической, редко переходит в раки зачастую подвергается обратному развитию. Поданным некоторых авторов, терапевтический эф-фекткюретажасоставляетнеболее60%,иэтообо-сновывает необходимость проведения последую-щейгормонотерапии[1,2,5,10,11,12].

Консервативные методы лечения ГПЭ направ-лены на нормализацию состояния эндометрия,регуляцию ритма менструаций и профилактикуматочных кровотечений, которые являются однойиз основных причин обращения женщин к акуше-ру-гинекологу.

Впоследниегодызначительнорасширилсяар-


сеналгормональныхпрепаратов,применяемыхдлялеченияГПЭ.ВтерапииГПЭодноизведущихместзанимают лекарственные препараты с прогеста-генными свойствами. Широкое применение про-гестагенов основано на их выраженном антипро-лиферативном эффекте на эндометрий, которыйреализуется посредством механизмов, схожих свлиянием прогестерона на эстроген-опосредован-нуюклеточнуюпролиферацию[1,2,10,12].

Цель исследования Оптимизациятактикиведениябольныхсжеле-

зистойгиперплазиейэндометрия.

Материалы и методыОбследованоипроведенолечение105больным

с железистой гиперплазией эндометрия. Возрастпациентокколебалсяот24до55лет,всреднембылравен 42,3 ± 3,1 года; в репродуктивном периоденаходилась61больнаяивпериодеперименопаузы–44(таблица1).

Результаты и обсуждениеРаннее начало менархе (до 11 лет) отмечалось

у 5 (4,8%) пациенток, позже 17 лет – у 3 (2,9%),средний возраст – 14,2 ± 0,66 года; длительностьменструациисоставлялаот3до8дней,всреднем–4,9±0,18дня;длительностьменструальногоцик-ла–от21до32дней,всреднем–27,8±0,56дня.Ановуляторныециклыванамнезевстречалисьу 11(10,5%)пациенток.Родыванамнезеотсутствовалиу10(9,5%)женщин,аборты–у11(10,5%).

Из сопутствующих экстрагенитальных заболе-ваний ожирение встречалось у 32 (30,5%) боль-ных, болезни желудочно-кишечного тракта – у 22(21,0%), гипертоническая болезнь – у 10 (9,5%),сахарный диабет – у 8 (7,6%). Из гинекологиче-скихзаболеванийванамнеземиомаматкибылау28 (26,7%) больных, эндометриоз – у 19 (18,1%),воспалительные заболевания (метроэндометрит,сальпингоофорит)–у15(14,3%),нарушениямен-струальногоцикла–у 11(10,5%),бесплодие–у8(7,6%),поликистозяичников–у5(4,8%).

Диагноз железистой гиперплазии эндометрияустановлен на основании данных УЗИ, ТВУЗИ, ги-стероскопии, морфологического исследования со-скобаслизистойоболочкиматки.

Всем пациенткам проводилась диагностиче-скаягистероскопиясраздельнымдиагностическимвыскабливанием слизистой матки. Показаниями кпроведениюгистероскопииявилисьразличныена-рушения менструального цикла, кровянистые вы-деленияизполовыхпутей,данныеультразвуковогообследования.

Клиническиепроявлениягиперплазииэндоме-трия у обследованных больных представлены нарис.1.

Чаще клинические проявления были связаны ссопутствующимигинекологическимизаболевания-ми(миомаматки,поликистозяичников,аденоми-оз).

Гистероскопическая картина была различной изависелаотраспространенностигиперплазии(оча-говаяилидиффузная),наличиякровотеченияиегодлительности.

Ванамнезеу52(49,5%)обследованныхбылоот2до4раздельныхдиагностическихвыскаблива-нийслизистойматкипоповодуразличныхнаруше-ний менструального цикла, выявлялись гиперпла-стическиепроцессыэндометрия.

При гистологическом исследовании слизистойматкиувсехпациентокбылавыявленажелезистаягиперплазия эндометрия, им была назначена гор-мональная терапия различными препаратами (Iэтап лечения). Через 6 месяцев на фоне гормоно-терапии проводилась контрольная гистероскопияс раздельным диагностическим выскабливаниемслизистойматки.Переченьиспользованныхгормо-нальныхпрепаратовиихэффективностьпредстав-ленывтаблице2.

Эстроген-гестагены(монофазныеКОК)приме-няли в течение 6 месяцев в циклическом режиме.Они оказывают постоянное (нециклическое) дей-ствие на уровень гонадотропинов, незначительноегоснижая,препятствуяпролиферацииэндометрия(Логест,Новинет,Марвелон).

Лечение осуществлялось также гестагенами,производными прогесте-рона и 19-норстероидов.Чистыйгестагендюфастонназначалсявдозе10-20мгвденьс5по26-йднименструальногоциклавтечение6месяцев(последиагностическоговыска-бливаниястенокматки).

Таблица 1Распределение больных гиперпластическими процессами эндометрия в зависимости от возрас-

та

Возраст, лет До 30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 Всего

Количествоабс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

4 3,8 17 16,2 19 18,1 21 20,0 26 24,8 18 17,1 105 100

Рис. 1. Клинические проявления железистой гиперплазии эндометрия у обследованных

пациенток


Даназол – синтетическое производное 17 α-э-тинилэстрадиола - вызывает состояние гипого-надизма и атрофические изменения эндометрия.Препаратназначалсяпо400мгвсуткивтечение6месяцевнепрерывно.

17-оксипрогестеронакапронат(17ОПК)облада-ет противоопухолевым действием, угнетает синтезДНКвклеткахопухоли.Применялсяпо250мгвну-тримышечно2разавнеделювовторуюфазумен-струальногоциклавтечение3-6месяцев.

Медроксипрогестерона ацетат (МПА) – про-тивоопухолевый препарат - является гестагеннымсредством,необладаетэстрогеннойактивностью.

Подавляетсекрециюгипофизарныхгонадотро-пинов,чтопредотвращаетсозреваниефолликулов,вызывая ановуляцию у женщин детородного воз-раста.Назначалсяпо100мг2разавнеделювтече-ние3-6месяцеввнепрерывномрежиме.

На II этапе гормонального лечения женщинамрепродуктивноговозрастасцельювосстановленияовуляторного цикла назначался кломифен, дей-ствие которого основано на блокаде рецепторовэстрадиола.Послеегоотменыпомеханизмуобрат-нойсвязипроисходитусилениесекрецииГнРГ,чтонормализует выброс ЛГ и ФСГ и, соответственно,рост и созревание фолликулов. Препарат приме-нялсяс5по9-йднименструальногоциклапо50мгвсуткивтечение2-3месяцев.Данныйметодлече-нияприменену14пациенток.

Таблица 2Эффективность различных гормональных

препаратов в лечении железистой гиперплазии эндометрия

Горм

онал

ьны

й пр

епар

ат

Длит

ельн

ость

ле

чени

я (м

ес.) Возраст до 45

лет (n = 61)Возраст от 46 до 55 лет (n = 44)

эфф

ект

отсу

тств

ие

эфф

екта

эфф

ект

отсу

тств

ие

эфф

екта

Эстроген-ге-стагены (КОК) (логест, новинет, марвелон)

6 15 4 – –

Антиэстрогены (даназол) 6 5 3 6 2

Гестагены (дюфа-стон) 6 14 6 4 4

Прогестаген (17 – ОПК) 3 – 6 4 2 8 4

Прогестаген (медроксипроге-стерона ацетат)

3 – 6 5 3 12 4

Итого… 43 18 30 14

Каквидноизтаблицы2,эффективностьгормо-нальноголеченияубольныхрепродуктивноговоз-растаотмеченау43(70,5%)пациенток,отсутствиеэффекта – у 18 (29,5 %), у больных в перимено-паузе–у30(68,2%)и14(31,8%)соответственно.Неэффективность лечения отмечена в виде реци-

дивовгиперплазииэндометрия(поданнымУЗИ)иповторных маточных кровотечений. Рецидивы ма-точныхкровотеченийчащеотмечалисьубольныхсмиомойматки,аденомиозом.Такимобразом,эф-фективностьгормональнойтерапииотмеченавре-продуктивномвозрастеу70,5%больных,впери-менопаузальномвозрасте–у68,2%.Вближайшие6месяцевпослегистероскопииипроводимойгор-монотерапии 6 пациенткам произведена гистерэк-томия.Показаниямидляоперациибылиматочныекровотечения,неподдающиесягормональнымме-тодамлечениянафонемиомыматкиилиаденоми-оза.

Отдаленные результаты удалось проследитьу 92 пациенток с железистой гиперплазией эндо-метриязапериодот1годадо3лет.У32(34,8%)больныхвыявленрецидивЖГЭ,имбылавыполне-натрансцервикальнаяэлектрохирургическаярезек-цияэндометрия,изних18женщинбылирепродук-тивноговозрастаи14–периодаперименопаузы.

Ранеепроводимаягормональнаятерапияудан-ногоконтингентабольныхбыласледующей:4жен-щинам детородного возраста назначались эстро-ген-гестагены, даназол – 3, дюфастон – 6, 17 ОПК–2,медроксипрогестеронаацетат–3;женщинамвперименопаузе:даназол–2,дюфастон–4,17ОПК–4,медроксипрогестеронаацетат–4.

Из гинекологических заболеваний в даннойгруппеу14(43,8%)пациентокбыламиомаматки,у10(31,3%)–аденомиоз(поданнымгистероскопиии УЗИ). Таким образом, у большинства больных,подвергшихся оперативному лечению, отмеченоувеличениеразмеровматкидо6-7недель(75,1%).Выявлено, что ранее у 11 (34,4%) больных былиосложненные роды и аборты (ручное отделение ивыделение плаценты, кровотечения с выскаблива-ниемстенокматки,метроэндометриты).

У всех пациенток детородного возраста отме-чались нарушения менструального цикла в видедлительныхиобильныхкровотечений,аубольныхв перименопаузе основной жалобой являлись ма-жущиекровянистыевыделения.

У всех оперированных больных сукровичныевыделенияизматкипродолжалисьот10до30дней,всреднемсоставили23,3±1,8дня.У4пациентокспустя месяц после операции в течение 1-2 днейотмечались небольшие кровянистые выделения.Послепроведеннойоперациизапациенткамипро-водилосьдинамическоенаблюдение:через3,6,12,24и36месяцев.Отдаленныерезультатыпослеопе-рациипрослеженыувсехпациенток.Оценивалисьхарактерматочныхвыделений,производилисьги-некологическийосмотриультразвуковоесканиро-вание.

Проанализированы отдаленные результатырезекции (аблации) эндометрия у пациенток ре-продуктивного и перименопаузального периодовотдельно. Полученные результаты представленыв таблице 4. Эффективность резекции (аблации)эндометриябылавышевгруппепациентоксжеле-зистойгиперплазиейэндометриярепродуктивноговозраста (94,4 %). Частота наступления аменореи


была выше в периоде перименопаузы (78,6%), агипоменореи – в репродуктивном возрасте (27,8%).

Аменореянаступилау23(71,9%)больных,ги-поменорея–у6(18,8%)оперированных.Операцияоказалась неэффективной у 3 (9,4 %) пациенток.Рецидивыматочныхкровотеченийвозниклиу1па-циенткирепродуктивноговозраста,у2–впериодеперименопаузы. Им произведена гистерэктомия.Гистерэктомиявыполнена2пациенткамввозрасте42и50летсрецидивирующейжелезистойгипер-плазиейэндометриянафонеаденомиоза,однойввозрасте54летсрецидивирующейжелезистойги-перплазиейэндометрияифибромиомойматки.Ре-цидивЖГЭиматочныхкровотеченийвозникунихвтечение первого года после резекции эндометрия,величинаматкисоответствовала6-7неделямбере-менности.

Таблица 3Отдаленные результаты лечения пациенток

репродуктивного и перименопаузального воз-растов после резекции (аблации) эндометрия

Период жизни

Отдаленные результаты

аменорея (n = 23)

гипоменорея (n = 6)

отсутствие эффекта (n = 4)

Репродуктивный (до 45 лет) (n = 18) 12 5 1

Перименопауза (46-55 лет) (n = 14) 11 1 2

Изанамнезавыявлено,чтовгруппепациентоксЖГЭраннееипозднееменархенаблюдалисьу7,7%пациенток, ановуляторные менструальные циклы– у 10,2%, бесплодие – у 7,6%. Неэффективностьгормонотерапии отмечена у 18 (29,5 %) больныхрепродуктивноговозрастаиу14(31,8%)–периодаперименопаузы,чащевсочетаниисмиомойматки,аденомиозом.Результатыаблацииэндометрияпо-казалиэффективностьоперацииу90,6%больных.

ЗаключениеТаким образом, при отсутствии лечебного эф-

фекта гормонотерапии, рецидивах маточных кро-вотечений и железистой гиперплазии эндометрия,небольшихразмерахматкидовольновысокойэф-фективностьюобладаетгистероскопическаяопера-ция–резекция(аблация)эндометрия.

Список литературы1.АхундоваС.С.,КириковаЮ.М.,МиллерА.П.,

КараченцеваИ.В.Ближайшиеиотдаленныерезуль-таты использования биполярной гистерорезекции

длялеченияразличныхвидоввнутриматочнойпа-тологии у пациенток различных возрастных групп//ВестникРГМУ.–2008.-№3(62).-С.9-11.

2.БреусенкоВ.Г.,ГоловаЮ.А.,КаппушеваЛ.М.,Мишиева О.И., Кирикова Ю.М., Цечоева Т.С.. Со-временный подход в лечении пролиферативныхпроцессов в постменопаузе // Избранные лекции.–М.:Из-во«МЕДпрессинформ»,2007.–С.315-323.

3.БерекаДж.ГинекологияпоЭмилюНоваку/Дж.Берека,И.Адаши,П.Хиллард.-М.:Практика,2002.-892с.

4.БохманЯ.В.Руководствопоонкогинекологии.-СПб.:Фолиант,2002.-540с.

5.БочкареваН.В.Сочетаниегиперплазиииракаэндометрия с миомой матки: роль половых гор-монов, их рецепторов и ферментов метаболизмаэстрогенов / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В.Кондакова//Вопр.Онкологии.-2005.-Т.51.-№4.-С.427-433.

6. Кондрикова Н.И., Силакова А.В. Гиперпла-стическиеизмененияипредраковыесостоянияэн-дометрия:вопросытерминологиииклассификации//Архивпатологии.–2010.–Т.72.-№1.–С.60-62.

7. Клинышкова Т.В. Клинико-морфологическоеобоснование оптимизации лечения больных с ги-перплазией эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б.Фролова, С.И. Мозговой // Российский вестникакушера-гинеколога.-2010.–№3.-С.16-20.

8. Кузнецов Р.Э., Соколова Л.М. Применениеамбулаторной гистерскопии у больных пожилоговозраста // Военно-медицинский журнал. – 2009.-Т.СССХХХ.-№7.-С.69.

9. Мартиросян К.А. Современные методы ле-чения гиперпластических процессов эндометрияпациентоквпостменопаузе/СоломатинаА.А.,Ми-шиеваО.И.,МартиросянК.А.//МатериалыМеж-дународной научно-практической конференции«Актуальные вопросы акушерства, гинекологии иперинатологии»,-Судак,2012.-С.331-332.

10. Современные методы диагностики гипер-пластических процессов эндометрия / О.С. Лоба-чевская,Л.С.Гуляева,О.В.Сасина[идр.]//Меди-цинскаяпанорама.-2005.-№8.-С.24-25.

11. Solomatina A., Martirosyan K., Tikhonov D.Influence of the receptor gene expression of thereproductivehormonesatpatientswithendometriumpathology in postmenopause // XX FIGO WorldCongressofGynecologyandObstetrics.-Rome,2012.

12. Simsek T. Impact of different hormonereplacement therapy regimens on the size ofmyomauteri in postmenopausal period: tibolone versustransdermalhormonalreplacementsystem/T.Simsek,C.Karakus//Vaturitas.-2002.-Vol.42.-P.243-246.


МоЛеКУЛЯрно-генеТиЧеСКие иССЛедоВаниЯ ФУнКЦионироВаниЯ ПоЛиМорФнЫХ ВарианТоВ геноВ ЦиТоКиноВоЙ СеТи и БиоТранСФорМаЦии

КСеноБиоТиКоВ При онКоПаТоЛогииЕ.В. Воробьева, Э.М. Васильева, Г.Ф. Галикеева, В.Ю. Горбунова

Башкирский государственный педагогический университет им. М.Акмуллы, кафедра генетики, г. Уфа, Россия

Воробьева Елена Владимировна,доценткафедрыгенетикиБГПУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Октябрьскойреволюции,д.3а,тел.8(347)272-87-42,e-mail:[email protected]Васильева Эльвира Мансуровна,ст.преподавателькафедрыгенетикиБГПУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Октябрьскойреволюции,д.3а,тел.8(347)272-87-42,e-mail:[email protected]Галикеева Гузель Фанилевна,ст.преподавателькафедрыгенетикиБГПУ,450000,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Октябрьскойреволюции,д.3а,тел.8(347)272-87-42,e-mail:[email protected]Горбунова Валентина Юрьевна, профессоркафедрыгенетикиБГПУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Октябрьскойреволюции,д.3а,тел.8(347)272-87-42,e-mail:[email protected]

Установлена взаимосвязь полиморфных локусов генов цитокинового профиля споказателями спонтанной продукции цитокинов. Выявлены сочетания генотипов се-мейства интерлейкин-1, имеющих функциональную и адаптивную значимость: «не-протективные»аллели(*E2/*II/*C)вгенахсемействаинтерлейкина-1достоверночащевстречаются у онкологических больных с «рисковыми» аллелями в гене супрессораопухоли-ТР53.Выявлено,чтоуонкобольныхвгенотипесочетаются«непротективные»аллелинетольковгенеNQO1,ноивизученныхгенахсемействаинтерлейкин-1.

Ключевые слова:цитокины,онкосупрессор,сывороточныепоказателицитоки-нов,генетическоетипирование.

mOlECUlAR gENETICS STUDy FUNCTIONINg POlymORPhIC gENE vARIANTS CyTOkINE NETwORk AND

BIOTRANSFORmATION OF xENOBIOTICS FOR CANCERE.V. Vorobyeva, E.M. Vasilyeva, G.F. Galikeeva, V.Y. Gorbunova

M. Akmula’s Baskortostan State Pedagogical University, Chair of Genetics, Ufa, Russia

Theinterrelationofpolymorphiclocigenescytokineprofilewithindicatorsspontaneouscytokineproductionoxists.Combinationofgenotypes identifiedfamily interleukin-1,andhavingfunctionalsignificanceadaptive"mutant"alleles(*E2/*II/*C)inthegenesofthein-terleukin-1wassignificantlymorefrequentincancerpatients"risk"allelesofthetumorsup-pressorgene-TP53.It’srevealedthatthecancerpatientsinthecombinedgenotype"mutant"allelesinthegenenotonlyNQO1,butalsogenesoftheinterleukin-1wichwherestudied.

Keywords: cytokines,tumorsuppressorgene,serumcytokinesindices,genetictyping


ВведениеЦитокиноваясистемаотноситсякцентральным

регуляторамгомеостаза,таккакобладаетширокимспектромбиологическихэффектов[1,10].Однойизважнейшихфункцийцитокиновявляетсяобеспече-ниесогласованногодействияиммунной,эндокрин-ной и нервной систем, при котором происходитмодуляция как локальных, так и глобальных ме-ханизмов защиты. Образование и высвобождениеэтихвысокоактивныхмолекулжесткорегулируетсягенетическими механизмами [9,10]. Генетическидетерминированная дисрегуляция цитокинов ве-дет к инициации не только хронических воспали-тельных процессов, но и к генерализированнымнарушениям.Показано,чтодисбалансвпродукциибелков семейства IL-1 (IL-1β/IL1RA/IL1RI) влияет нахарактерпротеканиявоспалительныхзаболеванийиявляетсяоднимизпусковыхмеханизмовпатоло-гических процессов [4]. В последние десятилетияактивноизучаетсярольцитокиновврегуляциисо-стояний,связанныхсразвитиемиммунопатологии:острых и хронических воспалительных процессовинфекционнойприроды,аутоиммунныхреакцийиразличных проявлений аллергии. Особый интересвызываетвопросовлияниицитокиновнапроцесснеопластической трансформации клеток. Имеетсядостаточно подтверждений тому, что хроническоевоспалениеявляетсяфакторомрискаразвитияопу-холи, ее прогрессирования и метастазирования[18,21,29,37,41,32]. Согласно современным иссле-дованиям, наиболее перспективными в качествемаркеров опухолевого роста и прогностическихфакторов при злокачественных новообразованияхявляютсятакиецитокины,как IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6,α-TNFидр.Длярядаонкологическихзаболеванийпоказанавзаимосвязьмеждуконцентрациейцито-киноввсывороткекровииагрессивностьютечения,метастатическим потенциалом и риском развитиярецидивов[23,40].

На функционирование системы цитокинов мо-гут влиять ксенобиотики, образующие реактивныеметаболиты в ходе биотрансформации, которыемогут выступать в роли аутоантигенов, вызываю-щих клеточный или гуморальный иммунный ответ[8].

В настоящее время, для определения степенинапряженности регуляторных механизмов иммун-ного ответа в клинической практике проводитсяоценка концентрации цитокинов в сыворотке кро-ви,чтолишьконстатируетсамфактеёповышенияилипониженияуданногоиндивида,безучетаегогенетическойконституции.Всвязисэтим,возраста-ет необходимость исследования индивидуальногогенетического профиля, соответствующего его им-мунному статусу, что определит направление пре-вентивной и предиктивной корректировки образажизникаждогочеловека.Поэтомуимеетсянастоя-тельная необходимость изучения функционирова-ния полиморфных вариантов генов цитокиновогокаскадане толькосемействаинтерлейкина-1,ноидругих цитокинов про- и противовоспалительногоряда, а также генов, регулирующих систему био-

трансформацииксенобиотиковвнормеиприпато-логическихсостояниях.

Цель исследованияКомплексный анализ содержания цитокинов

в сыворотке крови при различных сочетаниях ал-лелейгеновцитокиновогокаскадаисистемыбио-трансформации ксенобиотиков в норме и при он-копатологии.

Материалы и методыВ работе использованы образцы ДНК 1180 че-

ловек в возрасте от 18 до 72 лет (медиана 30,57),проживающих в Республике Башкортостан. Срединих: 816 здоровых индивидов без отягощенногоонкологического анамнеза и 364 онкологическихбольных,находившихсянастационарномлечениив Республиканском клиническом онкологическомдиспансере МЗ Республики Башкортостан. У 212обследованных обнаружен рак молочной железы(РМЖ),у152выявленызлокачественныеновообра-зования желудочно-кишечного тракта. В исследо-ваниевключеныиндивидысразличнымистадиямизаболевания, соответствующих по клинико-мор-фологической(TNM)классификацииопухолей:T1-4N0-2M0.

Группа сравнения для анализа распреде-ления частот генотипов и аллелей гена BRCA1(rs803357629, rs1799966) была сформирована изчисла здоровых индивидов без семейного онко-логического анамнеза (816 человек), являющихсяносителями нормальных аллелей гена ТР53 (280человек).

ДлявыделенияДНКизцельнойвенознойкровииспользовали стандартный метод фенольно-хло-роформнойэкстракции.ВыделениеДНКизопухо-левойтканипроводилисиспользованиемнаборовфирмы «Fermentas». Генотипирование полиморф-ных локусов исследуемых генов проводили мето-дом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК(ПЦР)ирестрикционныманализомспоследующимэлектрофорезом фрагментов ДНК в 7% полиакри-ламидном геле. Окрашивание гелей проводилираствором этидия бромида (1%), последующуювизуализацию с помощью видеогель-документи-рующей системы (Gel Imager). Концентрацию ци-токиноввсывороткекровиздоровыхиндивидовибольных раком молочной железы (стадии T1-3N0-2M0) измеряли иммуноферментным методом сиспользованиемреактивовЗАО«Вектор-бест»(Но-восибирск).Сывороткакровивзятадопроведенияоперациипоудалениюопухолиичерез14днейпослепроведенияоперации.

Статистическую обработку полученных данныхпроводилисиспользованиемкритерияСтьюдента.Различия между параметрами считались статисти-ческидостовернымиприp<0,05.Дляопределениястатистических параметров использовались про-граммы MS Excel и Statistica 6.0. Однофакторныйдисперсионный анализ (ANOVA) проводили с ис-пользованием статистического пакета SPSS, вер-сия 13.0. При анализе межгенных взаимодействий


использовали метод моделирования ген-генныхи ген-средовых взаимодействий с помощью не-параметрической программы MDR - Multifactor-DimensionalityReduction.

Результаты и обсуждениеПриоценкеспонтаннойпродукциицитокинов

вгруппеусловноздоровыхлиц,проживающихвРеспублике Башкортостан, выявлены различияпо концентрации IL-1β в сыворотке крови отно-сительно клинической нормы. У части здоровыхиндивидов выявлено повышение концентрацийIL-1β, IL6 и α-TNF (таблица 1). Причем, высокаяконцентрация интерлейкина-1β в сыворотке кро-виобуславливаетвысокиеуровнидругихпровос-палительныхмедиаторов-IL6иα-TNF,таккаконисинергидноучаствуютвиммуно-воспалительномответе[13,14,22].

Анализ содержания основных про- и противо-воспалительных цитокинов в сыворотке крови убольных РМЖ показывает достоверное изменениеихуровняпосравнениюсоздоровыми(таблица1).

Так,выявленаповышеннаяпродукцияIL6,IL10,α-TNF и IL1RA у больных РМЖ. Полученные ре-зультатывполнеадекватносогласуютсясданнымидругих исследователей [17,38], показавших ассо-циацию этих изменений с ростом и ангиогенезомопухоли.

Впослеоперационныйпериодневыявленоди-намикиконцентрациицитокиноввсывороткекро-виубольныхРМЖ.

Анализ ассоциаций полиморфных марке-ров генов со средними значениями количе-ственных показателей цитокинов (ANOVA)

УздоровыхиндивидовобнаруженаассоциацияповышеннойконцентрацииIL-1βcаллелем*Е2генаинтерлейкинаIL-1β(р=0,001,рис.1)иассоциациянизкихзначенийIL-1βсаллелемIгенарецепторно-гоантагониста(р=0,005).

Выявлено также влияние не только соответ-ствующего гена, но и комплекса генов цитокиновблизкой или противоположной функциональнойнаправленностинаконцентрациюцитокиноввсы-вороткекрови.

Таблица 1Показатели цитокинового статуса 1 у больных РМЖ до операции и здоровых индивидов

ПоказателиБольные РМЖ Здоровые

рn Xmin Xmax ±m δ n Xmin Xmax ±m δ

IL-1β 44 0,4 8,5 2,5±0,21 1,4 56 0,56 9,97 3,8±0,28 2,1 <0,0001

IL1RA 44 101,2 3449,7 1031,43±75,71 502 56 0 767 215±23,8 178 0,01

IL2 44 0 6,54 1,26±0,06 0,4 56 0 85,6 9,6±0,6 4,5 <0,0001

IL4 44 0 5,51 1,3±0,09 0,6 56 0 6,26 1,8±0,06 0,5 <0,0001

IL6 44 0,8 115 25±1,96 13 56 0 8,21 11,3±0,52 3,9 <0,0001

IL10 44 0 70 22,8±1,85 12,3 56 0 48 10,3±0,6 4,5 <0,0001

α-TNF 44 0 7,5 3,62±0,22 1,5 56 0 7,78 1,86±0,09 0,7 <0,0001

CRP 44 0,1 1,44 1,2±0,18 0,3 56 0,05 11,09 2,6±0,12 0,9 0,01Примечание: 1 - значение клинической нормы продукции цитокинов приведены в таблице 2

Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ци-токиновой системы у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией

При сравнении здоровых индивидов без отя-гощенного онкологического анамнеза и больны-мимынеакцентироваливниманиенавидахрака,его стадии и локализации, так как рассматривалигруппу лиц с онкопатологией как вариант срываадаптационного механизма. Сравнительный ана-лиз распределения частот аллелей и генотипов пополиморфномулокусуrs1143634вгенеIL-1βвыявилдостоверноеповышениечастотыгомозиготногоге-нотипаЕ2Е2(р=0,05,χ2=3,81,рис.2)иаллеля*Е2(р=0,006,χ2=7,65)вгруппеонкобольных.

Притипированиипоминисателлитувгенерецеп-торногоанатагонистаинтерлейкина–1(IL1RА),уон-кологическихбольныхдостоверночащевстречаетсягенотипIL-1RA*II/*IIсчастотой24,39%(р=0,0005,χ2=36,24) и аллель IL-1RA*II с частотой 51,83%(р=0,0005,χ2=22).Согласнолитературнымданным,поаллелюIL1RА*IIотмечаетсяувеличениепродукцииIL1RАinvitroиinvivo[19,26]икромеэтого,наличиеаллеляIL1RА*IIассоциируютсповышениемпродук-ции IL-1β invitro.НекоторыеавторырассматриваютносительствоаллеляIL1RА*IIкакгенетическуюдетер-минантувразвитиионкологическихзаболеваний,вчастности,ракашейкиматки[34],ракаяичников[39]иракамолочнойжелезы[24].

Также выявлены статистически значимые раз-личия между группой здоровых индивидов и он-кобольными по полиморфному локусу rs1800796впромоторнойобластигенаинтерлейкина-6(IL6).Генотип GC встречается достоверно чаще в группеонкобольных(р=0,0005,χ2=30,25).Исходяизли-тературных данных, носители аллеля *С гена IL6обладаютболеевысокойпродукциейпровоспали-тельногоинтерлейкина-6[16].Всвоюочередь,IL-6,являясь мощным ростовым и дифференцировоч-ным фактором В-клеток, обладает также и ангио-геннымдействиеми,играетважнуюрольнетольковростеопухолевыхклетокприразличныхонкопа-тологиях[17,20,25,27],ноиусиливаетметастазиро-ваниеопухолевыхклеток[2,11,31].


Рис. 1. Ассоциация повышенной концентрации IL-1β c аллелем *Е2 гена IL-1β

Анализ межгенных взаимодействийАнализ ассоциации отдельных полиморфных

вариантовгенов,вовлеченныхвконтрольмного-факторныхзаболеваний,недаетдостаточнопол-ногопредставленияомеханизмахформированиянаследственной предрасположенности. Поэтомубылопроведеномоделированиеген-генныхвза-имодействийдлятрехполиморфныхлокусоввге-нахсемействаIL-1(IL-1β(rs1143634),IL1Ra(VNTR),IL1RI (rs2287047) с помощью непараметрическойпрограммы GMDR. Обнаружены статистическизначимыедвух-итрехлокусныемодели(рис.3).

В двухлокусной модели (IL-1β (rs1143634), IL1Ra(VNTR)) в группе онкобольных достоверно чащевстречаются следующие сочетания генотипов:E1E1/II II (χ2=10,68,р=0,0019);E1E2/II II (χ2=6,72,р=0,01);E2E2/I II(χ2=6,82,р=0,0098).Втрехло-кусной модели (IL-1β (rs1143634), IL1Ra (VNTR),IL1RI(rs2287047))вгруппеонкобольныхвыявле-нодостоверноеповышениечастотысочетанияге-нотиповE1E1//II/II//TC(χ2=6,84,р=0,0097).

Полученные данные свидетельствуют о важ-нойролигеновцитокиновогокаскада,вчастностигенов семейства интерлейкин–1, так как именноинтерлейкин-1 является ключевым цитокином какв регуляции воспалительного процесса, так и припролиферациииапоптозе[12,13].

Анализ сочетаний генотипов по генам се-мейства IL-1 и их влияние на концентрацию ци-токинов в сыворотке крови

Для понимания закономерностей функциони-рования цитокиновой системы в качестве контро-лябыливзятыиндивиды,являющиесяносителями«протективных» генотипов E1E1//I/I//TT полимор-фных вариантов генов семейства интерлейкин–1(IL-1β(rs1143634),IL1Ra(VNTR),IL1RI(rs2287047).УданныхиндивидовцитокиныибелокостройфазыС-реактивныйбелок(CRP)всывороткекровинахо-дятсявпределефизиологическойнормы(таблица2) и определяют гармоничное функционированиеиммуннойсистемы.

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокиновой системы у здоровых индивидов и в группе с онкопатологией, %


Показано,чтоприрядедругихсочетанийгено-типов у здоровых индивидов (рис.4) наблюдает-ся повышение концентраций провоспалительныхцитокинов (IL-1β, IL6, α-TNF) в сыворотке крови внесколько раз. Например, при сочетании геноти-повE1E1//I/II//TC,имеющихдва«непротективных»аллеля(высокопродуцирующийаллельIL1RA*IIре-цепторного антагониста интерлейкина-1 и аллель*C в гене рецептора интерлейкина-1, приводящийк изменениям в конформации белка рецептора)выявлены высокие значения. При анализе сочета-нийгенотиповтрехизученныхгеновсемействаин-терлейкин-1 (IL-1β (rs1143634), IL1Ra (VNTR), IL1RI(rs2287047) в группе онкологических больных вы-явлен 21 вариант из 27 возможных, а у здоровыхиндивидов – 13 сочетаний. В группе онкобольныхнаблюдаетсядостоверноеповышениечастотысоче-танийгенотиповE1E1//II/II//TC(χ2=3,76,р=0,05).Авгруппездоровыхиндивидовчастотасочетания«протективных» генотипов E1E1//I/I//TT достовер-новыше(χ2=3,43,р=0,06).

У носителей трех «непротективных» аллелейE1E2//I/II//TC также отмечается повышение кон-центраций провоспалительных цитокинов (IL-1β,IL6,α-TNF)всывороткекровивнесколькораз.Но-сительство одного или нескольких «непротектив-ных»аллелейлюбогоизизученныхгеновприводит

Рис. 3. Комбинации генотипов полиморфных локусов генов (IL-1β (rs1143634), IL1Ra (VNTR), IL1RI (rs2287047), 1-й столбик в квадрате – онкобольные, 2-й столбик – группа здоровых индивидов

кизменениюфоновыхконцентрацийIL-1βидругихпровоспалительныхцитокинов(IL6,α-TNF).

Рис. 4. Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и белка

острой фазы - CRP в сыворотке крови у носителей различных сочетаний генотипов, в пг/мл

Анализ распределения частот аллелей и ге-нотипов полиморфных вариантов генов систе-мы биотрансформации ксенобиотиков у здо-ровых индивидов и в группе с онкопатологией

Исследованиеполиморфныхлокусовrs1800566и rs1131341 в гене NAD(P)H-хиноноксидоредуктазы(NQO1)ввыборкеонкобольныхиконтролепоказа-лостатистическизначимыеразличиявраспределе-ниичастотгенотиповиаллелей.Уздоровыхинди-

Таблица 2Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов и белка острой фазы - CRP в сыворот-

ке крови у носителей различных сочетаний генотипов, в пг/мл

Показатели Значения в норме, пг/мл

E1E1//I/I//TТ E1E1//I/II//TC E1E2//I/II//TC

±m δ ±m δ ±m δIL-1β 0-11 8,71±2,56 5,73 45,07±6,53 14,58 48,82±9,3 23,79

IL1RA 50-1000 443,72±111,42 248,47 479,82±123 275,69 526,52±93,5 231

IL2 0-10 3,31±1 2,23 6,31±2,1 5,52 2,54±0,7 1,78

IL4 0-4 1,16±0,43 0,97 1,08±0,2 0,46 1,16±0,23 0,52

IL6 0-10 1,57±0,47 1,05 343,27±118 286,2 338,13±40,9 91,4

IL10 0-20 5,86±1,8 4,07 7,97±3,13 7 9,3±1,3 3

α-TNF 0-6 0,89±0,21 0,48 24,8±1,31 2,93 29,25±5,7 17,2

CRP 0-5 1,32±0,8 1,84 0,35±0,1 0,24 1,32±0,3 0,77

0 10 20 30 40 50 60

E1E1//I/I//TТ

E1E1//I/II//TC

E1E2//I/II//TCIL1β (0-11 пг/мл)

IL2 (0-10 пг/мл)

IL4 (0-4 пг/мл)

IL10 (0-20 пг/мл)

α-TNF (0-6 пг/мл)

CRP (0-5 мг/л)


видовотмеченаповышеннаячастотагомозиготногогенотипа СС (rs1131341, р=0,001, χ2=12,98), тогдакакгомозиготныйгенотип,несущий«непротектив-ные»аллелиТТ(р=0,001,χ2=12,23)встречалсядо-стоверночащевгруппеонкобольных.Крометого,уонкобольныхвсравнениисконтролемотмеченоповышение частоты «непротективного» аллеля *Т(р=0,001, χ2=12,23). Согласно данным литерату-ры, NQO1 кодирует фермент, метаболизирующиймногие ксенобиотики, а также предотвращает об-разование свободных радикалов, защищая клеткуот окислительного стресса [35, 36]. Носительствоаллеля NQO1*Т (rs1800566) характеризуется прак-тически полным отсутствием ферментативной ак-тивности,ааллеляNQO1*Т(rs1131341)-снижениемактивности фермента на 25 % [33]. В результатесниженияферментативнойактивностипроисходитнакоплениеметаболитов,проявляющихсебявка-чествеаутоантигенов.

Исходяизэтого,намипроанализированысоче-танияаллелейгеновсемействаинтерлейкин-1(IL-1β (rs1143634),IL1Ra(VNTR),IL1RI(rs2287047))вгруп-пебольныхРМЖ,являющихсяносителями«непро-тективных»генотиповпополиморфнымвариантам(rs1800566;rs1131341)генаNQO1(рис.5).

Таким образом, выявлено, что у онкобольныхвгенотипесочетаются«непротективные»аллелинетольковгенеNQO1,ноивизученныхгенахсемей-стваинтерлейкин-1.

Анализ сочетаний генотипов полиморфных локусов в генах семейства интерлейкин-1 и TP53

В лаборатории молекулярно-генетических ис-следований кафедры генетики БГПУ им. М.Ак-муллы были изучены три полиморфных варианта(rs1042522, rs1625895, Ins16bp) гена-онкосупрес-сора ТР53 и было показано, что у онкобольныхдостоверно чаще, чем у здоровых, встречаются«рисковые» аллели гена ТР53, что согласуется слитературными данными [3, 5, 28, 42]. В разныхпопуляциях активность белка р53 в значительнойстепени модифицирована генетическим полимор-физмом.Наиболеезначимымиихорошоизученнымиявляются три полиморфных варианта (rs1042522,rs1625895, Ins16bp) гена ТР53: точечная заме-на гуанина на цитозин в 72-м кодоне 4-го экзона(rs1042522,Arg72Pro),взависимостиоттого,какойаминокислотныйостатокнаходитсявположении72полипептидной цепи белка р53, меняется способ-ностьр53запускатьапоптоз.

Белокр53состаткомArgвположении72болееэф-фективновызываетиндукциюапоптоза,чембелок,со-держащийаминокислотныйостатокпролин[15];поли-морфныйлокусв6-минтроне(rs1625895)иинсерция/делеция16п.н.в3-минтронеизменяют«дозу»гена,та-кимобразом,влияянаактивностьбелкар53[43].

Исходя из этого, мы проанализировали харак-терраспределениячастотгенотиповтрехизученныхгенов семейства интерлейкин-1 (IL-1β (rs1143634),

Рис. 5. Распределение частот генотипов по локусам IL-1β (rs1143634), IL1Ra (VNTR), IL1RI (rs2287047) у носителей «непротективных» аллелей гена NQO1, %

Рис. 6. Распределение частот сочетаний генотипов IL-1β/IL1RA/IL1RI у носителей генотипа Pro/Pro по

гену ТР53 у онкобольных, %

IL1Ra (VNTR), IL1RI (rs2287047)) в группе больныхРМЖ, являющихся носителями генотипа Pro/ProгенаТР53(rs1042522,Arg72Pro).Былообнаружено7сочетанийиз27возможных(рис.6).Надолюсоче-тания генотипов E1E2//I/II//TC приходилось 25%,сочетаниягенотиповE1E1//I/II//TC,E1E1//II/II//TC,иE1E2//I/I//TCвстречалисьсчастотой16,6%каж-дыйисчастотойпо9%-сочетанияE1E1//I/II//CC,E1E1//II/II//TTиE2E2//II/II//TC.

Выводы1.Установлено,чтоубольныхРМЖвдо-ипо-

слеоперационном периоде достоверно пониженосодержаниепротивовоспалительногоцитокинаIL4(p<0,0001), достоверно повышен уровень IL1RA(р=0,01)иIL6(p<0,0001)всывороткекрови.


2.Наоснованиисравнительногоанализаспон-танной продукции цитокинов в сыворотке кро-ви показано, что нормальный цитокиновый про-филь наблюдается только у гомозигот E1E1//I/I//TT по аллелям генов семейства интерлейкина 1:IL-1β (rs1143634), IL1Ra (VNTR 2 интрона), IL1RI(rs2287047).

3. Выявлено две модели межгенных взаимо-действийполиморфныхвариантовгеновсемействаинтерлейкина-1: двухлокусная (IL-1β (rs1143634)/IL1Ra (VNTR) E1E1/II II (р=0,0019), E1E2/II II(р=0,01),E2E2/III(р=0,0098)итрехлокусная(IL-1β(rs1143634)/IL1Ra(VNTR)/IL1RI(rs2287047)–E1E1//II/II//TC(р=0,0097).

4. Установлено,чтоуонкобольныхсочетаютсявгенотипеот6до10(*Grs1048943;*Тrs1800566,rs1131341; *Е2 rs1143634; *II VNTR (IL1RА); *Сrs2287047; *В2 VNTR (IL4); *А rs1800629; *mrs1042522;*Prors1625895))«непротективных»ал-лелей в генах цитокинового каскада и биотранс-формации ксенобиотиков, в том числе у всех он-кобольных встречаются «непротективные» аллелисразуподвумполиморфнымлокусамвгенеNQO1.

5. Выявлено, что гомозиготные генотипы по«протективным» аллелям *E1/*I/*T генов семей-стваинтерлейкин-1:IL-1β(rs1143634),IL1Ra(VNTR),IL1RI (rs2287047) встречаются только у здоровыхиндивидов с «протективными» аллелями (*Arg(rs1042522), *w (rs1625895), *180 (Ins 16bp)) вгене ТР53. Сочетание «непротективных» аллелей(*E2/*II/*C)вгенахсемействаинтерлейкина-1до-стоверночаще(р=0,0034)встречаетсяуонкологи-ческихбольных.

Список литературы1. Баранов В.С. Программа «Геном человека»

как научная основа профилактической медицины//ВестникРАМН.-2000.-№10.-С.27–37.

2.БережнаяН.М.Рольклетоксистемыиммуни-тета в микроокружении опухоли. Взаимодействиеклеток системы иммунитета с другими компонен-тамимикроокружения//Онкология.-2009.-Т.11.-№2.-С.86–93.

3. Галикеева Г.Ф., Васильева Э.М., КаюмоваЛ.Р. и др. Анализ полиморфных вариантов геновбиотрансформации ксенобиотиков GSTM1и p53 убольныхракоммолочнойжелезы//ВестникОрен-бургского государственного университета. – 2009.-Т.4.-С.659–661.

4. Громова А.Ю., Симбирцев А.С. Полимор-физмгеновсемействаIL-1человека//Цитокиныивоспаление.-2005.-№5.-С.10–12.

5. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., СлонимскаяЕ.М., Малиновская Е.А., Бабышкина Н.Н., СтегнийВ.Н., Белявская В.А., Воевода М.И., ЧердынцеваН.В.ИзучениевзаимосвязиArg72Proполиморфиз-ма и соматических мутаций гена TP53 у больныхракоммолочнойжелезы//Молекулярно-биологи-ческие технологии в медицинской практике. - Но-восибирск:АльфаВиста,2009.-Вып.13.-С.66–74.

6. Денисов Е.В., Литвяков Н.В., Стахеева М.Н.идр.Мутациивгене-супрессореTP53иихсвязьс

особенностями клинического течения рака молоч-нойжелезы//Сибирскийонкологическийжурнал.-2008.-№2.-С.32–36.

7.КурчановН.А.Генетикачеловекасосновамиобщейгенетики//СпецЛит.-2009.-С.191.

8. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Макарова С.И.Роль ферментов биотрансформации в предраспо-ложенностикБАиформированииособенностейееклиническогофенотипа//ВестникРАМН.-2000.-№12.-С.36–41.

9.СенниковС.В.,СилковА.Н.,КозловВ.А.Аль-тернативныйсплайсингвформированииполимор-фнойструктурысистемыцитокинов.-Новосибирск:Наука,2004.-324с.

10.СимбирцевА.С.Цитокины—новаясистемарегуляции защитных реакций организма // Цито-киныивоспаление.-2002.-Т.1.-№1.-С.9–16.

11.ТелетаеваГ.М.Цитокиныипротивоопухоле-выйиммунитет//Практическаяонкология.2007.-Т.8.-№4.-С.211–218.

12.ТотолянА.А.,ФрейдлинИ.С.Клеткииммун-нойсистемы//СПб.:Наука,2000.С.27–29.

13. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторныефункции провоспалительных цитокинов и остро-фазныхбелков//ВестикРАМН.- 1999.-№5.-C.28–32.

14.AggarwalB.,PocsikE.Cytokines:fromclonetoclinic//Arch.Biochem.Biophys.-1992.-Vol.292.-P.335–345.

15.BourdonJ.C.,FernandesK.,Murray-ZmijewskiF.p53isoformscanregulatep53transcriptionalactiv-ity//GenesDev.-2005.–Vol.-15.-№19(18).-P.2122–2137.

16.BrullD.J.,MontgomeryH.,SandersJ.,DhamriatS.,LuongL.,Rumley,HumphriesS.Intrleukin–6gene-174G.>Cand-572G>Cpromoterpolymorphismsarestrongpredictorsofplasma intrleukin–6 levelsaftercoronaryarterybypasssugrey//ArteriosclerThrombVaskBiol.-2001.-Vol.21.-P.1458–1463.

17.CarpiA,NicoliniA,AntonelliA,FerrariP,RossiG.Cytokinesinmanagementofhighriskoradvancedbreastcancer:anupdateandexpectation//CurrCan-cerDrugTargets.-2009.-Vol.9(8).-P.888–903.

18.CoussensLM,WerbZ.Inflammationandcancer//Nature.-2002.-Vol.420(6917).–P.860–867.

19. Daly A.K., Day C.P., Donaldson P.T. Polymor-phisms in ImmunoregulatoryGenes//AmJPharma-cogenomics.-2002.-Vol.2.-P.13–23.

20. Drachenberg D.E., Elgamal A.A., RowbothamR. Circulating levels of interleukin-6 in patients withhormonerefractoryprostatecancer//Prostate.-1999Vol.41.–P.127–133.

21.FidlerJ.I.Theinfluenceoforganmicroenviron-mentontheresponseofmetastasestochemotherapy.In:AbstrIntConf«Tumormicroenvironment».-Israel:Tiberies,1995.-P.13.

22. Gantsev S.K., Gorbunova V.Y., Galikeeva G.F.,VorobyevaE.V.,VasilyevaE.M.,RustamhanovR.A.Mo-lecularGeneticStudyoftheAllelicStateoftheCellCycleGenes(TP53,BRCA1)andFeaturesoftheRegulationoftheCytokineCascadeinBreastCancer//JournalofCan-cerResearchUpdates.–2013.–Vol.2.–P.211-219


23. GlasJ.,TorokH.P.,SchneiderA.etal.Allele2oftheinterleukin-1receptorantagonistgeneisassoci-atedwithearlygastriccancer//J.Clin.Oncol.-2004.-Vol.22.-№23.-P.4694–4700.

24. Grimm C, Kantelhardt E, Heinze G. et al. Theprognostic value of four interleukin-1 gene polymor-phismsinCaucasianwomenwithbreastcancer:amul-ticenterstudy//BMCCancer.-2009.–Vol.6.-P.78.

25. HooseinN.,AbdulM.,McCabeR.Clinicalsig-nificance of elevation in neuroendocrine factors andinterleukin-6inmetastaticprostatecancer//UrolOn-col.-1995.-Vol.1.-P.246–251.

26. HurmeM,HelminenM.Resistance tohumancytomegalovirusinfectionmaybeinfluencedbygenet-ic polymorphisms of the tumor necrosis factor-alphaandinterleukin-1receptorantagonistgenes//ScandJInfectDis.-1998.-Vol.30.-P.447–456.

27. KawanoM.,HiranoT.,MatsudaT.,etal.Au-tocrinegenerationandrequirementofBSF-2/IL-6forhumanmultiplemyelomas//Nature.-1988.-Vol.332.-P.83–85.

28. KinzlerK.W.,VogelsteinB.Life(anddeath)inamalignanttumour//Nature.-1996.-Vol.379.-P.19—20.

29. LeeK.Thebiphasicroleofthehypoxia-induc-iblefactorprolyl-4-hydroxylase,PHD2, inmodulatingtumor-forming potential // Mol Cancer Res. - 2008.-Vol.6(5).-P.829–842.

30. Lou W., Ni Z., Dyer K. Interleukin-6 inducesprostatecancercellgrowthaccompaniedbyactivationofstat3signalingpathway//Prostate.-2000.-Vol.42.-P.239-242.

31. Lu C., Rak J.W., Kerbel R.S. Interleukin-6 inprogressionofhumansolidtumors:transitionalchang-esintheregulationofcellgrowth,apoptosisandangi-ogenesis//CancerJ.-1997.-Vol.10.-P.256–261.

32. MantovaniA.Cancer-relatedinflammation//Nature.-2008.-454(7203).-P.436–44.

33. MoranCJ,JoyceM,McAnenaOJ.CDH1asso-ciatedgastriccancer:areportofafamilyandreviewof

theliterature//Eur.J.Surg.Oncol.-2005.-Vol.31.-P.259–264.

34. Mustea A, Sehouli J, Könsgen D, Stengel D,Sofroni D, Lichtenegger W..Interleukin 1 receptor an-tagonist (IL-1RA) polymorphism in women with cer-vicalcancer//AnticancerRes. -2003.-Vol.23. -P.1099-1102.

35. PerouC.M.,SorlieT.,EisenM.B.,etal.Molec-ularofhumanbreasttumours//Nature.-2000.-Vol.406.-P.747-752.

36. Pineda-Molina E., Lamas S. Nitric oxide as aregulator of gene expression: studies with the tran-scriptionfactorproteinscJunandp50//Biofactors.-2001.-Vol.15.-P.113-115.

37. PortaC.Tumorpromotionbytumor-associat-edmacrophages//AdvExpMedBiol.-2007.-Vol.604.-P.67–86.

38. Sangaletti S, Tripodo C, Ratti C, et al. Onco-gene-driven intrinsic inflammation induces leukocyteproductionoftumornecrosisfactorthatcriticallycon-tributestomammarycarcinogenesis//CancerRes.-2010.-Vol.70(20).-P.7764-7775.

39. Sehouli J, Mustea A, Koensgen D, Lichteneg-gerW.Interleukin-1receptorantagonistgenepolymor-phisminepithelialovariancancer//CancerEpidemiolBiomarkersPrev.-2003.-Vol.11.-P.1205-1213.

40. Sivaparvathi M., R. Sawaya R., Wang S.W. etal.Overexpressioncytokinesduringtheprogressionofhumangliomas//Clin.Exp.Metastasis.-1995.-Vol.13(1).-P.49-56.

41. TanT.T.,CoussensL.M.Humoralimmunity,in-flammationandcancer//CurrOpinImmunol.-2007.-Vol.19(2).-P.209–216

42. WeinbergR.A.Howcancerarises//Sci.Amer.-1996.-Vol.275.-P.32–41.

43. Whibley C., Pharoah P.D., Hollstein M. p53polymorphisms:cancerimplications//Nat.Rev.Can-cer.-2009.-Vol.9.-№2.-P.95-107.


МеСТнораСПроСТраненнЫЙ КоЛореКТаЛЬнЫЙ раК. СоВреМенное СоСТоЯние ПроБЛеМ ТерМиноЛогии

и КЛаССиФиКаЦииР.Т. Аюпов, А.Ю. Парфенов

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПОГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа

Аюпов Рустем Талгатович,доценткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,канд.мед.наук,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)237-43-58,[email protected]Парфенов Андрей Юрьевич, врач-онкологотделенияколопроктологииРКОД,канд.мед.наук,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,пр.Октября,д.73/1

Статья посвящена анализу и обобщению вопросов терминологии и классифи-кации местнораспространенного колоректального рака. В настоящее время в мирене определено однозначных стандартов относительно данной патологии, что пре-пятствует проведению анализа заболеваемости и результатов лечения пациентов сданнойпатологией.Необходимаконстатацияоднозначнойклассификации,опреде-ляющейкакраспространенностьопухолевогопроцесса,такиадекватныйобъемхи-рургическоголечения.

Ключевые слова: колоректальныйрак,классификация,мультиорганнаяоперация.

lOCAlly ADvANCED COlORECTAl CANCER. CURRENT STATE OF ClASSIFICATION AND TERmINOlOgy ISSUES

R.T. Ayupov, A.Yu. Parfenov

Bashkir State Medical University, Oncology Ghair with courses of Oncology and Pathoanatomy Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

Thisarticle isdevotedtotheanalysisandsynthesisofclassificationandterminologyissues of colorectal cancer. There is no standards about this pathology nowadays in theworld. This fact prevents analysis of the morbidity and outcomes of treatment patientswithcolorectalcancer.Itisnecessarytocomposeaclassificationwhichcandeterminethegeneralizationofthecancerandadequatesurgicaltreatment.

Keywords:colorectalcancer,classification,multiorgansurgery.

В понятие местнораспространенный колорек-тальный рак различными авторами аккумулиро-ваны весьма разнообразные суждения о распро-странении опухолевого процесса. Разные взглядыавторовнаэтотпроцессобъясняютбольшоеразно-образие статистических данных о частоте выявле-ниябольныхместнораспространеннымракомтол-стой кишки [2]. Следовательно, возникает вопрос,какиеформы,вернее,стадииопухолевогопроцес-са следует обозначать этим термином, так как этоопределяет лечебную тактику. Разнообразие при-знаковместнораспространенногоракатолстойкиш-киобуславливаетразличныевозможностивподхо-дах к лечению таких пациентов. Так, одни авторы

к местнораспространенному раку толстой кишкиотносяттеопухоли,длярадикальногоудаленияко-торыхтребуетсярасширениетипичныхоперацийзасчетодномоментногоудаленияединымблокомилирезекции органов, прилежащих к опухоли толстойкишкииинтимносвязанныхснейзасчетистинногопрорастания или воспалительной перифокальнойинфильтрации. Другие характеризуют местнорас-пространенный рак толстой кишки как иммобиль-ную опухоль, прорастающую всю стенку кишки иврастающую в окружающие ткани или соседниеорганы. При врастании опухоли в верхние отделыкрестца,боковыестенкитазасвовлечениемвпро-цесс общих или наружных подвздошных сосудов


радикальное хирургическое лечение становитсяневозможным. Вместе с тем, массивное врастаниеопухоливпараректальнуюклетчаткудостеноктаза,вовлагалищеиматку,уретру,семенныепузырьки,предстательнуюжелезуумужчинимочевойпузырьне исключают при определенных условиях выпол-нение комбинированного радикального хирурги-ческого вмешательства. Ряд авторов считает, чтоподместнораспространеннымракомтолстойкишкиследуетпониматьпрорастаниеопухоливовсеслоистенки кишки с распространением ее на собствен-нуюклетчаткукишкиивовлечениемвопухолевыйпроцесс близлежащих органов. К местнораспро-страненномуракутолстойкишкиотносятобширныециркулярные, несмещаемые или ограничено сме-щаемые опухоли, прорастающие смежные органыиткани,стенозирующиепросветкишкиивызываю-щиесимптоматикукишечнойнепроходимостиприотсутствии отдаленных метастазов во внутреннихорганах,тоестьэтоопухоливстадииT3-4N0-1M0.

Извышеизложенногоясно–однозначныхофи-циальныхкритериевместнораспространенногоко-лоректальногораканасегодняшнийденьвнашейстранеивмиренет.

Терминместнораспространенногоколоректаль-ногораканамисформулированследующимобра-зом – злокачественное новообразование толстойкишкисперфорацией/пенетрациейвпериректаль-ныеткани(параколон)иливсмежныеорганыилиткани.

Так же нами введено понятие порядка органапоражения. Орган, первично пораженный опухо-лью,намиобозначаетсякакорганпервогопорядка.Орган, вторично пораженный опухолью, в след-ствии пенетрации опухолью, нами обозначен какорган второго порядка. Органов второго порядкаможет быть несколько. В случае распространенияопухоли из органов второго порядка на смежныеорганы,данныеорганынамитрактуютсякакорганытретьегопорядка[1].

Передтемкакформулироватьпонятиемульти-органнойоперации,необходимодатьопределениепонятию хирургической операции. В литературеподхирургическойоперациейпонимаютмеханиче-скоевоздействиенатканииорганыслечебнойилидиагностической целью. Нам представляется, чтоданноеопределениенесовсемполноотражаетсутьхирургических вмешательств. По нашему мнению,хирургическаяоперация–этовнешнеевоздействиенаорганизмчеловекаслечебнойилидиагностиче-скойцелью.Чащевсеговоздействиемеханическое,сопровождается рассечением, иссечением, удале-ниеморгановилиегочастей,соединениеморгановитканей,кровопотерей,травмойтканей,послеопе-рационным нарушением функции оперированныхоргановсрискомвозникновенияосложнений.

Стандарт операции – это исторически сложив-шийся и патогенетически необходимый объемхирургического вмешательства, достаточный длярадикального лечения определенного патологиче-скогопроцесса.Этиоперацииявляютсяосновнымивпрактическойонкологииихирургии.Они вклю-

ченывФедеральныестандартыкакбазовыеопции,рекомендуемые операции при лечении онкологи-ческихбольных.

Однакооперативноевмешательство-этовсег-дапроцесстворческий,индивидуальный,эксклю-зивный.Невозможновыполнитьдваждывточностиодну и ту же операцию, потому что не существуетдвухабсолютноодинаковыхбольныхссовершен-ноодинаковымипатологическимипроцессами.По-этомухирургнередковыходитзарамки«историче-скисложившегосяипатогенетическинеобходимогообъема» в сторону его расширения (чаще всего),суженияилижевидоизменения(модернизации).Сэтойточкизрения,большинствоопераций,выпол-няемых хирургами при новообразованиях различ-ныхлокализаций,носятиндивидуальныйхарактериявляютсянестандартными[3].

Таким образом, говоря о стандартах хирурги-ческихопераций,мыимеемввидуидеальнуюмо-дель.Сэтойточкизренияразумноразделятьопера-тивноепособиенаэтапы,иужеэтиэтапыприводитьк идеалу. Например, при сочетанных операцияхпри симультанном поражении или при комбини-рованныхоперацияхнанесколькихорганах.Суще-ствование стандартов необходимо. Это не требуетособых доказательств. И если мы не можем опре-делить стандарты для нестандартных операций,мы должны определить стандарты для различныхэтаповхирургическихоперацийисформулироватьрекомендациипоихвыполнению.Имеяподобныестандарты, для различных этапов хирургической

Рис. 1. Этап операции. Отсечен пораженный отрезок тощей кишки в 5 см от связки Трейца, ободочная

кишка подготовлена к резекции


цияпетлитонкойкишки,гемиколэктомияслева,тодлякаждогоэтапаможноразработатьстандартыипринципывыполнения.

Мультиорганные операции – хирургическаяоперация, выполненная по поводу одного патоло-гическогопроцессананесколькихорганаходномо-ментно.Вширокомпонимании,любаяоперациявонкопроктологииявляетсямультиорганной,таккакпри стандартном удалении пораженного органаудаляются и окружающие ткани, и лимфатическиеколлекторы.Частооперациинапервичнопоражен-номорганерасширяются.Ноэтиоперациисегоднянесчитаютсяполноценномультиорганными.

Классификация местнораспространенного колоректального рака

СегоднявРоссииивмиренетунифицирован-ной классификации местнораспространенного ко-лоректального рака. В мире нет единого мненияотносительно определения местнораспространен-ного колоректального рака, очевидно, не можетбытьиегоклассификации.Теклассификации,ко-торыеразработаныивнастоящеевремяпредложе-ныдляиспользования,припервичномизученииневыдерживаюткритики.Длятого,чтобыпроводитьмультицентровое исследование проблемы, в пер-вуюочередь,необходимосозданиеединойкласси-фикациии терминологии.Повсеместноевведениеклассификации TNM ситуацию не только не улуч-шает, а даже по некоторым вопросам усугубляет.Казалось бы, данная классификация унифицируетстадии онкологических процессов и диктует необ-ходимые объемы. Однако, на деле сама класси-фикация не точна и не однозначна, для типичныхонкологическихпроцессоввнейпредлагаетсяраз-личная оценка критериев стадирования, критерийТопределяетсядляпрямойкишкиисходяизпери-метраинвазии,адляободочнойкишки–глубиныинвазии, определение критерия N0 трактуется каквторая стадия заболевания независимо от пер-вичного распространения опухоли. Категория Мв данной классификации только лишь верифици-рует наличие отдаленного метастатического очага,никакимобразомнехарактеризуяего.Классифи-кация TNM является моделью сверх упрощенно-го стадирования, она хороша для формированияотчетности,нонеболеетого.Вклиническойпрак-тике опираться на нее при решении тактическихвопросовнепредставляетсявозможным.Вслучаяхместнораспространенного колоректального ракаситуацияещеболееосложняется,таккаквданномслучае по классификации TNM вся информация ораспространении опухоли выражается формулойT4NanyMany. Для определения тактики необхо-дима классификация, которая будет отражать всюнеобходимуюинформациюкакдляхирургов–он-кологов,такидлярадиологовихимиотерапевтов.

Группой ученых Донецкого областного проти-воопухолевого центра была разработана класси-фикация местнораспространенного рака прямойкишки,гдевыделенытристепенираспространенияопухолевого процесса. К IVА1 стадии относят опу-холи,прорастающиесоседниеорганыитканиипо-

Рис. 2. Послеоперационный макропрепарат. Удалены левый фланг ободочной кишки и

пораженный отрезок тощей кишки длиной порядка 35 см. Опухоль размером более 15 см в диаметре

Рис. 3. Послеоперационный макропрепарат. Вскрыт просвет тощей кишки. Пенетрация опухоли толстой кишки в тощую кишку, размер пенетрации – более

10 см в диаметре

операции,мультиорганныеоперацииможнобудеттрактоватькакстандартные[4].

Пример. Пациентка Г., 47 лет. После прове-денного обследования установлен диагноз: за-брюшинная опухоль ст. II, гр. II. Пациентка госпи-тализирована на хирургическое лечение. Послепредоперационной подготовки пациентке произ-ведена лапаротомия, по факту ревизии диагноз –местнораспространенный рак левого фланга обо-дочной кишки с пенетрацией в тощую кишку в 10см от связки Трейца. Первым этапом произведенарезекциятощейкишкисанастомозомв5смотсвяз-киТрейца,вторымэтапомгемиколэктомияслевасиссечением забрюшинной клетчатки. Послеопера-ционныйпериодбезосложнений.Отдаленныере-зультаты:контрольчерез3года–данныхзареци-дивневыявлено.

В данном случае операция – нестандартная,однако,еслиразделитьоперациюнаэтапы:резек-


верхностныеслоиблизлежащихоргановнаограни-ченномучасткеразмеромдо3см.Этововлечениевпроцесспаравезикальнойклетчатки,параметрия,стенкимочевогопузырявнеустьевмочеточниковиегошейки,матки,придатков,влагалища,семенныхпузырьков,предстательнойжелезы,уретры,петелькишечника, сфинктерного аппарата. Больным сэтойформойракамогутбытьвыполненыкомбини-рованныеоперацииврадикальномобъеме.КIVА2стадии относят опухоли, перфорирующие и пене-трирующиесоседниеорганыитканисобразовани-емсвищей,абсцессов.Опухольпоражаетсоседниеструктурыназначительномучастке,имеющемраз-мерболее3смилипрорастаетвсеслоиблизлежа-щихорганов.Резектабельностьпритакихопухоляхвесьмасомнительна.РакпрямойкишкиIVА3–этоабсолютнонеподвижные,вколоченныевмалыйтазопухоли больших размеров, прорастающие кост-ные структуры таза, магистральные сосуды, устьямочеточниковишейкумочевогопузыря.Этогруп-паистиннонеоперабельныхбольных,которымхи-рургическоелечениеможетбытьвыполненолишьвсимптоматическомобъеме.

Вышеизложенная классификация не корректнаи не представляет особой ценности для практику-ющиххирургов.Опухоли,отнесенныеданнойклас-сификациейкIVА1стадии,практическинетребуютрасширения объема хирургического пособия. Вы-делениеданнойгруппыопухолейимеетлишьнауч-ную ценность. Опухоли, пенетрирующие соседниеорганысобразованиемсвищей,отнесеныкопухо-лям,резектабельностькоторыхоцененакаксомни-тельная. Данный постулат не обоснован. Опухоли,отнесенные к данной группе, успешно оперируют,наблюдаявполнеудовлетворительныеотдаленныерезультаты. Группа же опухолей, отнесенная дан-нойклассификациейкистиннонерезектабельным,весьмаразнообразна.Онавключаетвсебяопухоли,пенетрирующиевкостныеструктуры,когдаоргано-уносящийобъемпревышаетразумныепределы.Таккаккачествожизнипослеподобныхоперацийчрез-мерно страдает, и увеличение продолжительностижизнипациентовнеимеетзначимогоклиническо-госмысла.Нарядустем,вэтужегруппувключеныпациентысопухолями,пенетрирующимивкрупныемагистральные сосуды. Однако и этот постулат невыдерживает критики. В специализированной пе-чатипредставленыпубликации,вкоторыхописаныслучаи успешного оперирования подобных опухо-лей. На базе городской больницы №26 Санкт-Пе-тербурга внедрено и проводится протезированиесосудов после расширенных операций по поводуместнораспространенного колоректального рака.Такимобразом,ипрорастаниекрупныхсосудовнеявляетсяпрепятствиемкпроведениюмультиорган-ныхопераций.

Классификации Dukes - широко применяют-ся зарубежными колоректальными хирургами, номалоизвестныотечественнымхирургам.

СтадияА–опухольограниченастенкойкишкибезпрорастаниявокружающиетканиибезметас-тазовврегионарныелимфатическиеузлы.

Стадия В – опухоль прорастает в окружающиеткани, но отсутствуют метастазы в регионарныхлимфатическихузлах.

Стадия С1 – опухоль с или без прорастания вокружающие ткани, но с наличием метастазов воколокишечныхлимфатическихузлах.

СтадияС2–опухоль,пенетрирующаявсеслоикишечнойстенкисналичиемметастазоввлимфа-тических узлах, расположенных в области перевя-занныхпитающихсосудов.

СтадияD–наличиеотдаленныхметастазов.Из представленных данных видно, что распро-

странениюпервичнойопухоливданнойклассифи-кации так же не уделено достойного места. И дляклинициста стадирование заболевания по даннойклассификациитакжененесетзначимойинформа-ционнойнагрузки.Классификацияимеетзначениедляформированияотчетностиивесьмаприблизи-тельногопрогноза.

Представим так же классификацию, разрабо-танную в РНЦХ им. Б.В. Петровского. Основнымпринципом этой классификации является опреде-ление количества и расположения по окружностипрямойкишкивпоперечнойплоскоститочекфик-сации(F–отангл.«fixation»)опухоликсоседнимспрямойкишкойструктурамиорганам.Всоответ-ствии с количеством точек фиксации (ни одной –0,одна–1,две–2илитри–3)ирасположениемфиксированныхкопухолипрямойкишкисоседнихобразований(«а»–спереди,«l»–сбоку,«p»–сза-ди),можновыделитьнескольковариантовместнойфиксацииопухоли,которыеполучилисобственноебуквенно-цифровоеобозначение:приоднойточкефиксации: F1(a), F1(l), F1(p), при двух точках фик-сации–F2(al)иF2(lp)ипритрехточкахфиксации–F3(alp).Предложеннаяклассификацияможетис-пользоватьсядляобозначениястепенираспростра-нения злокачественных опухолей прямой кишки,основываясь на данных предоперационного об-следования больных, в ходе интраоперационноговыделения органа и в результате патологоморфо-логического исследования удаленного препарата.При местнораспространенных опухолях, фиксиро-ванных по передней полуокружности малого таза,вовлеченными в опухолевый процесс могут ока-заться органы мочеполовой системы. У женщин,в зависимости от локализации и степени инфиль-трации опухолью различных образований, можетбытьвыполненаэкстрафасциальнаярезекцияпря-мойкишкисудалениемединымблокомсопухольюпридатковматки,надвлагалищнойампутациейилиэкстирпациейматки,резекциейзаднейстенкивла-галища.Умужчинприинфильтрациисеменныхпу-зырьковилипредстательнойжелезыпроизводятихрезекциюилиодномоментнуюпростатэктомию.Какумужчин,такиуженщинпрификсациикопухолизаднейстенкимочевогопузыряследуетвыполнитьрезекцию пораженного участка единым блоком сновообразованием или произвести цистэктомиюс последующим реконструктивным этапом созда-ния мочевого резервуара из подвздошной кишкиразличными способами. При местнораспростра-


ненныхопухолях,распространяющихсяпобоковойполуокружности малого таза, фиксированнымик опухолевому конгломерату могут оказаться та-зовые нервные сплетения, подвздошные сосуды,мочеточникиибоковыестенкитаза.Есликопухо-ли интимно предлежит тазовое нервное сплете-ние,товыполняютегорезекциювзонефиксации,повозможностисохраняягипогастральныенервы,корешки сакральных нервов и дистальную частьсплетения.Притесномпредлежанииопухоликвис-церальнымветвямвнутреннихподвздошныхсосу-доввыделятьновообразованиеследуетосторожно,с применением методов остановки и профилакти-кикровотечениявмаломтазу.Приместнораспро-страненных опухолях, фиксированных по заднейполуокружности малого таза, на пути опухолево-го роста могут оказаться пресакральная фасция,расположенные под ней пресакральное венозноесплетение и крестцовая кость, покрытая по висце-ральной поверхности передней продольной связ-кой крестца, в нижнеампулярном отделе прямойкишки – мышцы, поднимающие задний проход, икопчик.Приотсутствиипризнаковинвазиивкостьможно планировать выполнение экстрафасциаль-ной резекции прямой кишки с резекцией преса-кральнойфасцииединымблокомсопухолью.Еслиновообразование проникает в костную структурукрестца,тонеобходимоудалениечастикрестцовойкостивместеспрямойкишкой.Приопухолях,рас-полагающихсянауровнепереходапрямойкишкиванальный канал, одним из вариантов примененияэкстрафасциального подхода при операциях поповодуместнораспространеннойопухолиявляется«экстралеваторная» брюшно-промежностная экс-тирпацияпрямойкишки.

Таким образом, зная на дооперационном эта-пе преимущественное направление опухолевогороста,количествоирасположениеточекфиксацииопухоли,можноэффективнопланироватьхирурги-ческоевмешательство,втомчислеспривлечениемсмежных специалистов и прогнозировать слож-ностьоперации.

При ознакомлении с данной классификациейможно согласиться с тем, что при планированииоперации имеет смысл знать, куда пенетрируетопухоль.Ноподсчетколичестваорганов,вторичнопораженных опухолью, не несет необходимой ин-формации для клинициста ни в дооперационномпериоде, ни в послеоперационном. Также коли-чество вторично пораженных органов, удаленныхпри операции, не формирует прогноз относитель-но послеоперационного течения. И самое основ-ное – количество вторично пораженных органовни каким образом не определяет необходимого,целесообразного объема хирургического вмеша-тельстваинекомментируеттяжестьпланируемогохирургического объема. Вообще, в предлагаемыхклассификацияхнеучитываетсянетолькоиндиви-дуальная тяжесть оперативного пособия, но дажеобщийрискниводнойизнихнефигурирует.Рас-четиндивидуальногорискаанестезиологическогоихирургическогопособияимеетпервостепенноезна-

чениеприпланированиихирургическойоперации.Это естественно, ведь в силу объективных причинодинобъемоперативногопособиянеоднозначенвпланепереносимостидляразныхпациентов.

Существуетмногоклассификацийстепенейри-ска общей анестезии и хирургической операции.Риск анестезии и операции обусловливается мно-жеством факторов: физическим состоянием боль-ного,зависящимотвозраста,характераосновногои сопутствующих заболеваний, видом хирургиче-ского вмешательства (степенью травматичности,обширностиидлительности),опытомиквалифика-цией хирурга и анестезиолога, наличием условий,необходимых для проведения операции и анесте-зии.

В мире сегодня наиболее распространенаклассификация степеней риска общей анестезии,утвержденная Американской ассоциацией анесте-зиологов(ASA)иоснованнаянаградацияхфизиче-скогосостояниябольных.

Предложеныидругиеклассификациистепенейриска анестезии и операции (Малиновский Н.Н. идр., 1973; Александров И.Н. и др., 1981; Рябов Г.А.и др., 1983, и др.). Известны также попытки мате-матического прогнозирования риска оперативныхвмешательствсцельюоблегчитьклиницистампри-нятие решения о плановой операции. Риск ее недолжен превышать опасности самого заболевания([ВишневскийА.А.,1975;ХайГ.А.,1978).

В1989г.Московскимнаучнымобществомане-стезиологовиреаниматологовпринятаирекомен-дованакпрактическомуприменениюноваякласси-фикация, предусматривающая количественную (вбаллах) оценку операционно-анестезиологическо-горискапотремосновнымкритериям:

1)общеесостояниебольного;2)объемихарактерхирургическойоперации;3)характеранестезии.Исходя из вышеизложенного понятно, что для

четкого понимания проблемы и формулированиястандартов первостепенное значение имеет со-здание однозначной и конкретной классификацииместнораспространенного колоректального рака.Необходимо, чтобы предложенная классификациябыла проста для применения, удовлетворяла быинтересынетолькохирургов,ноианестезиологов,однозначноопределялатактикуведенияпациента,а именно регламентировала объемы оперативныхпособийвкаждомконкретномслучае.

Намисформулированаипредложенакисполь-зованиюклассификацияместнораспространенногоколоректального рака. В отличие от классифика-ций,предложенныхранее,восновупредлагаемойклассификации нами положен не объем опухоле-вого поражения, а объем оперативного пособия,необходимого для проведения наиболее полнойциторедукции.

Классификация местнораспространенного ко-лоректальногорака:

1. Местное распространение опухоли не тре-бует расширения объема, т.е. выполняется объемкакпристандартнойоперацииприлокализованном


колоректальномраке(рис.4,5).Рисканестезиоло-гического и хирургического пособий – 4-6 балла,соответствуетIIIстепени.

Кданнойгруппеотносятсяопухолитолстойкиш-кисинвазиейвмезоректумилипараколон,такжеопухоли, пенетрирующие в париетальную брюши-ну,забрюшиннуюклетчаткувдалиотанатомическиважныхструктур(мочеточник,магистральныесосу-ды).Напервыйвзглядкажется,чтоданнаягруппа,хотя и отнесена нами к местнораспространеннымопухолямтолстойкишки,неявляетсяеювполномсмыслеэтогословаинепредставляетклиническогоинтереса для изучения. Однако следует понимать,чтовыходопухолизапределыанатомическойзоныведеткопухолевойдессименации,чтотребуетпро-ведения мероприятий по повышению абластично-стипроведенияхирургическогопособия.Такимоб-разом, даже при условии минимального местногораспространения опухоли за пределы анатомиче-ской зоны требуется либо расширение оператив-ного пособия, либо проведение дополнительнойциторедукции. Данное утверждение согласуется ссегодняшними стандартами ESMO, исходя из по-ложений которых при колоректальном раке ста-дииT4N+/-M0рекомендуетсяпослеоперационноепроведение химиотерапии либо лучевой терапии[5,6].

Рис. 4. Послеоперационный макропрепарат. Прямая кишка, тотально пораженная опухолью, мезоректум

выполнен опухолевой тканью

В данном случае представлен минимальныйслучайраспространенияопухолипрямойкишкипоклассификации автора. Опухоль пенетрировала вмезоректум,тотальнопоражаяего,ихотяникакихважных анатомических структур не поражалось,при мобилизации опухоли отмечены объективныетрудностиввидуогромныхразмеровопухоли.Од-нако свободные для превентивного лигированияцентральные сосуды практически нивелировалианестезиологическийихирургическийриски.

Рис. 5. Послеоперационный макропрепарат. Прямая кишка, просвет вскрыт. Прямая кишка тотально

поражена опухолью, некроз опухоли

2. Местное распространение опухоли, требую-щее расширения объема до органосохранных ре-зекцийсмежныхорганов,хирургическоепособиевданномслучаеудлиняетсяповремени,нобезвы-сокогорискаострыхмассивныхкровотечений.Рисканестезиологического и хирургического пособий4-7балла,соответствуетIII-IVстепени.

Рис. 6. Послеоперационный макропрепарат. Рак сигмовидной кишки, пенетрация в петлю

подвздошной кишки и в переднюю брюшную стенку


Рис. 7. Послеоперационный макропрепарат. Рак сигмовидной кишки, пенетрация в петлю подвздошной кишки. Просвет кишки вскрыт, истинная пенетрация с образованием свища

3. Местное распространение опухоли, требую-щеерасширенияобъемадоорганоуносящих(либодомассивныхорганосохранных)резекцийсмежныхорганов, хирургическое пособие в данном случаезначительно удлиняется по времени, риск острыхмассивныхкровотеченийсредний(рис.8-11).Рисканестезиологического и хирургического пособий5,5-7баллов,соответствуетIVстепени.

Рис. 9. Послеоперационный макропрепарат. Рак селезеночного изгиба ободочной кишки с

пенетрацией в хвост поджелудочной железы и селезенку


пенетрацией в хвост поджелудочной железы и селезенку. Вскрыт просвет кишки, визуализируется

циркулярная язвенная опухоль

4. Местное распространение опухоли, требу-ющее резекций и реконструкций магистральныхсосудов, хирургическое пособие в данном случаезначительно удлиняется по времени, риск острыхмассивных кровотечений высокий. Риск анестези-ологическогоихирургическогопособий–6-9бал-лов,соответствуетIV-Vстепени.

5.Опухольпенетрируетвкостискелета.Даннаягруппа опухолей отнесена нами к истинно не ре-зектабельным.Естественно,кданнойгруппемынеотносим случаи пенетрации опухоли в копчик илиребро, а только в позвоночный столб, либо в егособственнуюфасцию.

Рис. 8. Послеоперационный макропрепарат. Саркома малого таза. Прямая кишка, мезоректум,

матка, шейка матки тотально поражены опухолью, некроз опухоли


6. Комбинированные случаи опухолевой пене-трации.Вданномслучаерекомендуется,суммируявторичное поражение, руководствоваться наивыс-шейстепеньюсложностихирургическогопособия.

ЗаключениеИспользование однозначной терминологии и

классификации позволит планировать хирургиче-ское лечение пациентов данной группы с учетомрискакаканестезиологическогопособия,такиопе-рационнойтравмы.Какследствиеможноожидатьулучшениянепосредственныхрезультатовлечения.

Список литературы1. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М., Парфенов

А.Ю. Обоснование объема мультиорганных опе-рацийприколоректальномраке//Креативнаяхи-рургияионкология.–2011.-№1.–С.4.


пенетрацией в хвост поджелудочной железы и селезенку. Прицельно показан участок пенетрации

опухоли в селезенку

Рис. 12. Этап операции. Подвздошная лимфодиссекция, мочеточники взяты на лигатуры,

лигирована левая внутренняя подвздошная вена

Рис. 13. Послеоперационный макропрепарат. Рак ректосигмоидного отдела, пенетрация в петлю сигмовидной кишки, в матку, придатки матки,

мочевой пузырь (вид сверху)

Рис. 14. Послеоперационный макропрепарат. Рак ректосигмоидного отдела, пенетрация в петлю сигмовидной кишки, в матку, придатки матки,

мочевой пузырь (вид снизу)

2. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В.ЗлокачественныеновообразованиявРоссиив2008году.–М.,2010.–С.90.

3.ГанцевШ.Х.,АюповР.Т.,АкмаловЮ.М.Не-стандартные операции при раке толстой кишки //Медицинский Вестник Башкортостана, 2007. - №6(приложение).-С.43-45.

4.ГанцевШ.Х.Новоек теорииметастазирова-нияракаиподходамкеголечению//Креативнаяхирургияионкология.-2010.-№4.-С.5-11.

5.КорытовО.В.Основныепрогностическиефак-торы при местно-распространенном раке прямойкишки//Вестникхирургииим.Грекова.-2008.-Т.167.-№3.-С.46-48.

6. Одарюк Т.С., Воробьев Г.И., Шелыгин Ю.А..Хирургияракапрямойкишки.-М.,2005.–158с.


анаЛиЗ раСПроСТраненноСТи раКа жеЛУдКа В реСПУБЛиКе БаШКорТоСТан За МногоЛеТниЙ

Период наБЛЮдениЯИ.Р. Рахматуллина, Д.Т. Арыбжанов, А.М. Ханов, Г.Х. Ахмадуллина

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа, РоссияГБОУ ВПО Южно-Казахстанский областной онкологический диспансер, г. Шымкент, Казахстан

Рахматуллина Ирина Робинзоновна, деканлечебногофакультетаБГМУ,д-рмед.наук,профессоркафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,450000,Россия,РеспубликаБашкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(347)237-43-58,e-mail:[email protected]Арыбжанов Дауранбек Турсункулович,зав.отделениемхимиотерапиииэндоваскулярнойонкологииГККПЮжно-Казахстанскогообластногоонкологическогодиспансера,канд.мед.наук,Ханов Айрат Мидхатович, д-рмед.наук,профессоркафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,Ахмадуллина Гульнур Хайдарьяновна, зам.деканалечебногофакультетаБГМУпостаршимкурсам,канд.мед.наук

ВстатьепроанализированыпоказателизаболеваемостиракомжелудкавРеспу-бликеБашкортостанс1993по2002гг.ис2003по2012гг.Проведенсравнительныйанализ показателей первичной онкологической заболеваемости новообразования-мижелудка,полученызакономерностиуровня,динамикизаболеваемостивразныегодывзависимостиотполаивозраста.

Ключевые слова:ракжелудка,заболеваемость,темпприроста.

ANAlySIS OF ADvANCED gASTRIC CANCER IN ThE REPUBlIC OF BAShkORTOSTAN FOR A mUlTIyEAR PERIOD OBSERvATIONSI.R. Rakhmatullina, D.T. Arybzhanov, A.M. Khanov, G.Kh. Akhmadullina

Bashkir State Medical University, UfaSouth Kazakhstan Regional Oncology Dispensary, Shymkent, Kazakhstan

Thearticleanalyzedthe incidenceofgastriccancer intheRepublicofBashkortostanfrom 1993 to 2002 and from 2003 to 2012. A comparative analysis of cancer incidenceratesofprimarytumorsofthestomach,obtainedregularitiesleveldynamicsofdiseaseindifferentyears,dependingonageandgender.

Keywords:gastriccancer,incidence,therateofgrowth.

Актуальность исследованияРак желудка является одной из основных при-

чин смертности во всем мире, но его частота ко-леблетсявширокихпределахвовсеммиретакимобразом,чтонеможетполностьюобъяснитьнашесегодняшнее понимание этиологии заболевания.СогласноGLOBOCAN2008,околоодногомиллионановыхслучаевракажелудкабылозарегистрирова-но в 2008 году (988 000 случаев, 7,8% от общегочисла),чтоделаетеговнастоящеевремячетвертым

по распространенности злокачественным новоо-бразованиемвмирепослеракалегкого,молочнойжелезы и колоректального рака [3,5]. Более 70 %случаев(713000случаев)приходитсянаразвиваю-щиесястраны(467000мужчин,246000женщин),аполовинуотобщемировогопоказателявыявляетсявВосточнойАзии(особенновКитае)[4].Стандар-тизированные показатели заболеваемости по воз-растувдваразавышеумужчин,чемуженщин,на-чинаяс3,9вСевернойАфрикедо42,4вВосточной


Азииумужчиниот2,2вЮжнойАфрикедо18,3вВосточнойАзиидляженщин.Ракжелудкаявляетсявторойведущейпричинойсмертиотракауобоихполоввовсеммире(736000смертей,9,7%отоб-щего числа). Самые высокие показатели смертно-стиоцениваютсявВосточнойАзии(28,1на100000умужчин,13,0на100000женщин),самыенизкиевСевернойАмерике(2,8и1,5,соответственно).Вы-сокаясмертностьтакжеприсутствуетуобоихполоввстранахЦентральнойиВосточнойЕвропыиЦен-тральнойиЮжнойАмерики[4,5].

Ракжелудкаотноситсякоднойизведущихлока-лизаций в общей структуре заболеваемости злока-чественныминовообразованияминаселенияРоссии,с удельным весом 7,3% в 2011 году; занимает одноизпервыхмествструктурезаболеваемостизлокаче-ственныминовообразованиямимужскогонаселенияРоссии(9,1%),является такжеведущейонкологиче-скойпатологиейуженскогонаселенияРоссии(5,8%).Абсолютное число впервые в жизни установленныхдиагнозов злокачественного новообразования же-лудкавРФснизилосьс26963случаевв2001годудо21846случаевв2011году.Заболеваемостьракомже-лудкаснизиласьс32,66на100000населения(2001г.,«грубые показатели») до 26,8 в 2011 году, с отрица-тельнымсреднегодовымтемпомприроста1,87;втомчисле,средимужчинот40,09до33,04,асредижен-щинпроизошлоснижениепоказателяс26,13до21,43,соответственно. Смертность от рака желудка такжеснизиласьвРФс29,66на100000населения(2001г.,«грубыепоказатели»)до23,23на100000населенияв2011г,сотрицательнымсреднегодовымтемпомпри-роста-2,26%,втомчисле,средимужчинпроизошлоснижениепоказателяс36,39до28,79,асредижен-щин23,74до18,45,соответственно.Абсолютноечис-лоумершихотракажелудкамужчинснизилосьвРФс24473в2001г.до19031в2011г.,аженщин-с18164до14182,соответственно[1,2].

В связи с актуальностью вышеизложенных во-просовиопределяющегозначенияэпидемиологи-ческихисследованийдляразработкипротиворако-вых мероприятий нами выполнено исследованиепоизучениюзаболеваемостиракомжелудкавРе-спубликеБашкортостанзадвадцатилетнийпериодс1993по2002гг.ис2003по2012гг.всравнитель-номаспекте.

Материалы и методыВ задачи исследования входило изучение пер-

вичной онкологической заболеваемости ракомжелудка за 20 лет (1993-2002 гг. и 2003-2012 гг.)женского и мужского населения РБ. Сбор инфор-мации осуществлялся путем выкопировки данныхиз отчетной формы №7 «Сведения о заболевани-ях злокачественными новообразованиями». Присборе первичной информации использовали сводстатистическихиотчетныхданных(форма№61-ж),извещениянабольныхсвпервыевжизниустанов-ленным диагнозом злокачественного новообразо-вания (форма № 090/у); форму №281; журналыучета, регистрации выявленных злокачественныхновообразований, а также отчет о больных злока-

чественными новообразованиями (форма №35).Исследование проводилось сплошным методом.Былиполученыпоказателипервичнойонкологиче-скойзаболеваемостиновообразованиямижелудка,закономерностиуровня,динамикизаболеваемостив разные годы в зависимости от возраста и пола.Сведенияочисленностииполо-возрастномсоставенаселенияРБбылиполученывГоскомстатеРБ.

Результаты и обсуждениеУсредненный «грубый» показатель заболева-

емостиракомжелудкас1993по2002гг.былнаи-большимввозрастнойгруппемужскогонаселения75-79 лет, составляя 284,0 на 100 тыс. населениясоответствующего пола и возраста, стандартизо-ванный–в группе65-69лет(6,08на 100тыс.на-селения). Среди женского населения наибольшимусредненный«грубый»показательзаболеваемостиза1993-2002гг.былввозрастнойгруппе75-79лет(126,0на100тыс.населения),стандартизованный-в65-69лет(2,57на100тыс.населения).Всреднем«грубый» показатель заболеваемости всего взрос-логомужскогонаселениястарше15летновообра-зованиями желудка составлял 47,4 на 100 тыс. на-селения, женского – 27,9 на 100 тыс. населения, впопуляциинаселениястарше15летвцелом–36,7на100тыс.населения.Стандартизованныепоказа-тели заболеваемости мужчин старше 15 лет былиравны41,9на100тыс.населения,женщин–16,9на100 тыс. населения, во взрослой популяции насе-лениявцелом–26,5на100тыс.населения.Забо-леваемостьновообразованиямижелудкакакмуж-чин,такиженщинстарше15летвРБбылав1,3разавыше,чемвмужскойиженскойпопуляциивцелом(таблицы1-3).

Среднегодовойтемпубыли«грубых»показате-лейзаболеваемостивзрослогомужскогоиженско-гонаселенияза1993-2002гг.составил1,3%и1,7%,соответственно;вовзрослойпопуляциивцеломза-болеваемостьубываласосреднейскоростью1,5%вгод(рис.1).

Рис. 1. Среднегодовой темп прироста и убыли «грубых» показателей заболеваемости

новообразованиями желудка возрастных групп населения РБ старше 15 лет с 1993 по 2002 гг., (%)

Креативная хирургия и онкология46 Оригинальные статьиТа

бли

ца

1Те

нд

енц

ии

пер

вичн

ой з

абол

евае

мос

ти р

аком

жел

удка

воз

раст

ны

х гр

упп

муж

ског

о н

асел

ени

я РБ

за

1993

-200

2 гг

. в «

груб

ых»

и с

тан

дар

тизо

-ва

нн

ых

пок

азат

елях

№Во

зрас

тны

е гр

уппы

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

Cр.м

н.

п-ль

,гр.

Cр.м

н.

п-ль

,ст.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

00

00

00

00

00

00

00

00

00

0,4

00,

040

220

-24

00

0,7

0,1

00

1,4

0,1

00

0,7

0,1

00

00

00

0,7

0,1

0,35

0,04

325

-29

0,7

0,1

2,1

0,2

2,2

0,2

1,5

0,1

0,7

0,1

0,7

0,1

0,7

0,1

2,2

0,2

0,7

0,1

0,7

0,1

1,22

0,13

430

-34

4,4

0,3

60,

43,

70,

24,

90,

32,

60,

20

01,

50,

13

0,2

0,8

03,

80,

23,

070,

19

535

-39

7,3

0,4

15,9

113

,70,

89,

30,

610

,80,

64,

90,

37,

80,

58,

20,

59,

40,

65

0,3

9,23

0,56

640

-44

21,2

1,3

22,7

1,4

22,6

1,4

15,3

0,9

18,1

1,1

18,6

1,1

20,8

1,3

19,6

1,2

14,6

0,9

181,

119

,21,

17

745

-49

271,

669

,74,

226

,71,

632

,11,

938

,22,

334

,42,

134

,42,

118

1,1

29,2

1,8

32,7

234

,22,

07

850

-54

62,9

3,1

73,3

3,7

79,3

454

2,7

69,2

3,5

65,1

3,3

66,4

3,3

62,4

3,1

67,9

3,4

44,9

2,2

64,5

3,23

955

-59

104

4,2

101

4,1

108

4,3

99,5

410

64,

394

,73,

882

,93,

371

,32,

981

,73,

373

,72,

992

,43,

71

1060

-64

177

7,1

143

5,7

163

6,5

154

6,2

151

612

85,

113

05,

213

55,

413

75,

510

94,

314

35,

7

1165

-69

233

725

17,

522

06,

620

76,

219

15,

720

86,

219

25,

818

05,

418

75,

616

04,

820

36,

08

1270

-74

237

4,7

268

5,4

235

4,7

238

4,8

304

6,1

294

5,9

241

4,8

250

527

05,

426

75,

326

05,

21

1375

-79

326

3,3

313

3,1

341

3,4

259

2,6

303

322

92,

324

12,

430

63,

121

42,

130

63,

128

42,

84

1480

-84

84,8

0,4

113

0,6

143

0,7

244

1,2

192

135

91,

819

71

238

1,2

250

1,2

190

120

11,

01

1585

и с

тарш

е77

0,4

116

0,6

241

1,2

138

0,7

100

0,5

242

1,2

140

0,7

185

0,9

126

0,6

252

1,3

162

0,81

1615

и с

тарш

е48

43,4

51,3

48,3

57,9

45,7

53,3

41,3

49,1

4447

,742

,534

,939

,144

,138

,545

,139

42,5

36,8

47,4

41,9

17Вс

е на

селе

-ни

е35

,933

,838

,437

,738

,435

,635

,332

,237

,734

,337

33,2

44,5

30,5

3530

,136

,230

,434

,128

,737

,332

,7


Таб

лиц

а 2

Тен

ден

ци

и п

ерви

чной

заб

олев

аем

ости

рак

ом ж

елуд

ка в

озра

стн

ых

груп

п ж

енск

ого

нас

елен

ия

РБ з

а 19

93-2

002

гг. в

«гр

убы

х» и

ста

нд

арти

зо-

ван

ны

х п

оказ

ател

ях

№Во

з-ра

стны

е гр

уппы

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

Ср.мн. п-ль,гр.

Ср.мн. п-ль,ст.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

220

-24

0,2

0,2

0,8

0,1

00

00

0,7

0,1

00

00

0,7

0,1

00

0,7

0,1

0,31

0,06

325

-29

3,5

0,3

2,8

0,2

00

2,3

0,2

0,8

0,1

00

00

00

00

0,7

0,1

1,01

0,09

430

-34

3,9

0,2

2,8

0,2

3,7

0,2

4,9

0,3

3,2

0,2

3,4

0,2

3,6

0,2

30,

22,

30,

15,

40,

33,

620,

21

535

-39

6,1

0,4

7,3

0,4

4,4

0,3

7,2

0,4

6,5

0,4

7,6

0,5

3,9

0,2

1,2

0,1

4,3

0,3

6,7

0,4

5,52

0,34

640

-44

16,1

117

,61,

112

,90,

811

,60,

713

,70,

86

0,4

8,7

0,5

8,4

0,5

3,8

0,2

4,9

0,3

10,4

0,63

745

-49

18,3

1,1

24,9

1,5

19,8

1,2

12,4

0,7

17,8

1,1

13,1

0,8

11,9

0,7

15,5

0,9

6,5

0,4

110,

715

,10,

91

850

-54

281,

414

0,7

21,4

1,1

321,

613

,50,

725

,11,

320

,71

14,7

0,7

25,9

1,3

19,2

121

,51,

08

955

-59

35,8

1,4

451,

828

,21,

133

,21,

328

,81,

226

131

,21,

225

,11

25,1

133

1,3

31,1

1,23

1060

-64

682,

761

,92,

561

,92,

559

,42,

450

,42

48,8

249

,72

48,7

1,9

47,2

1,9

38,9

1,6

53,5

2,15

1165

-69

89,5

2,7

106

3,2

93,5

2,8

83,1

2,5

85,5

2,4

69,3

276

,12,

390

2,7

76,7

2,3

92,3

2,8

86,2

2,57

1270

-74

99,7

283

,61,

710

12

126

2,5

121

2,4

118

2,4

91,5

1,8

101

289

,61,

899

,82

103

2,06

1375

-79

163

1,6

145

1,4

120

1,2

148

1,5

122

1,2

90,6

0,9

139

1,4

107

1,1

107

1,1

126

1,3

126

1,27

1480

-84

50,2

0,3

38,2

0,2

124

0,6

77,6

0,4

75,2

0,4

104

0,5

79,5

0,4

54,7

0,3

830,

489

,90,

477

,70,

39

1585

и с

таш

е37

0,2

29,5

0,1

64,9

0,3

54,7

0,3

43,2

0,2

42,5

0,2

70,9

0,4

51,6

0,3

40,3

0,2

43,7

0,2

47,8

0,24

1615

и

стар

ше

30,5

19,8

29,2

19,3

32,8

18,1

33,4

1927

,416

,825

,515

,625

,815

,624

,915

23,4

14,1

26,1

15,8

27,9

16,9

17Вс

е на

селе

ние

23,9

15,4

22,9

15,1

23,2

14,1

23,6

14,8

21,9

13,1

20,6

12,1

2112

,220

,511

,719

,511

21,7

12,3

21,9

13,2


бли

ца

3Те

нд

енц

ии

пер

вичн

ой з

абол

евае

мос

ти р

аком

жел

удка

воз

раст

ны

х гр

упп

нас

елен

ия

РБ з

а 19

93-2

002

гг. в

«гр

убы

х» и

ста

нд

арти

зова

нн

ых

пок

азат

елях

№Во

з-ра

стны

е гр

уппы

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002



груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

00

00

00

00

00

00

00

00

00

0,2

00,

020

220

-24

1,1

0,1

0,7

0,1

00

0,7

0,1

0,4

00,

30

00

0,3

00

00,

70,

10,

420,

04

325

-29

2,1

0,2

2,5

0,2

1,1

0,1

1,9

0,2

0,8

0,1

0,4

00,

40

1,1

0,1

0,4

00,

70,

11,

140,

1

430

-34

4,2

0,3

4,4

0,3

3,7

0,2

4,9

0,3

2,9

0,2

1,7

0,1

2,5

0,2

30,

21,

50,

14,

60,

33,

340,

22

535

-39

6,7

0,4

11,6

0,7

9,1

0,5

8,2

0,5

8,7

0,5

6,3

0,4

5,9

0,4

4,7

0,3

6,8

0,4

5,9

0,4

7,39

0,45

640

-44

18,6

1,1

20,1

1,2

17,7

1,1

13,5

0,8

15,9

112

,20,

714

,70,

914

0,8

9,2

0,5

11,4

0,7

14,7

0,88

745

-49

22,5

1,4

46,4

2,8

23,1

1,4

21,8

1,3

27,7

1,7

23,4

1,4

22,8

1,4

16,7

117

,51

21,5

1,3

24,3

1,47

850

-54

43,8

2,2

412

47,9

2,4

42,1

2,1

39,3

243

,72,

242

2,1

36,9

1,8

45,5

2,3

31,2

1,6

41,3

2,07

955

-59

66,3

2,7

70,1

2,8

63,1

2,5

62,3

2,5

62,8

2,5

56,1

2,2

53,8

2,2

45,3

1,8

50,1

250

,92

58,1

2,32

1060

-64

115

4,6

96,9

3,9

105

4,2

100

493

,13,

782

,33,

383

,53,

384

,73,

484

,33,

467

,82,

791

,33,

65

1165

-69

141

4,2

158

4,8

144

4,3

132

412

53,

812

53,

712

33,

712

63,

812

03,

611

93,

613

13,

95

1270

-74

139

2,8

136

2,7

141

2,8

159

3,2

178

3,6

176

3,5

142

2,8

153

3,1

155

3,1

160

3,2

154

3,08

1375

-79

202

218

61,

917

61,

817

61,

816

71,

712

61,

316

41,

615

81,

613

51,

417

31,

716

61,

68

1480

-84

57,2

0,3

53,4

0,3

128

0,6

111

0,6

99,4

0,5

158

0,8

105

0,5

95,5

0,5

121

0,6

113

0,6

104

0,53

1585

и

стар

ше

430,

243

,30,

294

,10,

568

,40,

352

,70,

376

,10,

482

,70,

474

,70,

455

,40,

380

,30,

467

,10,

34

1615

и

стар

ше

38,6

28,7

39,4

30,5

44,3

28,8

42,5

27,6

37,4

27,4

35,8

25,7

27,6

2533

,824

33,5

2433

,723

,736

,726

,5

17Вс

е на

селе

ние

29,6

22,4

30,2

23,8

30,4

22,4

29,1

21,5

29,4

21,4

28,4

20,1

34,5

19,5

27,4

18,7

27,4

18,7

27,6

18,5

29,4

20,7


Максимальные уровни убыли повозрастногопоказателя заболеваемости раком желудка выяв-ленывгруппемужчин60-64года(5,2%вгод)ивгруппеженщин25-29лет(16,4%вгод).Однакоприобщей тенденции снижения заболеваемости но-вообразованиямижелудкаследуетотметить,чтоввозрастныхгруппахмужскогонаселения80-84и85летистаршезаболеваемостьнарасталасосреднейскоростью9,4%и14,1%вгод.Вовзрослойженскойпопуляцииввозрастныхгруппах20-24и80-84летотмеченростзаболеваемостисосреднейскоростью14,9%и6,7%вгод.

Прирассмотрениипоказателейзаболеваемостивпериодс2003по2012гг.усредненный«грубый»истандартизованныйпоказателизаболеваемостира-комжелудканижеаналогичногопоказателязапре-дыдущий период наблюдения во всех изучаемыхгруппахнаселения(таблицы4,5).

В период с 2003 по 2012 гг. усредненный «гру-бый» показатель заболеваемости был наибольшимввозрастнойгруппемужскогонаселения80-84лет,составляя254,7на100тыс.населениясоответствую-щегополаивозраста,стандартизованный–вгруппе60-64лет(4,58на100тыс.населения).Средижен-ского населения наибольшим усредненный «гру-бый» показатель заболеваемости за 1993-2002 гг.былвгруппе75-79лет(91,7на100тыс.населения),стандартизованныйбылвышевболеемолодыхвоз-растныхгруппах-в65-69лети60-64лет(1,8на100тыс.населения).Всреднем«грубый»показательза-болеваемости всего мужского населения старше 15

лет новообразованиями желудка составлял 38,2 на100тыс.населения,женского–22,3на100тыс.на-селения,впопуляциинаселениястарше15летвце-лом – 29,6 на 100 тыс. населения. Стандартизован-ные показатели заболеваемости мужчин старше 15летбылиравны32,5на100тыс.населения,женщин–13,2на100тыс.населения,вовзрослойпопуляциинаселениявцелом–20,6на100тыс.населения.За-болеваемостьновообразованиямижелудкамужчиниженщинстарше15летвРБвпериодс2003г.по2012г.былав1,2разавыше,чемвмужскойижен-скойпопуляциивцелом(таблицы6-8).

Впериодс1993по2002гг.соотношениеусред-ненного показателя заболеваемости одновозраст-ныхгруппвзрослогомужскогоиженскогонаселенияРБ приближалось к 1,0 в группах 20-34 лет, далеенеуклонно нарастало, достигая 3,0 в группах 50-59лет.Ввозрастныхгруппах60-84летмужчинызабо-левали чаще женщин в среднем приблизительно в2,5раза,ввозрастнойгруппе85летистаршеэтосо-отношениедостигаломаксимума–3,4(табл.9).

Впериодс2003по2012гг.соотношениеусред-ненного показателя заболеваемости одновозраст-ных групп взрослого мужского и женского насе-ленияРБнепревышалозначения2,0ввозрастныхгруппах младше 45-49 лет. В возрастной группе50-54 года мужчины болели раком желудка чащеженщинв2,7раза.Этосоотношениедостигаломак-симальногозначенияввозрастнойгруппе85летистарше,составляя4,6.

Таблица 4Динамика усредненных «грубых» показателей заболеваемости раком желудка (на 100000 на-

селения)

Периоды наблюдения

Мужчины 15 лет и старше

Все мужское население

Женщины 15 лет и старше

Все женское население

Население 15 лет и старше Все население

1993-2002 гг. 47,4 37,3 27,9 21,9 36,7 29,4

2003-2012 гг. 38,2 30,9 22,3 18,7 29,6 24,4

Темпы роста (убыли) с 1993-2002 по 2003-2012 гг., %

80,6 82,8 79,9 85,4 68,9 57,2

Таблица 5Динамика усредненных стандартизованных показателей заболеваемости раком желудка (на

100000 населения)

Периоды наблюдения

Мужчины 15 лет и старше

Все мужское население

Женщины 15 лет и старше

Все женское население

Население 15 лет и старше Все население

1993-2002 гг. 41,9 32,7 16,9 13,2 26,5 20,7

2003-2012 гг. 32,5 25,5 13,2 10,3 20,3 15,8

Темпы прироста с 1993-2002 по 2003-2012 гг., %

77,6 78,0 78,1 78,0 76,6 76,3


бли

ца

6Те

нд

енц

ии

пер

вичн

ой з

абол

евае

мос

ти р

аком

жел

удка

воз

раст

ны

х гр

упп

муж

ског

о н

асел

ени

я РБ

за

2003

-201

2 гг

. в «

груб

ых»

и с

тан

дар

тизо

-ва

нн

ых

пок

азат

елях

№Во

зрас

тны

е гр

уппы

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012



груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

0,5

0,05

00

00

00

00

00

00

00

00

00

0,05

0,00

5

220

-24

1,3

0,1

0,7

0,05

00

0,6

0,05

00

00

00

1,1

0,1

0,6

0,05

0,6

0,05

0,49

0,04

325

-29

0,7

0,06

00

00

1,4

0,1

0,7

0,06

00

0,6

0,05

0,6

0,04

00

0,6

0,05

0,46

0,04

430

-34

2,2

0,1

4,5

0,3

3,8

0,2

0,8

0,05

4,5

0,3

0,8

0,05

00

2,9

0,2

2,2

0,1

2,1

0,1

2,38

0,14

535

-39

4,7

0,3

8,1

0,5

6,4

0,4

4,4

0,3

5,3

0,3

7,6

0,5

1,5

0,09

1,6

0,1

3,9

0,2

3,1

0,2

4,66

0,29

640

-44

15,9

1,0

10,9

80,

710

,80,

612

,00,

78,

90,

59,

40,

69,

20,

511

,00,

711

,30,

79,

30,

610

,90,

66

745

-49

26,7

1,6

22,8

1,4

22,7

1,4

25,5

1,5

16,1

1,0

24,7

1,5

20,4

1,2

20,4

1,2

16,4

1,0

16,1

1,0

21,2

1,28

850

-54

58,9

2,9

56,4

2,8

53,7

2,7

48,3

2,4

50,8

2,5

39,6

2,0

34,8

1,7

38,2

1,9

42,4

2,1

35,0

1,8

45,8

2,28

955

-59

74,1

3,0

93,0

3,7

86,2

3,4

76,2

3,0

71,5

2,9

79,6

3,2

79,1

3,2

70,2

2,8

61,9

2,5

55,4

2,2

74,7

2,99

1060

-64

93,5

3,7

111,

34,

511

8,6

4,7

106,

14,

214

2,5

5,7

127,

35,

111

2,2

4,5

110,

44,

410

7,6

4,3

118,

04,

711

4,8

4,58

1165

-69

147,

34,

417

2,2

5,2

162,

64,

916

5,6

5,0

141,

04,

213

6,0

4,1

108,

03,

210

6,0

3,2

96,2

2,9

130,

43,

913

6,5

4,1

1270

-74

215,

34,

319

4,5

3,9

234,

54,

719

2,9

3,9

180,

33,

619

2,0

3,8

224,

04,

519

1,0

3,8

164,

73,

316

1,0

3,2

195,

03,

9

1375

-79

268,

82,

731

0,1

3,1

237,

62,

423

0,5

2,3

222,

32,

219

8,0

2,0

171,

61,

721

5,1

2,2

157,

11,

622

7,4

2,3

223,

92,

25

1480

-84

327,

11,

636

6,3

1,8

384,

21,

926

0,1

1,3

236,

91,

224

3,6

1,2

225,

31,

115

2,7

0,8

176,

80,

817

3,5

0,9

254,

71,

26

1585

и с

тарш

е20

5,5

1,0

267,

21,

385

,50,

411

3,5

0,6

247,

51,

221

2,1

1,1

219,

31,

124

4,8

1,2

214,

81,

122

4,3

1,1

203,

51,

01

1615

и с

тарш

е40

,834

,543

,337

,442

,035

,639

,432

,637

,833

,037

,932

,035

,829

,435

,928

,933

,226

,535

,435

,438

,232

,5

17Вс

е на

селе

ние

32,8

26,9

34,7

29,2

34,0

27,8

31,8

25,4

31,0

25,7

31,0

25,0

29,2

23,0

29,1

22,6

27,1

20,7

28,7

28,7

30,9

25,5


Таб

лиц

а 7

Тен

ден

ци

и п

ерви

чной

заб

олев

аем

ости

рак

ом ж

елуд

ка в

озра

стн

ых

груп

п ж

енск

ого

нас

елен

ия

РБ з

а 20

03-2

012

гг. в

«гр

убы

х» и

ста

нд

арти

зо-

ван

ны

х п

оказ

ател

ях

№Во

з-ра

стны

е гр

уппы

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012



груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

00

220

-24

1,2

1,0

00

0,6

0,05

0,6

0,05

00

00

1,1

0,09

0,5

0,04

00

00

0,4

0,1

325

-29

00

1,4

0,1

0,7

0,06

0,7

0,05

0,7

0,05

0,7

0,05

0,6

0,05

1,2

0,1

1,2

0,1

1,2

0,1

0,84

0,07

430

-34

0,7

0,04

2,9

0,2

1,5

0,09

2,2

0,1

2,9

0,2

0,7

0,04

2,8

0,2

0,7

0,04

1,4

0,1

2,1

0,1

1,79

0,1

535

-39

4,0

0,2

4,0

0,2

3,5

0,2

5,7

0,3

8,8

0,5

3,7

0,2

6,7

0,4

1,5

0,09

1,5

0,1

4,4

0,3

4,38

0,2

640

-44

11,3

0,7

6,4

0,4

11,0

0,7

8,2

0,5

6,1

0,4

5,2

0,3

6,1

0,4

7,7

0,5

6,5

0,4

6,7

0,4

7,52

0,5

745

-49

15,9

1,0

10,6

0,6

16,1

1,0

11,6

0,7

9,2

0,6

10,8

0,6

10,9

0,7

11,2

0,7

4,7

0,3

10,0

0,6

11,1

0,7

850

-54

15,1

0,8

20,2

1,0

18,1

0,9

22,7

1,1

16,9

0,8

19,5

1,0

13,2

0,7

14,0

0,7

14,7

0,7

12,7

0,6

16,7

0,8

955

-59

27,6

1,1

32,6

1,3

27,3

1,1

20,3

0,8

33,8

1,4

29,4

1,2

26,4

1,1

27,7

1,1

19,1

0,8

20,6

0,8

26,5

1,1

1060

-64

59,1

2,4

37,3

1,5

46,6

1,9

42,3

1,7

37,0

1,5

52,2

2,1

44,3

1,8

50,4

2,0

44,9

1,8

41,0

1,6

45,5

1,8

1165

-69

64,7

1,9

69,7

2,1

70,5

2,1

64,9

1,9

53,8

1,6

52,1

1,6

52,9

1,6

64,8

1,9

63,3

1,9

59,7

1,8

61,6

1,8

1270

-74

80,4

1,6

75,4

1,5

86,7

1,7

94,7

1,9

83,6

1,7

70,2

1,4

75,8

1,5

82,0

1,6

72,7

1,5

73,2

1,5

79,5

1,6

1375

-79

95,4

1,0

112,

61,

110

2,1

1,0

106,

61,

174

,80,

776

,10,

887

,20,

993

,80,

990

,30,

977

,90,

891

,70,

9

1480

-84

74,8

0,4

71,4

0,4

63,6

0,3

111,

30,

587

,70,

410

7,8

0,5

72,6

0,4

77,8

0,4

58,1

0,3

58,4

0,3

78,4

0,4

1585

и

стар

ше

53,1

0,2

36,8

0,2

38,2

0,2

22,3

0,1

35,6

0,2

59,8

0,3

44,1

0,2

31,6

0,2

43,0

0,2

77,3

0,4

44,2

0,2

1615

и

стар

ше

23,6

14,6

22,7

13,6

23,8

14,4

24,7

14,1

24,1

12,8

21,5

12,9

20,8

12,5

22,2

13,2

19,4

11,5

20,1

11,9

22,3

13,2

17Вс

е на

селе

ние

19,6

11,4

18,9

10,6

19,9

11,3

20,3

11,0

20,4

10,0

18,2

10,1

17,6

9,8

18,7

10,3

16,4

9,0

16,9

9,3

18,7

10,3


бли

ца

8Те

нд

енц

ии

пер

вичн

ой з

абол

евае

мос

ти р

аком

жел

удка

воз

раст

ны

х гр

упп

нас

елен

ия

РБ з

а 20

03-2

012

гг. в

«гр

убы

х» и

ста

нд

арти

зова

нн

ых

пок

азат

елях

№Во

з-ра

стны

е гр

уппы

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012



груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

груб.

станд.

115

-19

0,3

0,02

00

00

00

00

00

00

00

00

00

0,03

0,00

2

220

-24

1,3

0,1

0,3

0,03

0,3

0,02

0,6

0,05

00

00

0,5

0,04

0,8

0,06

0,3

0,02

0,3

0,02

0,4

0,03

325

-29

0,4

0,03

0,7

0,06

0,4

0,03

1,0

0,08

0,7

0,05

0,3

0,03

0,6

0,05

0,9

0,07

0,6

0,05

0,9

0,07

0,7

0,05

430

-34

1,5

0,09

3,7

0,2

2,6

0,2

1,5

0,09

3,7

0,2

0,7

0,04

1,5

0,09

1,8

0,1

1,8

0,1

2,1

0,1

2,1

0,1

535

-39

4,4

0,3

6,0

0,4

4,9

0,3

5,1

0,3

7,0

0,4

5,6

0,3

4,2

0,3

1,5

0,09

2,7

0,2

3,8

0,2

4,5

0,3

640

-44

13,6

0,8

8,7

0,5

10,9

0,7

10,1

0,6

7,5

0,4

7,2

0,4

7,6

0,5

9,3

0,6

8,9

0,5

8,0

0,5

9,2

0,6

745

-49

21,1

1,3

16,5

1,0

19,3

1,2

18,3

1,1

12,6

0,8

17,5

1,1

15,5

0,9

15,7

0,9

10,4

0,6

12,9

0,8

16,1

0,97

850

-54

35,5

1,8

37,0

1,9

34,7

1,7

34,6

1,7

32,7

1,6

28,8

1,4

23,3

1,2

25,4

1,3

27,7

1,4

23,2

1,2

30,3

1,52

955

-59

48,2

1,9

59,4

2,4

53,4

2,1

45,1

1,8

50,6

2,0

51,8

2,1

50,0

2,0

46,7

1,9

38,3

1,5

36,2

1,4

48,0

1,91

1060

-64

73,2

2,9

67,7

2,7

76,2

3,0

68,7

2,7

81,2

3,2

84,1

3,4

73,0

2,9

75,8

3,0

71,4

2,9

73,7

2,9

74,5

2,96

1165

-69

96,9

2,9

109,

73,

310

6,2

3,2

103,

63,

187

,22,

684

,02,

573

,92,

280

,52,

476

,02,

387

,32,

690

,52,

71

1270

-74

129,

92,

611

9,1

2,4

140,

52,

813

0,4

2,6

118,

42,

411

3,8

2,3

128,

22,

612

0,3

2,4

104,

82,

110

3,7

2,1

120,

92,

43

1375

-79

146,

21,

517

0,4

1,7

143,

51,

414

5,8

1,5

122,

31,

211

5,2

1,2

114,

51,

113

2,7

1,3

111,

81,

112

5,6

1,3

132,

81,

33

1480

-84

126,

80,

613

2,2

0,7

130,

40,

714

3,2

0,7

121,

60,

614

0,5

0,7

111,

20,

697

,60,

590

,60,

590

,50,

511

8,5

0,6

1585

и

стар

ше

78,4

0,4

74,9

0,4

46,0

0,2

37,2

0,2

70,6

0,4

84,7

0,4

73,5

0,4

68,6

0,3

73,6

0,4

104,

80,

571

,20,

36

1615

и

стар

ше

31,5

22,1

32,2

22,5

32,2

22,5

31,5

21,3

30,4

20,5

29,0

20,3

27,7

18,9

28,5

19,2

25,8

17,4

27,1

18,2

29,6

20,3

17Вс

е на

селе

ние

25,8

17,2

26,3

17,5

26,5

17,5

25,7

16,6

25,3

16,0

24,2

15,8

23,1

14,8

23,6

15,0

21,3

13,6

22,4

14,2

24,4

15,8


Таблица 9Cоотношение усредненных повозрастных

показателей заболеваемости раком желудка (1993-2002 гг., 2003-2012 гг.) возрастных групп мужского и женского населения РБ

№ Возрастные группы 1993-2002 гг. 2003-2012 гг.

1 15-19 - 0

2 20-24 1,1 1,2

3 25-29 1,2 0,5

4 30-34 0,8 1,3

5 35-39 1,7 1,1

6 40-44 1,8 1,4

7 45-49 2,3 1,9

8 50-54 3 2,7

9 55-59 3 2,8

10 60-64 2,7 2,5

11 65-69 2,4 2,2

12 70-74 2,5 2,5

13 75-79 2,3 2,4

14 80-84 2,6 3,2

15 85 лет и старше 3,4 4,6

16 15 лет и старше 1,7 1,7

17 Все население 1,7 1,7

Среднегодовойтемпубыли«грубых»показате-лей заболеваемости мужского и женского населе-ниястарше15летза2003-2012гг.составил1,6%и1,8%, соответственно; в популяции в целом забо-леваемостьубываласосреднейскоростью1,66%вгод(таблица10).

Максимальные уровни убыли повозрастногопоказателязаболеваемостиракомжелудкавыявле-нывгруппемужчин80-84года(6,8%вгод),40-44года(5,8%),45-49лет(5,5%),50-54года(5,6%)и в группе женщин 40-44 лет (5,7% в год), 45-49лет(5,0%),60-64года(4,0%).Также,какивпре-дыдущийпериоднаблюдения,приобщейтенден-цииснижениязаболеваемостиновообразованиямижелудкаввозрастныхгруппахмужскогоиженскогонаселения85летистаршезаболеваемостьнараста-ласосреднейскоростью0,96%и4,3%вгод.

ЗаключениеТаким образом, учитывая высокие показатели

заболеваемости раком желудка в исследованномрегионе за многолетний период, низкую выявляе-мостьнараннихстадияхзаболевания,поискновыхподходовпрофилактикизаболевания,предикторовзаболевания, применение новых комбинирован-ных методов лечения с применением локорегио-нарной химиотерапии при радикальном и палли-ативномлечениибольныхракомжелудка,атакже

выработка методических рекомендаций, техноло-гий лечения рака желудка на основе локо-регио-нарнойхимиотерапииидругихсовременныхмето-дов аблации и циторедукции остается актуальнойпроблемойонкологии.

Список литературы1.ЗлокачественныеновообразованиявРоссиив

2001году(заболеваемостьисмертность)/Подред.В.И.Чиссова,В.В.Старинского,Г.В.Петровой.–М.:МНИОИим.П.А.Герцена,2003.–240с.

2. Злокачественные новообразования в Россиив20011 году(заболеваемостьисмертность)/Подред.В.И.Чиссова,В.В.Старинского,Г.В.Петровой.–М.:ФГБУ«МНИОИим.П.А.Герцена»МинздраваРоссии,2013.–289с.

3. Azevedo, Gulnar, Mendonça, Silva. Evoluçãoda mortalidade por câncer de estômago no Estadodo Rio de Janeiro: uma comparação entre a regiãometropolitanaeo interiornoperíodode 1979a 1986//CadernosdeSaúdePública.–1997.–Vol.13(suppl1).–P.79-84.

4. Plummer M., Franceschi S., Muñoz N.Epidemiology of gastric cancer // IARC Sci Publ. –2004.–Vol.157.–P.311-326.

Таблица 10Значения среднегодового темпа прироста

(убыли) показателей первичной заболеваемо-сти раком желудка c 2003 по 2012 гг. мужского, женского и всего населения РБ (на 100 тыс. на-селения соответствующего пола и возраста) в возрастных группах, %

№ Возрастные группы

Мужское население

Женское население Оба пола

1 15-19 - - -

2 20-24 - - -

3 25-29 - - 9,4

4 30-34 - 8,0 3,8

5 35-39 -4,5 1,1 -1,6

6 40-44 -5,8 -5,7 -3,4

7 45-49 -5,5 -5,0 -5,3

8 50-54 -5,6 -1,9 -4,6

9 55-59 -0,6 -3,2 -3,1

10 60-64 2,6 -4,0 0,08

11 65-69 -1,4 -0,9 -1,1

12 70-74 -3,2 0,2 -2,5

13 75-79 3,4 -2,2 -1,7

14 80-84 -6,8 -2,7 -3,7

15 85 и старше 0,96 4,3 3,3

16 15 и старше -1,6 -1,8 -1,66

17 все население -1,5 -1,6 -1,5

Креативная хирургия и онкология54 Опыт лечебных учреждений

ЭКТоПии ЩиТоВидноЙ жеЛеЗЫ: анаЛиЗ ЛиТераТУрЫ и КЛиниЧеСКие наБЛЮдениЯ

А.З. Альмяшев

ГБОУ ВПО Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, кафедра онкологии, г. Саранск, Россия

Альмяшев Али Закирович,зав.кафедройонкологииМордовскогогосударственногоуниверситетаим.Н.П.Огарева,канд.мед.наук,доцент,430005,РеспубликаМордовия,г.Саранск,ул.Большевистская,д.68,тел.8(8342)35-49-54,e-mail:[email protected]

Различныевариантыэктопиищитовиднойжелезыредковстречаютсяврутиннойклиническойпрактикеисвязанысдефектомтиреоидногоэмбриогенезанараннихего этапах. Симптомы зависят от локализации и размеров эктопированной щито-виднойжелезы,еефункциииморфологическойструктуры.Диагностикаосновананалучевыхметодахисследования.Выборметодалечения:гормональнаясупрессия,радиойодаблация,хирургия.

Ключевые слова: щитовиднаяжелеза,диагностика,лечение.

ThyROID ECTOPIA: ANAlySIS OF ThE lITERATURE DATA AND ClINICAl OBSERvATIONS

A.Z. Almyashev

N.P. Ogarev’s Mordovia State University, Oncology Chair, Saransk, Russia

Differentversionsofectopicthyroidglandarerareinroutineclinicalpracticeandareassociatedwithadefectofthyroidembryogenesisinitsearlystages.Symptomsdependonthelocationandsizeofectopicthyroidfunctionanditsmorphologicalstructure.Diagnosisis based on ray methods of investigation. Choice of treatment: hormone suppression,radiofrequencyablation,surgery.

Keywords: thyroid,diagnosis,treatment.

ВведениеСпектр врожденных аномалий или дисгене-

зий (dysgenesis – неполное развитие, нарушениеразвития) щитовидной железы достаточно широк:агенезия(отсутствие),гипоплазия(недоразвитие).Среди тиреоидной дисгенезии наиболее частойформой (48 – 61 %) является тиреоидная эктопия(от греч. «ektopos», т.е. «смещенный»: смещениеоргана в соседние структуры в результате поро-ка развития, травмы) [41]. Существуют и другиесмысловые аналоги, мало- (не)употребляемые вспециальной эндокринологической литературе:1) аберрантный (от лат. «aberrans, aberrantis», т.е.отклоняющийся от нормального строения, распо-ложения или состояния). Термин в основном ас-социируется с нервно-сосудистой аномалией; 2)дистопия(отгреч.«dys+topos»,т.е.расположениеоргана или ткани в необычном для них месте); 3)аллотопия (от греч. «allos + topos», т.е. аномаль-ное расположение органа, ткани, структуры); 4)malposition – неправильное расположение, англо-

язычный термин, получивший распространении вакушерстве (неправильное расположение головкиплода).Распространенностьвпопуляциитиреоид-ной эктопии составляет 1 случай на 100 000 – 300000человек(1случайна4000–8000пациентовстиреоидной патологией) [34]. Асимптомные фор-мы тиреоидной эктопии при аутопсии выявляют у7-10%взрослых.В1869г.Hickmanпервымсообщило случае эктопированной щитовидной железы вкореньязыка,смещавшейнадгортанникигортаньвниз,чтовероятнопослужилопричинойсмертиотасфиксиичерез16часовпослерожденияребенка.С1869г.по1969г.,т.е.за100летсмоментаописа-нияданнойпатологии,вмировойлитературеопу-бликовано 373 случая струмы корня языка. По не-которымданным,ванглоязычнойлитературебылоопубликовановсегооколо440-500случаевтирео-идной эктопии: из Европы, Азии (преимуществен-но) и Америки, с небольшим числом наблюденийизАфрики[41].Средизаболевшихв65–80%слу-чаев–этоженщины.

Креативная хирургия и онкология 55Опыт лечебных учреждений

Щитовиднаяжелеза уплодаразвиваетсяпри-близительно к 24 дню беременности: пролифери-руютэпителиальныеклеткиэндодермыпервичнойкишки в области глотки. Смещение тиреоиднойтканисвязываютснарушениемэмбриологическогопроцесса формирования и миграции (неполный,незавершенный акт) по тиреоглоссальному пути:корень языка (foramen ceacum) – подъязычнаякость–гортань–трахея.Внормеопусканиетире-оидной ткани ниже тела подъязычной кости с фи-нальнойпозициейпопереднейповерхноститрахеиот2до5ееколецзавершаетсяк7неделегестации.Нарушенный тиреоидный морфогенез и тирео-идная дисгенезия могут быть связаны с поломкоймолекулярных механизмов регуляции экспрессиигенов: соматические мутации тиреоидных транс-крипционныхфакторовTITF-1(Nkx2-1),Foxe1(TITF-2),геннаятранслокацияфакторовPAX-8(чтобылопоказанонамоделиэкспериментальныхживотных,учеловекаданныеоконкретныхмолекулярныхме-ханизмахтиреоиднойдисгенезиипокаотсутствуют[15,17,42,52]. Механизмы миграции щитовиднойжелезы,например,вбрюшнуюполостьилималыйтазтемболеенепонятны)[14].Лингвальная(языч-ная)щитовиднаяжелезаявляетсянаиболеечастойформой тиреоидной эктопии – 90% всех случаев,сублингвальная форма встречается гораздо реже:интраларинготрахеальная локализация щитовид-нойжелезывстречаетсяв7%случаев[28,30,54,63].Выделяют супрахиоидные и инфрахиоидные ва-рианты: в зависимости от уровня локализациипроцесса по отношению к подъязычной кости. У70-75% пациентов с лингвальной эктопированнойщитовидной железой отмечается отсутствие тире-оиднойтканивобычномместе.Возрастпациентовколеблется от 5 месяцев до 85 лет, средний 40,5года. Локализация эктопированной щитовиднойжелезывобластиголовыишеиразнообразнаимо-жетвключатьвсебя:трахею,боковуюповерхностьшеи,поднижнечелюстнуюобласть,небныеминда-лины,каротиднуюбифуркацию,радужнуюоболоч-ку глаза, гипофиз [25,37,57]. Казуистические слу-чаи эктопированной щитовидной железы описаныв подмышечной впадине, полости сердца, стенкевосходящей аорты, тимусе, пищеводе, дуоденум,желчном пузыре, желудке, поджелудочной желе-зе, брыжейке тонкой кишки, воротах печени, над-почечнике, яичниках, фаллопиевых трубах, матке,влагалище [9,10,16,20,21,23,32,35,44,48,49,50,53,55]. Наличие двух и более фокусов (очагов) экто-пированной ткани щитовидной железы являютсяещеболеередкойаномалией(влитературеописа-нооколо27случаев2очаговэктопированнойтканищитовиднойжелезы)[24,38].

Эктопированнаящитовиднаяжелезаможетбытьпредставлена паренхиматозным зобным узлом сгипо(гипотиреозвыявляюту33%пациентовсэкто-пированнойщитовиднойжелезой,изнихв70%ди-агностируютсубклиническийгипотиреоз,в25-30%случаев – клинический) или гиперфункцией (зна-чительнореже–описанылишьединичныеслучаиболезни Грейвса с локализацией эктопированной

щитовидной железы в корне языка, средостении,поднижнечелюстнойобласти,боковойповерхностишеи и брыжейке тонкой кишки, в т.ч. и с офталь-мопатией)[6,18,27,29,33].Эктопированнаящито-виднаяжелезаявляетсяоднойизосновныхпричинврожденногогипотиреозаудетей[45,58].Редковэктопированной ткани щитовидной железы выяв-ляют доброкачественные, злокачественные опухо-лиилитиреоидитХашимото[51,62].Злокачествен-ныеопухоливэктопированнойщитовиднойжелезепредставленыфолликулярной(преимущественно),папиллярной(23%),смешанной,гюртлеклеточнойи медуллярной карциномами (редко) [39, 60, 61,65].Частотаракавэктопированнойвкореньязыкащитовидной железе составляет примерно 1 случайна 100 больных, соотношение мужчин и женщинварьируетот1:3до1:8.Описаныединичныеслучаинезрелых тератом, В-клеточных лимфом в эктопи-рованной щитовидной железе [11, 46]. Симптомыобычно связаны с локализацией эктопированнойщитовидной железы и ее эндокринной дисфунк-цией.Лингвальнаящитовиднаяжелезаклиническиманифестируетввозрастеот12,5летдо50лет(пик–40лет).Общиесимптомы:кашель,цервикальнаяболь,дисфагия,дисфония,диспноэ,кровотечение[59].Большиеразмерыопухолимогутвызватьоб-струкцию верхних дыхательных путей, особенноу детей [31]. У 30% пациентов симптоматика обу-словлена степенью тяжести гипотиреоза. Апноэ восне описано у взрослых пациентов с лингвальнойлокализацией эктопированной щитовидной желе-зы[5].Привнешнемосмотрецветэктопированнойщитовиднойжелезыможетварьироватьоткрасно-ватогодобелесоватого,поверхностьотгладкойдонеровной,могутбытьизъязвления,кровоизлиянияикровотечение.Присублингвальнойлокализациипроцессавпланедифференциальнойдиагностикинужнопомнить,чтопатологическийпроцесснашееможетбытьпредставленметастазамиракаоргановголовыишеи,эпидермоиднойкистой,лимфадено-патией, липомой, лимфангиомой, гигромой, дер-моиднойкистой,атеромой,бранхиогеннойкистой,амилоидозом, эхинококкокозом и др [8]. Диагно-стика основана преимущественно на лучевых ме-тодахисследования:УЗИ,РКТ,МРТ,радиойоддиа-гностикас123I,99mTc,тонкоигольнаяпункционнаяаспирационнаябиопсия(в95-97%случаевпозво-ляетустановитьправильныйдиагноз),иммунофер-ментныйанализуровнятиреоидныхгормонов(ТТГ,Т4, Т3, ТГ, АТПО и др.) [1,2,4,12,13,26,27,36,39,43].Асимптомныйпациентсэктопированнойщитовид-ной железой обычно не требует специального ле-чения и может наблюдаться в динамике. Лечениесимптомныхбольныхсвязаносразмерамиэктопи-рованной щитовидной железы, ее локализацией,доминантными симптомами и данными морфо-логической структуры узла. Пациентам с язычной,сублингвальной и локализацией эктопированнойщитовиднойжелезынабоковойповерхностишеи,синтратрахеальнойдистопиейигипотиреозомпо-казано назначение синтетических аналогов тире-оидных гормонов (эутирокс) в супрессивной дозе


с целью редукции размеров щитовидной железы.Пациентоввэутиреозе,носсимптомамиобструк-ции также переводят на супрессивную терапиютиреоидными гормонами. Хирургическое лечениерекомендуется в случае неэффективности консер-вативной терапии, при нарастании симптомов об-струкции, изъязвлении и кровотечении, кистознойдегенерации и злокачественной трансформации(частота малигнизации эктопированной щитовид-нойжелезнизка–неболее1%,преобладаютжен-щины)[22,40].Врядеслучаевсуспехомприменяютмалоинвазивные технологии: лазерную и радио-частотную аблацию, эндоскопическую хирургию, вт.ч. роботизированную, аутотрансплантацию тканищитовиднойжелезы[3,7,19,47,56].Послеудаленияэктопированной щитовидной железы и отсутствиятиреоидной ткани в обычном месте развиваетсяпослеоперационныйгипотиреоз(гипопаратиреоз),требующийзаместительнойтерапиитиреоиднымигормонами.Радиойодаблация131Iможетстатьаль-тернативойхирургическомулечению.

Материалы и методыБольнаяС.,1963г.рождения,жительницаг.Са-

ранска Республики Мордовия, обратилась в ГБУЗРМРОД21мая2013г.сжалобаминазатрудненноеглотаниеиболиприприеметвердойпищи,изме-нениетембраголоса.Больнаоколополугода.Ранеена диспансерном учете с патологией щитовиднойжелезынесостояла,ненаблюдаласьинелечилась.

При осмотре: повышенного питания, вес – 120кг,рост–168см,ИМТ–42,5(ожирениеIIIстепе-ни). Шея толстая, короткая, осмотр и пальпацияпереднейповерхностишеииз-заизбыточногораз-витияподкожнойжировойклетчаткизатрудненыималоинформативны: в проекции подъязычной ко-стинечеткоопределяетсяплотнаямалосмещаемая,безболезненнаяопухоль5х4см.,кожанаднейнеизменена.Вполостирта,вобластикорняязыка,втолщеопределяетсяопухоль5х6см,резкосужива-ющаяпросветглотки,слизистаянаднейнеизмене-на,гладкая,блестящая.Припункционнойбиопсииопухолинапереднейповерхностишеи21.05.2013г.получен коллоид, пролиферирующие клетки фол-ликулярного эпителия. При УЗИ шеи: тиреоиднаятканьвнормальномместеотсутствует:вышеинижеподъязычной кости имеется новообразование по-вышенной эхогенности, неоднородной структуры,характерное для тиреоидной ткани с явлениямитиреоидита, размером 6 см в диаметре. При ком-пьютернойтомографии(КТ)головыишеибезвве-денияконтраставыявлено:вобластикорняязыка,посреднейлинииимеетсядополнительноегипер-денсноеобразованиеокруглойформы,снеровны-ми,четкимиконтурами,негомогеннойструктуры,сналичиемочаговобызвествления,размерами58,7мм х 50,9 мм х 56,4 мм. КТ плотность 40–80 ед.HU,деформирующееисуживающеепросветрото-глотки, оттесняющее надгортанник. Щитовиднойжелезы в обычном месте нет. Подъязычная костьне изменена. Увеличенных шейных лимфоузловне выявлено (рис. 1). Осмотрена ЛОР-онкологом,

эндокринологом, челюстно-лицевым хирургом,оториноларингологом МРКБ. ИФА на тиреоидныегормоны:ТТГ–7,9мкМЕ/мл(норма0,2–3,2,суб-клиническийгипотиреоз),Т4своб.внорме,антите-лактиреопероксидазенеувеличены.

Дляисключенияновообразованиякорняязыкарекомендована прицельная пункционная биопсияимагнитно-резонанснаятомографияголовыишеи.Ввиду отказа пациентки от инвазивных вмеша-тельствназначенасупрессивнаятерапия:эутирокс200 мкг/сутки. Через 1 мес. дала согласие на опе-рацию–опухольудалена.Гистологическоезаклю-чение:эктопированнаятканьщитовиднойжелезы.

Рис. 1. Компьютерная томограмма головы и шеи пациентки С., 50 лет

Фронтальный(a)исагиттальный(b)срезы:су-прахиоиднаяэктопированнаящитовиднаяжелеза

ЗаключениеЭктопированная щитовидная железа редко

встречаетсявповседневнойклиническойпрактике,заболевание является малоизвестным для практи-кующихврачей-эндокринологов,хирурговионко-логов.

Хотя конкретные молекулярно-биологическиемеханизмы тиреоидной дисгенезии пока точно неустановлены, генетические факторы, несомненно,ассоциируютсясаномалиеймиграциищитовиднойжелезывэмбриогенезе.

Вэктопированнойщитовиднойжелезедиагно-стируют разнообразные патологические процессы,идентичные тем, что выявляются в обычно распо-ложенном органе. Большинство клинических на-блюденийэктопиищитовиднойжелезынебольшихразмеров протекают бессимптомно и выявляютсяслучайно. Симптоматика может появиться в пери-од полового созревания, беременности, стресса.При нарастании обструкции верхних дыхательныхпутей ситуация может быть близка к ургентной, аиногдаикритической.Лучевыеметодыисследова-нияиграютключевуюрольвоценкераспространен-ности процесса, морфологическая верификация иоценкафункцииэктопированнойтиреоиднойтканипозволяютвыбратьоптимальныйметодлечения.Суспехом используют супрессивную гормональнуютерапию,радиойодаблацию,хирургическийметодлечения–методвыбора(включаямалоинвазивныетехнологии: радиочастотную аблацию, эндоскопи-ческуюхирургию,вт.ч.роботизированную).


Список литературы1. Aklotun C., Demir H., Berk F.et al. Diagnosis

of Complete Ectopic Lingual Thyroid with Tc-99mPertechnetateScintigraphy//Clin.Nucl.Med.-2001.–Vol.26.–P.933-935.

2. Al-Jurayyan N.A., El-Desouki M.I. Transientiodine Organification Defect in Infants With EctopicThyroidGlands//Clin.Nucl.Med.-1997.–Vol.22.–P.13-16.

3. Al-Samarrai A.Y., Crankson S.J., Al-Jobori A.Autotransplantationoflingualthyroidintotheneck//Br.J.Surg.,1988.–Vol.75.–P.287.

4. Ashwani Sood, Rakesh Kumar The ectopicthyroid gland and the role of nuclear medicinetechniquesinitsdiagnosisandmanagement//HellJ.Nucl.Med.-2008.–Vol.11.–№3.–P.168-171.

5. Barnes T.W., Olsen K.D., Morgenthaler T.I.Obstructive lingual thyroid causing sleep apnoea: acasereportandreviewoftheliterature//SleepMed.-2004.–Vol.5.–P.605-607.

6. Basaria S., Cooper D.S. Graves’ Disease andRecurrentEctopicThyroidTissue//Thyroid.-1999.–Vol.9.–P.1261-1264.

7. Bodner J., Fish J., Lottersberger A.C. etal. Robotic Resection of an Ectopic Goiter in theMediastinum // Surg. Laparosc. Endosc. Percutan.Tech.-2005.–Vol.15.–P.249-251.

8. ChoiJ.Y.,KimJ.H.CaseofanEctopicThyroidGlandattheLateralNeckMasqueradingasaMetastaticPapillary Thyroid Carcinoma // J. Korean Med. Sci. -2008.–Vol.23.–P.548-550.

9. Cicek Y., Tasci H., Gokdogan C. et al. Intra-abdominalectopicthyroid//Br.J.Surg.-1993.-Vol.80.–P.316.

10. Comajuan S.M., Ayerbe J.L., Ferrer B.R. etal. An intracardiac ectopic thyroid mass // Eur. J.Echocardiogr.-2009.–Vol.10.–P.704-706.

11. Demirag F., Cakir E., Aydin E. et al. EctopicprimaryBcell lymphomaofthethyroidpresentingasan anterior mediastinal mass. A case report // Acta.Chir.Belg.-2009.–Vol.109.–P.802-804.

12. DjemliA.,FillionM.,BelgoudiJ.etal.Twentyyears later: a re-evaluation of the contribution ofplasma thyroglobulin to the diagnosis of thyroiddysgenesis in infants with congenital hypothyroidism//Clin.Biochem.-2004.–Vol.37.–P.818-822.

13. El-DesoukiM.,Al-JurayyanN.,Al-NuaimA.etal.Thyroidscintigraphyandperchloratedischargetestinthediagnosisofcongenitalhypothyroidism//Eur.J.Nucl.Med.-1995.–Vol.22.–P.1005-1008.

14. EvubogluE.,KapanM., IpekT.etal.Ectopicthyroid in the abdomen: report of a case // Surg.Today.-1999.–Vol.29.–P.472-474.

15. FeliceM.D.,LauroR.D.ThyroidDevelopmentand its disorders: Genetic and molecular mechanisms//EndocrineReviews.-2004.–Vol.25.–P.722-746.

16. Ghanem N., Bley Y., Altehoefer C. et al.Ectopic thyroidgland inthePortaHepatisandLingua//Thyroid.-2003.–Vol.13.–P.503-507.

17. Gillam M.P., Kopp P. Genetic regulation ofthyroiddevelopment//Curr.Opin.Pediatr.-2001.–Vol.13.–P.358-363.

18. Gunqor B., Kebat T., Ozaslan C. et al.Intraabdominal ectopic thyroid presenting withhyperthyroidism: report of a case // Surg. Today. -2002.–Vol.32.–P.148-150.

19. HafidhM.A.,SheahanP.,KhanN.A.etal.RoleofCO2laserinthemanagementofobstructiveectopiclingualthyroids//J.Laryngol.Otol.-2004.–Vol.118.–P.807-809.

20. Hagiuda J., Kuroda I., Tsukamoto T. Ectopicthyroidinanadrenalmass:acasereport//BMCUrol.-2006.–Vol.6.–P.18.

21. HarachH.R.Ectopicthyroidtissueadjacenttothegallbladder//Histopathology.-1998.–Vol.32.–P.90-91.

22. HariC.K.,KumarM.,Abo-KhatwaM.M.etal.Follicular variant of papillary carcinoma arising fromlingual thyroid //Ear.NoseThroat. J. -2009.–Vol.88.–P.7.

23. Hoda S.A., Huvos A.G. Struma salpingisassociatedwithstrumaovarii//Am.J.Surg.Pathol.-1993.–Vol.17.–P.1187-1189.

24. Huang T.S., Chen H.Y. Dual thyroid ectopiawithanormallylocatedpretrachealthyroidgland:casereport and literature review // Head Neck. - 2007. –Vol.29.–P.885-888.

25. Ibrahim N.A., Oludara M.A. Lateral cervicalectopic thyroid masses with eutopic multinodulargoiter:anunusualpresentation//Hormones(Athens).-2009.–Vol.8.–P.150-153.

26. Iglesias P., Olmos-García R., Riva B. et al.Iodine 131 and Lingual Thyroid // J. Clin. Endocrinol.Metab.-2008.-Vol.93.–P.4198-4199.

27. Intenzo C.M., dePapp A.E., Jabbour S. etal. Scintigraphic manifestations of thyrotoxicosis //Radiographics.-2003.–Vol.23.–P.857-869.

28. Kalan A., Tariq M. Lingual thyroid gland:clinical evaluation and comprehensive management//Ear.NoseThroat.J.-1999.–Vol.78.–P.340-341,345-349.

29. Kamijo K. Lingual Thyroid Associated withGraves’ Disease Graves’ Ophtalmopathy // Thyroid. -2005.–Vol.15.–P.1407-1408.

30. Kansal P., Sakati N., Rifai A. et al. Lingualthyroid.Diagnosisandtreatment//Arch.Intern.Med.-1987.–Vol.147.–P.2046-2048.

31. KochC.A.,PickenC.,ClementS.C.etal.EctopicLingualThyroid:anotolaryngologicemergencybeyondchildhood//Thyroid.-2000.–Vol.10.–P.511-514.

32. Kuffner H.A., McCook B.M., SwaminathaR. et al. Controversial Ectopic Thyroid: A Case Reportof Thyroid Tissue in the Axilla and Benign TotalThyroidectomy//Thyroid.-2005.–Vol.15.–P.1095-1097.

33. KumarR.,GuptaR.,BalC.S.etal.Thyrotoxicosisinapatientwithsubmandibular thyroid//Thyroid. -2000.–Vol.10.–P.363-365.

34. Larochelle D., Arcand P., Belzile M. et al.Ectopicthyroidtissue–areviewoftheliterature//J.Otolaryngol.-1979.–Vol.8.–P.523-530.

35. Liang K., Liu J.F., Wang Y.H. et al. Ectopicthyroid presenting as a gallbladder mass // Ann. R.Coll.Surg.Engl.-2010.–Vol.92.–P.4-6.


36. Lim-DunhamJ.E.,FeinsteinK.A.,YousefzadehD.K. et al. Sonographic demonstration of a normalthyroidglandexcludesectopicthyroidinpatientswiththyroglossalductcyst//Am.J.Roentgenol.-1995.–Vol.164.–P.1489-1491.

37. MaloneQ.,ConnJ.,GonzalesM.etal.Ectopicpituitaryfossathyroidtissue//J.Clin.Neurosci.-1997.–Vol.4.–P.360-363.

38. Misaki T., Koh T., Shimbo S. et al. Dual-sitethyroidectopyinamotherandson//Thyroid.-1992.–Vol.2.–P.325-327.

39. MishrikiY.Y.,LaneB.P.,LozowskiM.S.etal.Hurthle cell tumour arising in the mediastinal ectopicthyroidanddiagnosedbyfineneedleaspiration: lightmicroscopicandultrastructuralfeatures//Acta.Cytol.-1983.–Vol.27.–P.188-192.

40. MussakE.N.,KackerA.Surgicalandmedicalmanagementofmidlineectopicthyroid//Otolaryngol.HeadNeckSurg.-2007.–Vol.136.–P.870-872.

41. Nasiru Akamnu Ibrahim, Idowu OlusegunFadeyibi Ectopic thyroid: etiology, pathology andmanagement//Hormones.-2011.–Vol.10.–№4.–P.261-269.

42. Nitsch R., Di Dato V., di Gennaro A. et al.Comparative genomics reveals a functional thyroid-specificelementinthefarupstreamregionofthePAX8gene//BMCGenomics.-2010.–Vol.11.–P.306.

43. Ohnishi H., Sato H., Noda H. et al. ColorDopplerultrasonography:diagnosisofectopicthyroidgland in patients with congenital hypothyroidismcaused by thyroid dysgenesis // J. Clin. Endocrinol.Metab.-2003.–Vol.88.–P.5145-5149.

44. Ozpolat B., Dogan O.V., Gökaslan G. et al.Ectopic thyroid gland on the ascending aorta with apartial pericardial defect: report of a case // Surg.Today.-2007.–Vol.37.–P.486-488.

45. Rahbar R., Yoon M.J., Connolly L.P. et al.Lingual Thyroid in Children: A Rare Clinical Entity //Laryngoscope.-2008.–Vol.118.–P.1174-1179.

46. Ranaldi R., Morichetti D., Goteri D. et al.Immature teratoma of the mediastinum arising inectopic thyroid tissue; a case report // Anal. Quant.Cytol.Histol.-2009.–Vol.31.–P.233-238.

47. Rojananin S., Ungkanont K. Transpositionofthelingualthyroid:Anewalternativetechnique//HeadNeck4.-1999.–Vol.21.–P.480-483.

48. RothL.M.,MillerA.W.,TalermanA.M.TypicalThyroid-Type Carcinoma Arising in Struma Ovarii: AReportof4CasesandReviewoftheLiterature//Int.J.Gynecol.Pathol.-2008.–Vol.27.–P.496-506.

49. SalamM.A.Ectopicthyroidmassadherenttotheoesophagus//J.Laryngol.Otol.-1992.–Vol.106.–P.746-747.

50. ShahB.C.,RavichandC.S.,JuluriS.etal.Ectopicthyroidcancer//Ann.ThoracCardiovasc.Surg.-2007.–Vol.13.–P.122-124.

51. Shakir K.M. Lingual thyroid associated withhypothyroidismand lymphomatous thyroiditis:acasereport//Mil.Med.-1982.–Vol.147.–P.591.

52. Silberschmidt D., Rodriguez-Mallon A.,MithboakarP.etal. Invivo roleofdifferentdomainsand of phosphorylation in the transcription factorNkx2-1//BMCDev.Biol.-2011.–Vol.11.–P.9.

53. Spinner R.J., Moor K.L., Gottfried M.R.Thoracic intrathymicThyroid //Ann.Surg.- 1994.–Vol.220.–P.91-96.

54. SungY.M.,LeeK.S.,HanJ.etal.Intratrachealectopicthyroidtissuewithadenomatoushyperplasiainapregnantwoman //Am. J.Roentgenol. -2008.–Vol.190.–P.161-163.

55. TakahasiT.,IshikuraH.,KatoH.etal.Ectopicthyroidfolliclesinthesubmucosaoftheduodenum//VirchowsArch.Apathol.Anat.Histopathol. - 1991.–Vol.418.–P.547-550.

56. TerrisD.J.,SeybtM.W.,VaughtersR.B.Anewminimallyinvasivelingualthyroidectomytechnique//Thyroid.-2010.–Vol.20.–P.1367-1369.

57. Tiberti A., Damato B., Hiscott P. et al. IrisEctopic Thyroid Tissue: Report of a Case // Arch.Ophthalmol.-2006.–Vol.124.–P.1497-1500.

58. TojoK.LingualThyroidPresentingasAcquiredHypothyroidismintheAdulthood//Inter.Med.-1998.–Vol.37.–P.381-384.

59. TosoA.ColombaniF.AveronoG.etal.Lingualthyroidcausingdysphagiaanddyspnoea.Casereportsandreviewoftheliterature//Acta.Otorhinolaryngol.Ital.-2009.–Vol.29.–P.213-217.

60. TucciJ.,RulliF.FollicularCarcinomainectopicthyroidgland.Acasereport//G.Chir.-1999.–Vol.20.–P.97-99.

61. WangY.J.,ChuP.Y.,TaiS.K.Ectopic thyroidpapillarycarcinomapresentingasbilateralneckmasses//J.Chin.Med.Assoc.-2010.–Vol.73.–P.219-221.

62. Wein R.O., Norante J.D. Hashimoto’sthyroiditiswithinectopic thyroidglandmimicking thepresentationofthyroglossalductcyst//Otolaryngol.HeadNeckSurg.-2001.–Vol.125.–P.274-276.

63. Wong R.J., Cunningham M.J., Curtin H.D.Cervicalectopicthyroid//Am.J.Otolaryngol.-1998.–Vol.19.–P.397-400.

64. WuZ.X.,ZhengL.W.,DongY.J.etal.Modifiedapproach for lingual thyroid transposition: report oftwocases//Thyroid.-2008.–Vol.18.–P.465-468.

65. Yaday S., Singh I., Singh J. et al. Medullarycarcinoma in a lingual thyroid // Singapore Med. J. -2008.–Vol.49.–P.251-253.


иССЛедоВание аПоПТоЗа ЛиМФоЦиТоВ неБнЫХ МиндаЛин У БоЛЬнЫХ ХрониЧеСКиМ ТонЗиЛЛиТоМ

И.В. Андриянова

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, кафедра ЛОР-болезней с курсом ПО

Андриянова Ирина Владимировна, ассистенткафедрыЛОР-болезнейскурсомПОКрасноярскогогосударственногомедицинскогоуниверситетаим.проф.В.Ф.Войно-Ясенецкого,канд.мед.наук,660022,Россия,г.Красноярск,ул.ПартизанаЖелезняка,д.1,тел.8(391)220-16-25,e-mail:[email protected]

Критериями эффективности консервативной терапии хронического тонзиллитаявляются повышение жизнеспособных лимфоцитов и уменьшение апоптотическихлимфоцитов. Комплексное лечение хронического тонзиллита, включающее промы-ваниелакуннебныхминдалинраствороммирамистина,контактнуюультразвуковуюобработку небных миндалин, применение препарата имудон, позволяет сохранитьоптимальноесоотношениеколичестваживыхлимфоцитовкколичествулимфоцитоввсостоянииапоптозанасрокдо6-7месяцев.

Ключевые слова:хроническийтонзиллит,жизнеспособныелимфоциты,апопто-тическиелимфоциты.

RESEARCh APOPTOSIS lymPhOCyTES OF PAlATAl AlmONDS AT PATIENTS wITh ChRONIC TONSIllITIS

I.V. Andriyanova

Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky’s Krasnoyarsk State Medical UniversityChair ENT Deseases Chair

Criteriaofefficiencyofconservativetherapyofchronictonsillitisareincreaseofviablelymphocytesandreductionoftheapoptoticoflymphocytes.Theoptimumratioofquantityoflivelymphocytestoquantityoflymphocytesbeingableapoptosisforaperiodofupto6-7monthsallowstokeepthecomplextreatmentofchronictonsillitisincludingwashingoflacunasofpalatalalmondsbysoluteofmiramistin,contactultrasonicprocessingofpalatalalmonds,preparationapplication.

Keywords: chronictonsillitis,viablelymphocytes,apoptoticlymphocytes.

В оториноларингологии не известно друго-го заболевания, которое вызывало бы столькоосложнений со стороны внутренних органов,сколькоихвызываетхроническийтонзиллит.Со-гласносовременнымданнымемуобязанысвоимпроисхождениемболее100патологическихсим-птомов, синдромов и заболеваний внутреннихорганов[2,4].

Рядомавторов[2,3]доказаныдостоверныеиз-менения в показателях местного иммунитета и от-сутствиедостоверныхизмененийвпоказателяхоб-щегоиммунитетаприхроническомтонзиллите.Нои иммунодефицитные состояния организма чело-века,возникшиепоразличнымпричинам,могутвсвоюочередьприводитькразвитиюхроническоготонзиллита [6].Различныепричины(генетические,

токсические,химические,радиационныеидругие)приводяткактивациипроцессаапоптоза,важногов созревании и дифференцировке лимфоцитов втимусе,а,следовательно,икразвитиюиммуноде-фицитногосостояния[4].Впоследнеевремявлите-ратуревстречаетсямнение,чтонебныеминдалины,какместообразованиялимфоцитов,должныбытьотнесены к центральным органам иммунитета [1].В то же время, в доступной нам литературе мы ненашлиданныхосостоянииуровняапоптозалимфо-цитоввнебныхминдалинах.

Между тем апоптоз являет собой универсаль-ноеобщебиологическоеявление,сущностькоторо-го заключается в опосредованных механизмах са-моуничтоженияклеткиссохранениемструктурнойцелостности биологических мембран (цитоплаз-


матической мембраны и мембран органелл) [4].Какподавление,такистимуляцияапоптозаведуткнарушениюгомеостазалимфоиднойтканинебныхминдалин, поэтому проявления программирован-нойклеточнойгибелилимфоцитоввлимфоиднойтканимогутотражатьстепеньпораженияорганаиэффективностьпроводимойтерапии.

Цель исследования Изучить динамику соотношения уровня живых

лимфоцитов к уровню лимфоцитов в состоянииапоптозавсмывахизлакуннебныхминдалинуздо-ровыхлюдейинафонепроводимогоконсерватив-ноголеченияхроническоготонзиллита.

Материалы и методыЗапериодс2000по2004гг.намибылопро-

ведено лечение 90 больных компенсированной идекомпенсированнойчастымиангинамиформамихроническоготонзиллитапоклассификацииСолда-товаИ.Б., 1975.Средибольныхбыли34мужчини56женщиныввозрастеот15до45лет,проживав-ших в городскойисельскойместностиЦентраль-ногоСибирскогорегиона.

Исследование концентраций иммуноглобули-нов в лакунарном секрете проводили при посту-плении, через 1, 3, 6 месяцев после проведенноголеченияивотдаленныесрокичерез10-12месяцевпослеконсервативноголечения.Заборлакунарногосекретапроизводилипометоду,разработанномувСанкт-Петербургском НИИ уха, горла, носа и речи[6].

Вметодедиагностикипрограммированнойкле-точной гибели использовался набор Apo Direct Kit(BD Phar Mingen, Germany). Мазки, приготовлен-ныеизсмывовслакуннебныхминдалин,окраши-вали по методу TUNEL. Принцип TUNEL метода: вядреклетоквсостоянииапоптозаимеютсяразры-вывДНК,ккоторымдостраиваетсяфлюресцентнаяметка FITC-dUTP. Реакция происходит при воздей-ствиикатализатора-терминалдеоксинуклеотидилтрансферазы(TdT).

Все больные были распределены на четырегруппы.Распределениев группахбылослучайнымповозрасту,полу,особенностямфункциональногосостояния и структурных изменений небных мин-далин.

Первую группу составили 30 больных, у кото-рых проводилась санация небных миндалин рас-твором антисептика широкого спектра действия -мирамистина.

Вторуюгруппусоставили30больных,укоторыхнаряду с санацией небных миндалин мирамисти-ном применялся имудон ("Solvay Pharma", Фран-ция)-лиофилизированныйлизатрядамикроорга-низмов, являющийся топическим бактериальнымиммунокорректором на уровне системы местногоиммунитета.

Третьюгруппусоставили30больных,которымпроводилось комплексное лечение хроническоготонзиллита, включающее промывание лакун неб-ных миндалин раствором мирамистина, контакт-

ную ультразвуковую обработку небных миндалин,атакжеприменениепрепаратаимудон.

Кроме того, были обследованы 30 пациентовранеенеболевшихангинами,иукоторыхнеобна-руженыпризнакихроническоготонзиллитаприфа-рингоскопии.Онисоставилигруппуконтроля.

Математическуюобработкурезультатовиссле-дованийпроводилиспомощьюпакетаприкладныхпрограммIBMSPSS20.0наперсональномкомпью-тере.

Для оценки статистической значимости разли-чий,учитывалиотсутствиенормальногораспреде-ленияпеременныхвисследуемыхгруппах,приме-нялинепараметрическийкритерийМанна-Уитни.

Различиявовсехслучаяхоценивали,какстати-стическизначимыеприр<0,05.

Результаты и обсуждениеУ 30 пациентов без клинических признаков

хронического тонзиллита в смывах из лакун неб-ныхминдалинприокраскемазковметодомTUNELопределяется примерно равное количество живыхлимфоцитовилимфоцитоввсостоянииапоптоза.

Рис. 1. Лимфоциты в состоянии апоптоза (участки дефрагментации лимфоцитов внутри целой

цитоплазматической мембраны)Сцельюподтвержденияпредположенияосоз-

дании иммунологической модели антигенной на-грузки лизатами бактерий нами было изучено из-менениеуровняжизнеспособностилимфоцитовнафоне проводимого консервативного лечения хро-ническоготонзиллита.

Исследуя влияние консервативных методовлечения на генез лимфоцитов, мы отметили сле-дующуюдинамику.ВIгруппенаблюдениянафонесанации лакун небных миндалин мирамистиномдостоверногоизмененияуровнейживыхлимфоци-товилимфоцитоввсостоянииапопотозаневыяв-лено(таблица1).


Рис. 2. Живые лимфоциты

В группах II-II в первый месяц после консерва-тивного лечения хронического тонзиллита возрас-тает количество живых лимфоцитов (p<0,001) исоответственноснижаетсяколичестволимфоцитоввсостоянииапоптоза(p<0,001).НовIIIгруппена-блюдения на фоне комплексного лечения количе-ствоживыхлимфоцитовсохраняетсянадостаточновысокомуровне(p<0,001)ик6месяцунаблюдения.В III группе количество живых лимфоцитов выше,чем в других группах наблюдения к 6 месяцу по-слепроведенногокурсасоответственноколичестволимфоцитоввсостоянииапоптозаниже,чемвдру-гихгруппахнаблюдения(p<0,001).

Важно отметить, что количество живых лим-фоцитов всегда выше количества апоптотичныхлимфоцитов, даже на исходном патологическомуровне. Лишь у небольшого числа пациентов уро-вень апоптотичных лимфоцитов превышал уро-веньживыхлимфоцитоввсмывахслакуннебных

миндалин. У этих пациентов по всем методикамисследованияфункциональнойактивностинебныеминдалины соответствовали декомпенсированнойформехроническоготонзиллита.Пациентам,уко-торыхтакоепатологическоесоотношениенеизме-нилосьинафонелечения,былапроизведенатон-зиллэктомия.

Таким образом, лишь комплексное лечениехронического тонзиллита, влияя на все звенья па-тогенеза, позволяет сохранить высокое лимфоци-тообразование, а соответственно и оптимальноесоотношениеколичестваживыхлимфоцитовкко-личествулимфоцитоввсостоянииапоптозанасрокдо6-7месяцев.

Список литературы1. Быкова В.П. Морфофункциональная органи-

зациянебныхминдалинкаклимфоэпителиальногооргана//Вестникоториноларингологии.-1998.-№1.-С.41-45.

2. Лисовская Т.Л., Рязанцев С.В., ПолевщиковА.В.Местноеприменениепрепарата"Циклоферон"в профилактике обострений хронического тонзил-литаисинусита//Новостиоториноларингологии.-2001.-№3.-С.107-108.

3.ЛучихинЛ.А.,МальченкоО.В.Эффективностьпрепарата Имудон в лечении больных острыми ихроническими воспалительными заболеваниямиглотки //Вестникоториноларингологии.-2001. -№3.-С.62-64.

4.НовиковВ.С.Программированнаяклеточнаягибель.–СПб.:"Наука",1996.-275с.

5. ПоповЕ.Л.,ПущинаП.Н.Способполучениясодержимогоизлакуннебныхминдалин//Журн.Ушных,носовыхигорловыхболезней.-1987.-№4.-С.84-85.

6. Черныш А.В., Гофман В.Р., Мелконян Э.Р. Квопросу о патогенезе хронического тонзиллита //Сборникстатейвсероссийскойконференции"Лим-фоэпителиальныеобразованияверхнихдыхатель-ныхпутейвнормеиприпатологии".-Белокуриха,2002.-С.251-262.

Таблица 1Динамика цитоморфологической картины на фоне проводимого лечения. N=30

Признак Сроки наблюдения I группа M±m II группа M±m III группа M±m

Лимфоциты живые

до лечения 58,00±4,55 57,25±1,56 58,02±1,26

через 1 месяц 68,75±4,90 80,25±2,76** 84,00±0,36***

через 6 месяцев 65,69±0,32 68,36±1,45 80,56±1,47*

через год 61,35±0,65 65,32±1,15 62,45±1,5

Лимфоциты в состоянии апоптоза

до лечения 44,10±4,34 42,14±1,3 45,56±2,06

через 1 месяц 41,67±5,27 26,33±2,88*** 16,00±0,36***

через 6 месяцев 39,75±2,54 38,15±2,6926,17±0,58***

p2-4±0,001 p3-4±0,01

через год 40,12±0,32 38,15±1,34 39,75±1,34

Примечание: * - здесь и далее – различия с точкой до лечения достоверны при p<0,05, ** - при p<0,01, *** - при p<0,001 согласно критерию t Стьюдента


оСТеоМиеЛиТ ПоСЛе оСТеоСинТеЗа С ПриМенениеМ МеТаЛЛоКонСТрУКЦиЙ У БоЛЬнЫХ С ЗаКрЫТЫМи

ПереЛоМаМи ТрУБЧаТЫХ КоСТеЙ Р.А. Крючков, М.С. Кунафин, С.Н. Хунафин

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра скорой помощи и медицины катастроф с курсами термической травмы и трансфузиологии ИПО, г. УфаМБУЗ Городская клиническая больница №18, хирургическое отделение

Крючков Роман Александрович, заочныйаспиранткафедрыскоройпомощиимедициныкатастрофскурсамитермическойтравмыитрансфузиологииБГМУ,450075,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Блюхера,д.3,тел:8(347)235-30-47,e-mail:[email protected]Кунафин Марат Саубанович, зав.кафедройскоройпомощиимедициныкатастрофскурсамитермическойтравмыитрансфузиологииБГМУ,д-рмед.наук,профессор,Хунафин Саубан Нурлыгаянович, д-рмед.наук,профессор

В связи с расширением показаний к остеосинтезу с применением металлокон-струкцийприоперативномлечениизакрытыхпереломовкостейувеличиваетсячасто-тапослеоперационногоостеомиелита.Намианализированырезультатылечения102больныхспослеоперационнымостеомиелитом,находившихсяналечениивМУГКБ№18в2008-2011гг.

Мы исследовали лабораторные показатели (уровни прокальцитонина, С-реак-тивного белка и лейкоцитарный индекс интоксикации) у 25 больных, перенесшихостеосинтезсприменениемметаллоконструкцийпризакрытыхпереломахтрубчатыхкостей.

Послеметаллостеосинтезазакрытыхпереломовтрубчатыхкостейв3,2%случаяхразвивался послеоперационный остеомиелит. Выявлены изменения лабораторныхпоказателей у 16(64%) больных, в остальных случаях показатели были в пределахнормы.Исследованиеуровнейпрокальцитонина,С-реактивногобелкаилейкоцитар-ногоиндексаинтоксикациинеимеютзначимойпрактическойценностидляпрогнози-рованияпослеоперационногоостеомиелита.

Ключевые слова: остеомиелит,послеоперационноеосложнение,послеопераци-онныйостеомиелит.

OSTEOmyElITIS AFTER OSTEOSyNThESIS USINg OF mETAl IN PATIENTS wITh ClOSED FRACTURES OF TUBUlAR BONES

R.A. Kryuchkov, M.S. Kunafin, S.N. Khunafin

Bashkir State Medical University, Department of First Aid and Disaster Medicine with courses of Thermal Injury and Transfusion, UfaCity Clinical Hospital №18, Surgical Department

In connection with the expansion of indications for osteosynthesis with the use ofmetal, the surgical treatment of closed fractures of the bones, increases the frequencyofpostoperativeosteomyelitis.Weanalyzedtheresultsoftreatmentof102patientswithpostoperativeosteomyelitistreatedatCityClinicalHospitalnumber18in2008-2011.

We investigated laboratory parameters (levels of procalcitonin, C-reactive proteinandleukocyteindexofintoxication)in25patientsundergoingosteosynthesisusingmetalstructuresinclosedfracturesoftubularbones.


Afterosteosynthesisusingmetalstructuresinclosedfracturesoftubularbonesin3,2%ofcasesdevelopedpostoperativeosteomyelitis.Thechanges in laboratoryparameters in16(64%)patients,inothercasesresultswerewithinnormallimits.Studyofthelevelsofprocalcitonin,C-reactiveproteinandleukocyteindexofintoxicationdonothavesignificantpracticalvalueforpredictingpostoperativeosteomyelitis.

Keywords:osteomyelitis,postoperativecomplication,postoperativeosteomyelitis.

ВведениеВ последние годы широко внедряется в кли-

ническую практику остеосинтез с применениемметаллоконструкций при лечении изолированныхзакрытыхпереломовтрубчатыхкостейиприполи-травме[5].

Совершенствование, разработка и внедрениеновых материалов, менее травматичных техноло-гий,непривеликснижениюколичествапослеопе-рационныхосложненийвцелом.Всвязисрасши-рением показаний к остеосинтезу с применениемметаллоконструкцийприоперативномлеченииза-крытых переломов костей, увеличивается числогнойныхосложнений[1].

Частота возникновения послеоперационногоостеомиелита, по данным различных авторов, ко-леблетсяот2до22,4%[2,4,6].

На протяжении многих лет для диагностикипослеоперационного остеомиелита используетсярентгенологический метод. Однако, большинствоисследований показывают, что клинико-рентгено-логическиепризнакиостеомиелитическогопроцес-са различной этиологии манифестируют лишь напозднихстадияразвитиязаболевания[3,7].

Анализируя многочисленные работы, посвя-щенныедиагностикепослеоперационногоостеоми-елита,остаетсяещемногонерешенныхвопросов.

Цельисследованияявилосьопределениечасто-тывозникновенияиструктурыпослеоперационногоостеомиелита и разработка методов ранней диа-гностики.

Задачи исследования1. Изучить частоту возникновения, структуру

послеоперационного остеомиелита по данным МУГКБ№18за2008-2011гг.

2. Оценить значимость определения уровнейпрокальцитонина,С-реактивногобелкаилейкоци-тарныйиндексинтоксикации(ЛИИ)враннейдиа-гностикепослеоперационногоостеомиелита.

Материалы и методыНами проанализированы результаты лечения

102больныхспослеоперационнымостеомиелитом,находившихся на лечении в МУ ГКБ №18 в 2008-2011гг.

Для прогнозирования развития послеопераци-онного остеомиелита (классификация Амирасла-нов Ю.А., 2005г) у 25 больных с изолированнымизакрытыми переломами, перенесших остеосинтезс применением металлоконструкций исследовалилабораторные показатели (уровень прокальцито-нина,С-реактивногобелкаиЛИИ).Заборанализовпроводился троекратно: до оперативного лечения,на5-7-есуткиина30-40-есуткипослеоперации,

исследованиявыполненывиммунологическойла-бораторииГКБ№18.

Дляполуколичественногоопределенияуровняпрокальцитонина в плазме использовался имму-нохроматографический прокальцитонин экспресстест(BRAHMSPCT-Q,Германия).Иммунофермент-ным анализом определялось количественное со-держаниеС-реактивногобелкавплазме.Высчиты-валсяЛИИпометодикеЯ.Я.Кальф-Калифа:

ЛИИ = (С+2П+3Ю+4Ми) х (Пл+1) / (Мо+Ли) х (Э+1)

где С - сегментоядерные нейтрофилы, П - па-лочкоядерные, Ю - юные, Ми - миелоциты, Пл -плазматическиеклетки,Мо-моноциты,Ли-лим-фоциты,Э-эозинофилы.

Результаты и обсуждениеБольных, оперированных в отделении трав-

матологииГКБ№18,было80(78,43%),вГКБ№21–4(3,92%),городскойгоспитальветерановвойн– 3 (2,94%), ГКБ №22 – 1 (0,98%), ГКБ №13 – 1(0,98%),вдругихбольницахРеспубликиБашкор-тостан – 13 (12,75%). В отделении травматологииМУГКБ№18заанализируемыйпериодвыполнено2497 остеосинтезов с применением металлокон-струкций,изниху80(3,2%)развилсяпослеопера-ционныйостеомиелит.

Мужчинбыло75(73,5%),женщин–27(26,5%).Работающихбыло57(55,9%),неработающих–45(44,1%). По возрасту пациенты распределилисьследующимобразом:от15до30лет–17(16,7%),30-45лет–21(20,6%),45-60лет–43(42,1%),60летивыше–21(20,6%).

Остеосинтез выполнен на плечевой кости в 14(13,8%)случаев;накостяхпредплечья–3(2,9%);ключице – 10 (9,8%); костях таза – 3 (2,9%); бе-дренной кости – 5 (4,9%); голени – 35 (34,3%);надколеннике – 5 (4,9%); пяточной кости – 9(8,9%);костяхпальцев–2(1,9%).

Накостныйостеосинтезпроведену75(73,6%)больных; наложены спицы 18 (17,7%) больным;интрамедуллярныйостеосинтезпроведен8(7,8%)и протезирование тазобедренного сустава выпол-нено1(0,9%)больному.

Больные поступали после оперативного лече-ния в травматологическое отделение в течение 2мес.–22больных,с2до6мес.–32,с6мес.до1года–29ипослегода–19больных.

При исследовании раневого отделяемого изсвищейвыявлено-Staphylococcusaureus–61,8%;Staphylococcus epidermidis – 6,9%; Enterobacterfaecalis – 3,9%; Corynebacter xerosis – 7,8%, ми-кробныеассоциации–19,6%.

Оперирован81больнойспослеоперационнымостеомиелитом: удаление металлоконструкции


выполнено60(58,8%)больным;секвестрнекрэкто-мия–11(10,8%);вскрытиеабсцессовифлегмон–10(9,8%).Консервативнаятерапияпроводилась21(20,6%)больному.

Изученымаркерыостройфазывоспаленияу25больных,перенесшихметаллостеосинтезприлече-ниизакрытыхпереломовтрубчатыхкостей,изнихмужчинбыло16(64%),женщин9(36%).Возраст-ныегруппысоставили:20-30лет–2(8%)человека,31-40лет–3(12%),41-50лет–5(20%),51-60лет–10(40%),старше60лет–5(20%)человек.

Проведенметаллостеосинтезверхнейконечно-сти(предплечье,плечо,ключица)у10(40%)боль-ных, нижней конечности (голень, бедро, тазобе-дренныйсустав)–у15(60%).

В таблице 1 представлены результаты анализалабораторныхпоказателейгруппынаблюдения.

Таблица 1 Лабораторные показатели больных группы

наблюдения (n-25)

Показатели С-реактивный белок (мг/л) ЛИИ Прокальцитонин

(нг/мл)

До операции 37,6±8,03 0,62±0,10 Отр.

5-7 сутки 46,8±7,85 0,75±0,10 Отр.

30-40 сутки 44,8±7,55 0,61±0,10 Отр.

Выявлены изменения лабораторных показате-лейу16(64%)больных,востальныхслучаяхпока-зателибыливпределахнормы.

В ходе клинического наблюдения у 5(20%)больныхизосновнойгруппыбылоотмеченонагно-ениепослеоперационныхран,втомчислеу2боль-ных в отдаленном периоде после оперативноголечения развилась клиника послеоперационногоостеомиелита. Пациенты наблюдались не менее 5месяцевпослеоперативноголечения.

Повышение С-реактивного белка, в большейстепени связано с оперативным вмешательствомкакреактивныйответорганизма,анесвозможнымразвитием послеоперационного остеомиелита.Прокальцитонин в плазме крови у исследованныхбольныхневыявлялся,чтонедаетоснованийсчи-татьразвившиесяосложнениякаксистемнуювоспа-лительнуюреакцию.ЛИИпометодуЯ.Я.Кальф-Ка-лифа в норме до 1,5 ед. Повышение данногопоказателяу2больныхнеявляетсяпоказательнымприрассмотрениивобщейхарактеристикезаболе-вания.

Таким образом, исследование уровней про-кальцитонина,С-реактивногобелкаиЛИИнеиме-ют значимой практической ценности для прогно-

зирования послеоперационного остеомиелита, чтотребуетдальнейшегоизученияиразработкиданно-гонаправления.

Выводы1. Результаты наших клинических наблюде-

нийсвидетельствуютотом,чтопослеостеосинтезасиспользованиемметаллическихконструкцийпризакрытых переломах костей в 3,2% случаях раз-вивается послеоперационный остеомиелит. Чащевсего послеоперационный остеомиелит возникаетпосленакостногоостеосинтезакостейголени.

2. Возбудителем послеоперационного остео-миелитав61,8%случаевявляетсязолотистыйста-филококк.

3. Уровень прокальцитонина, С-реактивно-го белка и ЛИИ не имеет достоверной прогности-ческой значимости развития послеоперационногоостеомиелита.

Список литературы1. Блокируемый остеосинтез при переломах

длинныхкостей:опытпримененияирезультатыле-чения / С.В. Сергеев, А.В. Джоджуа, Н.В. Загород-ний[идр.]//Вестниктравматологиииортопедииим.Н.Н.Приорова.-2005.-№2.-С.40-45.

2.КотельниковГ.П.Острыйгематогенныйосте-омиелитувзрослых/Г.П.Котельников,Е.А.Столя-ров,А.Г.Сонис//Генийортопедии.-2009.-№4.-С.17-24.

3. Мироманов А.М. Доклиническая диагности-ка хронического травматического остеомиелитаприпереломахдлинныхкостейконечностей/А.М.Мироманов,Д.Ю.Борзунов//Генийортопедии.-2012.-№4.-С.21-23.

4. Никитин Г.Д. Хирургическое лечение осте-омиелита / Г.Д. Никитин, А.В. Рак, С.А. Линник. -СПб.:Русскаяграфика,2000.–288с.

5.CapobiancoC.M.Abductorhallucismuscleflapandstagedmedialcolumnarthrodesisforthechroniculceratedcharcotfootwithconcomitantosteomyelitis/ C.M. Capobianco, T. Zgonis // Foot Ankle Spec. –2010.–Vol.3.-№5.–P.269-73.

6. Chronic osteomyelitis at the Ouagadougouteachinghospital(BurkinaFaso).Aretrospectivestudyof102cases(1996-2000)/S.I.Nacoulma,D.D.Oue-draogo,E.W.Nacoulma[etal.]//BulletindelaSocietedePathologieExotique.–2007.–Vol.100.-№4.–P.264-268.

7. Gray-scale and color Doppler ultrasonographicevaluation of reactivated post-traumatic/postopera-tivechronicosteomyelitis/A.P.Balanika,O.Papakon-stantinou, C.J. Kontopoulou [et al.] // Skelet. Radiol.–2009.–Vol.38.-№4.–P.363-369.


ЛеЧение ХрониЧеСКого БоЛеВого СиндроМа У инКУраБеЛЬнЫХ онКоЛогиЧеСКиХ БоЛЬнЫХ

Л.Н. Кудряшова, А.А. Кудряшов, О.М. Петрова

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, г.УфаГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер

Кудряшова Любовь Николаевна,зав.отделениемпаллиативнойпомощиРКОД,доценткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПО,гл.внештатныйонкологг.Уфы,канд.мед.наук,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,Пр.Октября,д.73/2,тел.8(347)227-06-88,e-mail:[email protected]Кудряшов Алексей Александрович,врач-интернкафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,Петрова Ольга Михайловна,врач-интернкафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ

Встатьепредставленматериалопринципахлеченияхроническогоболевогосин-дромауонкологическихбольныхнапримереопытаработыотделенияпаллиативнойпомощи Республиканского клинического онкологического диспансера г.Уфы. Под-робноизложеныструктураотделения,методыисхемылеченияболиубольныхгене-рализованнымиформамирака.

Ключевые слова:паллиативнаяпомощь,боль,злокачественноеновообразова-ние,фармакотерапия.

TREATmENT OF ThE ChRONIC PAIN SyNDROmE AT ThE INCURABlE ONCOlOgICAl PATIENTS

L.N. Kudryashovа, A.A. Kudryashov, O.M. Petrovа

Bashkir State Medical University, UfaRepublican Clinical Oncological Dispensary

ThematerialispresentedinarticleabouttheprinciplesoftreatmentofachronicpainsyndromeatoncologicalpatientsontheexampleofexperienceofofficeofthepalliativehelpoftheRepublicanclinicalOncologyDispensaryofUfa.Theofficestructure,methodsandschemesof treatmentofpainatpatientswithgeneralizedformsofacancerare indetailstated.

Keywords:palliativehelp,pain,malignantnewgrowth,pharmacotherapy.

АктуальностьПроблема хронической боли на сегодняшний

деньостаетсянерешеннойнетольковРоссии,ноидругихэкономическиразвитыхстранах.Этосвязаностем,что30-50%изобщегочислаонкологическихбольныхиспытываютпостоянныеболевыеощуще-нияразличнойстепениинтенсивности,ау78-87%пациентовсгенерализованнымиформамизаболе-ваниябольявляетсяведущимпроявлениемоснов-нойпатологии,аэто,всвоюочередь,значительноснижаеткачествожизнибольных[1,4].

Улучшение качества жизни пациентов, вопре-ки прогрессированию смертельного заболевания,

является целью паллиативной помощи, котораязаключаетсявпредупреждениииоблегчениистра-данийблагодаряраннемувыявлению,тщательнойоценки и купированию боли и других симптомов[2]. Одной из приоритетных задач паллиативнойпомощи является оказание полноценной обезбо-ливающей терапии онкологическим больным. Позаявлению экспертного комитета ВОЗ по терапиионкологическойболииактивнойпаллиативнойпо-мощи: «Свобода от боли должна рассматриватьсякакправокаждогоонкологическогобольного,адо-ступностьболеутоляющихсредств–каквыражениеуважениякэтомуправу»(1990г.).Несмотрянавоз-


растающеевниманиекэтойпроблемевпоследниедвадесятилетияпочтикаждыйтретийонкологиче-скийбольной(более28%)неполучаетадекватно-го обезболивания даже в экономически развитыхстранах[1,3].

Важность проблемы обозначена в Приказе МЗРФ от 21 декабря 2012 года № 1343н «Об утверж-дении порядка оказания паллиативной медицин-ской помощи взрослому населению», где указано,что в паллиативном лечение нуждаются не толькобольные с генерализованными формами рака, нои пациенты с тяжелыми прогрессирующими забо-леваниями терапевтического, неврологического идругихпрофилей[5].

Материалы и методыВосновустатьиположеныфактическиеданные

об уровне оказания паллиативной помощи онко-логическим больным в отделение паллиативнойпомощи (ОПП) Республиканского клиническогоонкологического диспансера (РКОД) г. Уфы. Приэтом использовались официальные отчетные до-кументы: формы 7 и 35 «Сведения о больных созлокачественными новообразованиями» по Респу-блике Башкортостан (РБ). Статистическая обра-боткаианализданныхпроизводиласьсредствамиMicrosoft Windows XP с помощью компьютерныхпрограмм Microsoft Word XP, Microsoft Excel XP сприменениемметодованалитическойисанитарнойстатистики[6].

Результаты и обсуждениеХронический болевой синдром (ХБС) онколо-

гического генеза отличается от всех других видов.Впервые появившаяся и постоянно нарастающаяболь в сочетании с тяжелым психологическим со-стояниемнеизлечимобольногочеловека,взаимноподкрепляясь, создают сложный комплексный ме-ханизм так называемой патологической боли, от-личающейся от физиологической боли, имеющейадаптивноезначениеинаправленнойнамобилиза-циюзащитныхсилорганизма.Хроническаябольуонкологическихбольных,длящаясянеделямииме-сяцами,самапревращаетсявтяжелуюхроническуюболезнь, угнетает кровообращение, дыхание, им-мунитет, вызывает метаболические расстройства,депрессию, суицидальные мысли и настроения и,темсамым,сокращаеткаккачество,такидлитель-ностьжизни[2].

РазберемпринципылеченияХБСубольныхге-нерализованнымиформамираканапримереана-лизаработыОППРКОДг.Уфыза2010-2012гг.

СтруктураОППвключаютследующиеподразде-ления:

IСтационарнаяслужба–отделениепаллиатив-нойпомощина22койки.

IIАмбулаторнаяслужба–кабинетыпаллиатив-нойпомощи(КПП)№1,2спроцедурнымиимани-пуляционнымикабинетами.

IIIВыезднаяслужба–2бригады(врачебно-се-стринскаяисестринская).

ВсеструктурныеподразделенияОППнаходятсявтесномфункциональномвзаимодействииирабо-

таюткакединоецелое,чтопозволяетзначительноувеличитьобъеммедицинскихуслугиулучшитька-чество оказания паллиативной помощи. Основныепоказатели работы стационара ОПП представленывтаблице1.

Таблица 1Основные показатели работы стационара

ОПП за 2010 – 2012 годы

ПоказателиГоды

2010 2011 2012

Всего пролечено больных 227 243 325

Выписано больных 220 227 313

Умерло больных 7 16 12

Летальность 3,0% 6,5% 3,6%

Проведено койко - дней 3178 3402 4656

Среднее пребывание больного на койке 14 14 15

За3годаувеличилоськоличествобольныхпо-лучившихстационарноелечениевОППс227до325человек(на30,2%),чтосвязаносреорганизациейструктуры паллиативной помощи и увеличениемчислакоек.Среднеепребываниебольногонакойкезатригоданеизменилосьисоставляловсреднем14койко-дней.

Анализ работы за данный период показал, чтоженщинполучившихлечениевОПП,немногоболь-шепосравнениюсмужчинами,показательза2012год составил 50,5% и 49,5% соответственно. Изчисла получивших лечение в стационарных усло-вияхв2012году-76,3%составилижителигородаУфы,22,5%-жителирайоновидругихгородовРБи1,2%-жителидругихгородовРоссии.

Распределение больных злокачественнымиопухолями,находящихсявОППналечениеполо-кализации опухолевого процесса представлены нарис.1.,аповозрасту–втаблице2.

Рис. 1. Распределение больных, находящихся на стационарном лечение в ОПП, по локализации

опухолевого процесса

Установлено, что основная доля больных ЗН,получавших симптоматическое лечение в ОПП в2012 году, приходится на возрастные группы от 61до70лет(36,6%)иот51до60лет(30,2%).


Таблица 2Распределение больных, получивших ста-

ционарное лечение по возрастным группам, абс.число, %

Возрастная группа Абс. число %

от 21 до 30 лет 10 3,1

от 31 до 40 лет 21 6,5

от 41 до 50 лет 33 10,2

от 51 до 60 лет 98 30,2

от 61 до 70 лет 119 36,6

от 71 до 80 лет 43 13,2

от 81 и старше 5 1,5

Дляоценкисилыболиупациентовиспользова-ласьшкалавербальныхоценок(ШВО),предложен-ную ВОЗ в 1989 году: 0 баллов – нет боли, 1 балл–слабаяболь,2балла–умереннаяболь,3балла–сильнаяболь,4балла–нестерпимаяболь(рис.2).

Рис. 2. Традиционная стратегия терапии боли

Интенсивность боли определялась на основесубъективной оценки больного и эффективностиприменения определенной группы аналгетиков.При этом учитывалось, что ненаркотические анал-гетикиэффективныприслабойболи,слабыеопи-аты(кодеинитрамал)–приумеренной,асильно-

действующие опиаты и опиоиды – при сильной инестерпимой.

По степени выраженности ХБС наибольшеечисло больных в стационаре было с умеренной –43,4%исильнойболью–25,2%(рис.3).

Рис. 3. Выраженность ХБС у больных, получавших лечение в стационаре ОПП

Сопоставительныйанализисторийболезнипа-циентов,получавшихлечениеХБСвстационарныхусловиях,показал,чтовзависимостиотинтенсив-ностиболевогосиндрома,былииспользованысле-дующиесхемылечения(таблицы3,4,5).

Следуетотметить,чтовстационарныхусловияхвсембольнымпроводилосьсимптоматическоеле-чение, направленное на купирование ХБС и улуч-шение качества жизни. При назначении аналгети-ковсоблюдалисьследующиепринципы:

1. Анальгетики подбирались «по восходящей»,ступенчато-отболееслабого,кболеесильному.

2. Дозу анальгетика подбирали индивидуаль-но, увеличивая «по нарастающей», т.е. по меренарастания боли у пациента. Правильной дозойанальгетика считалась такая, которая адекватноснижалабольнаприемлемыйпериодвремени(на4чиболее).

Таблица 3Схема фармакотерапии слабой боли (1 балл по ШВО)

ПрепаратыВремя назначения (час.)

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Кетонал-ретард 150 мг 1таб. 2 раза в сут. + +

Дексаметазон 5 мг по 2 таб. утром после еды +

Карбамазепин 200 мг по 1 таб. х 2 раза в день + +

Ивадал 10 мг 1 таб. на ночь +

Таблица 4 Схема фармакотерапии умеренной боли (2 балла по ШВО)


7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Трамал-ретард 100 мг 1-2 таб. 2 раза в сут. + +


Дексаметазон 5мг по 2 таб. утром после еды, 1 таб. днем после еды + +

Карбамазепин 200мг по 1 таб. 2 раза в день + +

Ивадал 10мг 1 таб. на ночь +


3. Анальгетики назначались «по часам», а не«по требованию», т.е. определив время действияанальгетика,предупреждалиболь,анеборолисьснейпослееевозникновения.

4.Дозуанальгетиковувеличиваливзависимо-стиотвременисуток(вечером,ночью)илипридру-гих,усугубляющихболь,условиях(например,придвижении).

5.Особоевниманиеуделялосьлечениюбессон-ницы.

6.Предпочтениеотдавалинеинвазивномупри-емупрепаратов(реros,perrectum,подязык),

7.Активноназначалиськоанальгетикиидругиевспомогательные средства, потенцирующие эф-фект анальгетиков и/или устраняющие их побоч-ные эффекты и облегчающие другие мучительныесимптомырака.

8. Регулярно проводился контроль за динами-кой состояния пациента, эффективностью аналге-зии(аналгезиметрия)сцельюсвоевременнойкор-рекции назначений. Аналгезиметрию проводиличерез 45–60 мин. после первого введения аналь-гетиков (для оценки эффекта аналгезии), черезнесколько часов (для определения длительностианалгезии), через 1–2 дня после первых назначе-ний,авдальнейшем–еженедельно.

С целью купирования ХБС в условиях стаци-онара также проводились: региональные блока-ды-29,2%больных;тотальнаявнутривеннаятиа-минизация - 12% больных, цианокобаламиноваяанестезия-30,2%больных.Присильнойинестер-пимой боли, как правило, невропатической болииспользовалась пролангированная эпидуральнаяопиат – аналгезия с подкожным туннелированиемкатетера(1,5%).

С целью детоксикации широко использо-валась инфузионная терапия, в том числе с ис-пользованием раствора гипохлорита натрия 3%,приготовленного на аппарате "ЭДО – 4", а такжеозонотерапия.

Вотделенииуданнойкатегориипациентовпро-водились: торакоцентез -30,2% больных, лапаро-центез-18,8%больныхспоследующейдлительнойкатетеризациейполостей.Крометогоимелиместомероприятия по стимуляции деятельности кишеч-никаидиуреза(таблица6).

Таблица 6 Основные манипуляции, проведенные

больным в ОПП (амбулаторно, в стационаре, на дому)

Вид манипуляцииАмбу-латор-

но

В стаци-онаре

На дому

Фармакотерапия болевого синдрома 3979 325 1383

Пролангированная эпидуральная опиат – аналгезия с подкожным туннелированием катетера

2 5 -

Региональные блокады 214 95 55

Тотальная внутривенная тиаминизация 8 319 -

Цианокобаломиновая анестезия 60 98 30

Внутривенная детоксикация раство-ром гипохлорита натрия 3% аппарат "ЭДО-4"

422 35 32

Озонотерапия 35 182 19

Торакоцентез, в том числе с дли-тельной катетеризацией плевральной полости

169 98 13

Лапорацентез, в том числе с дли-тельной катетеризацией брюшной полости

145 61 7

Паллиативная и симптоматическая полихимиотерапия 4 163 -

Паллиативная и симптоматическая лучевая терапия 5 129 -

Длительная катетеризация централь-ных вен 2 21 -

Катетеризация периферических вен 71 412 -

Инвазивная фармакотерапия (инфузионная терапия, в/в, в/м, п/к иньекции)

8788 54031 480

Мероприятия по стимуляции деятель-ности кишечника - 182 36

Стимуляция диуреза, катетеризация мочевого пузыря 5 365 36

Перевязки 2178 84 103

Психотерапия, инструктаж 8086 325 1383

Медико – социальный уход за больным - - 1383

Таблица 5Схема фармакотерапии сильной и нестерпимой боли (3-4 балла по ШВО)


7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Морфин сульфат котинус 30 мг по 1 таб. 2 раза в сут. + +


Дексаметазон 5 мг по 2 таб. утром после еды, 2 таб. днем после еды + +

Карбамазепин 200 мг по 1 таб. х 2 раза в день + +

Амитриптилин 25 мг по 1 таб. 2 раза в сут. + +

Ивадал 10 мг 1 таб. на ночь +


Следуетотметить,чтозавсевремянахождениявстационаресбольнымииродственникамипрово-дилисьсеансыпсихотерапии.

Помимо перечисленного для лечения больныхгенерализованнымиформамиракавстационарныхусловияхсцельюкупированияХБСиулучшенияка-честважизнив2012годуиспользовалисьиспеци-альные методы лечения: химиотерапия – 41,8%(136больных);лучеваятерапия–31,4%(102боль-ных);хирургическое–1,2%(4больных);химио-лу-чевое – 8,3% (27 больных); симптоматическая те-рапия–100%(325больных)(рис.4).

Рис. 4. Виды специальных методов лечения, проводимых в стационаре ОПП

Одним из важных направлений работы ОППявляется амбулаторный прием инкурабельных он-кологических больных. Как было сказано выше,консультация больных осуществляется в двух ка-бинетах,расположенныхвполиклиниках№№1,2РКОД.

За2012годбылопринято3979онкологическихбольныхсХБС,изних1036первичныхи2943по-вторныхпациентов(таблица7).

Таблица 7 Количество больных, получивших лечение в

кабинетах противоболевой терапии

Место консультации Первичныепациенты

Повторные пациенты

Всего больных

Противоболевой кабинет 1036 2943 3979

Стационар (РКОД и др. ЛПУ) 125 552 677

На дому 461 922 1383

На амбулаторном приеме с целью купирова-нияХБСбольнымтакжепроводился:подборсхемфармакотерапии (100%); региональные блокады–5,4%(214больных),цианкобаламиноваяанесте-зия–1,5%(60больных),пролонгированнаяэпиду-ральная опиат – аналгезия с подкожным туннели-рованиемкатетера–0,1%(2-ебольных)(таблица6).Дляснятияинтоксикациидыхательнойнедоста-точности в амбулаторных условиях так же как и встационаре широко использовалась инфузионнаятерапия, в частности, гипохлоридом натрия 3% иозонотерапия.За2012годпроведено:торакоценте-зов–4,2%(169больных);лапароцентезов–3,6%(145больных).

Дляоказанияпомощисамойтяжелойкатегориибольных,неимеющихвозможностипосетитьврачавполиклинике,осуществляетсявыезднадом,гдеиоказываетсянеобходимаяпомощь.Дляэтихцелейсформированы врачебная и врачебно – сестрин-скаябригады.

Втечение2012годаосуществлено1383выездовнадом(таблица6).Приэтомнадомуосуществлял-сяподборсхемлеченияболи(100%),проводилисьрегиональные блокады – 4,0% (55 больных), ла-пароцентезы – 0,5% (7 больных), торакоцентезы–1,0%(13больных),атакжеинфузионнаятерапиянаправленная на поддержание жизненно важныхфункций.Приотсутствииэффектапротивоболевойтерапии, больные госпитализировались в ОПП настационарноелечение.Привыезденадомсовсемипациентами,атакжеихродственниками,проводи-ласьпсихотерапия.

Выводы1. Основным методом лечения ХБС у инкура-

бельныхонкологическихбольныхявляетсяфарма-котерапия(100%).

2. Современное лечение ХБС должно иметькомплексный,мультимодальныйхарактер,подби-раться строго индивидуально и основываться напринципахпредупреждающейанальгезии.

3. При сильной и нестерпимой хроническойболи(3–4баллапоШВО),имеющей,какправи-ло,невропатическийхарактер,использовалсяком-плексныйподходвлечениисприменениемспеци-альных методов лечения (химиотерапии, лучевойтерапии, хирургических методов), а также прово-дниковойанестезии.

Список литературы1.АбузароваГ.Р.Фармакотерапияболиуонко-

логических больных при паллиативной помощи вамбулаторно-поликлиническихучрежденияхздра-воохранения/Г.Р.Абузарова,Л.М.Александрова,В.Л. Тюрин, Н.М. Николаева. - М: ФГБУ «МНИОИим. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России,2012.–36с.

2ГанцевШ.Х.Амбулаторно-поликлиническаяонкология / Ш.Х. Ганцев с соавт. // Руководстводляврачей.-М.:ГЭОТАР-Медия,2012.–448с.

3.КудряшоваЛ.Н.Хроническаябольуонколо-гических больных / Л.Н. Кудряшова, В.Н. Ручкин,А.К. Гайсин, А.В. Мельничук. – Уфа: Издательство«ЗдравоохранениеБашкортостана»,2011.–44с.

4.Паллиативнаяпомощьонкологическимболь-ным / Под ред. Г.А. Новикова, В.И. Чиссова. – М:–2006.–190с.

5.ПриказМЗРФот21декабря2012года№1343«Обутверждениипорядкаоказанияпаллиативноймедицинскойпомощивзросломунаселению».

6.ХарисоваИ.М.Статистическиеметодывме-дицинеиздравоохранении: учебно-методическоепособие / И.М.Харисова, Н.Х.Шарафутдинова.–Уфа,1999.–146с.


оТдаЛеннЫе реЗУЛЬТаТЫ МУЛЬТиорганнЫХ оПераЦиЙ При МеСТнораСПроСТраненноМ

КоЛореКТаЛЬноМ раКеА.Ю. Парфенов

ГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа

Парфенов Андрей Юрьевич,врач-онкологотделенияонкопроктологииРеспубликанскогоклиническогоонкологическогодиспансера,кандидатмедицинскихнаук,450054,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)237-36-71,e-mail:[email protected]

Статьяпосвященаизучениюотдаленныхрезультатовмультиорганныхоперацийпри местнораспространенном раке толстой кишки. Прослежены результаты хирур-гического лечения 25 больных местно-распространенным колоректальным раком,оперированныхсучетомранееразработаннойтеорииопухолевойпенетрации.Под-твержденасостоятельностьпредложеннойтеорииопухолевойпенетрации.Присрав-нении результатов лечения групп пациентов, страдающих локализованной формойракатолстойкишкииместно-распространенной,полученыстатистическисопостави-мыерезультаты.

Ключевые слова:мультиорганныеоперации,колоректальныйрак,опухолеваяпенетрация.

lONg-TERm RESUlTS OF mUlTIORgAN PROCEDURES IN TREATmENT OF COlORECTAl CANCER

A.Yu. Parfenov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa, Russia

Thisarticle isdevotedtostudyingthe long-termresultsofmultiorganprocedures intreatmentofcolorectalcancer.Wereviewedourexperiencewith25patientswhounderwentsurgical treatment about locally advanced colorectal cancer considering previouslydeveloped theory of tumor penetration. The reliability of this theory was confirmed. Incomparisonoftwogroupsofpatientswithlocalandlocallyadvancedcolorectalcancertheresultsaresimilar.

Keywords:multiorganprocedures,colorectalcancer,tumorpenetration.

Актуальность исследованияНесмотрянапроводимыемероприятияпосовер-

шенствованиюраннейдиагностикиколоректальногорака(КРР),числобольныхсместнораспространен-нымиформамиракаостаетсянастабильновысокомуровне[5].Сегоднявмиренетоднозначногомненияв отношении мультиорганных операций. В литера-туре достаточно публикаций, в которых отражают-ся различные аспекты мультиорганных операций–показания,риск,особенноститехникиопераций,осложнения и пр. Причем, если для моноорганныхоперацийприракеразработаныстандартыобъемовопераций, то для МОО их практически нет. Тради-ционносчитается,чтоприМРКРРнаорганепервогопорядка (ПП) выполняется стандартная операция,как при локализованной форме рака. Операция на

органе второго порядка (ВП) или третьего порядка(ТП) при КРР, чаще носит органосохраняющий ха-рактерилиорганоуносящийпонепринципиальнымпоказаниям. Стандартом мультиорганной опера-цииявляетсямоноблочныйхарактероперации,безразъединенияоргановППиВП.Еслиразъединениемежорганныхсвязейосуществляетсябезтруда,товэтихслучаяхговорятонеистинномпрорастании,чтоопределяет объем операции – отказ от МОО либоуменьшение объема МОО. Опыт лечения больныхс МР КРР свидетельствует о том, что большинствоМОО носит циторедуктивный характер, поэтому участипациентоввближайшиегодывозникаетмест-ныйрецидив,ивозможностидальнейшеголечениячасто становятся бесперспективными. В данном ис-следованииставиласьзадачадоказатьцелесообраз-


ность выполнения мультиорганных операций приусловии проведения лечения с учетом известныхособенностей опухолевой пенетрации на смежныеорганыиткани[1,2].

Цель исследованияОбоснование хирургического объема и клини-

ческой целесообразности проведения мультиор-ганныхоперацийприместнораспространенномко-лоректальномраке.

Материалы и методы НабазеБашкирскогореспубликанскогоклини-

ческого онкологического диспансера в 2005-2011

годах проведено клиническое исследование и из-учениеоперационногоматериалапослемультиор-ганных операций 50 больным при МР КРР. В ходеисследованияполученыследующиеданные.

Инвазия первичной опухоли в орган ВП не-зависимо от анатомических и функциональныхаспектовимеетхарактерныеособенности.Во-пер-вых, было отмечено несоответствие периметраопухолевой инвазии на макро- и микроскопиче-скомуровнях.Примакроскопическинемассивнойинвазиинамикроскопическомуровнеотмечаетсяобъемноепоражениедажевдалиотмакроскопи-чески видимого участка прорастания первичнойопухоли(рис.1).

Рис. 1. а. Мышечный слой маточной трубы. Гистологический срез сделан на уровне неизмененной части маточной

трубы. Стрелками показаны комплексы аденокарциномы, окраска гематоксилин-эозином, х 60; b. Тонкая кишка, слизистая и подслизистый слои. Гистологический срез сделан в 3 см от макроскопически

видимой границы опухолевой инвазии. Стрелками показан слизистый слой, свободный от опухолевой инвазии и подслизистый слой, тотально выполненный раковыми комплексами [1].

Окраска гематоксилин-эозином, х 150

Рис. 2. а. Мышечный слой маточной трубы. Выраженная лейкоцитарная инфильтрация. Стрелками показаны

комплексы аденокарциномы и лейкоцитарный вал [1], отграничивающий клетки рака. Окраска гематоксилин-эозином, х 60;

b. Маточная труба. Выраженная лейкоцитарная инфильтрация вокруг сосуда крупного калибра, явления васкулита. Стрелками показаны скопления лейкоцитов вокруг сосуда. Окраска гематоксилин-эозином, х 150

a

a

b

b


Во-вторых, во всех исследуемых случаях опу-холевой пенетрации отмечено предшествующая ейвоспалительнаяреакциясэлементамиэкссудативно-говоспаления.Аименногиперемиясосудовскрае-вой концентрацией лейкоцитов, полиморфно-ядер-ная инфильтрация и формирование лимфоидныхостровковвзонахопухолевойинвазии(рис.2).

Третьей характерной особенностью являетсяутрата дифференцировки опухоли в органах ВП(рис.3).Данныйфактсвидетельствуетобувеличе-ниизлокачественностиопухоли.

ОпухолеваяинфильтрацияворганахВПидетпопутинаименьшегосопротивления,аименноклеткирака распространяются по наиболее разряженнойстроме,походуперивазальныхипериневральныхпространств(рис.4).

ВорганахВП,какиворганахПП,отмеченыпро-цессы опухолевогонеоангиогенезаи неолимфоге-неза(рис.5).

Так же в органах ВП были обнаружены харак-терные признаки типичные для метастазирования,аименноинтравазация,переносраковыхкомплек-совиэкстравазация(рис.6).

Результатом работы стала теория опухолевойпенетрации. Которая доказывает, что опухолеваяпенетрация происходит ввиду непосредственнойблизостиопухолииопределяетсяпрямымперехо-дом опухолевых клеток на смежный орган. Былоустановлено,чтопроцесспереходапервичнойопу-холи на смежные органы активен и протекает приучастиивоспалительнойреакции.Безвоспалитель-ногокомпонентаневозможенэтаппрямойопухоле-войпенетрации.

Воспалительная реакция формирует условиядля прямой опухолевой пенетрации. Сама воспа-лительная реакция инициируется опухолевой аль-терацией.Послеэтапапрямойпенетрацииопухоливорганвторогопорядкакомплексыраковыхклеток

Рис. 3. а. Мышечный слой тонкой кишки. В поле зрения представлены комплексы высокодифференцированной,

умереннодифференцированной [1] и низкодифференцированной [2] аденокарциномы (показаны стрелками). Окраска гематоксилин-эозином, х 60;

b. Подслизистый слой желчного пузыря. Низкодифференцированная аденокарцинома в органе ВП, в органе ПП опухоль имела высокую степень дифференцировки. Окраска гематоксилин-эозином, х 150

Рис. 4. а, b. Мышечный слой маточной трубы. Распространение раковых клеток по наименее плотным структурам стромы. Стрелками показаны раковые клетки, располагающиеся между мышечными волокнами.

Окраска гематоксилин-эозином, х 60 и х 150

a

a

b

b


распространяются по внеклеточному матриксу ор-гана.Вэтомпроцессетакжеучаствуетвоспалитель-наяреакция,таккак,создаваяградиентдавлений,определяет вектор миграции опухолевых клеток исоздает условия, для продвижения клеток, разря-жаямежуточноевеществопутемвыработкипротеазклетками иммунного ответа. Клетки рака распро-страняютсяпопутинаименьшегосопротивленияпоходусосудовинервов,понаиболееразряженномуматриксу. В исследовании крайне редко отмеченопрорастание опухоли в базальную мембрану ор-гана второго порядка. Однако подслизистый слойорганавторогопорядкапрактическив90%случа-ях имел тотальное поражение, причем поражениепоплощадипревышалопоражениесерозногослояорганавторогопорядка,чтосвязано,по-видимому,

Рис. 5. а. Мышечный слой тонкой кишки. Стрелкой показан новообразованный, незрелый сосуд.

Окраска гематоксилин-эозином, х 150;b. Мышечный слой желчного пузыря. Стрелкой показано массивное скопление лейкоцитов.

Окраска гематоксилин-эозином, х 60

Рис. 6. а. Подслизистый слой тонкой кишки. Кровеносный капилляр с разрушенной стенкой (показано стрелкой),

через дефект стенки в сосуд проникают клетки аденокарциномы - этап интравазации. Окраска гематоксилин-эозином, х 150;

в. Подслизистый слой тонкой кишки. Кровеносный капилляр с флотирующим раковым комплексом – этап сосудистой миграции (показан стрелкой 1) и фиксированные раковые комплексы с выходом за пределы

сосуда - этап экстравазации (показан стрелкой 2). Окраска гематоксилин-эозином, х 150.

с наибольшей разреженностью слоя и с большимколичеством сосудов и нервов. Сами клетки ракаивоспалительнаяреакцияактивируютнеоангиоге-нез и неолимфогенез. Морфологически полученоподтверждение каскадного метастазирования изоргановвторогопорядка,аименноинтравазация,перенос клеток и экстравазация раковых клеток.Темсамымподтвержденавозможностьвторичноголимфогенного и гематогенного метастазированияизоргановвторогопорядка.Схематичноэтоможнопредставитьследующимобразом(рис.7).

Такимобразом,приМРКРРсвовлечениемпо-лыхоргановиполнойреализацийэтаповпенетрацииракатолстойкишкиоперациейвыборанаорганеВПдолжнавыполнятьсястандартнаяоперацияссоблю-дениемпринциповрадикализма,таккакпоражение

a

a

b

b


Рис. 7. Модель опухолевой пенетрации на смежные органы и ткани. а – опухоль толстой кишки без инвазии серозного слоя и прилежащая интактная петля тонкой кишки;

b – индукция воспалительной реакции в органе ВП, способствующая адгезии прилежащей кишки и активации прямой пенетрации;

с – этап прямой пенетрации в орган второго порядка через разрушенную строму органа второго порядка, ангиогенез в органе второго порядка с дальнейшей сосудистой диссеминацией. Отдельно

продемонстрированы: тотальное поражение подслизистого слоя органа второго порядка (с1) и капилляр с раковым комплексом (с2)

смежных органов КРР носит инфильтративный ха-рактер.ПриМРКРРсвовлечениемпаренхиматозныхоргановимягкихтканейвторичныепораженияно-сятограниченныйхарактер,чтопозволяетвкачествеальтернативы рассматривать органосохраняющиехирургическиевмешательства[3,4].

В настоящее исследование было включено 50пациентов, страдающих колоректальным раком.Пациенты были разделены на две статистическисопоставимые группы. В исследуемую группу во-шли 25 больных местно-распространенным коло-ректальным раком, в контрольную - 25 пациентов

a b

c


с локализованной формой рака толстой кишки.Среднийвозрастпациентовсоставлял47,7лет.Всепациенты, включенные в исследование, по фактухирургического лечения, не имели регионарныхметастазов. Наличие которых расценивалось каккритерий исключения из исследования. Так же ккритериям исключения были отнесены исходнаякахексия,интраоперационнаяперфорацияопухолии развитие гнойных осложнений в раннем после-операционном периоде. Все пациенты перенеслихирургическое лечение согласно стандартам и сучетом ранее разработанной теории опухолевойпенетрации. Рассматривались отдаленные резуль-татылеченияпациентовобеихгрупп,сучетомбез-рецидивного течения заболевания. Исследование,учитывая малую группу набора, носило простойсравнительныйанализ.

Результаты и обсуждениеПроведено сравнение погодовой летальности

пациентовобеихгрупп,безучетапричинысмерти.

Рис. 8. Годовая летальность в исследуемой и контрольной группах пациентов, абс

Рис. 9. Годовая летальность в исследуемой и контрольной группах пациентов, причина смерти -

прогрессирование основного заболевания, абс

Как видно из диаграммы, результаты в обе-их группах статистически сопоставимы. Перекрестуровня летальности отмечен на второй год послеоперации.Вданнойдиаграммепоказалетальностьбезучетапричинысмерти.Придетальномизучениипричин летальных исходов, выяснено, что от про-грессирования основного заболевания скончалосьзавесьисследуемыпериодлишь3пациентов(одинизисследуемойгруппы,двоеизконтрольной).

Рис. 10. Продолжительность жизни в исследуемой и контрольной группах, абс

Рис. 11. Продолжительность жизни в исследуемой и контрольной группах, %

Надиаграммахпредставленапродолжительностьжизни пациентов обеих групп, без учета причинысмертивабсолютныхиотносительныхпоказателях.

Как видно из представленных результатов от-даленные результаты лечения в обеих группахстатистически сопоставимы. Полученные данныесогласуютсясданнымицентральныхклиник.Исви-детельствуютвпользупроведениямультиорганныхопераций.Однаконеобходимосделатьважноеза-мечание.Внашеисследованиезаведомоневклю-чались пациенты с тяжелым исходным статусом иналичиемсопутствующихзаболеванийвдекомпен-сации.Чтовесьмахарактернодляпациентовсмест-но-распространеннымколоректальнымраком.Этодовольносложнаягруппапациентов,поступающихвклиникивдостаточнотяжеломсостоянии.Данныйдизайнисследованиябылвыбранлишьдлянабо-ра статистически однородных групп пациентов.Естественно, в общей популяции следует ожидатьнестольрадужныхрезультатов.Новнашемиссле-довании ставилась цель проследить безрецидив-нуювыживаемость,этооправдываетподобранныекритерии включения. Второй, по-нашему мнению,определяющиймоментвполученииподобныхре-зультатов–учетособенностейопухолевойпенетра-циивсмежныеорганыиткани.Вопределенииобъ-емахирургическогопособиямыруководствовалисьтеорией опухолевой пенетрации. При пенетрацииопухоли в полые органы применялись массивныерезекциииорганоуносящиеобъемыхирургических


пособий.Напротив,припенетрацииопухоливпа-ренхиматозные ткани использовались более ща-дящие резекции. Исключение было сделано лишьв отношении селезенки, что не связано с нашимипринципами,алишьсневозможностьпроведениядостойногогемостаза.

Такимобразом,суммируяранееопубликован-ныематериалыиполученныеданные,считаемце-лесообразнымдальнейшеерасширениепоказанийк мультиорганным операциям. В подтверждениеданному постулату приводим относительно благо-приятные отдаленные результаты, малое количе-ство послеоперационных осложнений. Количествоинтраоперационных осложнений в исследуемойгруппезначимобольше,чтосвязановпервуюоче-редь с нарушениями нормальной анатомии примассивных опухолевых поражениях. Однако всевозникшиеосложнениябыликупированыинепри-великфатальнымпоследствиям.Говоряорасши-рении показаний к мультиорганным операциям,необходимо сделать два важных замечания. Дан-ныеоперациидолжнывыполнятьсятольковспеци-ализированных клиниках, и при проведении дан-нойгруппыоперацийнеобходимоприменениевсехсовременныхзнанийобособенностяхопухолевогороста,вчастности,теорииопухолевойпенетрации.

Выводы1.Отдаленныерезультатылеченияпациентовс

местнораспространенным колоректальным раком

статистическисопоставимысрезультатамилечениябольных с локализованными формами рака тол-стойкишки.

2. Подтверждена состоятельность теории опу-холевойпенетрации.

3. Обосновано расширение показаний к муль-тиорганнымоперациямприусловииихпроведенияв специализированных клиниках с учетом совре-менныхзнанийособенностейопухолевогороста.

Список литературы1. ГанцевШ.Х.,ХуснутдиновШ.М.,Парфенов

А.Ю.Обоснованиеобъемамультиорганныхопера-ций при колоректальном раке // Креативная хи-рургияионкология.–2011.-№1.–С.4.

2. ГанцевШ.Х.,АюповР.Т.,АкмаловЮ.М.Не-стандартные операции при раке толстой кишки //МедицинскийВестникБашкортостана.-2007.-№6(приложение).-С.43-45.

3. ГанцевШ.Х.Новоектеорииметастазирова-нияракаиподходамкеголечению//Креативнаяхирургияионкология.-2010.-№4.-С.5-11.

4. СтруковА.И.,СеровВ.В.//Патологическаяанатомия.-М.:Литера,2011.-С.848.

5. Vieira Rene A.C. et al. Prognostic factors inlocally advanced colon cancer treated by extendedresection//Rev.Hosp.Clin.–2004.-Vol.59.-№6.–P.361-368.

оТдаЛеннЫе реЗУЛЬТаТЫ ХиМиоЛУЧеВого ЛеЧениЯ раКа ШеЙКи МаТКи С ПриМенениеМ ФТораФУра

Д.Д. Сакаева, Ф.Ф. Муфазалов, А.В. Султанбаев

ГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа

Сакаева Дина Дамировна, зам.главноговрачаРКОДполекарственнойтерапии,д-рмед.наук,450054,Россия,РеспубликаБашкортостан,г.Уфа,Пр.Октября,д.73/1,тел.8(347)248-51-50,e-mail:[email protected]Муфазалов Фагим Фанисович,зам.главноговрачаРКОДпорадиологии,д-р.мед.наук,профессоркафедрылучевойтерапииилечевойдиагностикиБГМУ,Султанбаев Александр Валерьевич, врач-онколог(химиотерапевт)РКОД,канд.мед.наук

Представленырезультатысравнительно-клиническогоисследованияэффектив-ностилучевойтерапии вкомбинациисфторафуромицисплатиномвсравнениислучевойтерапиейислучевойтерапиейвкомбинциисфторурациломицисплатиному больных раком шейки матки. Результаты предварительных исследований свиде-тельствуютотом,чтолучеваятерапиявкомбинациисфторафуромицисплатиномвлияютнаболеедлительныйбезрецидивныйпериод.Вопросохимиолучевомлече-нииракашейкиматкиостаетсяоткрытым,ирезультатыисследованияуказываютна


необходимостьдальнейшихисследованийхимиолучевойтерапиисиспользованиемрадиомодифицирующихпроизводныхфторпиримидиновогоряда.

Ключевые слова:химиолучеваятерапия,ракшейкиматки,онкогинекологиче-скиебольные,фторафур.

ThE RESUlTS OF ChEmORADIATION FOR CERvICAl CANCER USINg FTORAFUR

D.D. Sakaeva, F.F. Mufazalov, A.A. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

TheresultsofclinicalandexperimentalstudiesoftheeffectivenessofradiotherapyincombinationwithcisplatinandFtorafurinthecomparativeanalysiswithradiationtherapy,radiationtherapyinkombintsiiwithfluorouracilandcisplatin.Preliminarystudiesindicatethat radiation therapy in combination with cisplatin and ftorafur affect longer disease-free period. The question of chemoradiation therapy for cervical cancer remains open,and the results of the study indicate the need for further studies using chemoradiationradiomodifyingderivativesfluoropyrimidinesseries.

Keywords: chemoradiation therapy, cervical cancer, gynecological cancer patients,ftorafur.

ВведениеРакшейкиматки(РШМ)являетсяоднимизса-

мых распространенных злокачественных новоо-бразованийженскихполовыхорганов[3].

РостчислапациентоксзапущеннымиформамиРШМобусловливаетвысокиепоказателисмертно-стисредиженщинрепродуктивноговозраста[3,8].Лучевая терапия на сегодняшний день остаетсястандартным подходом в терапии местнораспро-страненных форм РШМ [5,7,12]. При проведениитолько лучевой терапии у 35% пациентов возни-кает рецидив. Проведение неоадъювантной хи-миотерапииспоследующейлучевойтерапией,поданнымнекоторыхавторов,неприводиткулучше-нию непосредственных и отдаленных результатов[11,16]. Результаты исследований одновременнойхимио-лучевойтерапиипоказалиуменьшениеча-стоты развития отдаленных метастазов, рециди-вов, снижение риска смерти и повышение 5-лет-нейвыживаемости[13,15].

Известно, что цитостатики усиливают лучевоеповреждение опухолевых клеток за счет наруше-ниярепарацииДНК,уменьшенияколичестваопу-холевых клеток, находящихся в интерфазе кле-точного цикла, и способности девитализироватьрезистентныекоблучениюопухолевыеклетки[14].Извышесказанногоследует,чтовнастоящеевремяведущее место в лечении больных РШМ II-III ста-диизанимаетхимиолучеваятерапия[1,2].Исполь-зованиецитостатиковвкачестверадиомодифика-торовпозволилоповыситьэффективностьлечения[4,10], но клинический опыт свидетельствует, чтополного цитотоксического эффекта у больных невсегдаудаетсядостичь[6,17].Вхимиолучевойте-рапиизлокачественныхновообразованийженскихполовых органов с целью радиомодификации

чаще всего применяют 5-фторурацил. Основани-ем для применения 5-фторурацила является егосвойство значительно большего поглощения опу-холевымиклеткамипосравнениюснормальными.5-фторурацил действует на опухолевую клетку винтерфазе жизненного цикла и приводит к пере-ходу большинства клеток в радиочувствительнуюфазуцикла–митоз[18].

Для поддержания необходимой концентрациифторурацилавкровинеобходимадлительнаявну-тривеннаяинфузияпрепарата,чтодоставляетнеу-добства для пациента и вызывает как гематологи-ческиеосложнения,такитоксическиеосложнениясостороныжелудочно-кишечноготракта.Припро-ведениихимиолучесвойтерапиичастотасопутству-ющихреакцийостаетсявысокой[4,10],чтоявляет-ся причиной перерыва или прекращения лечения[9] и, как следствие, ведет к ухудшению результа-тов лечения. Использование фторафура позволяетподдерживатьтакуюконцентрациюфторурацилавплазме крови, как при пролонгированных внутри-венныхинфузиях.

Цель исследованияИзучение эффективности лучевой терапии в

комбинациисфторафуромицисплатиномуболь-ных с местнораспространенными формами ракашейкиматкивсравнительномаспектеслучевойте-рапией,атакжеслучевойтерапиейвкомбинациисфторурациломицисплатиной.

Материалы и методыВгруппуисследованиявошлипервичныепаци-

ентки с морфологически подтвержденным ракомшейки матки IIIb стадии. Протокол исследованияодобрен этическим комитетом ГБУЗ РКОД МЗ РБ,


а все пациентки подписали информированное со-гласиенаучастие.Кучастиювисследованиидопу-скалисьбольныесизмеряемымииоцениваемымиопухолевымиочагамисогласноRECIST2.

Исследованиепроводилосьс2007годапо2012год.Висследованиевключено120пациентокракомшейки матки III стадии, которым лечение прово-дилось на базе отделения радигинекологии ГБУЗРКОДМЗРБ.Возрастпациенток,включенныхвис-следование,составлял48-72лет.Среднийвозрастпациентоксоставил58±9,5лет.

С целью стадирования процесса проводилосьКТОГК,КТ-исследованиеоргановбрюшнойполо-сти и малого таза, УЗИ периферических лимфоуз-лов.

Отвечающие критериям включения пациен-токрандомизировалина3группы:лучеваятера-пия(Iгруппа);лучеваятерапия+5-фторурацил500мг/м2+цисплатин50мг/м2(II группа);лу-чеваятерапия+цисплатин50мг/м2+фторафур500 мг/м2 (III группа). В качестве радиосенса-билизирующего препарата во 2 группе пациен-ток мы использовали два препарата: цисплатин(CDDP) и фторурацил (F). В 3 группе пациентокдля радиосенсабилизации использовали цис-платин(CDDP)ифторафур.Препаратцисплатинво 2 и 3 группах вводился дважды внутривенноиз расчета 50 мг/м2 на 1 и 22 дни. Фторурацилвводился во 2 группе пациенток внутривенно вдозе500мг/м2с1по5ис22по26дни.Втретьейгруппе пациенток фторафур вводился ежеднев-но, per os, в течение всего курса лучевого воз-действия.Нафонелеченияпроводиласьсимпто-матическаятерапия.Пациенткамвовсехгруппахпроводилась дистанционная лучевая терапия(ДГТ) на аппарате SL-75 c CОД=46 Гр, разоваядоза облучения составляла 2 Гр. Равномерноеоблучениетазавыполнялосьс2-хпротиволежа-щих полей размером 16х16 см в режиме обыч-ногофракционирования(РОД=2грежедневно5развнеделю).Впоследующемлечениедополни-лосьвнутриполостнымкомпонентомоблучения.Внутриполостная гамматерапия проводилась нааппаратеАГАТ-ВсСОД=51Гр.

Висследованиевошлипациентки,соответству-ющиеследующимкритериям:

1. Гистологически подтвержденный рак шейкиматки.

2. Наличие одного и более очагов поражения,поддающийся измерению с помощью компьютер-нойтомографии.

3. Отсутствие в анамнезе химиотерапии, луче-войтерапии,хирургическихвмешательствпопово-дуракашейкиматки.

4.Возрастнеменее18лет.5.СтадияIIIb.6.ОбщеесостояниепоECOG0-1балл.7. Прогнозируемая продолжительность жизни

должнабытьнеменее6месяцев.8.Соответствиерезультатовлабораторныхана-

лизов должны соответствовать ниже перечислен-нымпараметрам:

-абсолютноечислонейтрофилов≥1,5*109/л;-числотромбоцитов≥100*109/л;-гемоглобин≥90г/л;- Уровень креатинина сыворотки крови

≤1,5*верхняяграницынормы(ВГН);-уровеньобщегобилирубина≤1,5*ВГН;-АЛТиАСТ≤2,5*ВГН.Висследованиеневключалисьпациенты,кото-

рые:1.Принимаюткакие-либодругиепротивоопухо-

левыепрепараты,кромепрепаратов,включенныхвисследование.

2. Проходили в прошлом лечение по поводузлокачественныхновообразований.

3.Имелиотдаленныеметастазы,в томчислевголовноймозг.

4.Былибеременнойиликормящейженщиной.5. В случае невозможности получения инфор-

мированногосогласияпациента.6. При наличии сопутствующих заболевания в

стадиидекомпенсации.Дизайнисследованияпредставленнарис.1.Характеристикабольныхистадиизаболевания

вгруппахисследованияпредставленывтаблице1.В1таблицепредставленаинформацияпомето-

дамлечения,взависимостиотстадиизаболеванияпосистемеTNM.

Исходное состояние пациенток, включаемых висследование,определялипошкалеECOG.

Послезавершениялечениядинамиказаболева-нияопределяласьподаннымгинекологическогоос-мотра и результатам КТ-исследований, R- граммыоргановгруднойклетки,ультразвуковогоисследо-ванияоргановбрюшнойполости,ультразвуковогоисследования органов малого таза и ультразвуко-вогоисследованияпериферическихлимфоузлов.

Рис. 1. Дизайн исследования


Таблица 1Характеристика групп больных

Стадия TNM ДГТ ДГТ+СDDP+F ДГТ+СDDP+ фторафур

IIIb T1bN1M0 0 0 0

T2bN1M0 10 10 12

T3bN0M0 30 30 28

T3bN1M0 0 0 0

Проводиласьоценкагодичнойлетальности.Ла-бораторно-инструментальные методы исследова-нийвключалиОАК,БХкрови,ОАМ,коагулограмму.

Кумулятивную вероятность выживаемости па-циенток в исследуемых группах определяли мето-домKaplan-Meier.Оценивалисьнепосредственныеиотдаленныерезультатылечения.

Результаты и обсуждениеПри оценке отдаленных результатов лечения

выясненочтовгруппепациенток,получавшихфто-рафур с цисплатиной на фоне лучевой терапии втечение1годаживы100%,а2года–87,5%боль-ных.ВоIIгруппе-втечение1годаживы100%,а2года80%.ВIгруппебольныхвтечение1годаживы82,5%пациенток,а2года-67,5%.

В таблице 2 представлены результаты мест-но-регионарных рецидивов, годичной и 2 летнейвыживаемости.

Таблица 2Характеристика выживаемости больных

РШМ и опухолевого прогрессирования в груп-пах исследования

Параметры сравнения Группа I Группа II Группа III

1-летняя выживаемсоть

82,50% 100% 100%

2-летняя выживаемость

67,50% 80,00% 87,50%

Изучение частоты развития местно-регионар-ныхрецидивовневыявилосущественнойразницывисследуемыхгруппах.БезрецидивныйпериодвIгруппепациентоксоставила12,7±4,7мес,воIIгруп-пепациенток-15,6±3,5мес,вIIIгруппепациенток-17,4±2,4мес.Порезультатамсравнительногоана-лизаотмечено,чтоподлительностибезрецидивно-гопериодамеждуIгруппойпациенток,получавшихлучевую терапию, и III группой больных, прошед-шихлучевуютерапиювкомбинациисфторафуромицисплатиномопределяютсястатистическизначи-мыеразличия(р=0,048).МеждуIIиIII,атакжеIиIIгруппамистатистическизначимыхразличийнет,р=0,35иp=0,14соответственно.

Показательгодичнойи2-летнейвыживаемостивгруппепациентокполучавшихлучевуютерапиювкомбинации с фторафуром и цисплатином оказа-лосьвышевсравнениисIиIIгруппами.Наимень-шийпоказатель1-летнейи2-летнейвыживаемостиотмечен в группе пациенток, получавших тольколучевуютерапию.

Анализ кумулятивной выживаемости по группампроводилсяметодомKaplan-Meier.Результатыобщейвыживаемостипогруппампредставленынарис.2.

Рис. 2. Кумулятивная доля выживаемости пациенток по группам

Тенденциякулучшениюпоказателяобщейвы-живаемостибольныхнаблюдаетсявоIIиIIIгруппепациенток, проходивших лучевую терапию в ком-бинациисхимиотерапией.

Изрезультатовисследованийследует,чтовклю-чение цитостатиков в программу лучевой терапииувеличиваетгодичнуюи2-летнюювыживаемость.Впроводимомисследованиибольшаяэффективностьнаблюдаласьприназначениикомбинациифторафу-равсочетаниисцисплатином,чемвгруппефтору-рацила с цисплатином. Из полученных результатовможно заключить, что эффективность лечения на-прямуюсвязанасприменениемрадиомодифициру-ющихагентовидлительностьюихвоздействия.

Выводы1. Проведение одновременной химиолучевой

терапии у больных с раком шейки матки IIIb ста-дии позволило добиться улучшения отдаленныхрезультатов лечения. Отмечена тенденция к улуч-шению результатов лечения в группе пациенток,получавших фторафур с цисплатином на фоне лу-чевой терапии, в сравнении с группой пациенток,получавшей только лучевую терапию, и группой,получавшей фторурацил с цисплатином на фонелучевойтерапии.

2.Вгруппепациенток,получавшихлучевуюте-рапию в сочетании с цисплатиной и фторафуром,1-летняяи2-летняявыживаемостьвышевсравне-ниислучевойтерапией,лучевойтерапиейвкомби-нациисфторурациломицисплатином.

Список литературы1.БохманЯ.В.Руководствопоонкогинекологии.

-СПб.,2002.2. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболева-

ния и злокачественные опухоли женских половыхорганов.-Минск,2002.

3.ДавыдовМ.И.,АксельЕ.М.Злокачественныеново-


образованиявРоссииистранахСНГв2002г.-М.,2004.4.ЕрмаковаН.А.Рольхимиотерапиинаразлич-

ныхэтапахлеченияракашейкиматки//Практ.он-кол.-2002.-Т.3.-№3.-С.211-219.

5.ЕрмаковН.А.Рольхимиотерапиинаразлич-ныхэтапахлеченияракашейкиматки//Практ.Он-кол.–2002.-№3(3).–С.211-219.

6.КиселеваЕ.С.,ГолобенкоГ.В.,КанаевС.В.Лу-чеваятерапиязлокачественныхопухолей:Руковод-стводляврачей.-М.:Медицина,1996.-464с.

7.КиселеваЕ.С.,ГолобенкоГ.В.,КанаевС.В.Лу-чеваятерапиязлокачественныхопухолей:Руковод-стводляврачей.-М.:Медицина,1996.-464с.

8.НовикВ.И.Эпидемиологияракашейкимат-ки, факторы риска, скрининг // Практ. онкол. -2002.-Т.3.-№3.-С.156-165.

9.СтоляроваИ.В.Проблемыбольныхпослеле-ченияракашейкиматки(профилактикаилечениепостлучевыхосложнений)//Практ.онкол.-2002.-Т.3.-№3.-С.220-227.

10.ТюляндинС.А.,МарьинаЛ.А.Химиолучеваятерапияместнораспространенногоракашейкимат-ки//МатериалыVIIРоссийскогоонкологическогоконгресса.-М.,2003.-С.111-115.

11. Jammell J.K., Rao VS., Cawkwell L. Drew P.J.Radioresistanceincarcinomaofthebreast//Breast.-2004.–Vol.13.-№6.–P.452-460.

12.LeborgneF.etal.Inductionchemotherapyandradiotherapyofadvancedcancerofthecervix:ApilotstudyandphaseIIIrandomizedtrial//IntJRadiatOn-colBiolPhys.–1997.–Vol.37.–P.343-50.

13.MmagawaY.etal.Outcomeofradiationthera-pyinelderlypatientswithadvancedcervicalcancer//InJGynObst.–1997.–Vol.58.–P.305-309.

14.MorrisM.etal.Pelvicradiationwithconcurrentchemotherapy compared with pelvic and para-aorticradiationforhigh-risccervicalcancer//NEnglJMed.–1999.–Vol.340.–P.1175-1178.

15.RosePG,Locallyadvancedcervicalcfrcinoma:theroleofchemoradietion//SeminOncol.–1994.–Vol.21.–P.47-52.

16.RoseP.G.etal.Concurrentcisplatin-basedra-diotherapyandchemotherapyforlocallyadvancedcer-vicalcancer//NEnglJMed.–1999.–Vol.340.–P.1144-1153.

17. Tattersall M.H.N. et al. Neoadjuvant gemcit-abine and cisplatin chemotherapy fpllpwed by pelvicradiation in locallyadvanced cervical cancer // J Clinoncol.–1995.–Vol.13.–P.444-451.

18. Vanderwilt C.L., Marinelli A., Pinedo H.M. etal.Theeffectofdifferentroutesofadministrationof5-fluoruracil on thymidlate synthase inhibition in therat//Europ.J.Cancer.-1995.-Vol.31.-P.743-760.

БоЛЬШоЙ СаЛЬниК У БоЛЬнЫХ раКоМ ЯиЧниКоВЛ.В. Халикова

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии

Халикова Лариса Вячеславовна, аспиранткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(347)237-43-58,e-mail:[email protected]

Проведено сравнительное исследование большого сальника 40 здоровых жен-щин и 60 больных раком яичников. Установлено, что при заболевании большойсальник уменьшается в размерах, уменьшается плотность и размеры лимфоидныхэлементов.Этаморфологическаякартинасвидетельствуетобуменьшениииммунныхсвойствбольшогосальника.

Ключевые слова:ракяичника,большойсальник,лимфоиднаяткань.

ThE gREATER OmENTUm IN wOmEN wITh OvARIAN CANCERL.V. Khalikova

Bashkir State Medical University, Oncology Chair with courses of oncology and pathanatomy Scientific

Acomparativestudyofthegreateromentum60healthywomenand40patientswithovariancancerhasdone.Foundthatwhenthediseaseomentumreducedinsize,densitydecreasesandsizeoflymphoidelements.Thismorphologicalpatternindicatesadecreaseintheimmunepropertiesofthegreateromentum.

Keywords: ovariancancer,greateromentum,lymphoidtissue.


Среди всех видов злокачественных пораженийженскихполовыхоргановракяичниковхарактери-зуется неоднозначным прогнозом и самыми высо-кимипоказателямисмертности[2,6,8].Вструктуреонкологической заболеваемости женщин в Рос-сийской Федерации удельный вес рака яичниковсоставляет 4,9% и занимает в разных регионахстраны2-3-еместасредидругихгинекологическихраков[6,8].

Многие авторы, описывая метастазированиепри раке яичников, отмечают, что одно из первыхместпочастотеобнаруженияметастазовзанимаетбольшойсальник.Количествоиобъемметастазоввбольшомсальникечастопревышаетпараметрыма-теринскойопухоли,чтоможетсоздаватьзатрудне-нияисполнениюфункцииоргановбрюшнойполо-стииможетявлятьсядополнительнымисточникомдля распространения метастазов [2,4,5,9]. Однакоавторы указывают на отсутствие исследований поморфологическому обоснованию метастазирова-ния в большой сальник, его роли в прогнозе за-болевания.Втожевремяизвестнарольбольшогосальникакакэлементаиммуннойсистемычелове-ка,имеющегоспецифическиелимфоидныефолли-кулы–«млечныепятна»[1,7].Влитературеимеютсяпротиворечивыесведенияонеобходимостиудале-ниябольшогосальникаприпервичнойхирургиче-скойоперациипоповодуракаяичника[3].

Все сказанное выше определяет актуальностьнастоящейпроблемы.

Цель исследованияВыявлениеособенностейморфологиибольшо-

госальникауженщин,больныхракомяичника.

Материалы и методыИсследованиепроводилосьвдвухгруппах:ос-

новнойиконтрольной.Восновнойгруппеобъектомисследованияслу-

жилибольшиесальники,полученныеврезультатеоментэктомии при операциях у 60 больных ракомяичников.

Материалом для морфологического исследо-вания в контрольной группе служили интактныебольшие сальники, взятые у 40 женщин во времяаутопсиивБСМЭМЗРБипатологоанатомическомотделенииМБУЗГКБ№13.

Морфологическое исследование большогосальникавключаловсебянесколькоэтапов:макро-скопическоеисследование,гистологическоеиссле-дование,морфометрия.

При макроскопическом исследовании опреде-лялисьформабольшогосальника,егодлинаиши-рина,атакжеплощадь.Линейныеразмерыорганаопределялисьлинейкойс точностьюдо 1мм(рис.1). Площадь сальника определялась планиметри-ческим методом. Для этого использовалась пла-ниметрическая сетка, представляющая собой листпрозрачнойпластиковойпленки,накоторыйбылананесеныгоризонтальныеивертикальныелинииспериодом1см.Приопределенииплощадисальникрасправлялся на ровной горизонтальной поверх-

ности, сверху накладывалась планиметрическаясетка,ипонейвелсяподсчетячеексетки.Площадьячеек сетки, полностью умещавшихся в границахсальника, принималось за 1 см2. Площадь ячеек,пересекавшихся границами сальника (независимоотместапересеченияячейки),принималасьза0,5см2.Площадьбольшогосальникабыларавнасум-ме площадей целых и пересеченных ячеек. Велсяподсчетколичествамлечныхпятеннаединицупло-щади.

Рис. 1. Большой сальник треугольной формы с равномерным заполнением жира (норма)

Гистологическое исследование проводилосьна парафиновых срезах и пленочных препаратах,окрашенныхгематоксилиномиэозином.Препара-тыизучалисьифотографировалисьподмикроско-пом-микровизоромmVizo-103имикроскопомМИ-КРОМЕД3сфотокамеройDTM510.

Диаметр лимфоидных узелков сальника из-учался на пленочных препаратах с применениемморфометрическойнасадкиМОВ-1-15х.

Результаты и обсуждениеИсследования большого сальника у больных

раком яичников проводились на органах, полу-ченныхприоментэктомиивовремяхирургическойоперации.Большойсальникубольныхракомяич-ников макроскопически отличается от большогосальниказдоровыхженщин.

Таблица 1Макроскопические размеры большого саль-

ника больных раком яичников

Размер ГруппаСреднее значение

M+m

Крайние варианты

наимень-шее

наиболь-шее

Длина (см)

Контроль 22,4±2,6 14 33

Опыт 9,4±3,0* 5 30

Ширина (см)

Контроль 37,8±3,7 20 42

Опыт 31,7±5,8 18 42

Площадь (см2)

Контроль 831,4±23,9 658 928

Опыт 450,5±23,9* 115,1 945,7

Примечание: * статистически значимые отличия от значений контрольной группы (p<0,001)


Антропометрические исследования большо-го сальника продемонстрировали следующее:во-первых,большойсальникбольныхракомяич-никаимеетменьшиеразмеры(таблица1).Отме-чаютсястатистическизначимыеотличиязначенийдлины и площади большого сальника в опытнойиконтрольнойгруппах.Ширинабольшогосаль-никаприракеяичниковсущественнонеменяется(p>0,05).

Во-вторых, макроскопически большой саль-ник больных раком яичников женщин выглядитсморщенным, утолщенным и содержит относи-тельнобольшежировойклетчатки(рис.2).Частов большом сальнике обнаруживаются метастазы(рис.3).

Гистологическое строение большого сальникапри раке яичника имеет отличия от сальника здо-ровыхженщин(рис.4,рис.6).Значительноумень-шается толщина окружающей сосуды рыхлой со-единительной ткани, уменьшаются или исчезаютлимфоидные элементы. Преобладающей структу-рой большого сальника у больных женщин стано-витьсяжироваяткань.Лимфоидныеэлементымеж-дужировымиклетками(рис.7)необнаруживаются.

При морфометрии лимфоидных элементовбольшогосальникаустановлено,чтоубольныхста-тистически значимо уменьшение плотности и раз-меров«млечныхпятен»(таблица2).

Рис. 2. Большой сальник больной раком яичников. Наблюдается редукция и деформация большого

сальника

Рис. 3. Метастаз рака яичников в большом сальнике больших размеров. Выражен ангиогенез вокруг

метастаза

Рис. 4. Микрофото. Лимфоидные фолликулы (2), среда окружения (1) и жировая ткань (3) млечного

пятна здоровой женщины. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 100

Рис. 5. Микрофото. Млечные пятна у здоровой женщины. Между жировыми клетками - остатки

клеток лимфоидной ткани (стрелка). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 150

Рис. 6. Остатки лимфоидной ткани вокруг кровеносных сосудов большого сальника больной

раком яичника. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 150


Таблица 2Данные морфометрии лимфоидных узел-

ков («млечных пятен») в большом сальнике женщин

ПоказательКонтрольная

группа (здоровые женщины)

Основная группа (больные раком

яичника)

Плотность на 1 см2 5,7±1,0 2,6±1,1

Размеры, мкм 284,6±60,3 79,9±21,4

Такимобразом,можнозаключить,чтобольшойсальник является органом иммунной защиты и доопределенного момента препятствует распростра-нению раковых клеток. При этом основным участ-комвзаимодействияявляютсямлечныепятна.

Яичники являются единственным органом вбрюшной полости, не покрытым брюшиной, со-ответственно, при раке яичников клетки адено-карциномы могут беспрепятственно проникать вбрюшную полость и циркулировать в ней. Черезнекоторое время происходит диссеминация опу-холевыхклетокпобольшомусальнику.Здесьимеетместо имплантационное распространение, кото-рымобусловленочастоеобнаружениеметастазоввбольшомсальнике.Захватраковыхклетокосущест-вляетсямлечнымипятнами,которыесостоятизкле-токлимфоидногоряда.Предположительно,входеборьбы с раковыми клетками большой сальникпретерпевает некоторые изменения: уменьшениеразмеров,снижениечисламлечныхпятен,дефор-мация,уменьшениетолщиныокружающейсосудырыхлой соединительной ткани, т.е. наступает егоредукция.Снижениеилиисчезновениеклетоклим-фоидногорядауказываетнаистощениеиммунныхсвойств этот органа. Редуцированный большойсальникнеможетвыполнятьсвоизащитныефунк-ции в полном объеме. Кроме того, пораженныйраковыми клетками большой сальник сам являет-сяисточникомдальнейшегораспространенияопу-холевого процесса. Следовательно, измененныйбольшой сальник подлежит полной экстирпации.На основании вышеперечисленных результатовисследования можно предположить, что размеры,состояние большого сальника и количество в неммлечных пятен являются прогностическими факто-рами при раке яичников. Так же остается актуаль-

нымпоискновыхпутейблокадальнейшегораспро-страненияраковыхклетокприданнойпатологии.

Выводы1. При раке яичников происходит редукция

большогосальника.2.Приракеяичникауменьшаетсяколичествои

размеры лимфоидных фолликулов («млечных пя-тен)иисчезновениерассеянныхлимфоидныхэле-ментов.

Список литературы1. Большой сальник: Пер. с англ. / Под ред. Д.

Либерманн-Мефферт, Х. Уайт. – М.: Медицина,1989.–336с.

2.БохманЯ.В.Руководствопоонкогинекологии:научное издание / Я.В. Бохман - СПб.: Фолиант,2002.-542с.

3. Винокуров В.Л. Рак яичников. Закономерно-стиметастазированияивыборадекватноголечениябольных/В.Л.Винокуров–СПб:ООО«Издатель-ствоФОЛИАНТ»,2004.–336с.

4. Ганцев Ш.Х. Метастазирование и лечениерака(новыеданныеиподходыклечению)/Ш.Х.Ганцев // Креативная онкология и хирургия. –2011. - №1. –URL: http://eoncosurg.com/?p=101(12.05.2012).

5.ГанцевШ.Х.Новоектеорииметастазирова-нияракаиподходамкеголечению/Ш.Х.Ганцев//Креативнаяхирургияионкология.–2010.-№4.–С.5-12.

6.Распространенныйракяичников:выбортак-тики/А.И.Беришвили,К.П.Лактионов,Р.А.Кери-мови[др.]//МатериалыVсъездаонкологовира-диологовСНГ.–Ташкент,2008.-С.377.

7. Сапин М.Р. Иммунная система человека //Сапин М.Р., Этинген Л.Е. – М.: Медицина, 1996. -304с.

8. Хамитова Г.В. Региональные особенностираспространенности рака яичников в РеспубликеБашкортостан и Республике Татарстан / ХамитоваГ.В., Рахматуллина И.Р. // Креативная хирургия ионкология.–2010.-№3.-С.27-31.

9.BenjaminI.OccultbilateralinvolvementinstageIepithelialovariancancer/BenjaminI.,MorganM.A.,Rubin S.C. // Gynecol. Oncol. - 1999. – Vol. 72. – P.288-291.

Креативная хирургия и онкология84 ОбзОр литературы

адъЮВанТное ЛеЧение раКа жеЛУдКаД.Т. Арыбжанов, И.Р. Рахматуллина

Южно-Казахстанский областной онкологический диспансер, г. Шымкент, Казахстан Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа, Россия

Арыбжанов Дауранбек Турсункулович, зав.отделениемхимиотерапиииэндоваскулярнойонкологииГККПЮжно-Казахстанскогообластногоонкологическогодиспансера,канд.мед.наук,160021,Казахстан,г.Шымкент,ул.А.Байтурсынова,б/н,тел.8(7252)22-19-54,e-mail:[email protected]Рахматуллина Ирина Робинзоновна,деканлечебногофакультетаБГМУ,д-рмед.наук,профессоркафедрыонкологиискурсамионкологииипатологи-ческойанатомииБГМУ

В статье проанализированы результаты рандомизированных многоцентровыхисследований, посвященных выяснению роли адъювантной и неоадъювантной хи-миотерапии,таргетнойтерапии,адъювантногохимиолучевоголечениявулучшениирезультатовхирургическоголеченияракажелудка.

Ключевые слова:рак,желудок,лечение,адъювантнаяхимиотерапия,таргетнаятерапия,химиолучеваятерапия.

ADjUvANT TREATmENT OF gASTRIC CANCER D.T. Arybzhanov, I.R. Rakhmatullina

South Kazakhstan Regional Oncology Dispensary, Shymkent, Kazakhstan Bashkir State Medical University, Ufa

The article analyzes the results of a randomized multicenter studies devoted toelucidatetheroleofadjuvantandneoadjuvantchemotherapy,targetedtherapy,adjuvantchemoradiationtherapyinimprovingtheresultsofsurgicaltreatmentofgastriccancer.

Keywords: gastric cancer, treatment, adjuvant chemotherapy, targeted therapy,chemoradiationtherapy.

Несмотря на успехи в лечении рака желудка,этапатологияпродолжаетоставатьсясложнойдлялечения болезнью. Почти миллион новых случаевзаболевания и более 738 000 смертей происходятот рака желудка ежегодно, что делает его четвер-тымпораспространенностизлокачественнымново-образованием и второй наиболее распространен-ной причиной смерти, связанных с раком в мире[18]. Отмечены географическая изменчивость за-болевания, более чем 70% случаев приходится наразвивающиеся страны, и большинство из них вВосточнойАзии[18].Взападноммиреракжелудкачастодиагностируетсянапозднихстадиях,илишьмалая часть с локальной стадией заболевания, свозможностью для радикального лечения, в отли-чиеотЯпонии,гдепациентычащедиагностируютсянараннейстадии,вероятно,из-зараспространенияпрограммыскринингаракажелудка[24].

Однако,несмотрянакомплексноелечение,ре-зультатыостаютсянеудовлетворительными,таккакбольшинствоизтех,ктополучаллечениепоповоду

локализованного заболевания, в конечном итогерецидивируют с неизлечимыми локорегиональ-ными или отдаленными метастазами. В настоящеевремясуществуетпотребностьдляболееглубокогопонимания биологии этого агрессивного заболе-вания и разработки более эффективных методовлечения, которые могут улучшить результаты. Ра-дикальнаяоперацияявляетсяединственныммето-дом, который может привести к потенциальномуизлечению от локализованного заболевания, од-накобольшинствопациентоврецидивируютпослелечебнойрезекциислокорегиональнойилимета-статической болезнью, ведущей к плохой общейвыживаемости[10,37].

Хирургическоелечениеостаетсяединственнымвидом радикального лечения рака желудка. Стан-дартныерекомендацииприрезектабельныхадено-карциномахжелудка-резекциясосвободнымкра-ем,покрайнеймереD1лимфодиссекияиудалениенеменее15лимфатическихузлов.Общая5-летняявыживаемость пациентов после резекции желудка

Креативная хирургия и онкология 85ОбзОр литературы

остается низкой из-за локорегионарных рециди-вов. Результаты большого североамериканскогоисследования (Gastrointestinal Cancer IntergroupTrial INT 0116)) сообщили, что послеоперационнаяхимиолучевая терапия имеет преимущество в вы-живаемостипосравнениюстолькохирургическимлечением, которое привело к режиму, которыйпринимаетсякакстандартлечения.СовсемнедавноMAGIC/UKMedicalResearchCouncil(MRC)иссле-дование показало, что периоперационная химио-терапия привела к улучшению общей выживаемо-стиивыживаемостибезпрогрессирования.Такимобразом,доступныдвеуспешныестратегии,чтобыулучшитьрезультатылечениябольныхслокализо-ваннымракомжелудка.Важнопониматьмеханиз-мыилипути,участвующиевразвитииракажелудкаи метастазировании. Идентификация новых моле-кул, имеющих решающее значение для биологииопухоли,можетпривестикновымтерапевтическимподходамприэтойзлокачественнойопухоли[11].

Хотя лечебная D2 резекция является стандарт-нымметодомлечениярезектабельногоракажелуд-ка,40-60%пациентовсместнораспространеннымракомимеютопытрецидивовпослехирургическо-голечения[16,19].

Различныеподходыкомплексногоиспользова-нияхимиотерапии,лучевойтерапиииликомбина-цииобоихметодовполучилиоценкувклиническихиспытаниях в последние несколько десятилетий впопыткеулучшитьрезультатылечениябольныхра-комжелудкапослеоперации.

Адъювантная химиотерапия, назначаемая дляуменьшения рецидивов, показала ограниченнуюи непоследовательную эффективность в прове-денных клинических испытаниях. Тем не менее,недавний крупный мета-анализ (GASTRIC group),вкоторомбылиоценены3838пациентовиз17ис-пытаний, показал небольшое, но существенноепреимущество адъювантной химиотерапии послерадикальной резекции рака желудка [отношениерисков (ОР ) 0,82 , 95% доверительный интервал(ДИ)0,76-0,90,р<0,001][17].Авторыпредполо-жили,чтопослеоперационнаяадъювантнаяхимио-терапияпосхемамнаосновефторурацилабылаас-социированасоснижениемрискасмертиприракежелудка, по сравнению с только хирургическимлечением.ВЯпонииадъювантнаяS-1терапиисталастандартным методом выбора при лечении паци-ентовсраспространеннымракомжелудкапослеD2резекции, на основе положительных результатовклинического исследования ACTS-GC [52]. Черезодин год после набора и рандомизации 1059 па-циентов, первый промежуточный анализ показал,что и общая выживаемость и безрецидивная вы-живаемость были значительно выше в S-1 группе,и исследование было прекращено в соответствиис рекомендацией Комиссии по мониторингу. Впо-следствии, обновленные данные 5-летних резуль-татовподтвердилипреимуществовыживаемостивгруппеадъювантнойS-1терапии;общаяпятилетняявыживаемостьвS-1группеивгруппетолькохирур-гическоголечениябыли71,7%и61,1%(ОР0,669 ,

95% ДИ 0.540-0.828), а безрецидивная выжива-емость в группе S-1 и хирургической группе были65,4% и 53,1 % (ОР 0,653 , 95% ДИ 0.537-0.793),соответственно[55].Соответственно,новыеклини-ческие рекомендации JGCA лечения рака желудка[27]рекомендуютS-1адъювантнуюхимиотерапиювкачестве стандартного лечения для пациентов ста-дийII-III,заисключениемT1иT3/N0,втечениепер-вогогодапослеR0резекциижелудкасD2лимфа-денэктомией. В последнее время промежуточныйанализ международного (Корея, Китай, Тайвань),многоцентрового, рандомизированного исследо-ваниятретьейфазыиспытаний(CLASSIC)сообщилвкачестветезиса,результаты[1]сравнениягруппыадъювантной химиотерапии капецитабин + окса-липлатин (CAPOX) с группой наблюдения послерезекцииD2,вобщейсложностиу1035пациентовс местно-распространенным раком. После медиа-ны наблюдения 34,4 месяцев, 3-летняя выживае-мостьбезпризнаковзаболеваниябылазначитель-новышевгруппеCAPOX(74%против60%;ОР=0,56,95%ДИ0.44-0.72,р<0,0001),хотяразницав общей выживаемости пока не наблюдалась. Не-желательные явления 3 и 4 степени произошли в49%пациентоввгруппеCAPOX,отяжелойстепенитоксичностисообщаетсяв7%изних,чтосогласует-ся с известными профилями безопасности CAPOX.Окончательный общий результат испытаний пооценке клинических преимуществ адъювантнойхимиотерапиипослерезекцииD2всеещеожидает-ся, хотя запланированный промежуточный анализдостигсвоюосновнуюкритическуюточку3-летнейвыживаемости без признаков заболевания. На ос-новерезультатовдвухрандомизированныхиссле-дований (ACTS-GC и CLASSIC), настоятельно реко-мендуется адъювантная химиотерапия на основепрепаратов производных 5-FU после резекции D2,чтобыдостичьлучшихтекущихклиническихпреи-муществдляпациентовсрезектабельнымиформа-ми желудка рака. Несколько рандомизированныхисследований, которые в основном проводилисьвВосточнойАзии,оценилирольадъювантнойхи-миотерапии при раке желудка за последние тридесятилетия,однако,большинствоизнихнебылидостаточно крупными, чтобы доказать преимуще-ства и часто использовали схемы, которые сейчасмогли бы считаться относительно менее эффек-тивными схемами лечения [9,30,35,43]. До конца1990-хгодовнебылодостигнутоконсенсусаотом,чтоадъювантнаяхимиотерапиядаетпреимуществав лечении раннего рака желудка [22]; достаточноскромнаяобщаявыживаемостьстехпорбылапро-демонстрирована в последующих мета-анализахприэтойситуации[15,26,39,50,61].Этотанализбылвбольшинствесвоемоснованнаданныхисследо-ваний,проведенныхнаДальнемВостоке,итолькодванебольшихрандомизированныхисследования,проведенных в западных странах, продемонстри-ровалипреимуществоадъювантнойхимиотерапии[7,44]. В последнее время мета-анализ большогочислапациентов(N=3838),содержащийданные17 рандомизированных исследований, показал


скромное6%абсолютноеулучшениеобщейвыжи-ваемости в группе послеоперационной адъювант-нойхимиотерапии5-фторурациломпосравнениюс только хирургическим лечением (55,3% против49,6%, ОР 0,82, 95% ДИ 0,76 - 0,90, р <0,001). Вотличиеотпредыдущихмета-анализов,которыенесмогли продемонстрировать преимущества адъ-ювантной химиотерапии у западных пациентов,в этом мета-анализе не было зарегистрированоникаких существенных перекрестных рандомизи-рованных исследований или выбора режима хи-миотерапии, тем самым показывая преимуществаувсехпациентов[51].Двакрупнейшихинаиболееизвестныхрандомизированныхисследованияадъ-ювантной химиотерапии при раке желудка прово-дились в Восточной Азии, ACTS-GC [52] и CLASSIC[2]исследования,обаизкоторыхбылипроведены,чтобыоценитьрольхимиотерапиипослеD-2резек-ции.ACTS-GC-рандомизированноеисследование1059японскихпациентовсостадиейIIилиIIIпослеД-2резекцииракажелудка,которыеподлежалина-блюдениювтечение1годапослеадъювантнойS-1химиотерапии[52].S-1являетсяпероральноактив-нымлекарственнымсредством,содержащимтега-фур (предшественник 5-фторурацила), гимерацил(ингибитордигидропиримидиндегидрогеназы,ко-тораядеградируетфторурацил)иотерацил(инги-бируетфосфорилированиефторурацила)вмоляр-номсоотношении1:0,4:1.КтретьемугодувгруппеS-1 было продемонстрировано значительное 10%улучшение общей выживаемости по сравнениюс только хирургическим лечением (80,1% против70,1%,р=0,002),аобновленныерезультатыпока-зывают улучшение общей 5-летней выживаемостипочтина11%посравнениюстолькохирургическимлечением (5 летняя общая выживаемость 72,6%против 61,4%; ОР 0,65, 95% ДИ 0,53-0,81) [54]. Вкорейском исследовании III фазы CLASSIC сооб-щается[2],чтобылирандомизированы1035паци-ентов со стадией II-IIIb рака желудка после опера-ции D2 резекции для адъювантной химиотерапииCAPOX(капецитабин1000мг/м2,дни 1-14,разв3недели и оксалиплатин 130 мг/м2, день 1, раз в 3недели х 8 циклов) или только для наблюдения.Независимые данные комитета мониторинга о ре-зультатах промежуточного анализа показали, чтозначительно улучшилась 3-летняя выживаемостьбез прогрессии в группе с адъювантной химиоте-рапиейпосхемеCAPOXпосравнениюстолькохи-рургическимлечением(74%против60%;ОР0,56,95%ДИ,0.44-0.72,р<0,0001).Былатакженезна-чительнаятенденциякулучшениюобщейвыжива-емости(ОР0,74,95%ДИ0,53-1,03,р=0,0775),хотяещенетданныхдляанализаобщейвыживаемости.Основываясьнаэтихданных,ужесейчасясно,чтодажепослеоптимальной(Д-2)желудочнойрезек-ции, есть преимущества, которые будут полученыотэрадикациимикрометастазовспомощьюадъю-вантнойхимиотерапии.Темнеменее,несмотрянаэти данные и данные предыдущих мета-анализов,которые поддерживают использование адъювант-нойхимиотерапии,онаредкопрактикуетсязапре-

деламиВосточнойАзиивсвязисобщиммнениемоботсутствиипользыотнеговзападныхцентрах,атакжевсвязисналичиемдругихдоказанныхстра-тегий, таких как периоперационная химиотерапияилиадъювантнаяхимиолучеваятерапия.

Несмотря на радикальные операции, у боль-шинства пациентов с ранним раком желудка раз-виваются локо-региональные или отдаленные ме-тастазы из-за наличия оккультной болезни в этихместахвовремяпервичноговыявления.Втовремякак операция направлена на устранение всех ма-кроскопических очагов заболевания, она не имеетникакоговлияниянамикро-метастазы,которыеужеимеютсянамоментвыявления.Адъювантнаяхими-отерапияилучеваятерапиянаправленынауничто-жение микро-метастазов в надежде на улучшениерезультатов. Улучшение выживаемости было про-демонстрировано при адъювантном химиолуче-вомлеченииилиприадъювантнойхимиотерапии,однако не было доказано никаких преимуществпри использовании только адъювантной лучевойтерапии [5,13,20,34,37,52,62,66]. Различные вари-анты комбинированного и комплексного леченияраспространенного рака желудка с применениемнеоадъювантной, адъювантной химиотерапии всистемномилокальномрежимах,всочетаниислу-чевойтерапией,хирургическимлечениемявляютсяпредметом дискуссии в последние десятилетия, всвязисбурнымразвитиемэрыпротивоопухолевойхимиотерапиивовсеммире[4,6,14,21,25,29,33,40,42,45,49,56,58,59,63,65,67]. Результаты этих ис-следований позволяют сделать предварительныевыводы об эффективности, безопасности и преи-муществахразличныхсочетанийметодоввотноше-ниирезультатоввыживаемостибольных[12,28,32,41,47,48,55,60,64,68].

Учитываяположительныерезультатымежгруп-пового 0116 испытания (Southwest Oncology Group9008), [37] адъювантная химиолучевая терапия сограниченной(D0илиD1)лимфаденэктомиейчастоиспользуетсявСоединенныхШтатах.Былисообще-ныобнадеживающиерезультатыадъювантнойхи-миолучевойтерапиипослеоперациивыполненнойс лечебной целью у больных с аденокарциномойжелудкаиликардиоэзофагеальнымраком,демон-стрируя значительное превосходство радиохими-отерапиипередтолькохирургическимлечениемвотношениибезрецидивнойиобщейвыживаемости[36,37].Темнеменее,важноучитывать,чтоболеечем 50% пациентов в этом исследовании подвер-глисьрезекциижелудкабезлимфодиссекции(D0),аограниченныелимфодиссекции(D1)ирасширен-ные(D2)лимфаденэктомиипроводилисьтольков36% и 10% случаев, соответственно. Таким обра-зом, большинство резекций были выполнены не-достаточноинеадекватнодлядостижениялокоре-гиональногоконтроля,которыйпозжебылулучшенадъювантнойлучевойтерапией.ВКорееиЯпонии,однако, профилактическая лимфаденэктомия D2позволяет достичь хорошего локорегиональногоконтроля с гораздо меньшей морбидностью и ле-тальностью, чем лучевая терапия, а также до сих


пор не получено преимуществ в выживаемости впользу адъювантной химиолучевой терапии послеD2 резекции [53] от продолжающихся рандомизи-рованных контролируемых испытаний в Европе иКорее.

Неоадъювантная химиотерапия часто исполь-зуетсядлялеченияместно-распространенногоракажелудкавСШАиЗападнойЕвропе,стехпоркаквисследованииMAGICсообщилиопервыхположи-тельныхрезультатах.MAGICисследованиеупаци-ентов с раком желудка и желудочно-пищеводногосоединения показало, что группа периоперацион-нойхимиотерапии,посравнениюсгруппойтолькос хирургическим лечением, показала значитель-ное улучшение в резектабельности, а также в вы-живаемости без признаков заболевания и общейвыживаемости[10].Крометого,последняя IIIфазарандомизированного исследования федеральногонационального противоракового центра и Меж-дународной французской федерации рака орга-нов пищеварительной системы в 28 французскихцентрахтакжесообщаетоположительныхрезуль-татах подобных MAGIC [64]. Несмотря на обнаде-живающие результаты, однако есть ограничения,которые препятствуют их применению в качествестандартноголеченияракажелудка,потомучтообаисследованиявключалибольшойпроцентбольныхс опухолями дистального отдела пищевода и кар-диоэзофагеальнымраком,именее50%пациентовзавершилипослеоперационнуюхимиотерапию,какпервоначальнопланировалось,асамоеглавноенебылостандартизованнойсистемыпредоперацион-ногостадирования.Болеетого,безанализаобъемахирургического вмешательства, польза неоадъю-вантнойхимиотерапиивдополнениекD2резекцииостаетсянеясной.

Прогноз пациентов с распространенным ра-ком желудка по-прежнему неблагоприятный даженафонезаметныхдостиженийвхимиотерапиинапротяжении последних десятилетий. Кроме того,ответопухолиипрогнозсильноварьируютдажевпределах одной стадии. Таким образом, глубокоепонимание биологии рака имеет важное значениедлялучшеголеченияракажелудкавбудущем.Ракв основном генетическая болезнь, и лежащие вего основе молекулярные аберрации определяютклиническое поведение опухоли, таких как рези-стентностьктерапии,рецидивыиметастазы,чтовконечномсчетеприводитксмерти.Такимобразом,выяснение лежащих в его основе биологическихмеханизмов поможет выявить потенциальные ди-агностических маркеры и, что более важно, тера-певтическиецели.Наиболееизученныедосихпормолекулярныемишениприракежелудкавключаютрецепторы эпидермального фактора роста (EGFR),атакжефактораростаэндотелиясосудов(VEGF)иего рецепторов. Избыточная экспрессия EGFR на-блюдается во многих опухолях, включая рак же-лудка,чтосвязываютсопухолевойинвазией,болееслабодифференцировкойопухолиихудшимпро-гнозом[31].Трастузумаб(Герцептин®)являетсяче-ловеческим моноклональным антителом, которое

воздействуетначеловеческиетипыEGFR2(HER-2/neu,ErbB-2).БелкисемействаHERспособнырегу-лировать рост клеток, их выживаемость, адгезию,миграцию и дифференциацию, которые усиленыили ослаблены при раке [23]. В рандомизирован-ном клиническом исследовании больных с HER-2положительным распространенным, в основномметастатическим раком желудка (ToGA), доказанаэффективностьтрастузумабавкомбинациисхими-отерапией[3].Медианаобщейвыживаемостибылазначительноувеличенавгруппетрастузумаба(13,8против11,1месяцев;ОР0,74,р=0,0046)безнеже-лательной токсичности, в том числе сердечно-со-судистых осложнений. Кроме того, выживаемостьбыла наиболее выражена в подгруппе с гиперэкс-прессией HER-2/neu (медиана 16 месяцев). Дей-ствительно,недавниеуспехивисследованииToGAпоказывают, что другие биологические пути могутбыть использованы для разработки новых тера-певтическихагентов.Значениеэтогоисследованияогромно,результатыследуетучитыватьприплани-рованииипроведениитаргетнойтерапии.Преждевсего, необходима дополнительная диагностикадляуспешногоопределенияподгруппыпациентов,которыеполучатпреимуществоотназначениятар-гетного препарата. Пациенты с высоким уровнемHER-2 экспрессии при иммуногистохимическомокрашиваниипоказаликлиническиепреимуществатрастузумаба.Такимобразом,следуетотметить,чтонадежноеклиническоемолекулярноетестированиеимеет первостепенное значение для успешной це-ленаправленнойтерапии.Во-вторых,цельдолжнабытьдоминирующейвбиологиирака,иеемодуля-циядолжнаизменятьклиническоеповедениерака.Ингибирование HER-2 трастузумабом, которыйсвязан с плохим прогнозом, приводит к улучше-нию клинических результатов, продлевая выжи-ваемость. Наконец, HER-2 и трастузумаб примерытиповдиагностическихмаркеровилибиомаркеровфундаментальных в биологической терапии рака.HER-2 сам по себе является маркером прогноза иодновременно терапевтической мишенью, такимобразом, простое HER-2 тестирование способногенерировать важную информацию, чтобы разра-ботать оптимальные клинические решения. Крометого,пониманиегенетическихимолекулярныхраз-личий между азиатским и западным клиническимтечением рака желудка может помочь установитьиндивидуальные стратегии лечения. Клиническиеи патологические проявления рака желудка меж-дудвумятопографическимирегионамиразличны,иэторазличиедолжнобытьпринятововниманиепри глобальном планировании многоцентровыхисследований.Насамомделе,эта географическаяразница была подтверждена в подгруппе недавноопубликованногоисследованияАвастинаприракежелудка(AVAGAST)[46].Бевацизумаб(Авастин®)представляет собой гуманизированное монокло-нальное антитело против VEGF, который являетсяклеточно-специфическим эндотелиальным мито-геноминаиболеемощнымдрайверомангиогенезав онкогенезе, поскольку он увеличивает проница-


емость микрососудов. Ингибирование VEGF бе-вацизумабом оказало положительное влияние нарезультатылеченияпациентовнесколькихзлокаче-ственныхопухолейвтомчислетолстойкишки,лег-когоиракапочки,атакжерецидивирующейглиоб-ластомы[57].ПригастроэзофагеальномракеVEGFизбыточно экспрессируется до 60 %, значительновыше уровнем, чем HER-2/neu, и его избыточнаяэкспрессиякоррелируетспродвинутойстадией,вы-сокимрискомрецидива,инизкойвыживаемостью[38]. AVAGAST был международным, рандомизи-рованным,двойнымслепым,плацебо-контролиру-емымклиническимиспытаниемфазыIII,вкоторомоценивалсяэффектантиангиогенногосредствабе-вацизумабавсочетаниисхимиотерапией(циспла-тин плюс капецитабин) в качестве терапии первойлинииупациентовснеоперабельнойпродвинутойстадией рака желудка [46]. Хотя в исследованииAVAGAST не достигнута первичная конечная цельбез каких-либо существенных различий в общейвыживаемости(12,1месяцеввгруппебевацизумабавкомбинациисхимиотерапиейпосравнениюс10,1мес в группе плацебо в комбинации с химиотера-пией;ОР0,87,р=0,1002),тогдакаквыживаемостьбезпрогрессирования(6,7против.5,3месяца;ОР0,80,р=0,0037),иобщаячастотаответа(46,0%против37,4%,р=0,0315)былизначительнолуч-ше в группе бевацизумаба. Следует отметить, чтопредварительный анализ подгруппы продемон-стрировал региональные различия в эффективно-сти бевацизумаба, пациенты, зарегистрированныетольковПан-Америкепродемонстрировализначи-тельноеувеличениевыживаемостисдобавлениембевацизумаба(медианавыживаемости11,5против6,8 месяцев; ОР 0,63 , 95% ДИ от 0,43 до 0,94).Поканеясно,связаноэтосгенетическимиразличи-ями,илисразличиямивстандартахлечения,такихкакпаллиативныерезекцииихимиотерапиявторойлинии. Несмотря на это, безусловно, определенодальнейшеенаправлениебудущихисследованийиклиническихиспытаний.

В целом, можно отметить, что исследователя-ми продемонстрированы преимущества химио-терапии в дополнение к хирургическому лечениюдля ранних стадий рака желудка, хотя существуютопределенные различия в подходах к лечению вовсеммире.Втовремякакпериоперационныйпод-ход с химиотерапией до и после операции на же-лудкеобычноиспользуетсявЕвропеиАвстралии,большинствопациентовракомжелудкавСевернойАмерике после операции получают химиолучевоелечение.Напротив,вВосточнойАзииадъювантнаяхимиотерапия фторпиримидинами используетсяпослерезекциижелудкаD2.

Важнымшагомнапутикулучшениюрезульта-тов лечения рака желудка является определениестандартов оказания помощи. Международноймеждисциплинарной группой экспертов пред-ложены 22 принципа, отражающие оптимальноеведение пациентов, которые были оценены на це-лесообразность и необходимость [8]. В резуль-тате определены следующие значимые моменты:

1) предоперационная компьютерная томографиябрюшной полости/таза; 2) позитронно-эмиссион-ное томографическое сканирование не рутинноеисследование; 3) рассмотрение адъювантной те-рапии; 4) дальнейшие клинические испытания; 5)междисциплинарное принятие решений; 6) адек-ватнаяподдержкавгоспитале;7)оценка16илибо-лее лимфатических узлов; 8) при метастатическойболезни-хирургиятолькодляпаллиативноголече-нияосновныхсимптомов;9)опытныехирургивле-ченииракажелудка;10)иопытныехирургикакдлялеченияракажелудкаиприменениялапароскопи-ческойхирургиидлялапароскопическойрезекции.Следующие принципы рекомендуется учитывать,но они не являются необходимыми: 1) диагности-ческая лапароскопия до лечения; 2)междисципли-нарныйподход;3)генетическаяоценкадиффузныхраков при семейной истории, или возрасте менее45лет;4)эндоскопическоевыборприT1aN0,(5)D2LNрассечениевкурабельныхслучаях;6)D1LNрас-сечениедляраннегоракаилипациентыссопутству-ющими заболеваниями; 7) анализ замороженныхсрезов края; 8) неэкстренные случаи выполняютсяв больницах с объемом более 15 резекции в год;9)ихирургомсболеечем6резекциивгод.Такимобразом, существуют многочисленные неуточнен-ныевопросывадъювантномлечениибольныхра-ком желудка, которые определяются различнымифакторами,втомчислебиологиейопухоли,инди-видуальной чувствительностью к терапии, генети-ческими факторами и др., которые будут являтьсяпредметомдальнейшихисследований.

Список литературы1. Bang Y., Kim Y.W., Yang H. et al. Adjuvant

capecitabineandoxaliplatinforgastriccancer:resultsof the phase III CLASSIC trial. 2011 ASCO AnnualMeeting//JClinOncol.–2011.–Vol.29.

2. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. et al Adjuvantcapecitabine and oxaliplatin for gastric cancer afterD2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label,randomisedcontrolledtrial//Lancet.–2012.

3.BangY.J.,VanCutsemE.,FeyereislovaA.etal.Trastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapy alone for treatment of HER2-positiveadvanced gastric gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial//Lancet.–2010.–Vol.376.–P.687-697.

4.ChenS.,FengX.,LiY.etal.Efficacyandsafetyof XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapyfollowing radical total gastrectomy // Oncol Lett. –2012.–Vol.3.–№4.–P.781-786.

5. Chin J. A phase II study of preoperativechemotherapy with modified FOLFOX6 followed bysurgery and postoperative chemoradiation in patientswith localized gastric adenocarcinoma / Chen S.S.,Yang X.C., Chi F., Yu W.Z., Wang Z.B., Ning F.L., YuZ.S., Hao Y.Z., Li M.L., Wang F., Geng D.Z., Liu L.H.,DongX.J.,PengX.Z.,JiC.X.//CancerRes.–2013.–Vol.25.–№4.–P.479-481.

6.ChungM.J.,KimH.,JungY.S.,ShinS.K.,HyungW.J., Noh S.H., Seong J., Lee Y.C., Song S.Y. A pilot


studyforpreoperativeconcurrentchemoradiotherapywith S-1 and cisplatin for locally advanced gastriccancer//Hepatogastroenterology.–2013.–Vol.60.–№122.–P.382-386.

7. Cirera L., Balil A., Batiste-Alentorn E. et al.Randomized clinical trial of adjuvant mitomycin plustegafurinpatientswithresectedstageIIIgastriccancer//JClinOncol.–1999.–Vol.17.–№12.–P.3810-3815.

8. Coburn N., Seevaratnam R., Paszat L. et al.OptimalManagementofGastricCancer:ResultsFroman International RAND/UCLA Expert Panel // AnnSurg.–2013.

9. Coombes R.C., Schein P.S., Chilvers C.E. et al.A randomized trial comparing adjuvant fluorouracil,doxorubicin, and mitomycin with no treatment inoperable gastric cancer. International CollaborativeCancerGroup//JClinOncol.–1990.–Vol.8.–№8.–P.1362-1369.

10.CunninghamD.,AllumW.H.,StenningS.P.etal.Perioperative chemotherapy versus surgery alone forresectablegastroesophagealcancer//NEnglJMed.–2006.–Vol.355.–№1.–P.11-20.

11. Curr Treat Options Oncol. Treatment optionsforsurgicallyresectablegastriccancer/RajdevL.//–2010.–Vol.11.–№1-2.–P.14-23.

12. Dikken J.L., van Sandick J.W., MauritsSwellengrebelH.A.,etal.Neo-adjuvantchemotherapyfollowedbysurgeryandchemotherapyorby surgeryand chemoradiotherapy for patients with resectablegastriccancer(CRITICS)//BMCCancer.–2011.–Vol.2.–№11.–P.329.

13. Dikken J.L., Jansen E.P., Cats A. et al.Impact of the extent of surgery and postoperativechemoradiotherapy on recurrence patterns in gastriccancer//JClinOncol.–2010.–Vol.28.–№14.–P.2430-2436.

14. D'Ugo D., Rausei S., Biondi A., Persiani R.Preoperative treatment and surgery in gastric cancer:friendsorfoes?//LancetOncol.–2009.–Vol.10.–№2.–P.191-195.

15.EarleC.C.,MarounJ.A.Adjuvantchemotherapyaftercurativeresectionforgastriccancerinnon-Asianpatients:revisitingameta-analysisofrandomisedtrials//Eur JCancer.– 1999.–Vol.35.–№7.–P. 1059-1064.

16. Gallo A., Cha C. Updates on esophageal andgastric cancers // World J Gastroenterol. – 2006. –Vol.12.–№957.–P.3237-3242.

17.GASTRIC(GlobalAdvanced/AdjuvantStomachTumor Research International Collaboration) Group.PaolettiX.,ObaK.,BurzykowskiT.,MichielsS.,OhashiY.,PignonJ.P.,etal.Benefitofadjuvantchemotherapyforresectablegastriccancer:ameta-analysis//JAMA.–2010.–Vol.303.–P.1729-1737.

18. GLOBOCAN 2008. Cancer Incidence andMortality Worldwide // IARC CancerBase No. 10[Internet]. Lyon, France International Agency forResearchonCancer.–2010.

19. Gunderson L.L. Gastric cancer-patterns ofrelapseaftersurgicalresection//SeminRadiatOncol.–2002.–Vol.12.–P.150-161.

20. Hallissey M.T., Dunn J.A., Ward L.C., Allum

W.H.ThesecondBritishStomachCancerGrouptrialofadjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectablegastriccancer:five-yearfollow-up//Lancet.–1994.–Vol.343.–№8909.–P.1309-1312.

21.HanD.S.,SuhY.S.,KongS.H.etal.Outcomesofsurgeryaimingatcurativeresectioningoodresponderto induction chemotherapy for gastric cancer withdistantmetastases//JSurgOncol.–2013.–Vol.107.–№5.–P.511-516.

22. Hermans J., Bonenkamp J.J., Boon M.C. et al.Adjuvant therapy after curative resection for gastriccancer: meta-analysis of randomized trials // J ClinOncol.–1993.–Vol.11.–№8.–P.1441-1447.

23.HudisC.A.Trastuzumab--mechanismofactionanduseinclinicalpractice//NEnglJMed.–2007.–Vol.357.–P.39–51.

24. Inoue M., Tsugane S. Epidemiology of gastriccancerinJapan//PostgradMedJ.–2005.–Vol.81.–№957.–P.419-424

25. Iwasaki Y., Sasako M., Yamamoto S. et al.Gastric Cancer Surgical Study Group of Japan ClinicalOncology Group. Phase II study of preoperativechemotherapy with S-1 and cisplatin followed bygastrectomy for clinically resectable type 4 and largetype3gastriccancers(JCOG0210)//JSurgOncol.–2013.–Vol.107.–№7.–P.741-745.

26. Janunger K.G., Hafstrom L., Glimelius B.Chemotherapyingastriccancer:areviewandupdatedmeta-analysis//EurJSurg.–2002.–Vol.168.–№11.–P.597-608.

27.JapaneseGastricCancerAssociation.Japanesegastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3) //GastricCancer.–2011.–Vol.14.–P.113-123.

28. Kerkar S.P., Kemp C.D., Duffy A. et al. TheGYMSSAtrial:aprospectiverandomizedtrialcomparinggastrectomy, metastasectomy plus systemic therapyversussystemictherapyalone//Trials.–2009.–Vol.23.–№10.–Р.121.

29. Kodera Y., Ito S., Mochizuki Y. et al. A phaseII study of radical surgery followed by postoperativechemotherapywithS-1forgastriccarcinomawithfreecancercellsintheperitonealcavity(CCOG0301study)// Eur J Surg Oncol. – 2009. – Vol. 35. – №11. – P.1158-1163.

30. Krook J.E., O'Connell M.J., Wieand H.S. et al.A prospective, randomized evaluation of intensive-course 5-fluorouracil plus doxorubicin as surgicaladjuvantchemotherapyforresectedgastriccancer//Cancer.–1991.–Vol.67.–№10.–P.2454-2458.

31. Ku G.Y., Ilson D.H. Esophagogastric cancer:targetedagents//CancerTreatRev.–2010.–Vol.36.–P.235-248.

32. Kundel Y., Purim O., Idelevich E. et al.Postoperative chemoradiation for resected gastriccancer--is the Macdonald Regimen Tolerable? aretrospectivemulti-institutionalstudy//RadiatOncol.–2011.–Vol.29.–№6.–P.127.

33. Lei Chen, Ming-Quan Song, Hui-Zhong Lin etal..Chemotherapyandresectionforgastriccancerwithsynchronouslivermetastases//WorldJGastroenterol.–2013.–Vol.19.–№13.–P.2097-2103.

34. Leong T., Joon D.L., Willis D. et al. Adjuvant


chemoradiation for gastric cancer using epirubicin,cisplatin, and 5-fluorouracil before and after three-dimensional conformal radiotherapy with concurrentinfusional 5-fluorouracil: a multicenter study of theTrans-Tasman Radiation Oncology Group // Int JRadiatOncolBiolPhys.–2011.–Vol.79.–№3.–P.690-695.

35.LiseM.,NittiD.,MarchetA.etal.FinalresultsofaphaseIIIclinicaltrialofadjuvantchemotherapywiththemodifiedfluorouracil,doxorubicin,andmitomycinregimeninresectablegastriccancer//JClinOncol.–1995.–Vol.13.–№11.–P.2757-2763.

36. Macdonald J.S., Benedetti J., Smalley S. et al.Chemoradiation of resected gastric cancer: a 10-yearfollow-upofthephaseIIItrialINT0116(SWOG9008)//JClinOncol.–2009.–Vol.27.

37. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. etal. Chemoradiotherapy after surgery compared withsurgery alone for adenocarcinoma of the stomach orgastroesophagealjunction//NEnglJMed.–2001.–Vol.345.–№10.–P.725-730.

38. Maeda K., Chung Y.S., Ogawa Y. et al.Prognosticvalueofvascularendothelialgrowthfactorexpression in gastric carcinoma // Cancer. – 1996. –Vol.77.–P.858-863.

39. Mari E., Floriani I., Tinazzi A. et al. AnnOncol. Efficacy of adjuvant chemotherapy aftercurative resection for gastric cancer: a meta-analysisof published randomised trials // A study of theGISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomidell'ApparatoDigerente)–2000.–Vol.11.–№7.–P.837-843.

40.MiD.H.,LiZ.,YangK.H.,etal.Surgerycombinedwith intraoperative hyperthermic intraperitonealchemotherapy (IHIC) for gastric cancer: a systematicreview and meta-analysis of randomised controlledtrials//IntJHyperthermia.–2013.–Vol.29.–№2.–P.156-167.

41. Minn A.Y., Hsu A., La T. et al. Comparison ofintensity-modulated radiotherapy and 3-dimensionalconformalradiotherapyasadjuvanttherapyforgastriccancer//Cancer.–2010.–Vol.116.–№16.–P.3943-3952.

42. Misleh J.G., Santoro P., Strasser J.F., BennettJ.J.Multidisciplinarymanagementofgastriccancer//SurgOncolClinNAm.–2013.–Vol.22.–№2.–P.247-264.

43.NakajimaT.,NashimotoA.,KitamuraM.,etal.Adjuvantmitomycinandfluorouracilfollowedbyoraluracilplustegafurinserosa-negativegastriccancer:arandomisedtrial.GastricCancerSurgicalStudyGroup//Lancet.–1999.–Vol.354.–№9175.–P.273-277.

44.NeriB.,CiniG.,AndreoliF.etal.Randomizedtrial of adjuvant chemotherapy versus control aftercurativeresectionforgastriccancer:5-yearfollow-up//BrJCancer.–2001.–Vol.84.–№7.–P.878-880.

45. Ning Z., Chen D., Liu A. et al. Efficacy ofChemotherapy Combined with Targeted ArterialInfusionofVerapamilinPatientswithAdvancedGastricCancer//CellBiochemBiophys.–2013.

46. Ohtsu A., Shah M.A., Van Cutsem E. et al.Bevacizumab in combination with chemotherapy

as first-line therapy in advanced gastric cancer: arandomized, double-blind, placebo-controlled phaseIIIstudy//JClinOncol.–2011.–Vol.29.–P.3968-3976.

47. Okuyama T., Korenaga D., Edagawa A. et al.Prognosticeffectsoforalanti-cancerdrugsasadjuvantchemotherapyfor2yearsaftergastriccancersurgery//SurgToday.–2012.–Vol.42.–№8.–P.734-740.

48. Orhan O., Eroglu C., Kaplan B. et al. Wholeabdominalfieldversusstandardfieldradiotherapyplusconcomitantandadjuvantchemotherapyforpatientswithlocallyadvancedgastriccancer//JRadiatRes.–2011.–Vol.52.–№2.–P.168-175.

49. Osti M.F., Agolli L., Bracci S. Adjuvantchemoradiation with 5-fluorouracil or capecitabine inpatientswithgastriccancerafterD2nodaldissection//AnticancerRes.–2012.–Vol.32.–№4.–P.1397-1402.

50.PanziniI.,GianniL.,FattoriP.P.etal.Adjuvantchemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis ofrandomized trials and a comparison with previousmeta-analyses//Tumori.–2002.–Vol.88.–№1.–P.21-27.

51.PaolettiX.,ObaK.,BurzykowskiT.,MichielsS.etal.Benefitofadjuvantchemotherapyforresectablegastriccancer:ameta-analysis//JAMA.–2010.–Vol.303.–№17.–P.1729-1737.

52. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T.,Kinoshita T. et al. Adjuvant chemotherapy for gastriccancer with S-1, an oral fluoropyrimidine // N Engl JMed.–2007.–Vol.357.–№18.–P.1810-1820.

53.SasakoM.Principlesofsurgical treatmentforcurablegastriccancer// JClinOncol.–2003.–Vol.21.–P.274-275.

54.SasakoM.,KinoshitaT.,FurukawaH.Five-yearresults of the randomized phase III trial comparingS-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/IIIgastric cancer patients after curative D2 gastrectomyACTS-GCstudy//AnnOncol.–2010.–Vol.21.–№8.–P.225-249.

55. Sasako M., Sakuramoto S., Katai H. et al.Five-Year Outcomes of a Randomized Phase III TrialComparing Adjuvant Chemotherapy With S-1 VersusSurgeryAloneinStageIIorIIIGastricCancer//JClinOncol.–2011.–Vol.29.–P.4387-4393.

56. Schwartz G.K., Winter K., Minsky B.D. et al.Randomized phase II trial evaluating two paclitaxeland cisplatin-containing chemoradiation regimens asadjuvant therapy in resected gastric cancer (RTOG-0114)//JClinOncol.–2009.–Vol.27.–№12.–P.1956-1962.

57.ShahM.A.,JhawerM.,IlsonD.H.etal.PhaseIIstudyofmodifieddocetaxel,cisplatin,andfluorouracilwith bevacizumab in patients with metastaticgastroesophageal adenocarcinoma // J Clin Oncol. –2011.–Vol.29.–P.868-874.

58. Shulman K., Haim N., Wollner M., BernsteinZ.etal.Postoperativechemotherapyingastriccancer,consisting of etoposide, doxorubicin and cisplatin,followedbyradiotherapywithconcomitantcisplatin:Afeasibilitystudy//OncolLett.–2012.–Vol.3.–№5.–P.1154-1158.


59. Sonnenblick A., Rottenberg Y., Kadouri L.,Wygoda M. et al. Long-term outcome of continuous5-fluorouracil/cisplatin-basedchemotherapyfollowedby chemoradiation in patients with resected gastriccancer // Med Oncol. – 2012. – Vol. 29. – №5. – P.3035-3038.

60. Sougioultzis S., Syrios J., Xynos I.D. et al.Palliative gastrectomy and other factors affectingoverall survival in stage IV gastric adenocarcinomapatients receiving chemotherapy: a retrospectiveanalysis//EurJSurgOncol.–2011.–Vol.37.–№4.–P.312-318.

61. Sun P., Xiang J.B., Chen Z.Y. Meta-analysisof adjuvant chemotherapy after radical surgery foradvanced gastric cancer // Br J Surg. – 2009. – Vol.96.–№1.–P.26-33.

62. Valentí V., Hernández-Lizoain J.L., MartínezRegueiraF.etal.Analysisofpostoperativemorbidity inpatients with gastric adenocarcinoma treated using aprotocolofpreoperativechemoradiotherapyandsurgery//CirEsp.–2009.–Vol.86.–№6.–P.351-357.

63. Yamada S., Ritchim P., Charkrabandhu T.,Jongraksat W. Combination 5-fluoruracil/cisplatinumversus5-fluoruracil/leucovorinadjuvantchemotherapyefficacy for R0 gastric resection in locally invasivegastriccancer//JMedAssocThai.–2012.–Vol.95.–№12.–P.1517-1523.

64. Ychou M., Boige V., Pignon J.P., et al.Perioperative chemotherapy compared with surgeryaloneforresectablegastroesophagealadenocarcinoma:anFNCLCCandFFCDmulticenterphaseIIItrial//JClinOncol.–2011.–Vol.29.–№13.–P.1715-1721.

65. Yonemura Y., Endou Y., Shinbo M. et al.Safetyandefficacyofbidirectionalchemotherapyfortreatment of patients with peritoneal disseminationfromgastriccancer:Selectionforcytoreductivesurgery//JSurgOncol.–2009.–Vol.15.–№4.–P.311-316.

66.YoneyA.,BatiY.,AkboruH.,IsikliL.,UnsalM.Aretrospectivecomparisonofconcurrent5-fluorouracilororalUFTinpostoperativechemoradiationforgastricadenocarcinoma // Cancer Radiother. – 2010. – Vol.14.–№1.–P.19-23.

67.YoshikawaT.,SasakoM.,YamamotoS.,SanoT.,ImamuraH.,FujitaniK.,OshitaH.,ItoS.,KawashimaY., Fukushima N. Phase II study of neoadjuvantchemotherapy and extended surgery for locallyadvanced gastric cancer // Br J Surg. – 2009. – Vol.96.–№9.–P.1015-1022.

68.YuC.,YuR.,ZhuW.,SongY.,LiT. Intensity-modulatedradiotherapycombinedwithchemotherapyfor the treatment of gastric cancer patients afterstandardD1/D2surgery//JCancerResClinOncol.–2012.–Vol.138.–№2.–P.255-259.

ПредПоСЫЛКи К ПониМаниЮ МеХаниЗМоВ раЗВиТиЯ раКа МоЛоЧноЙ жеЛеЗЫ

Р.Р. Бакиев

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

Бакиев Раушан Рифович,аспиранткафедрыонкологиискурсамиИПОБГМУ,450000,Россия,РеспубликаБашкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(347)237-43-58,e-mail:[email protected]

Встатьепредставленыданныеоростеиразвитиитканимолочнойжелезы.Приве-денподробныйморфогенезмолочнойжелезыспривязкойпроцессов,происходящихсэпителиеммолочнойжелезывтечениижизниженщины,сизменениямистромы.

Ключевые слова:молочнаяжелеза,развитие,жироваяткань.

PREREqUISITE TO UNDERSTANDINg ThE mEChANISmS OF DEvElOPmENT OF BREAST CANCER

R.R. Bakiev

Bashkir State Medical University

Thearticlepresentsdataonthegrowthanddevelopmentofbreasttissue.Adetailedmorphogenesismammarygland,occurringinmammaryepitheliumduringthelifeofthewomanwiththechangesofthestromawaspresented.

Keywords:breast,development,adiposetissue.


До недавнего времени белая жировая ткань иадипоциты в частности рассматривались, в основ-ном,вкачестведепохраненияэнергииввидели-пидов[19,33].

Теперь имеются четкие доказательства, указы-вающиенажировуютканькакэндокринныйорган,который вырабатывает гормоны, факторы роста,адипокины,идругиемолекулы,которыемогутпо-влиятьнанормальноеразвитие,атакжеростопу-холи и ее метастазирование [2,3,5,15-17,30,40,41,45,50]. Кроме того, в ряде работ показана прямаясвязьмеждуростомраковойопухолимолочнойже-лезыиналичиемжировойткани[6,18,28].

Чтобылучшепонятьконкретноеместоадипоци-товвтканимолочнойжелезы,необходимоизучитьразвитиемолочнойжелезыиееанатомию.

Развитие молочной железы встречается надискретных стадиях посредством взаимных и ре-ципроктных мезенхимально-стромальных взаи-модействий. До настоящего времени пониманиеопределенных взаимодействий, которые происхо-дят между эпителиальными клетками, адипоцита-ми,фибробластамиидругимистромальнымиком-понентами,остаетсяограниченным.Этоотсутствиезнанийособеннозаметновролископленияжиро-войтканивобластимолочнойжелезы,котороемо-жетвзаимодействоватьсразвивающимсяэпители-емпосредствомклеточныхсигнальныхмеханизмови/иликакфизическийэлемент,черезкоторыймо-гутвырастиэпителиальныепротоки.

Молочные железы развиваются в течении трехразличных периодов: эмбрионального, пуберталь-ного и в период беременности или лактации, нонаиболеевыраженныеизмененияпроисходятпослерождения. В эмбриональный период развитие мо-лочныхжелезчеловекаимышисхожи,норазвитиемолочных желез человека более сложное и поэто-му было разделено учеными на множество стадийв соответствии с размерами эмбриона [37]. Далееразвитие желез происходит путем инвазии эпите-лиальногозачаткамолочнойжелезывподлежащуюмезенхиму.Паренхимамолочнойжелезы,затемраз-растаетсяиведеткобразованиюзачаточнойэпите-лиальнойструктуры,вросшейвмезенхиму,котораяумышейичеловекасостоитизжировойтканиина-зываетсяжировойтканьюмолочнойжелезы.Врядеработзарубежныхученыхбылиопределеныразлич-ныесигнальныепути,ответственныезаэтотпроцесс[10,11,38,47]. Приэтомнеобходимоотметить,чтовзачаткемолочнойжелезычеловекавсеэпителиаль-ные клетки окрашиваются двумя основными мар-керами:«просветными»,окрасканацитокератин19(СК19),и«базальными»,окрасканацитокератин14(СК14).Однаковзачаткахмолочныхжелезмышейотсутствуютэпителиоцитыокрашиваемыемаркеромцитокератина 19,умышейприсутствуюттолькоци-токератин 14 позитивные эпителиоциты[43]. Тогдакак у человека к моменту рождения определяютсяканальльцывзачаткемолочнойжелезы,ивпериодноворожденностибазальныеипросветныеэпители-альные клеточные клоны легко идентифицируютсякакСК14позитивныеиСК19позитивныеклетки[32].

Дальнейшиеизменениямолочнойжелезыпроис-ходятвовремяполовогосозревания.На3-ейнедележизни,нафонеувеличениясодержанияэстрогенавкрови у мышей наступает половая зрелость. Далеерасположенныенакончикахпротоковнедоразвитоймолочнойжелезыконцевыепочкипротоков-terminalend buds (TEBs), состоящие из большого количествавнутренних клеточных слоев покрытых наружнымслоемпокровныхклеток,начинаетрасти.Припроли-ферациипокровныхклеток,формируютсямиоэпите-лиальныеклеткипротоков,припролиферацииклетоквнутренних слоев, формируется эпителий просветапротоков молочной железы. В результате чего кон-цевые почки протоков (TEBs) начинают проникать вподлежащую жировую ткань, что приводит к удли-нениюпротоковикветвлениюих,процессветвленияпротоков называется бифуркацией [7,20,21,42,46].Морфогенезветвлениянастолькосложен,чторегули-руетсябольшимколичествомфактороввыделяемыхклеткамиэпителияистромы.Наиболееважнымфак-торомвданномпроцессе,являетсяэкспрессияэстро-генового рецептора альфа - estrogen receptor alpha(ERα)наповерхностиэпителиоцитов.Вопытахрядаученых было продемонстрировано, что выключениегенаэтогорецептораприводиткисчезновениюTEBsи,следовательно,котсутствиюудлиненияибифурка-циипротоков[22,27].

Достигнувкраяжировойподушкимолочнойже-лезы, концевые почки протоков (TEBs) регрессиру-ют,умышейэтопроисходитпримернона70-80деньжизни. На этом этапе развития эпителий молочнойжелезыпредставлендвумятипамиклеток:эпители-оцитами внутреннего слоя - эпителиальные клеткипросвета протоков молочной железы, продуциру-ющие молоко во время лактации, и лежащих поднимиэпителиоцитовнаружногослоя-миоэпители-альныхклеток,которыерасположенынабазальноймембранеиспособствуютпрохождениюмолокапопротокам путем собственного сокращения. Но кон-цевыепочкипротоков(TEBs)могутпоявитьсясновавобластиконцапротока,чтопредшествуетудлине-нию и бифуркации протоков[12,48,49]. Обычно этопроисходит при совместном воздействии систем-ныхипаракринныхгормонов(инсулиноподобныйфакторростаI)приполовомсозревании[20,21,46].Ряд исследований показал, что рост и бифуркацияпротоковмолочнойжелезыпроисходитврезультатевзаимодействия концевых почек протоков (TEBs) сподлежащейжировойтканью[29,39].

Вмолочнойжелезеполовозрелойсамкимышимежду большими и маленькими протоками оста-ется большое количество «свободной» жировойткани, скорее всего, это необходимо для лобуло-альвеолярногоразвитиямолочнойжелезывпери-одбеременности[42].

Группой ученых было проведено интересноеисследование.Припересадкечастипротокамолоч-нойжелезывсвободнуюжировуютканьпроисхо-дило формирование дерева протоков, доходив-шего до краев жировой ткани [13,35]. По мнениюавторовэтопроисходитврезультатевыработкиин-гибирующегоростпротоковфактора.Скореевсего,


данный сигнал также не позволяет заполнять про-межуткисвободнойжировойтканимеждупротока-ми.Возможно,вэтомпроцессеучаствуеттрансфор-мирующийфакторростабета(transforminggrowthfactor-β,TGFβ)[8,9,14,24,42].

У человека молочные железы претерпеваютизменения на протяжении жизни [37]. Молочнаяжелеза половозрелой девочки представлена раз-ветвленнойсистемойпротоковиассоциированныхснимидолек-терминальныхпротоково-лобуляр-ных единиц (terminal ductal lobular units (TDLU)).Данные образования развиваются под действиемполовых гормонов в результате роста и развитияпротоков и являются функциональными единица-ми молочной железы [16,17,50]. В отличие от жен-щин, у самок мышей формирование и развитиедолек происходит только во время беременности[42]. При этом происходит образование протоковтретьегопорядканаконцах,которыхрасполагаютсяальвеолярные зачатки, в которых на поздних сро-кахбеременностиивпериодлактациипроисходитпродукциямолока[42,44].Данныйпроцессразви-тия альвеол молочной железы находится под кон-тролемпрогестерона,вырабатываемогоплацентой,икоторыйтакжеотвечаетзадальнейшееформиро-ваниебоковыхпротоков[31].Прогестеронсовмест-носпролактиноминдуцируетнетолькорост,ноидифференцировкуальвеолдосекретирующихмо-локо единиц. Группа ученых наблюдала остановкуроста и дифференцировки альвеол молочной же-лезыпривыключениигенарецепторапрогестерона(PR)[4,25,26,23].

Послепрекращениякормлениягрудьюпроисхо-дит инволюция молочных желез в результате мас-сивнойгибеликлеток,ижелезывозвращаютсякпер-воначальному состоянию как до беременности, ноприэтомвтолщежелезыостаютсяединичныеальве-олы[34].Прибеременностианалогичныеизмененияпроисходятиуженщин,стойлишьразницей,чтовмолочнойжелезеженщины,долькиприсутствуютсмоментаполовогосозревания,нополностьюразви-ваютсятолькокконцубеременности[36].

В период лактации пролиферативная актив-ность эпителиоцитов молочной железы женщи-ны практически отсутствует. И после прекращениякормления грудью молочная железа подвергаетсяинволюции, морфологически напоминая железыдобеременности.Данныепроцессыростаиразви-тиядолекмолочныхжелезвовремябеременностис их инволюцией после отлучения от груди повто-ряются с каждой беременностью и происходят, помнениюрядаавторов,ввидуприсутствиявжеле-зестволовыхклеток[1].Новозвращенияк«исход-ным»гистологическимпараметрамнепроисходит,т.к.количествоиразмерыдолекмолочнойжелезыскаждымиродамиувеличивается.Врезультате-же-лезырожавшихженщинсодержатбольшежелези-стойтканивсравнениисжелезаминикогданеро-жавших женщин [37]. Исследования показали, чтомаксимальная пролиферативная активность ство-ловых клеток молочных желез проявляется в эм-бриональном периоде развития, в периоде поло-

вогосозреванияивпериодебеременности.Такжесуществуетмнение,чтостволовыеклеткимолочнойжелезыприобретаютограниченнуюпролифератив-нуюактивностьивовремяменструальногоцикла.

Приведенныеданныесвидетельствуютослож-номвзаимоотношениижелезистойтканимолочнойжелезы со стромальным компонентом. Указанныевзаимодействия протекают в течении всей жизниженщиныспериодическойактивациейидеактива-цией процессов размножения эпителиальных кле-токмолочнойжелезыприрождении,приполовомсозревании,прибеременностиипослеменопаузы.Более детальное изучение данных процессов намолекулярномуровнепозволитразработатьновыеподходыклечениюракамолочнойжелезы.

Список литературы1.AglaJ.R.,FridriksdottI.R.,OleW.Petersen,Lone

Ronnov-Jensen, Mammary gland stem cells: currentstatusandfuturechallenges//InternationalJournalofDevelopmentalBiology–2011.–Vol.55.–P.719-729.

2.BergA.H.,CombsT.P.,DuX.,BrownleeM.,andScherer P.E. The adipocyte-secreted protein Acrp30enhanceshepaticinsulinaction//Nat.Med.–2001.–Vol.7.–P.947-953.

3.BickelP.E.,LodishH.F.,andSchererP.E.Useandapplicationsofsubtractiveantibodyscreening//Bio-technol.Genet.Eng.Rev.–2000.–Vol.17.–P.417-430.

4.BriskenC.,ParkS.,VassT.,LydonJ.P.,O’malleyB.W.,andWeinbergR.A.Aparacrinerolefortheepi-thelialprogesteronereceptorinmammaryglanddevel-opment//ProcNatlAcadSciUSA.–1998.–Vol.95.–P.5076-5081.

5.CancelloR.,TounianA.,PoitouCh.,andClementK.Adipositysignals,geneticandbodyweightregula-tioninhumans//DiabetesMetab.–2004.–Vol.30.–P.215-227.

6.ChamrasH.,BaggaD.,ElstnerE.,SetoodehK.,Koeffler H.P., and Heber D. Preadipocytes stimulatebreast cancer cell growth // Nutr. Cancer. – 1998. –Vol.32.–P.59-63.

7.ChristineCouldrey,JaideepMoitra,CharlesVin-son, Miriam Anver, Kunio Nagashima, Jeffrey Green.AdiposeTissue:AVitalInVivoRoleinMammaryGlandDevelopmentbutnotDifferentiation//Developmen-tal Dynamics. – 2002. – Vol. 223. – P. 459-468 Re-ceived 23 July 2001; Accepted 4 December 2001 DOI10.1002/dvdy.10065Publishedonline5March2002inWileyInterScience(www.interscience.wiley.com).

8. Coleman S., Daniel C.W. Inhibition of mousemammaryductalmorphogenesisanddownregulationoftheEGFreceptorbyepidermalgrowthfactor//DevBiol.–1990.–Vol.137.–P.425-433.

9.ColemanS.,SilbersteinG.B.,DanielC.W.Duct-al morphogenesis in the mouse mammary gland: evi-dencesupportingaroleforepidermalgrowthfactor//DevBiol.–1988.–Vol.127.–P.304-315.

10. Cunha G.R., Horn Y.K. Role of mesenchymal-epithelialinteractionsinmammaryglanddevelopment//JMammaryGlandBiolNeoplasia.–1996.–Vol.1.–P.21-35.


11.CunhaG.R.Roleofmesenchymal-epithelial in-teractionsinnormalandabnormaldevelopmentofthemammaryglandandprostate//Cancer–1994.–Vol.74.–P.1030-1044.

12.DanielC.W.,SilbersteinG.B.Postnataldevelop-ment of the rodent mammary gland. In: Neville MC,Daniel CW, editors. The mammary gland; develop-ment, regulation,andfunction//NewYork:PlenumPress.–1987.–P.3-31.

13.DanielC.W.,DeOmeK.B.,YoungJ.T.,BlairP.B.,andFaulkinL.J.,Jr.Theinvivolifespanofnormalandpreneoplasticmousemammaryglands:a serial trans-plantation study // Proc Natl Acad Sci USA. – 1968.–Vol.61.–P.53-60.

14. DiAugustine R.P., Richards R.G., Sebastian J.EGF-relatedpeptidesandtheirreceptors inmammaryglanddevelopment//JMammaryGlandBiolNeopla-sia.–1997.–Vol.2.–P.109-117.

15. Engelman J.A., Berg A.H., Lewis R.Y., LisantiM.P.,andSchererP.E.Tumornecrosisfactor-mediat-ed insulinresistance,butnotdedifferentiation, isab-rogatedbyMEK1/2 inhibitors in3T3-L1adipocytes//Mol.Endocrinol.–2000.–Vol.14.–P.1557-1569.

16.HowlettA.R.,andBissellM.J.Theinfluenceoftissuemicroenvironment(stromaandextracellularma-trix) on the development and function of mammaryepithelium//EpithelialCellBiol.–1993.–Vol.2.–P.79-89.

17.HussF.R.,andKratzG.Mammaryepithelialcellandadipocyteco-cultureina3-Dmatrix:thefirststeptowardstissue-engineeredhumanbreasttissue//CellsTissuesOrgans–2001.–Vol.169.–P.361-367.

18.JohnstonP.G.,RondinoneC.M.,VoellerD.,andAllegraC.J.Identificationofaproteinfactorsecretedby3T3-L1preadipocytesinhibitoryforthehumanMCF-7breastcancercell line//CancerRes.–1992.–Vol.52.–P.6860-6865.

19.KlausS.Adiposetissueasaregulatorofenergybalance//Curr.Drug.Targets–2004.–Vol.5.–P.241-250.

20. Kleinberg D.L., Feldman M., Ruan W. IGF-I:anessentialfactorinterminalendbudformationandductalmorphogenesis//JMammaryGlandBiolNeo-plasia.–2000.–Vol.5.–P.7-17.

21.KleinbergD.L.,NiemannW.,FlammE.,CooperP.,BabitskyG.,ValensiQ.Primatemammarydevelop-ment//JClinInvest.–1985.–Vol.75.–P.1943-1950.

22.KorachK.S.,CouseJ.F.,CurtisS.W.,WashburnT.F., Lindzey J., Kimbro K.S., Eddy E.M., Migliaccio S.,Snedeker S.M., Lubahn D.B., Schmoberg D.W., SmithE.P.Estrogenreceptorgenedisruption:molecularchar-acterization and experimental and clinical phenotypes//RecentProgHormRes.–1996.–Vol.51.–P.159-188.

23.Kouros-MehrH.,SlorachE.M.,SternlichtM.D.,andWerbZ.GATA-3maintainsthedifferentiationofthe luminalcellfate inthemammarygland//Cel.l–2006.–Vol.127.–P.1041-1055.

24. Levine J.F., Stockdale F.E. 3Y3-L1 adipocytespromote the growth of mammary epithelium // ExpCellRes.–1984.–Vol.151.–P.112-122.

25.LydonJ.P.,DeMayoF.J.,FunkC.R.,MauiS.K.,HugesA.R.,MontgomeryC.A.,ShyamalaG.,Conneely

O.M.,O’MalleyB.W.Micelackingprogesteronerecep-tor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities //GenesDev.–1995.–Vol.9.–P.2266-2278.

26.LyonsW.R.,LiC.H.,JohnsonR.E.Thehormonalcontrol of mammary growth and lactation // RecentProgHormRes.–1985.–Vol.14.–P.219-248.

27.MallepellS.,KrustA.,ChambonP.,andBriskenC. Paracrine signaling through the epithelial estrogenreceptoralphaisrequiredforprolifera¬tionandmor-phogenesis in themammarygland//ProcNatlAcadSciUSA.–2006.–Vol.103.–P.2196-2201.

28.ManabeY.,TodaS.,MiyazakiK.,andSugiharaH.Matureadipocytes,butnotpreadipocytes,promotethe growth of breast carcinoma cells in collagen gelmatrixculturethroughcancer-stromalcellinteractions//J.Pathol.–2003.–Vol.201.–P.221-228.

29. Moitra J., Mason M.M., Olive M., Krylov D.,Gavriola O., Marcus-Samules B., Feigenbaum L., LeeE.,AoyamaT.,EckhausM.,ReitmanM.,VinsonC.Lifewithoutwhitefat:atransgenicmouse//GenesDev.–1998.–Vol.12.–P.3168-3181.

30.MoraS.,andPessinJ.E.Anadipocentricviewofsignalingandintracellulartrafficking//DiabetesMe-tab.Res.Rev.–2002.–Vol.18.–P.345-356.

31.OrmandyC.J.,CamusA.,BarraJ.,DamotteD.,LucasB.,ButeauH.,EderyM.,BrousseN.,BabinetC.,BinartN.,KellyP.A.Nullmutationoftheprolactinre-ceptorgeneproducesmultiplereproductivedefectsinthemouse//GenesDev.–1997.–Vol.11.–P.167-178.

32.PetersenO.W.,andPolyakK.Stemcellsinthehuman breast // Cold Spring Harb Perspect Biol. –2010.–Vol.2.–P.3160.

33.ReidyS.P.,andWeberJ.Leptin:anessentialreg-ulatoroflipidmetabolism//Comp.Biochem.Physiol.AMol.Integr.Physiol.–2000.–Vol.125.–P.285-298.

34. Richert M.M., Schwertfeger K.L., Ryder J.W.,andAndersonS.M.Anatlasofmousemammaryglanddevelopment // J Mammary Gland Biol Neoplasia. –2000.–Vol.5.–P.227-241.

35.RussellC.Hovey,LucilaAimo.Diverseandac-tiverolesforadipocytesduringmammaryglandgrowthandfunction//JornalMammaryGlandBiologyNeo-plasia.–2010.–Vol.15.–P.279-290.

36.RussoJ.,andRusso I.H.Themammarygland:development, regulation and function // New York:PlenumPress.–1987.

37.RussoJ.,andRussoI.H.Developmentofthehu-manbreast//Maturitas.–2004.–Vol.49.–P.2-15.

38. Sakakura T., Sakagami Y., Nishizuka Y. Dualorigin of mesenchymal tissues participating in mousemammaryglandembryogenesis//DevBiol.–1982.–Vol.91.–P.202-207.

39. Sakakura T. Mammary embryogenesis. In:NevilleMC,DanielCW,editors.Themammarygland:development, regulation, and function // New York:PlenumPress.–1987.–P.37-63.

40.SchererP.E.,BickelP.E.,KotlerM.,andLodishH.F.Cloningofcell-specificsecretedandsurfacepro-teins by subtractive antibody screening // Nat. Bio-technol.–1998.–Vol.16.–P.581-586.

41.SchererP.E.,WilliamsS.,FoglianoM.,BaldiniG.,and Lodish H.F. A novel serum protein similar to C1q,


producedexclusively inadipocytes//J.Biol.Chem.–1995.–Vol.45.–P.26746-26749.

42.SilbersteinG.B.Postnatalmammaryglandmorpho-genesis//MicroscResTech.–2001.–Vol.52.–P.155-162.

43.SunP.,YuanY.,LiA.,LiB.,andDaiX.Cyto-keratinexpressionduringmouseembryonicandearlypostnatalmammaryglanddevelopment//HistochemCellBiol.–2010.–Vol.133.–P.213-221.

44. Sympson C.J., Talhouk R.S., Alexander C.M.,ChinJ.R.,CliftS.M.,BissellM.J.,WerbZ.Targetedex-pressionofstromelysin-1 inmammaryglandprovidesevidence for a role of proteinases in branching mor-phogenesis and the requirement for an intact base-mentmembranefortissue-specificgeneexpression//JCellBiol.–1994.–Vol.125.–P.681-693.

45.TrayhurnP.,andWoodI.S.Adipokines:inflam-mationandthepleiotropicroleofwhiteadiposetissue//Br.J.Nutr.–2004.–Vol.92.–P.347-355.

46.WaldenP.D.,RuanW.,FeldmanM.,KleinbergD.L.Evidencethatthemammaryfatpadmediatesthe

actionofgrowthhormoneinmammaryglanddevelop-ment//Endocrinology.–1998.–Vol.139.–P.659-662.

47.WatsonC.J.,andKhaledW.T.Mammarydevel-opmentintheembryoandadult:ajourneyofmorpho-genesisandcommitment//Development.–2008.–Vol.135.–P.995-1003.

48.WiensD.,ParkC.S.,StockdaleF.E.Milkproteinexpressionandductalmorphogenesisinthemammarygland in vitro: hormone dependent and independentphases of adipocyte-mammary epithelial cell interac-tion//DevBiol.–1987.–Vol.120.–P.245-258.

49.WiesenJ.F.,YoungP.,WerbZ.,CunhaG.R.Sig-nalingthroughthestromalepidermalgrowthfactorre-ceptor isnecessaryformammaryductaldevelopment//Development.–1999.–Vol.126.–P.335-344.

50.ZanganiD.,DarcyK.M.,ShoemakerS.,andIpM.M. Adipocyteepithelial interactions regulate the invitrodevelopmentofnormalmammaryepithelialcells//Exp.CellRes.–1999.–Vol.247.–P.399-409.

жироВаЯ ТКанЬ, ее роЛЬ В раЗВиТии и МеТаСТаЗироВании раКа

(на ПриМере раКа МоЛоЧноЙ жеЛеЗЫ)Р.Ш. Ишмуратова, Р.Р. Бакиев

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО, г.Уфа

Ишмуратова Рената Шамилевна, старшийнаучныйсотрудникЦентральнойнаучно-исследователь-скойлабораторииБГМУ,канд.мед.наук,Бакиев Раушан Рифович,аспиранткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПО,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(927)337-69-28,e-mail:[email protected]

Встатьенаосноведанныхмировойлитературыописаныанатомическиеособен-ности строения молочной железы человека, продемонстрированы процессы проис-ходящиевтканяхмолочнойжелезыприракемолочнойжелезы,описанынекоторыемолекулярныемеханизмывзаимодействияраковыхклетокиадипоцитов.

Ключевые слова:ракмолочнойжелезы,жироваяткань,адипоцит.

ADIPOSE TISSUE, ITS ROlE IN DEvElOPmENT AND CANCER mETASTASIS

(FOR ExAmPlE BREAST CANCER)R.Sh. Ishmuratova, R.R. Bakiev

Bashkir State Medical University, Oncology Chair with Courses of Oncology and Pathoanatomy, Ufa

Onthebasisofworldliteraturedatadescribedanatomicfeaturesofstructureofhumanbreast,demonstratedtheprocessesoccurringinthebreasttissueinbreastcancer,describedsomeofthemolecularmechanismsofinteractionbetweencancercellsandadipocytes.

Keywords:breastcancer,adiposetissue,adipocyte.


В последнее время в мировой литературе поя-вилосьбольшоеколичестводанныхсвидетельству-ющихоключевойролижировойтканивпроцессахростаираспространенияраковыхклетокопухолейразличнойлокализации,втомчислеиприракемо-лочнойжелезы.Нодонастоящегомоментаненай-деныосновныемолекулярныемеханизмылежащиевосновевзаимодействияраковыхклетокиклетокжировой ткани, включая адипоциты. Ниже приве-дены данные ряда исследований, проливающихсвет на биохимические и иммунологические про-цессы происходящие в жировой ткани на границеопухоли,вчастности,приракемолочнойжелезы.

Для начала необходимо вкратце описать ана-томию молочной железы зрелой женщины. Пол-ностью дифференцированная молочная железа(послепервойбеременностиициклалактации)со-стоитиздвухосновныхклеточныхкомпонентов[10].

Эпителиальный компонент представлен: желе-зой, состоящий из разветвленных каналов и диф-ференцированных лобулоальвеолярных единиц,способныхпроизводитьбелкимолока.Этажелезанаходитсявсоединительно-тканомотсеке,которыйобычно называют молочной жировой тканью [7],посколькуонсодержитвосновномбелуюжировуюткань. Таким образом, жировая ткань представля-етсобойважныйкомпонентнормальноймолочнойжелезы.Этаочевиднаяблизостьадипоцитовиэпи-телиальных клеток в ткани молочной железы, по-зволяетпредположить,чтоадипоцитымогутигратьрольивовремяпрогрессированияопухоли[10].

Имеетсярядработ,доказывающихто,чтоади-поциты способствуют прогрессированию рака мо-лочной железы. Роли адипоцитов в процессе ин-вазиираковойопухоли,донедавнеговремени,неуделялосьдолжноговнимания.Этотпробелвозниквосновномзасчеттого,чтоадипоцитыбыстроис-чезают через десмопластический ответ соедини-тельной ткани в самом начале инвазии опухоли(первые шаги). Таким образом, гистологическиеизображениябиопсииопухолеймолочнойжелезысодержат очень мало адипоцитов, или чаще всегополностьюлишеныадипоцитов.Темнеменее,ис-ходя из анатомии молочной железы, можно былобыожидать,чтораннеелокальнаяинвазияопухолипроисходитвнепосредственнойблизостиотпреа-дипоцитовилиадипоцитов,позволяяобменивать-ся гетеротипическими сигналами между инвазив-ными раковыми клетками и адипоцитами. В этомконтексте гистологические срезы человеческойкарциномымолочнойжелезыпоказывают,чтоди-намическиедесмопластическиесобытиясучастиемадипоцитовпроисходятвобластиопухолевогоин-вазивного фронта, расположенного на перифериипервичныхопухолей[1,4,22].Всамомделе,этаоб-ластьлишенаполностьюсформированнойстромыи обладает высоким соотношением адипоцитов кфибробластам.

Интересно, что наблюдается уменьшение раз-меров адипоцитов расположенных в области ин-вазивного края опухоли по сравнению с теми, чторасположенынарасстоянии.Этоуменьшениераз-

мера адипоцитов подразумевает липолиз, моди-фикациюлипидныхкапельимодификациюадипо-цитов – связанных с наружной оболочкой и ЭЦМ.В отличие от этого (с другой стороны), в центреопухоли, чрезвычайно высоко соотношение фи-бробластоподобныхклетоккадипоцитам,котороенаблюдаетсявстроме,окружающейраковыеклет-ки. Таким образом, одно из наиболее очевидныхморфологических изменений – это то, что инва-зияраковыхклетокзатрагиваетадипоциты,иука-зывает на понятие РАА (раковоассоциированныйадипоцит).Такимобразом,ясно,чтогетеротипиче-ское«общение»РAAираковыхклетокпроисходитвинвазивныхпервичныхопухолях,когдаобатипаклеток физически близки во время динамическихпроцессов прогрессирования опухоли. Это собы-тие приводит,к "дедифференцировке адипоцитов"и в конечном счете - к накоплению фибробласто-подобных клеток. Прогрессирование опухоли, та-кимобразом,можетзависетьот«активации»РAA,индуцированной стимулами вторгшейся раковойклетки. Кроме того, эти данные решительно под-держивают концепцию, что раково-ассоциирован-ныефибробласты(РАФ),могут,покрайнеймере,частичнопроисходитьизРАА[1,19]

Интересно, многочисленные исследования по-казали, что перитуморальные фибробласты обе-спечиваютструктурнуюибиохимическуюподдерж-куразвитиярака[12,21].

Таким образом, адипоцит является значимойединицей,играющейключевуюрольвовлияниинаповедение опухоли через гетеротипическое пере-крестное общение с инвазирующей раковой клет-кой. В свою очередь, сигнальные пути критическиедля выживания раковых клеток, могут случайновключитьопухолевыйростилиразвитиеметастазов.

Многочисленные недавние клинические ис-следования оценили прогностическое значениелокальной инвазии раковыми клетками жировойтканивобластикраяопухоли.Большинстводанныхсообщают положительную корреляцию с неблаго-приятным исходом заболевания. Это касается нетолькоракамолочнойжелезы,ноихарактернодлярака простаты, рака поджелудочной железы, ракапочекиракатолстойкишки[14,20,26].

Экспериментальные данные сообщают ана-логичный стимулирующий эффект адипоцитов напрогрессированиераковойопухоли.

Было показано, что среда, богатая адипоцита-ми,способствуетростуклетоккарциномы(SPI)мо-лочнойжелезымышейпослеподкожнойинъекциимышам,иисследователипоказали-жироваятканьоказывает эстроген-зависимое положительное ре-гуляторноедействиенаSPI[6].

Такжебылоширокоизученовлияниебелойжиро-войтканимолочнойжелезынаразвитиеопухоли[5].

Более того, было показано, что жировые стро-мальныеклеткистимулируютмиграциюиинвазиюэстроген-рецептор-негативных (ЭРН) клеток ракамолочнойжелезыinvitroиinvivoнамышиноймо-дели ко-трансплантации ксенотрансплантата. Од-нако следует отметить, что оба - белая жировая


ткань и жировые стромальные клетки включают всебя оба вида клеток преадипоциты и адипоциты,а также другие клетки, такие как эндотелиальныеклетки,которыемогутпересекаться.

Вэксперименте invivoиспользоваласько-инъ-екциямышиныхадипоцитов(3T3-L1)иклетокракамолочнойжелезычеловека(SUM159PT),чтобыпе-ресмотреть гетеротипические перекрестные взаи-модействия, происходящие в первичных опухоляхмолочной железы. Этот эксперимент показал, чтоадипоцитыспособствуюттуморогенезу[8].

Спомощьюаналогичноймодели,недавнобылопоказано, что адипоциты также способствуют раз-витиюметастазов.Действительно,инъекциявхво-стовую вену клеток рака молочной железы, ранеесовместнококультивированныхвприсутствииади-поцитов,даетбольшеметастазоввлегкие,чеминъ-екцияклетокракамолочнойжелезы,выращенныхбезадипоцитов[4].

Такимобразом,клиническиенаблюденияиэкс-периментальные данные in vivo решительно под-держивают главную роль адипоцитов молочнойжелезывпрогрессированииопухоли.

Учитывая, что при изучении взаимодействияклеток на модели in vivo, могут смешиваться не-сколько местных или системных факторов, былиразработаныклеточныемоделиinvitro,чтобырас-крытьвнутренниесвойстваифункцииадипоцитовприракемолочнойжелезы.Относительноевлияниепреадипоцитовизрелыхадипоцитовнаразличныелинии раковых клеток были изучены несколькимилабораториями. Зрелые адипоциты, но не преа-дипоциты, как было показано, способствуют ростуклетокракамолочнойжелезывколлаген-гель-ма-триксной культуре через взаимодействие раковойклеткисклеткойстромы[16].

Совсем недавно, для имитации дистантноговзаимодействия РАА и раковой клетки были ис-пользованы ко-культуральные системы, в которыхадипоциты и клетки рака молочной железы былиразделены полупроницаемой мембраной, чтобыпроисходиладиффузиярастворимыхфакторов,ноисключалось прямое взаимодействие между клет-ками.

Далееоцениливлияниеадипоцитовираковыхклетокдругнадругаприсовместномко-культиви-ровании. Как и ожидалось из предыдущих иссле-дований, значительные морфологические измене-ниянаблюдалисьвадипоцитахкультивированныхсовместно с клетками рака молочной железы посравнениюсадипоцитами,которыекультивирова-лисьсамостоятельно.Какбылоотмечено,вобластиинвазивногофронтапервичнойопухолимолочнойжелезы,адипоцитысталиболеевытянутымипока-зали фибробластоподобный фенотип с делипиди-рованием.Приэтомнебылоникакогоочевидногоизменениявморфологиираковойклетки.Однако,раковые клетки молочной железы кокультивиро-ванныесадипоцитамиприобрелиновыесвойства,вчастности,повышеннуюмиграциюиинвазивныйфенотиппосравнениюсраковымиклетками,кото-рыекультивировалисьбезадипоцитов[4,10].

Такимобразом,этамодельудовлетворительноимитирует инвазивный фронт опухолей молочнойжелезычеловека.Этиданныепоказывают,чторас-творимые факторы выделямые в результате взаи-модействия адипоцитов и раковых клеток влияютнаобатипаклеток.Действительно,секретируемыеадипоцитамифакторы,какбылопоказано,содей-ствуют пролиферации и инвазии клеток рака мо-лочнойжелезы[8].

Интересно, что подобные эффекты были заре-гистрированы с помощью других типов раковыхклеток.Былопоказано,чтоадипоцитыспособству-ютпролиферацииклетокракатолстойкишкииракапредстательной железы, указывающее, что это яв-лениенеограничиваетсяракоммолочнойжелезы,такое взаимодействие адипоцитов и раковых кле-токпроисходитповсемуорганизму[20].

Все эти данные свидетельствуют, что взаимо-действиеадипоцитовираковыхклетокinvitroпри-водиткобразованиюрастворимыхфакторов,кото-рыеповышаютагрессивностьраковыхклеток.

Насегодняшнийденьостаютсявзначительнойстепени неизвестными молекулярные механизмыvivo/in vitro взаимодействия адипоцитов и рако-выхклеток.Однакоможнопредположить,чтоонивключают паракринные пути действующие в обо-их направлениях - от инвазивных раковых клетоквадипоциты,иизадипоцитовкраковымклеткам.Болеетого,такжемогутбытьактивированыспеци-фическиепутиаутокриннойрегуляцииадипоцитовилираковыхклеток.

Ряд исследований показывают, что различныебиологическиепроцессывлияютнаэто,втомчис-леремоделированиеткани,адипогенез/энергети-ческийобмен,онкогенез,воспалениеииммунныйответ.

Существуетряддоказательств,чтоизменениевадипоцитахЭЦМвызываетизменениеиЭЦМ-свя-занных ферментов, что согласуется с динамиче-ским изменением морфологии РАА. Матриксныеметаллопротеиназы (ММП) – специфическиеферментыремоделированияЭЦМ,участвуютвне-которыхэтапахразвитияракаипредставляютсо-боймаркерынеблагоприятногопрогнозаприракемолочнойжелезы[3,11,12].ММПвосновномпара-кринныефакторы,которыеэкспрессируютсяисе-кретируетсяклеткамисоединительнойткани.Им-муногистохимическийанализинвазивногофронтаракамолочнойжелезыпоказал,чтоMMP11(такженазванный стромолизином-3) экспрессируетсяРАА в непосредственной близости от инвазирую-щихраковыхклеток.Впротивоположностьэтому,нормальныезрелыеадипоцитывсостояниипокоялишены MMP11. Таким образом, раковые клеткивызывают экспрессию MMP11 РААми. Интересно,как было показано, MMP11 играют важную рольв адипогенезе, т.к. уменьшает дифференцировкупреадипоцитов.

Более того, in vitro добавление активного ре-комбинантногоMMP11вкультуральнуюсредузре-лых адипоцитов, приводит их к «дедифференци-ровке»[1]


В совокупности эти данные свидетельству-ют о том, что негативная регулирующая функцияMMP11влияющая на адипогенез играет большуюроль на ранних стадиях локальной опухолевойинвазии. MMP11 поэтому участвует в накоплениифибробласт-подобных клеток, которые в действи-тельностимогутбытьпреадипоцитамиилидедиф-ференцированнымиадипоцитами,таккакэтиклет-киморфологическинеотличимыотфибробластов.

Соответственно,вболеепоздниемоментыраз-вития инвазивной карциномы, когда образован-ная строма уже не содержит адипоциты, MMP11ограничивается конкретной субпопуляции фибро-бласт-подобныхклеток,которыенеявляютсямио-фибробластами[1].

Интересно, что понятие фибробласта с «отпе-чатком раковой клетки», характерной особенно-стью которого является экспрессия MMP11, былопредложено в исследованиях с использованиемРАФ (раковоассоциированных фибробластов) ираковыхклеток,выделенныхизтканиопухолимо-лочнойжелезычеловека[25].

Вinvitroмодели,описаннойвыше,адипоциты,кокультивированные совместно с клетками ракапроявляют активированный фенотип отмеченныйсверхэкспрессиейMMP11[4].

ВдополнениекэкспрессииMMP11адипоцитамитакжеувеличиваетсяэкспрессияММР1иMMP10ко-торыеактивируютсяраковымиклетками[1,13].

Не может быть исключено то, что некоторыедругие ММР могут аналогичным образом прини-мать участие во взаимодействии адипоцитов ираковых клеток, как несколько ММР способствуютадипогенезу как положительные или отрицатель-ныерегуляторы[2].

Наконец, ферментативные системы плазмино-генатакжеучаствует,таккакингибиторактиватораплазминогена (PAI1) избыточно экспрессируется вадипоцитахкокультивированныхсраковымиклет-ками.

ОдинизкомпонентовЭЦМ,которыйизменяет-ся-этоколлагенVIтипа,специфическийбелоксе-мьирастворимыхколлагеновспреимущественнойэкспрессиейвжировойткани.Какбылопоказано,коллаген VI типа, усиленно выделяется в адипо-цитах в течение процесса туморогенеза и являетсякритическимдляопухолевойпрогрессиииз-заэф-фектаС-концевогофрагментацепиальфа-3[9].

В последнее время было показано, что MMP11расщепляет нативную альфа-3 цепь коллагена VIтипа. Эта специфическая коллагенолитическая ак-тивность MMP11 функционирует в течении онтоге-незажировойткани,атакжевовремяинвазиирака[18].

Также было показано, что сверхэкспрессия ла-минина и альфа-2-интегрина раковыми клеткамивозникаетпослевзаимодействияраковыхклетоксадипоцитами[8].

Адипоциты могут локально обеспечивать под-держкужизнеспособностииростаопухолевыхкле-ток с помощью секреции различных адипокинов,факторовростаицитокинов[15].

Последовательное морфологическое измене-ние РААв из зрелых адипоцитов во фибробласто-подобныеклеткиподразумеваетлиполизидефектв канонических адипоцит-дифференцирующихфакторах. Последовательно, адипоциты ко-куль-тивированныесовместносраковымиклеткамиде-монстрируютснижениеуровнямРНК,PPARg,аР2,C/EBPa,резистиничувствительнойкгормонамли-пазы[4].

Кроме того, индуцированная рекомбинантнымMMP11invitro«де-дифференцировка»адипоцитовтакжесвязанасподавлениемуровнятранскрипцииPPARgиаР2[1].

Более того, как было показано, РАА экспрес-сируютаномальныеуровнифакторовроста(IGF-1,IGFBPs)иадипокинов(лептинаиадипонектина).

Существуетвсебольшедоказательствтого,чтоадипонектинилептин,выделяемыеперитумораль-ной жировой тканью важны при некоторых типахрака,включаяракмолочнойжелезы[17,23].

Лептинпредставляетсяположительнымфакто-ромдляпрогрессииопухолииувеличенияееагрес-сивности,втовремякакадипонектинзащищаетотрака.

Ниже приводятся исследования связывающиеадипоцитысиммуннымответомивоспалением.

Исследованиепрофилейэкспрессиигеновклет-ками рака молочной железы обработанных куль-туральной средой адипоцитов показало индукциюнесколькихсвязанныхсиммуннойсистемойгенов[13].

In vitro активированные адипоциты ко-культи-вированныесовместносклеткамиракатакжеизбы-точноэкспрессируютпровоспалительныецитокины(IL-6,IL-1b)[4].

Интересно,чтоувеличениемиграциииинвазииэстроген-рецептор-негативных (ЭРН) клеток ракамолочной железы зависит от секретируемого ади-поцитамиуровняIL-6[24].

Анализ раковых клеток ко-культивированныхсадипоцитамипоказываетнесколькоизмененийвхарактереэкспрессиигенов.Измененныегены,какбыло показано, участвуют в различных клеточныхфункциях,но,какизвестно,способствуютпрогрес-сиииразвитиюопухоли.

Таким образом, циклин D1, NFkB, cFos, ATF3,SOX9,A20иIGF2сверхэкспрессируются,втовремякакЕ-кадгеринподавляется[4,8].

Таким образом, адипоциты молочной железыиграютважнуюрольвтечениепервыхшаговопухо-левогодесмопластическогоответа.Взаимодействиеадипоцита и раковых клеток вызывает серьезныеизменения в продукции молекул, способных ока-затьвоздействиенавыживаемость,пролиферациюи дифференцировку, а также инвазивные свойствараковых клеток. В совокупности эти данные под-тверждают концепцию, что перекрестное взаимо-действие адипоцитов с раковыми клетками даетселективное преимущество инвазивным раковымклеткам.Адипоцитыучаствуютвсвоегородапороч-номзамкнутомопухолевомциклепрогрессии,ини-циированноминвазивнымираковымиклетками[19].


Список литературы1. Andarawewa K.L., Motrescu E.R. Stromelysin-3

isapotentnegative regulatorofadipogenesispartic-ipating to cancer cell-adipocyte interaction/crosstalkatthetumorinvasivefront//CancerRes.-2005.-Vol.65.–P.10862-10871.

2. Andarawewa K.L., Rio M.C. New insights intoMMP function in adipogenesis. In The cancer degra-dome(Ed.DREdwards)//SpringerScience.-2008.–P.353-364.

3.BassetP.,BellocoJ.P.Anovelmetalloproteinasegenespecificallyexppressed instromalcellsofbreastcarcinomas//Nature.– 1990.–Vol.348.–P.699-704.

4. Dirat B., Bochet L. Cancer-associated adipo-cytesexhibitanactivatedphenotypeandcontributetobreastcancerinvasion//CancerRes.-2011.–Vol.71.–P.2455-2465.

5.EdwardsP.A.Theuseoftransplantedmammaryglandtostudycancersignallingpathways//Adv.Exp.Med.Biol.-2000.–Vol.480.–P.163-167.

6.ElliotB.E.,TamS.P.,DexterD.,ChenZ.Q.Capac-ityofadiposetissuetopromotegrowthandmetastasisofamurinemammarycarcinoma:effectofestrogenandprogesterone// Int. J.Cancer.–1992.–Vol.51.–P.416-424.

7.HoveyR.C.,AimoL.Diverseandactiverolesforadipocytesduringmam-maryglandgrowthandfunc-tion // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. – 2010. –Vol.15.–P.279-290.

8.IyengarP.,CombsT.P.,ShahS.J.,Gouon-EvansV.,PollardJ.W.Adipocyte-secretedfactorssynergisti-cally promote mam¬mary tumorigenesis through in-ductionofanti-apoptotictranscriptionalprogramsandproto-oncogenestabilization//Oncogene.–2003.–Vol.22.–P.6408-6423.

9.IyengarP.,EspinaV.,WilliamsT.W.etall.Adipo-cyte-derivedcollagenVIaffectsearlymammarytumorprogressioninvivo,demonstratingacriticalinteractionin the tumor/stromamicroenvironment// J.Clin. In-vest.–2005.–Vol.115.–P.1163-1176.

10.JinxiangTan,EmilieBuache,Marie-PierreChe-nard,NassimDali-Youcef,Marie-ChristineRioAdipo-cyteisanon-trivial,dynamicpartnerofbreastcancercells//Theinternationaljournalofdevelopmentalbi-ology.–2011.-№55.-P.851-859.

11. Jodele S., Bavier L., Yoon J.M., Declerck Y.A.Modifying the soil to affect the seed: role of stro-mal-derived matrix metalloproteinases in cancer pro-gression//CancerMetastasisRev.–2006.–Vol.25.–P.35-43.

12.KessenbrockK.,PlaksV.,WerbZ.Matrixmet-alloproteinases:regulatorsofthetumormicroenviron-ment//Cell.–2010.–Vol.141.–P.52-67.

13.KimJ.H.,KimK.Y.,JeonJ.H.etallAdipocytecul-turemediumstimulatesproductionofmacrophagein-hibitorycytokine1inMDA-MB-231cells//CancerLett.–2008.–Vol.261.–P.253-262.

14.KimijimaI.,OhtakeT.,SagaraH.,WatanabeT.,TakenoshitaS.Scat-teredfatinvasion:anindicatorforpoorprognosisinpremenopausal,andforpositivees-trogen receptor in postmenopausal breast cancer pa-tients//Oncology.–2000.–Vol.59.–P.25-30.

15.MaedaK.,OkuboK.,ShimomuraI.,MizunoK.,MatsuzawaY.,MatsubaraK.Analysisofanexpressionprofileofgenesinthehumanadiposetissue//Gene.–1997.–Vol.190.–P.227-235.

16. Manabe Y., Toda S., Miyazaki K., Sugihara H.Mature adipocytes, but not preadipocytes, promotethe growth of breast carcinoma cells in collagen gelmatrixculturethroughcancer-stromalcellinteractions//J.Pathol.–2003.–Vol.201.–P.221-228.

17. Miyoshi Y., Funahashi T., Tanaka S., TaguchiT.,TamakiY.etallHighexpressionof leptinreceptormRNAinbreastcancertissuepredictspoorprognosisforpatientswithhigh,butnotlow,serumleptinlevels//Int.J.Cancer.–2006.–Vol.118.–P.1414-1419.

18.MotrescuE.R.,BlaiseS.etallMatrixmetallopro-teinase-11/stromelysin-3 exhibits collagenolytic func-tion against collagen VI under normal and malignantconditions//Oncogene.–2008.–Vol.27.–P.6347-6355.

19.MotrescuE.R.,RioM.C.Cancercells,adipocytesand matrix metalloproteinase 11: a vicious tumor pro-gressioncycle//Biol.Chem.-2008.–Vol.389.–P.1037-1041.

20. Rio M-C. The Role of Cancer-Associated Adi-pocytes(CAA)intheDynamicInteractionBetweentheTumorandtheHost//Springer.-Netherlands.-2011.

21. Ronnov-Jessen L., Petersen O.W., KotelianskyV.E., Bissel M.J. The origin of the myofibroblasts inbreastcancer.Recapitulationoftumorenvironmentinculture unravels diversityand implicatesconverted fi-broblastsandrecruitedsmoothmusclecells//J.Clin.Invest.–1995.–Vol.95.–P.859-873.

22. Russo J, Guterson BA, Rogers AE, Russo IH,Wellings SR, van Zwieten MJ. Comparative study ofhumanandratmammarytumorigenesis//Lab.Invest.–1990.–Vol.62.–P.244–278.

23.SchafflerA.,ScholmerichJ.,BuechlerC.Mech-anismsofdisease:adipokinesandbreastcancer-en-docrineandparacrinemechanismsthatcon¬nectadi-posityandbreastcancer//Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab.–2007.–Vol.3.–P.345-354.

24.WalterM.,LiangS.,GhoshS.,HornsbyP.J.,LiR.Interleukin6secretedfromadiposestromalcellspro-motesmigrationandinvasionofbreastcancercells//Oncogene.–2009.–Vol.28.–P.2745-2755.

25. Wang C.S., Tetu B. Stromelysin-3 expressionbymammarytumor-associatedfibroblastsunderinvit-robreastcancercellinduction//Int.J.Cancer.–2002.–Vol.99.–P.792-799.

26. Yamaguchi J., Ohtani H., Nakamura K.,ShimokawaI.,KanematsuT.Prognosticimpactofmar-ginaladiposetissueinvasioninductalcarcinomaofthebreast // Am. J. Clin. Pathol. – 2008. –Vol. 130. –P.382-388.


СоВреМенное ПредСТаВЛение о роЛи ПоСТнаТаЛЬного индУЦироВанного неоЛиМФангиогенеЗа В ПроЦеССе

МеТаСТаЗироВаниЯШ.Р. Кзыргалин


Кзыргалин Шамиль Римович, ассистенткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(347)237-43-58,e-mail:[email protected]

Встатьепредставленобзорданныхлитературыпоизучениюмеханизмовобра-зованияинтратуморальныхиперитуморальныхлимфатическихсосудовприраке,ихроли в регионарном и отдаленном метастазировании. Лимфангиогенез - сложныймногофакторныйпроцесс,изучениекоторогопозволяетуточнитьобщуюкартинуте-ченияопухолевогопроцесса.

Ключевые слова:лимфангиогенез,рак,метастазирование.

mODERN REPRESENTATIONS OF ThE ROlE POSTNATAl INDUCED NEOlymPhANgIOgENESIS IN mETASTATIC PROCESS Sh.R. Kzyrgalin

Bashkir State Medical University, Ufa

Thearticlepresentsanoverviewoftheliteratureonthestudyofthemechanismsofformation of intratumoral and peritumoral lymphatic vessels in cancer and their role inregional and distant metastasis. Lymphangiogenesis complex multifactorial process, thestudyofwhichhelpstoclarifytheoverallflowpatternofthetumorprocess.

Keywords: lymphangiogenesis,cancer,metastasis.

Лимфатическая система – компонент системы метастазирования

Изучение первичной опухоли было всегда до-минирующим при планировании фундаменталь-ных и клинических исследований в онкологии. Впоследниегодынаблюдаетсяотчетливоесмещениенаучных интересов в сторону изучения метастати-ческихсвойствраковойклетки.Напервыйвзгляд,неэффективный с точки зрения биологии процесс(только 0,01% циркулирующих опухолевых клетокспособныформироватьметастатическиеочагивот-даленныхорганах),новсежеименнометастатиче-скийкаскадопределяетуспешнуюпрогрессиюракаи смерть онкологического больного [19,54]. Мета-стазированиеопухолиможетпроисходитьприпо-мощиразличныхмеханизмов,втомчислепрямойместнойинвазиитканейилидиссеминациивполо-стях. Отдаленные метастазы возникают непосред-ственнопослевторженияираспространениячерезкровеносную систему. Несмотря на большое ко-личествоисследованийвобластипониманияпро-цессовметастазирования,остаетсямассадоконцанерешенных вопросов: когда начинают образовы-ватьсяметастазы,каковаполнаялогистикараспро-странения метастатических клеток, от чего зависит

ихтропностьктемилиинымтканямидлительностьпериода латентного течения, что является предпо-сылкамидлядиссеминации,какоднаклеткаможетиндуцироватьтакойкаскадпоследовательныхилипараллельных процессов, как можно остановитьилипредотвратитьметастазирование.

Хотя в процесс метастазирования, как прави-ло, вовлечены и кровеносная и лимфатическаясистемы, исследования с использованием докли-ническихэкспериментальныхсистем,а такжекли-ническиеданныепозволяютпредположить,чтона-чальным терминалом распространения метастазовявляетсялимфатическаясистема[53].Действитель-но, во многих случаях обнаружение опухолевыхметастазов в регионарных лимфатических узлахявляетсяпервымшагомвраспространенииопухо-лииявляетсяоднимизнаиболееважныхмаркеровпрогнозадляпациента.

Историческисложилосьтак,чтолимфатическиесосуды считались пассивными участниками в про-цессе метастазирования, предоставляющими дляопухолевыхклетоктолькотранзитклимфатическимузлам.Открытиенесколькихключевыхспецифиче-скихлимфатическихмолекулярныхмаркеровипо-вышениедоступностиэкспериментальныхсистемin


vivoиinvitroдляизученияфункцийлимфатическихсосудовобозначилигораздоболеесложную,актив-нуюихрольвметастазированииопухолей.

Лимфатические сосуды в первую очередь уча-ствуютврегуляциигомеостазатканевойжидкости,сорбции антигенов и других макромолекул из пе-риферическихтканей,движениииммунныхклетоксперифериивлимфатическиеузлы,такихкакан-тиген-презентирующих дендритных клеток [57,67].Лимфатическая сосудистая сеть в отличие от кро-веноснойсистемынеимеетцентральногонасоса,акинетикалимфыосуществляетсявосновномзасчетритмических сокращений лимфангионов [1]. Важ-но отметить, что отсутствие центральной движу-щей силы в лимфатических сосудах обеспечиваетминимальноенапряжениевтранспортнойсетидляклетокиоптимальноеихвыживание[45].Лимфа-тическиекапиллярывыстланыслоемэндотелиаль-ных клеток и в отличие от кровеносных сосудовне окружены перицитами или гладкомышечнымиклетками. Кроме того, для стенок лимфатическихкапилляров характерно неплотное расположениеэндотелиальныхклеток,атакжесетчатаяструктурабазальноймембраны.Существованиетакназывае-мых"button-like"переходовмеждуклеткамиэндо-телия делает стенку капилляров проницаемой дляинтерстициальнойжидкостиибелков,атакжекле-токиммуннойсистемы[6].

Лимфатические капилляры связаны с окружа-ющими их тканями при помощи филаментов. Фи-ламентыобеспечиваютоткрытиеобычнозакрытыхкапилляров при увеличении тканевого давления,что позволяет богатой белком и иммунными клет-ками внутритканевой жидкости (первичной лим-фе)перейтивлимфатическуюсистему[4,21].Далеелимфастекаетсявлимфатическиесосуды,которыевконечномитогесливаютсявболеекрупные,окру-женные базальной мембраной и имеющие клапа-ны, предотвращающие ретроградный ток лимфы[1,4]. Вся лимфа проходит через несколько после-довательных лимфатических узлов и стекается вгруднойлимфатическийпроток,азатемпопадаетвсистемныйкровоток.

Неолимфангиогенез и метастазированиеНеолимфангиогенезвнормеимеетместотоль-

ко в процессе эмбриогенеза. В постнатальном пе-риоде неолимфангиогенез наблюдается при опре-деленных патологических состояниях, таких каквоспаление, регенерация тканей и рост опухоли[13]. Наиболее изучен процесс распространения ипрорастанияновыхлимфатическихсосудовизужесуществующих. Явление образования новых лим-фатических сосудов из циркулирующих эндотели-альныхклеток-предшественниковостаетсямалоиз-ученным[49].

Относительнонедавнееопределениерядаклю-чевых лимфатических молекулярных маркеров ифакторов, способствующих росту лимфатическихсосудов, расширили наше понимание физиологи-ческих и патологических процессов, характерныхдля лимфатических сосудов. Основной белок, ко-

торый регулирует неолимфангиогенез, являетсяVEGFR-3 [65]. VEGFR-3 активируется путем связы-ваниясфакторомростаэндотелиясосудовVEGF-C[34, 65] или с родственным белком - VEGF-D [55].Экспрессия этих лимфангиогенных факторов, какправило, происходит при злокачественных про-цессах [51,59,74], что способствует созданию бла-гоприятных условий для генерации новых лимфа-тических сосудов [34]. Результаты исследованийклиническоготечения[34,62]иэкспериментальныхмоделейракамолочнойжелезы[34,47]указываютна увеличение плотности интратуморальных и пе-ритуморальных лимфатических сосудов при зло-качественном процессе, а также их ассоциацией сметастазамииснижениемвыживаемости.Агенты,нейтрализующие VEGF-C и VEGF-D или блокирую-щие VEGFR-3, подавляют развитие новых лимфа-тических сосудов, лимфатическую гиперплазию иметастазирование опухоли в экспериментальныхмоделяхрака[32].Важноотметить,чтонизкаяэкс-прессия VEGFR-3 коррелирует с меньшим количе-ством метастатически пораженных лимфатическихузловисболеевысокимипоказателямивыживае-мостипациентов[41].

Многочисленные исследования свидетель-ствуют о том, что лимфатические сосуды способ-ствуют метастазированию путем предоставлениятранспортадляраспространенияопухолевыхклеток[52].Вотличиеоткровеносныхсосудовлимфатиче-скиесосудыимеют«преимущества»дляобеспече-ниятранспортаметастатическихклеток:1)сетчатаяструктурабазальноймембраныиналичие"button-like"переходов;2)низкаяскоростьтокаи3)болеевысокая(1000-кратно)концентрациягиалуроновойкислоты, обеспечивающая мощную клеточную за-щиту[29].Такимобразом,лимфатическаясистемаобеспечивает выживаемость транспортируемыхклеток.Этимможнообъяснитьпреимущественноелимфогенноераспространениеракамолочнойже-лезы [19], меланомы [15], предстательной железы[26],атакжеопухолейголовыишеи[8].

При раке молочной железы чаще наблюдаетсяинвазияопухолевыхклетоквлимфатическиесосу-ды, нежели в кровеносные. Любая сосудистая ин-вазия признана в качестве неблагоприятных про-гностических индикаторов [18,66]. Тем не менее,в ранних исследованиях не проводили различиямеждуинвазиейвлимфатическиесосуды(ИЛС)иинвазией в кровеносные сосуды (ИКНС) в связи сотсутствиемспецифическихлимфатическихмарке-ров.Открытиеспецифическихлимфатическихмар-керов,такихкакLYVE-1[7],Prox1[71]иpodoplanin/D2-40[17,18]позволилочеткоразграничитьИЛСиИКНС [33,36,60]. С помощью этих маркеров в со-четании с двойным иммуноокрашиванием былополучено множество доказательств возможностиболеелегкойИЛСпоотношениюсИКНС,длякле-токкарциномымолочнойжелезы[33,60].Обэтомсвидетельствует ряд независимых исследований сучастиемзначительногочислапациентов.Одноизкрупнейшихисследований,проведенныхдонасто-ящеговремени(N=1408),показалоналичиерако-


выхклетоквлимфатическихсосудахв34,2%всехслучаевпротив4,2%вкровеносныхсосудах[30].Вдругомисследованиисреди 177пациентовсинва-зивнымракоммолочнойжелезыИЛСбылаобнару-женав96,4%всехслучаев,втовремяИКНСнаблю-даласьтольков3,5%[38].

Ассоциация ИЛС с метастазами при раке мо-лочнойжелезыиеёвлияниенавыживаемостьпа-циентов. Наличие ИЛС коррелирует со наличиемметастазов в регионарные лимфатические узлы[5,9,43,50,58], а также прогнозом выживаемости[30,73]. В одном из исследований метастатиче-ски пораженные сторожевые лимфатические узлы(СЛУ)былиобнаруженыу51%пациентовсИЛСпосравнениюс30%безИЛС[43].ТеснаясвязьмеждуИЛСиметастазамивподмышечныелимфатическиеузлы(ЛУ)такжедемонстрируетдругоекрупноеис-следование(N=850),прикоторомметастатическипораженныеЛУбылиобнаруженыу51%пациентовсИЛСпосравнениюс19%безИЛС[20].

Некоторые исследования определили наличиеИЛСиИКНС,какплохойпрогностическийпризнак[30],новбольшинствеисследованийИЛСсвязыва-юттолькоснизкимипоказателямивыживаемости.Этонеозначает,чтоИКНСигематогенноеметаста-зированиенеиграютсущественнойроливсмертно-стиотракамолочнойжелезы.Очевидно,чтооснов-нойпричинойсмертиотракаявляютсянеметастазывлимфатическиеузлысамипосебе,аотдаленныеметастазы, которые нарушают функции жизненноважныхорганов,такихкаклегкие,кости,мозгит.д.Темнеменее,ассоциацияИЛСснеблагоприятнымпрогнозом при раке молочной железы предпола-гает,чтоместнаяИЛСвконечномитогеприводиткИКНС,котораяможетвозникнутьвлимфатическихузлах.ПриракемолочнойжелезыИЛСвстречаетсячаще,чемИКНС,чтосвидетельствуетотом,чтоИЛСимеет большую прогностическую силу для исходазаболеванияпосравнениюсИКНС.Всовокупностиэтиисследованиядемонстрируютбольшуюраспро-страненностьИЛСпосравнениюИКНСприракемо-лочнойжелезы.Этиданныетакжесвидетельствуютотом,чтокакужесуществующие,такивновьобра-зованные опухоль-ассоциированные лимфатиче-ские сосуды являются основным средством регио-нарногометастазирования.

Вновь образованные сосуды – компонент системы логистики метастазирования

Хотяклиническоезначениерегионарныхмета-стазов при раке молочной железы хорошо извест-но, механизм транспортировки опухолевых клетокв ЛУ и влияние на отдаленное метастазированиеявляетсяпредметомширокойдискуссии.Централь-ное место в этой дискуссии занимают следующиевопросы.

1. Индуцируется ли неолимфангиогенез непо-средственноопухолью?

2.Какимобразомпроисходитинвазияопухоле-выхклетоквлимфатическиесосуды?

3. Возможен ли транспорт опухолевых клетокчерезиндуцированныеопухольювновьобразован-ныелимфатическиесосуды?

4.Возникаютлирегионарныеметастазыприот-сутствиинеолимфангиогенеза?

5.Влияетлиналичиеметастазоввлимфатиче-скихузлахнаотдаленноеметастазирование?

Ответынаэтивопросыимеютрешающеезначе-ние для понимания роли постнатального индуци-рованного неолимфангиогенеза в общей картинеметастазирования.

Индуцируется ли неолимфангиогенез не-посредственно опухолью?

Чтобы ответить на этот вопрос, были проана-лизированы исследования, касающиеся трех ос-новных параметров, определяющих опухолевыйнеолимфангиогенез: 1 - экспрессия лимфогенныхфакторов VEGF-C и VEGF-D; 2 - наличие делениялимфатических эндотелиальных клеток, опреде-ленных пролиферативными маркерами Ki-67 илиPCNA; 3 - увеличение плотности лимфатическихсосудов(ПЛС).

В ряде исследований экспрессия VEGF-C иVEGF-Dкоррелироваласиндукциейлимфангиоге-неза,наличиемметастазоввЛУивыживаемостьюпациентов[37,41,42].Ноимеютсяисследования,порезультатамкоторыхэкспрессияVEGF-Cобнаружи-валась в большинстве исследованных опухолей, акорреляциисИЛСиметастазамивЛУнебылавы-явлена[28].Этирасхождениямогутсвидетельство-вать о существовании других факторов, помимоVEGF-CиVEGF-D,влияющихнаиндукциюнеолим-фангиогенеза, или могут быть связаны с неодно-родностьюанализируемыхгрупппациентов.

Обнаружениеделящихсялимфатическихэндоте-лиальныхклеток(ЛЭК)приобрелоцентральноезна-чениевспорахотом,происходитлилимфоангиоге-незприракемолочнойжелезы идействительнолилимфогенное метастазирование осуществляется че-рез уже существующие или вновь-сформированныелимфатическиесосуды[3,63].Этиспорысуществуют,потому что ни сам факт наличия пролимфогенныхфакторов,ничастоеметастазированиевлимфоузлынесоставляютадекватногодоказательствасущество-вания опухоль – индуцированного формированияновых лимфатических сосудов. Разрешение данно-го вопроса пытались осуществить путем двойногоокрашивания, используя антитела к специфическимлимфомаркерам(LYVE-1илиD2-40)вкомбинациисантителамикмаркерампролиферации,такимкакki-67(MIB-1)илиPCNA.Этотметодимеетзначительноепреимуществонадранееиспользуемойгистологиче-скойоценкой(например,H&E)дляопределенияде-лящихсяЛЭК.Однаковбольшинствеисследованийдосихпориспользуетсяколориметрическоеокраши-вание,котороеуступаетимуннофлюоресцентномувпланеразличенияиндивидуальноокрашенныхструк-тур. В результате, интерпретация положительнойреакции перекрывающихся лимфатических марке-ров/Ki-67может зависетьоттого,рассматриваютсялипозитивныеклеткивкачествепролиферирующихЛЭКилиделящихсяопухолевыхклеток,проникшихвлимфатическиесосуды.

Дополнительныетрудностивопределениипро-лиферирующихЛЭКвызывают:


1) относительно низкий уровень сосудистойформациивустоявшихсяопухолях

2) низкая плотность и гетерогенность лимфа-тическихопухолевыхсосудоввсравнениискрове-носнымиопухолевымисосудами;

3) вариабельность разрастания новых сосу-доввразныхточкахпоходуродительскоголимфа-тического сосуда, причем последнее невозможнообнаружитьприплоскостной(двумерной)оценке.Более того, формирование новых лимфатическихсосудов может происходить в отсутствии эндоте-лиальногомитотическогоделения,еслионипроис-ходят из предшествующих или неэндотелиальныхклетокпутемтрансдифференцировки.

При таких технических и биологических огра-ничениях,неудивительно,чтонесколькоисследо-ваний потерпели неудачу при обнаружении Ki-67илиPCNAмаркеровнаLYVE-1илиD2-40–меченыхструктурах [63]. Авторы данных исследований за-ключили,чтоактивныйлимфоангиогенезотсутству-ет при раке молочной железы, и лимфатическоеметастазирование происходит либо через неопре-деленныевнесосудистыемаршруты,либопутемин-вазиивужесуществующиелимфатическиесосуды,находящиеся вблизи границы опухолевой стромы.Это объяснение в целом возможно, так как ничтонеможетпредотвратитьинвазиюопухолевыхкле-токвсуществующиелимфатическиесосуды,есливданнойопухолевойсреденесформированыновыелимфатические сосуды. Однако по данным неко-торыхдругихисследованийтакжеподдерживаетсяопухоль-индуцированный неолимфоангиогенез ипоказывают его клиническое значения при лим-фогенных метастазах. Например, двойное Ki-67/podoplanin окрашивание большой группы (N=177)инвазивногорака молочнойжелезывыявило,что29%образцовотображалиKi-67позитивноеядров2,2%интратуморальных,перитуморальныхипери-ферическихлимфатическихобразованиях[35].Ча-стотавыявлениябылатесносвязанасвысокойлим-фатической плотностью (P=0,001), метастазами влимфатическиеузлыивыживаемостью[35].Неза-висимые исследования выявили схожую фракциюпролиферирующихЛЭК(ЛЭКП%)вперитумораль-ныхлимфатическихобразованиях,атакжеиденти-фицировали ЛЭКП% как независимый прогности-ческийфакторметастазированиявлимфатическиеузлы. Исследования, которые сравнивали ЛЭКП%привоспалительноминевоспалительномракемо-лочнойжелезывыявили,чтопоследнийимееткаквысокийуровеньKi-67влимфатическихобразова-ниях(80%против50%),такиповышеннуюмеди-ану ЛЭКП%. [62]. Активный неолимфоангиогенезбыл также обнаружен в позитивных сторожевыхлимфатических узлах [61], которые показали зна-чимобольшуюмедиануЛЭКП%(P<0,001),чемнепораженныеметастазамилимфатическиеузлы[56].Более того, высокая частота Ki-67-меченных лим-фатическихобразованийвпозитивныхсторожевыхлимфатических узлах была тесно связана (P=0,01)сметастазамивподмышечнуюобласть,подтверж-дая, что опухоль-индуцированный неолимфанги-

огенезвызываетдиссеминацию,какизпервичнойопухоли,такиизвторичныхметастатическихоча-гов.Несмотрянаэто,исключаяоченьвысокуюак-тивностьнеолимфангиогенезапривоспалительномраке молочной железы [62], относительно низкаяфракция пролиферирующих ЛЭК (2-6%) и неко-торое несоответствие между высоким процентомПЛС(плотностилимфатическихсосудов)инизкимЛЭК% при других типах рака молочной железы,даетвозможностьполагать,чтовлимфогенномме-тастазированиипринимаютучастиекакновые,такисуществующиелимфатическиесосуды.

Изначально количественное определение ПЛСпри лимфангиогенезе казалось простой задачей.Ожидалось, что количественный анализ интра-,перитуморальных и неопухолевых лимфатическийсосудов должен решить вопрос о индукции лим-фангиогенеза,аналогичноопределениюплотностикровеносных сосудов в качестве надежного ин-дикатора опухоль-индуцированного ангиогенеза[68]. Однако технически количественное опреде-лениеПЛСоказалосьболеесложнойзадачей,чемопределениеплотностикровеносныхсосудовиз-заестественнойнеоднородностираспределениялим-фатических сосудов. Дополнительная сложностьсвязанастем,что,вотличиеоткровеносныхсосу-дов, лимфатические сосуды способствуют распро-странению метастатических клеток, но не проли-ферации опухолевых клеток и увеличению массыопухоли.Вследствиеэтого,прииммуногистохими-ческом анализе микроанатомические увеличенияПЛСмогутбытьпропущены,хотяихналичиеможетбыть достаточным для распространения опухоли упациента. В результате, находки и интерпретацииизисследованийвотношенииредковстречающих-сяинтратуморальныхлимфатическихсосудов,иливсравнении сгетерогеннымиПЛС-структурамикболее упорядоченному распределению опухоле-вых кровеносных сосудов, подпитывают споры отом, происходит ли лимфангигенез при раке мо-лочнойжелезы.

Основными доказательствами, подтвержда-ющими предположение, что неолимфангиогенезне индуцируется опухолью, является обнаружениеснижения интратуморальной ПЛС или отсутствиеинтратуморальных лимфатических сосудов посравнению с нормальной тканью молочной желе-зы[63,70].Тежеисследования,однако,свидетель-ствуют о значительном увеличении (P = 0,0001)перитуморальнойПЛС[63],гденекоторыелимфа-тические сосуды содержали опухолевые эмболы[70].Аналогичныерезультатытакжебылиполученывнезависимомисследовании(N=180),вкотороминтратуморальные лимфатические сосуды былиобнаруженытольков12%,втовремякакперитумо-ральныеобнаруживалисьв94%.Перевесвсторонуразвития перитуморальных лимфатических сосу-довтакжебылотмеченвисследованиина177слу-чаяхинвазивногоракамолочнойжелезы,вкоторыхвнутри-иперитуморальныелимфатическиесосудыбыли обнаружены в 41% и 100% случаях соответ-ственно [35]. Существует широкий спектр мнений


[35,62,63,70] в отношении прогностического зна-чения интратуморальной ПЛС. Консенсус достиг-нуттольковтом,чтоувеличениеперитуморальнойПЛСможетбытьдостаточнымфакторомдлятран-зита опухолевых клеток в ЛУ даже при отсутствииинтратуморальныхлимфатическихсосудов.

Такимобразом,точкаввопросеопределенияглав-ногоиндукторанеолимфангиогенезанеопределена.

Каким образом происходит инвазия опу-холевых клеток в лимфатические сосуды?

Было высказано предположение, что опухоле-вые клетки в дополнение к пассивной миграции влимфатические сосуды могут использовать физи-ологические аттрактанты SDF-1 (также известный,как CXCL12) и CCL21. Эта гипотеза подтверждаетсянесколькими линиями доказательств. Во-первых,в значительном количестве случаев рака молоч-ной железы (30%-70%) наблюдалась экспрессияCXCR4и/илиCCR7,которыеявляютсярецепторамидля SDF-1 и CCL21 соответственно [10]. ЭкспрессияCXCR4иCCR7сильнокоррелируетсналичиемме-тастазоввлимфатическихузлах[10,75].Во-вторых,SDF-1экспрессируетсянавысокомуровневтканях,которыечастоявляютсямишенямидляметастазовприракемолочнойжелезы,втомчислелимфати-ческихузлах,легких,печени,костноммозге,атак-жевыдержкиизэтихтканейстимулируютмиграциюклеток карциномы молочной железы [40]. В-тре-тьих,стимулированиелибоCXCR4,либоCCR7ссо-ответствующимилигандамиувеличиваетмиграциюи инвазию культивируемых клеток рака молочнойжелезы[27,72].В-четвертых,наэкспериментальноймоделиракамолочнойжелезыбылопоказано,чтоантагонисты или нейтрализаторы этих рецепторовзначительносокращаютколичестворегионарныхиотдаленныхметастазов[40].Всовокупности,этиис-следованиясвидетельствуютотом,чтоCXCR4илиCCR7-положительные опухоли молочной железымогут проявлять повышенный потенциал метаста-зирования. Таким образом, раковые клетки поми-мо пассивного транспорта используют дополни-тельныефизиологическиерычаги,способствующиеихинвазиивлимфатическоерусло.

Возможен ли транспорт опухолевых клеток че-рез индуцированные опухолью вновь образован-ныелимфатическиесосуды?

В ряде экспериментов было показано, что приафункциональности интратуморальных лимфа-тических сосудов возможна функциональная со-стоятельность перитуморальных лимфатическихсосудов[2,48],атакжевозможностьналичиялим-фогенных метастазов без интратуморальной лим-фатической васкуляризации [2]. Это также под-тверждаетсяэкспериментальнымиисследованиямимеланомы B16-F10, экспрессирующей VEGF-C, ко-торые продемонстрировали в 40% функциональ-ность перитуморальных, но не интратуморальныхлимфатических сосудов [25]. В отдельном иссле-довании с использованием флуоресцентного кра-сителя,которыйвводилсяпроксимальнееимплан-тированнойвногумышеймеланомыB16-F10быловыявлено 23-кратное увеличение лимфоотока до

подколенного лимфатического узла по сравнениюслимфоотокомумышей,которымопухольнеим-плантировалась [24]. Исследование опухолей мо-лочной железы MDA-MB-231 с использованиемфлюоросцентных методов показало, что опухольспособна расширять лимфатическую сеть, а такжеосуществлятьчерезнеётранспортметастатическихклеток[14].

Изначально считалось, что основными факто-рами лимфогенного метастазирования являетсядоступ опухолевых клеток к лимфатическим сосу-дам и скорость тока жидкости в них. Однако дру-гимважнымфакторомявляетсяиндукцияопухольюнеолимфангиогенезаиувеличениетокалимфыво-круглимфатическихузлов[16].Этотпроцесс,назы-ваемый лимфатическая васкуляризация лимфати-ческихузлов(ЛВЛУ),былобнаруженвнесколькихмоделяхопухолейивоспалениянаживотных,атак-жеподтвержденклиническиминаблюдениями.

ЛВЛУбылаобнаруженаприисследованиимо-дели меланомы B16-F10, где опухоль имплантиро-валасьвконечностьC57BL/J6мышей.Наблюдалось9-кратное(P<0,0001)увеличениетокалимфыче-резопухоль-дренирующийподколенныйлимфати-ческийузелпосравнениюслимфатическимузлом,не дренирующим опухоль. Примечательно, чтоЛВЛУ наблюдалась до обнаружения в этом лим-фатическом узле метастатических поражений [24].Аналогичныерезультатыбылиполученыивдругихисследованиях [23,44]. Эти исследования показа-ли,чтодренажлимфатическихсосудовприопухо-ляхувеличивается,анеуменьшается,какэтобылопредложеноранее[31].Такимобразом,анализис-следований, касающихся транспорта опухолевыхклетокчерезлимфатическиесосуды,образованныепри неолимфангиогенезе, свидетельствует о воз-можности транспорта раковых клеток через вновьобразованныесосуды.

Возникают ли регионарные метастазы при отсутствии неолимфангиогенеза?

Лимфогенное метастазирование зависит нетолько от индуцированных лимфатических сосу-дов, хотя, несомненно, увеличение количествалимфатических сосудов значительно увеличиваетпотенциалИЛС.ИЛСзатрагиваеткакужесуществу-ющие,такиновыесосуды[12,20,72],новнекоторыхслучаях при раке молочной железы ИЛС происхо-дитбезобразованияновыхсосудовтолькозасчетужесуществующихсосудов[70].

Влияетлиналичиеметастазоввлимфатическихузлахнаотдаленноеметастазирование?

Наиболееважнорешить,прекращаютлимета-статическиеклеткисвоюмиграцию,достигнувлим-фатических узлов, или продолжают распростра-няться по всему телу. Метастазы в лимфатическиеузлысамипосебенеопасныдляжизниимогутбытьудалены хирургическим путем, только отдаленныеметастазывкостиивнутренниеорганыприводятксмертипациентовприракемолочнойжелезы[60]идругихсолидныхопухолях.

Существуют два противоположных мнения поэтомувопросу.Однашколасчитает,чтометастазы


в лимфатические узлы просто отражают агрессив-ностьопухоли,неоказываявлияниянаметастази-рованиевотдаленныеорганы.Этопредположениебазируетсявосновномнаданныхклиническихис-пытаний, демонстрирующих отсутствие различийв выживаемости пациентов, перенесших лимфа-денэктомию [22]. Второй аргумент в пользу этойгипотезы основан на концепции, что метастатиче-ские клетки органоспецифичны и адаптированы климфатической циркуляции, а клетки, поражаю-щиелимфатическуюсистему,немогутразвиватьсявдругихместах[11].Противникиэтойточкизренияутверждают, что, хотя первичные опухоли могутраспространятьсянезависимоотметастазоввлим-фатических узлах, последние в значительной сте-пени способствуют метастазированию, выступая вроликолоний,продуцирующихновыеметастатиче-скиеклетки.

Однако вопрос пользы лимфаденэктомии прилеченииракамолочнойжелезыостаетсяспорным.Во-первых, отсутствие терапевтического значениялимфаденэктомии в основном базируется на ис-следованиях,проведенныхв1980-2000годах[22],когда рак молочной железы диагностировался наболее поздних стадиях заболевания. Во-вторых, вболее ранних исследованиях наличие метастазовв лимфатических узлах в первую очередь опреде-лялось гистологическим методом, под который непопадает 20-50% микрометастазов и изолирован-ныхопухолевыхклетоквсравнениисиммуноокра-шиванием антицитокератином [30]. Действитель-но, пересмотр препаратов лимфатических узлов сиспользованием окрашивания антицитокератинавыявил микрометастазы в 20% случаев, что про-демонстрировало различия в безрецидивной иобщей выживаемости в группах с проведеннойлимфаденэктомией и без нее. В-третьих, недав-ние клинические испытания показали значитель-ное преимущество проведения у пациентов с ме-ланомой одномоментной лимфаденэктомии дажепринебольшихопухолях,чтоставитподсомнениеранеесделанныевыводы[39].В-четвертых,экспе-риментальная модель меланомы также показалазначительное увеличение выживаемости мышей снебольшимиопухолями,укоторыхбылапроведенаодномоментная лимфаденэктомия сторожевых ЛУ[46].Тожеисследованиепоказало,чтоопухолевыеклеткикакипервичнойопухоли,такиСЛУимеютравный метастатический потенциал колонизацииотдаленных органов [46]. Наконец, большая частьисследованийобиологииопухолипрямопротиво-речит мнению, что лимфатические узлы являютсяпоследнейинстанциейдляметастатическихклеток[69], а также представляют доказательства в под-держку активной роли лимфатической системы вотдаленномметастазированиикарциномымолоч-нойжелезы[38,41,64].

ЗаключениеЛимфатическая система, безусловно, является

важнымкомпонентомметастазированияопухолей.Несмотрянато,чтовпоследнеевремязарубежны-

миисследователямизначительноевниманиеуделя-етсямолекулярныммеханизмамметастазированияи процессам, его сопровождающим, в отечествен-ной литературе вопрос изучения индуцированно-го опухолеасоциированного неолимфангиогенезапредставленнедостаточно.

Противостояние метастазированию являетсяоднимизключевыхмоментоввлечениионколо-гическихбольных.Дальнейшеепониманиеролипостнатальногоиндуцированногонеолимфанги-огенезавметастазированииопухолейважнокакдля прогноза онкологического заболевания, такидляразработкиновыхлекарственныхпрепара-тов,обладающихантиметастатическойактивно-стью.

Список литературы1.ГанцевШ.Х.Аксиллярныйлимфатическийап-

парат при раке молочной железы. Атлас: изданиевторое, дополненное, с переводом на английскийязык-М.:ООО«МИА»,2011.-194с.:цв.ил.

2. Achen M.G., Stacker S.A. Tumorlymphangiogenesisandmetastaticspread-Newplayersbegin to emerge // Int.J.Cancer. – 2006. – P. 1755-1760.

3. Agarwal B., Saxena R., Morimiya A., MehrotraS., Badve S. Lymphangiogenesis does not occur inbreastcancer//Am.J.Surg.Pathol.–2005.–Vol.29.–P.1449-1455.

4. Aukland K., Reed R.K. Interstitial-lymphaticmechanismsinthecontrolofextracellularfluidvolume//PhysiolRev.–1993.–Vol.73.–P.1-78.

5.BaderA.A..,TioJ.,PetruE.,BuhnerM.,PfahlbergA., Volkholz H., Tulusan A.H. T1 breast cancer:identificationofpatientsat lowriskofaxillary lymphnodemetastases//BreastCancerRes.Treat.–2002.–Vol.76.–P.11-17.

6.BalukP.,FuxeJ.,HashizumeH.etal.Functionallyspecialized junctions between endothelial cells oflymphaticvessels//JExpMed.–2007.–Vol.204.–P.2349-2362.

7.BanerjiS.,NiJ.,WangS.X.,ClasperS.etalLYVE-1, a new homologue of the CD44 glycoprotein, is alymph-specificreceptorforhyaluronan//J.CellBiol.–1999.–Vol.144.–P.789-801.

8.BeasleyN.J.,PrevoR.,BanerjiS.etalIntratumorallymphangiogenesisandlymphnodemetastasisinheadandneckcancer//CancerRes.–2002.–Vol.62.–P.1315-1320.

9.BeriwalS.,SoranA.,KocerB.etal.Factorsthatpredicttheburdenofaxillarydisease inbreastcancerpatients with a positive sentinel node // Am.J.Clin.Oncol.–2008.–Vol.31.–P.34-38.

10. Cabioglu N., Yazici M.S., Arun B. et al. CCR7and CXCR4 as novel biomarkers predicting axillarylymph node metastasis in T1 breast cancer // Clin.CancerRes.–2005.–Vol.11.–P.5686-5693.

11. Cady B. Regional lymph node metastases;a singular manifestation of the process of clinicalmetastases in cancer: contemporary animal researchandclinicalreportssuggestunifyingconcepts//Ann.Surg.Oncol.–2007.–Vol.14.–P.1790-1800.


12.ColleoniM.,RotmenszN.,MaisonneuveP.etal.Prognostic role of the extent of peritumoral vascularinvasion in operable breast cancer // Ann.Oncol. –2007.–Vol.18.–P.1632-1640.

13.CueniL.N.,DetmarM.Thelymphaticsysteminhealthanddisease//LymphatResBiol.–2008.–Vol.6.–P.109-122.

14. Dadiani M., Kalchenko V., Yosepovich A. etal. Real-time imaging of lymphogenic metastasis inorthotopichumanbreastcancer//CancerRes.–2006.–Vol.66.–P.8037-8041.

15.DadrasS.S.,Lange-AsschenfeldtB.,VelascoP.etal.lymphangiogenesispredictsmelanomametastasistosentinellymphnodes//Mod.Pathol.–2005.–Vol.18.–P.1232-1242.

16.DasS.,SkobeM.Lymphaticvesselactivationincancer//Ann.N.Y.Acad.Sci.–2008.–Vol.1131.–P.235-241.

17.DobrovolskaiaM.A.,KozlovS.V. Inflammationandcancer:whenNF-kappaBamalgamatestheperilouspartnership // Curr.Cancer Drug Targets. – 2005. –Vol.5.–P.325-344.

18. Dua R.S., Gui G.P., Isacke C.M. Endothelialadhesion molecules in breast cancer invasion into thevascularandlymphaticsystems//Eur.J.Surg.Oncol.–2005.–Vol.31.–P.824-832.

19. Fidler I.J., Balch C.M. The biology of cancermetastasisand implicationsfor therapy//CurrProblSurg.–1987.–Vol.24.–P.129-209.

20.GajdosC.,TartterP.I.,Bleiweiss I.J.Lymphaticinvasion, tumor size, and age are independentpredictorsofaxillarylymphnodemetastasesinwomenwithT1breastcancers//Ann.Surg.–1999.–Vol.230.–P.692-696.

21.GerliR.,SolitoR.,WeberE.,AglianoM.Specificadhesion molecules bind anchoring filaments andendothelial cells in human skin initial lymphatics //Lymphology.–2000.–Vol.33.–P.148-157.

22. Gervasoni J.E., Jr, Sbayi S., Cady B. Role oflymphadenectomy in surgical treatment of solidtumors: an update on the clinical data // Ann.Surg.Oncol.–2007.–Vol.14.–P.2443-2462.

23. Halin C., Tobler N.E., Vigl B. et al VEGF-Aproduced by chronically inflamed tissue induceslymphangiogenesisindraininglymphnodes//Blood.–2007.–Vol.110.–P.3158-3167.

24. Harrell M.I., Iritani B.M., Ruddell A. Tumor-induced sentinel lymph node lymphangiogenesis andincreasedlymphflowprecedemelanomametastasis//Am.J.Pathol.–2007.–Vol.170.–P.774-786.

25. Isaka N., Padera T.P., Hagendoorn J. et alPeritumor lymphatics induced by vascular endothelialgrowthfactor-Cexhibitabnormalfunction//CancerRes.–2004.–Vol.64.–P.4400-4404.

26. Jennbacken K., Vallbo C., Wang W., DamberJ.E. Expression of vascular endothelial growth factorC (VEGF-C) and VEGF receptor-3 in human prostatecancer is associated with regional lymph nodemetastasis//Prostate.–2005.–P.110-116.

27. Kang H., Watkins G., Parr C. et al. Stromalcell derived factor-1: its influence on invasivenessand migration of breast cancer cells in vitro, and its

associationwithprognosisandsurvivalinhumanbreastcancer // Breast Cancer Res. – 2005. – Vol. 7. – P.R402-R410.

28.KoyamaY.,KanekoK.,AkazawaK.etal.Vascularendothelial growth factor-C and vascular endothelialgrowthfactor-DmessengerRNAexpression inbreastcancer:associationwithlymphnodemetastasis//Clin.BreastCancer.–2003.–Vol.4.–P.354-360.

29.LauriaR.,PerroneF.,CarlomagnoC.etal.Theprognosticvalueoflymphaticandbloodvesselinvasioninoperablebreastcancer//Cancer.–1995.–Vol.76.–P.1772-1778.

30. Leu A.J., Berk D.A., Lymboussaki A. et al.Absence of functional lymphatics within a murinesarcoma: a molecular and functional evaluation //CancerRes.–2000.–Vol.60.–P.4324-4327.

31.LinJ.,LalaniA.S.,HardingT.C.,GonzalezM.etal.Inhibitionoflymphogenousmetastasisusingadeno-associated virus-mediated gene transfer of a solubleVEGFR-3decoyreceptor//CancerRes.–2005.–Vol.65.–P.6901-6909.

32.MarinhoV.F.,MetzeK.,SanchesF.S.etal.Lymphvascular invasion in invasive mammary carcinomasidentified by the endothelial lymphatic marker D2-40isassociatedwithotherindicatorsofpoorprognosis//BMC.Cancer.–2008.–Vol.8.–P.64.

33.MattilaM.M.,RuoholaJ.K.,KarpanenT.etal.VEGF-CinducedlymphangiogenesisisassociatedwithlymphnodemetastasisinorthotopicMCF-7tumors//Int.J.Cancer.–2002.–Vol.98.–P.946-951.

34. Mohammed R.A., Ellis I.O., Elsheikh S. et al.Lymphatic and angiogenic characteristics in breastcancer: morphometric analysis and prognosticimplications//BreastCancerRes.Treat.–2008.–P.261-273.

35. Mohammed R.A., Ellis I.O., Lee A.H., MartinS.G. Vascular invasion in breast cancer; an overviewof recent prognostic developments and molecularpathophysiological mechanisms // Histopathology. –2008.–P.1-9.

36. Mohammed R.A., Green A., El-Shikh S. et al.Prognostic significance of vascular endothelial cellgrowthfactors-A,-Cand-Dinbreastcancerandtheirrelationship with angio- and lymphangiogenesis //Br.J.Cancer.–2007.–Vol.96.–P.1092-1100.

37. Mohammed R.A., Martin S.G., Gill M.S. et al.Improved methods of detection of lymphovascularinvasiondemonstratethatitisthepredominantmethodofvascularinvasioninbreastcancerandhasimportantclinical consequences // Am.J.Surg.Pathol. – 2007. –Vol.31.–P.1825-1833.

38.MortonD.L.,ThompsonJ.F.,CochranA.J.etal.Sentinel-nodebiopsyornodalobservationinmelanoma//N.Engl.J.Med.–2006.–Vol.355.–P.1307-1317.

39. Muller A., Homey B., Soto H. Ge N. et alInvolvement of chemokine receptors in breast cancermetastasis//Nature.–2001.–Vol.410.–P.50-56.

40. Nakamura Y., Yasuoka H., Tsujimoto M. etal. Lymph vessel density correlates with nodal status,VEGF-Cexpression,andprognosisinbreastcancer//BreastCancerRes.Treat.–2005.–Vol.91.–P.125-132.

41. NakamuraY.,YasuokaH.,TsujimotoM.etal.


Clinicopathologicalsignificanceofvascularendothelialgrowth factor-C in breast carcinoma with long-termfollow-up//Mod.Pathol.–2003.–Vol.16.–P.309-314.

42. Ozmen V., Karanlik H., Cabioglu N. et al.Factorspredictingthesentinelandnon-sentinellymphnodemetastasesinbreastcancer//BreastCancerRes.Treat.–2006.–Vol.95.–P.1-6.

43. Qian C.N., Berghuis B., Tsarfaty G. et al.Preparing the "soil": the primary tumor inducesvasculaturereorganization inthesentinel lymphnodebeforethearrivalofmetastaticcancercells//CancerRes.–2006.–Vol.66.–P.10365-10376.

44. Ran S., Volk L., Hall K., Flister M.J.Lymphangiogenesisandlymphaticmetastasisinbreastcancer//Pathophysiology.–2010.–Vol.17.–P.229-251.

45.RebhunR.B.,LazarA.J.,FidlerI.J.etal Impactof sentinel lymphadenectomy on survival in a murinemodelofmelanoma//Clin.Exp.Metastasis.–2008.–Vol.25.–P.191-199.

46. RobertsN.,KloosB.,CassellaM.etal.InhibitionofVEGFR-3activationwith theantagonisticantibodymore potently suppresses lymph node and distantmetastases than inactivation of VEGFR-2 // CancerRes.–2006.–Vol.66.–P.2650-2657.

47. Saaristo A., Veikkola T., Enholm B. et al.AdenoviralVEGF-Coverexpressioninducesbloodvesselenlargement,tortuosity,andleakinessbutnosproutingangiogenesis in the skin or mucous membranes //FASEBJ.–2002.–Vol.16.–P.1041-1049.

48. SalvenP.,MustjokiS.,AlitaloR.etal.VEGFR-3andCD133identifyapopulationofCD34+lymphatic/vascularendothelialprecursorcells//Blood.–2003.–Vol.101.–P.168-172.

49. Schoppmann S.F., Bayer G., Aumayr K.et al. Prognostic value of lymphangiogenesis andlymphovascular invasion in invasive breast cancer //Ann.Surg.–2004.–Vol.240.–P.306-312.

50. Schoppmann S.F., Fenzl A., Nagy K. et al.VEGF-C expressing tumor-associated macrophagesin lymph node positive breast cancer: impact onlymphangiogenesisandsurvival//Surgery.–2006.–Vol.139.–P.839-846.

51. Schoppmann S.F. Lymphangiogenesis,inflammation and metastasis // Anticancer Res. –2005.–Vol.25.–P.4503-4511.

52.SleemanJ.P.,ThieleW.Tumormetastasisandthe lymphatic vasculature // Int J Cancer. – 2009. –Vol.125.–P.2747-2756.

53. Sporn M.B. The war on cancer // Lancet. –1996.–Vol.347.–P.1377-1381.

54. Stacker S.A., Caesar C., Baldwin M.E. et al.VEGF-Dpromotesthemetastaticspreadoftumorcellsviathe lymphatics//Nat.Med.–2001.–Vol.7.–P.186-191.

55. Swartz M.A., Skobe M. Lymphatic function,lymphangiogenesis,andcancermetastasis//MicroscResTech.–2001.–Vol.55.–P.92-99.

56. Tammela T., Alitalo K. Lymphangiogenesis:molecular mechanisms and future promise // Cell. –2010.–Vol.140.–P.460-476.

57. Travagli J.P., Atallah D., Mathieu M.C. et al.Sentinellymphadenectomywithoutsystematicaxillarydissectioninbreastcancerpatients:predictorsofnon-sentinellymphnodemetastasis//Eur.J.Surg.Oncol.–2003.–Vol.29.–P.403-406.

58. Tsai P.W., Shiah S.G., Lin M.T. et al. Up-regulationofvascularendothelialgrowthfactorC inbreast cancer cells by heregulin-beta 1. A critical roleofp38/nuclearfactor-kappaBsignalingpathway//J.Biol.Chem.–2003.–Vol.278.–P.5750-5759.

59. Van den Eynden G.G., van der AuweraI., Van Laere S.J. et al. Distinguishing blood andlymph vessel invasion in breast cancer: a prospectiveimmunohistochemicalstudy//Br.J.Cancer.–2006.–Vol.94.–P.1643-1649.

60. Van den Eynden G.G., Vandenberghe M.K.,van Dam P.J. et al. Increased sentinel lymph nodelymphangiogenesis is associated with nonsentinelaxillary lymph node involvement in breast cancerpatients with a positive sentinel node // Clin.CancerRes.–2007.–Vol.13.–P.5391-5397.

61. Van der Auwera I., Van den Eynden G.G. etal. Tumor lymphangiogenesis in inflammatory breastcarcinoma:ahistomorphometricstudy//Clin.CancerRes.–2005.–Vol.11.–P.7637-7642.

62.VanderSchaftD.W.,PauwelsP.,HulsmansS.etal.Absenceof lymphangiogenesis inductalbreastcancer at the primary tumor site // Cancer Lett. –2007.–Vol.254.–P.128-136.

63. VanderWalB.C.,ButzelaarR.M.,vanderM.S.et al. Axillary lymph node ratio and total number ofremovedlymphnodes:predictorsofsurvivalinstageIandIIbreastcancer//Eur.J.Surg.Oncol.–2002.–Vol.28.–P.481-489.

64. Veikkola T., Jussila L., Makinen T. et al.Signalling via vascular endothelial growth factorreceptor-3 is sufficient for lymphangiogenesis intransgenic mice // EMBO J. – 2001. – Vol. 20. – P.1223-1231.

65. Viale G., Zurrida S., Maiorano E. et al.Predictingthestatusofaxillarysentinel lymphnodesin4351patientswithinvasivebreastcarcinomatreatedinasingleinstitution//Cancer.–2005.–Vol.103.–P.492-500.

66. Wang Y., Oliver G. Current views on thefunction of the lymphatic vasculature in health anddisease // Genes Dev. – 2010. – Vol. 24. – P. 2115-2126.

67. Weidner N. Tumoural vascularity as aprognostic factor in cancer patients: the evidencecontinuestogrow//J.Pathol.–1998.–Vol.184.–P.119-122.

68. Weinberg R.A. Moving out: Invasion andMetastasis,Thebiologyofcancer//GarlandScience.New York: Taylor &Francis Group, LLC; – 2007. – P.631-634.

69. Williams C.S., Leek R.D., Robson A.M. et al.Absence of lymphangiogenesis and intratumourallymphvesselsinhumanmetastaticbreastcancer6//J.Pathol.–2003.–Vol.200.–P.195-206.

70. Wilting J., Papoutsi M., Christ B. et al. Thetranscription factor Prox1 is a marker for lymphatic


endothelialcellsinnormalanddiseasedhumantissues//FASEBJ.–2002.–Vol.16.–P.1271-1273.

71. Wong S.Y., Crowley D., Bronson R.T., HynesR.O. Analyses of the role of endogenous SPARC inmouse models of prostate and breast cancer // Clin.Exp.Metastasis.–2008.–Vol.25.–P.109-118.

72. Woo C.S., Silberman H., Nakamura S.K. et al.Lymph node status combined with lymphovascularinvasion creates a more powerful tool for predictingoutcome in patients with invasive breast cancer //Am.J.Surg.–2002.–Vol.184.–P.337-340.

73. Wulfing P., Kersting C., Buerger H. et al.Expressionpatternsofangiogenicandlymphangiogenicfactorsinductalbreastcarcinomainsitu//Br.J.Cancer.–2005.–Vol.92.–P.1720-1728.

74. Yasuoka H., Tsujimoto M., Yoshidome K. etal. Cytoplasmic CXCR4 expression in breast cancer:induction by nitric oxide and correlation with lymphnodemetastasisandpoorprognosis//BMC.Cancer.–2008.–Vol.8.–P.340.

СоВреМеннЫЙ ВЗгЛЯд на ЛеЧение ТроФиЧеСКиХ ЯЗВИ.Л. Микитин, Г.Э. Карапетян, Л.В. Кочетова, С.В. Якимов, Р.А. Пахомова

ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

Микитин Игорь Львович,аспиранткафедрыобщейхирургииКрасГМУим.В.Ф.Войно-Ясенецкого,Карапетян Геворк Эдуардович,ассистенткафедрыобщейхи-рургииКрасГМУим.В.Ф.Войно-Ясенецкого,канд.мед.наук,Людмила Викторовна Кочетова,доценткафедрыобщейхирур-гииКрасГМУим.В.Ф.Войно-Ясенецкого,канд.мед.наук,Якимов Сергей Владимирович,профессоркафедрыобщейхирургииКрасГМУим.В.Ф.Войно-Ясенецкого,д-рмед.наук,Пахомова Регина Александровна,ассистенткафедрыобщейхирургииКрасГМУим.В.Ф.Войно-Ясенецкого,канд.мед.наук,660118,Россия,г.Красноярск,ул.П.Железняка,д.1,тел.8(391)220-13-95,e-mail:[email protected]

Статьяпосвященаодномуиздревнихразделовмедицины-лечениюран.Однаколечениедлительнонезаживающихранивнастоящеевремяостаётсяоднойизважныхпроблеммедицины.Срокизаживленияязвубольшинствапациентовсоставляют2–3месяца,урядабольныхонинезаживаютгодами,ачастотарецидивовприконсерва-тивном лечении достигает 60–70%. Большая распространенность трофических язв инедостаточная эффективность существующих консервативных методов лечения при-водяткогромномуэкономическомуущербу,вызванномупотерейтрудоспособности.

Ключевые слова:трофическиеязвы,венознаяэтиология,консервативноелече-ние,хирургическоелечение.

mODERN vIEw ON TREATmENT OF TROPhIC UlCERSI.L. Mikitin, G.E. Karapetyan, L.V. Kochetova, S.V. Yakimov, R.A. Pakhomova

Professor V.F.Voyno-Yasenetsky’s Krasnoyarsk State Medical University

Articleisdevotedtooneofancientsectionsofmedicinetreatmentofwounds.Howevertreatmentislongnothealingwoundsandnowremainstooneofimportantproblemsofmedicine. Terms of healing of ulcers at the majority of patients make 2–3 months, at anumberofpatientstheydon’tbegintoliveforyears,andthefrequencyofrecurrenceatconservativetreatmentreaches60–70%.Bigprevalenceoftrophiculcersandinsufficientefficiency of existing conservative methods of treatment lead to the huge economicdamagecausedbydisability.

Keywords:trophiculcers,venousetiology,conservativetreatment,surgicaltreatment.


Лечение трофических язв нижних конечностейявляется одной из важнейших проблем хирургии,которойпосвященымногочисленныеисследования[10,15,19,24].

Это связано с чрезвычайно большой распро-страненностью трофических язв нижних конечно-стей, отсутствием тенденции к снижению заболе-ваемости, длительностью и упорством течения;склонностью к рецидивам, стойким ограничениемтрудоспособности, частой инвалидизацией боль-ных[1,9,16,20].

Патогенез трофических язв нижних конечно-стейвенозногопроисхожденияостаетсядалекойотрешения проблемой. В механизме формированияязв можно выделить два уровня: макрогемоди-намический и микроциркуляторный. Макрогемо-динамический уровень изучен и описан в работахмногих авторов. Однако полного единогласия вэтомвопросенет.Трофическиеязвывозникаюткакпри варикозной болезни, когда просвет вен пол-ностьюсохраненидажерасширен,такиприпост-тромбофлебитическихокклюзияхистенозах,когдаимеет место механическое препятствие и размерыпутей оттока не соответствуют потребностям. Наи-более распространенной является версия о нарас-тающейврезультатенедостаточностиоттокавеноз-ной гипертензии. К сожалению, эта версия редкоподтверждаетсяреальнымиизмерениями,которыепоказывают, что давление в ортостазе почти ни-когда не превышает должного гидростатического.Более приемлема гипотеза «гидравлической бом-бардировки» тканей надлодыжечной области приработемышечно–венознойпомпызасчетнедоста-точности коммуникантов, но она не объясняет по-явлениятрофическихязвпри«варикознойболезнибез горизонтальных рефлюксов». Формы наруше-ниямикроциркуляциииинтимныймеханизмобра-зования язв представлены различными теориями,которыепоглавномукомпонентуможноразделитьначетырегруппы:1)теория«фибриновойманжет-ки»;2)аноксическая–образованиеязвзасчетар-териоло – венулярного шунтирования, артериаль-ного спазма и редукции капилляров; 3) клеточная(теория лейкоцитарной агрессии); 4) микробная[5,9,10,16,25].

Бактериальная контаминация и колонизациятрофическойязвыпроисходятвсегда,ноэтотпро-цесс,несомненно,имеетвторичныйхарактерпосленарушения барьерной функции кожи и образова-ниядефектакожныхпокровов[2,6,11,20,28].

В настоящее время в связи с успехами анти-биотикотерапии инфекций мягких тканей в со-временных рекомендациях уделяется недостаточ-ное внимание хирургическим аспектам леченияран и раневой инфекции. На современном этапепо отношению к ранам, не заживающим в тече-ние более 2-х недель, рекомендуется следующаястратегия: хирургическая обработка – некрэкто-мия, адекватное дренирование, ведение раны свлажнойсредой,использованиеоптимальныхан-тисептиков,отказотцитотоксическихсредств,ис-пользование современных перевязочных средств

согласно стадиям раневого процесса, транспортвранунеобходимыхвеществприпомощимазииперевязочного материала, использование допол-нительныхсредствсдоказаннойэффективностьюдля лечения ран. В 1 и 2 фазе раневого процессаосновные патологические изменения в ране об-условлены раневой инфекцией и некрозами (ин-фекционной,сосудистойисмешаннойэтиологии).Применение антисептических растворов способ-но ускорить ликвидацию инфекции, препятство-ватьвторичномуинфицированиюиповыситьэф-фективность некрэктомии. На рынке существуетбольшоечислоантисептиковиихэффективностьв отношении раневой инфекции подтвержденаисследованиями. Но на практике антимикробныесвойства антисептиков могут нивелироваться ихотрицательнымвлияниемнаразвитиегрануляцийвране.Оптимальнымиантисептикамивнастоящеевремя являются: 1% йодповидон, 0,01% мирами-стин, 0,02-0,05% хлоргексидин, полигексанид икомбинацияоктенидинадигидрохлоридасфенок-сиэтанолом. Оказывая антимикробное действие,данные растворы наносят тканям пациента мини-мальный ущерб. Кратность обработки зависит отвыраженности воспаления и характера экссудата.Какправило,неимеетсяпоказанийдляпримене-нияантисептиковприлечениираныв3-йфазе,заисключением обработки кожи вокруг раны с це-лью профилактики вторичного инфицирования.Дляэффективноголеченияперевязочныйматери-ал сочетают с мазями. В настоящее время соглас-ностратегииведенияранвовлажнойсредеболь-шинство мазей изготавливают на гидрофильнойоснове.Мазиполучилитакуюжеспециализацию,какиперевязочныйматериалиприменяютсядиф-ференцированно по стадиям раневого процесса.Следует отметить, что кратность нанесения мази,какправило,влияетналечебныйэффект,тембо-лее, если мазь применяется с устаревшим пере-вязочным материалом. Для большинства мазейрекомендуетсяоднократноенанесениевсутки,нопоклиническимданнымв1фазераневогопроцес-са допустимо 2-4 кратное использование мазей сантибактериальным действием, во 2 фазе -1-2-хкратное нанесение для защиты грануляций, в 3-йфазе1-3кратное–длястимуляциирепаративныхпроцессов[3,5,11,15,20,23,27].

Закрытиеранмягкихтканей–однаиздревней-шихзадачхирургии.Втечениедолгоговременидляеерешенияиспользовалитрадиционныйспособ–сближениекраевраныприпомощишовнойнити,апринеудачеприменяликожнуюпластикуилипас-сивнуютактикувнадежденазаживлениераневойповерхностивторичнымнатяжением.Вначале20-го века вместе с развитием новых технологий по-лучиломощныйстимулучениеозакрытиииран.Кнастоящемувремениизвестныметодыадгезивной,спицевой, эспандерной, жидкостно – гелевойдер-мотензии.Длясопоставлениякраевраныприменя-ютсяаппаратыразличнойконструкции–вкачествемеханизмасближенияиспользуютсяпружины,ме-таллические скобы с «эффектом памяти», стержни


срезьбой(винты),барабаныснитьюилипроволо-кой,реечно–винтовойпривод[1,4,12,18,26].

Насовременномэтаперазвитияпластическойиреконструктивной хирургии при закрытии обшир-ныхдефектовмягкихтканейвсеотчетливеепрояв-ляетсястремлениенетолькоквосстановлениюба-рьерамеждувнутреннейивнешнейсредойвцеляхподдержаниягомеостаза,ноикполучениюлучшихв функциональном и эстетическом отношении ре-зультатов.Большоевниманиеуделяетсяисследова-нию эффективности использования дозированнойспицевой аппаратной дермотензии при закрытииобширныхранмягкихтканейвпервуюфазуране-вогопроцесса[5,7,14,22,25].

Основныетрудностивлечениибольныхс тро-фическими язвами венозной этиологии обуслов-лены тем, что возникновение язвенного дефектаявляетсярезультатомсложногоидлительногопро-цессаповреждениямягкихтканей,восновекоторо-го лежат развивающиеся в них на почве хрониче-скойвенознойнедостаточностистойкиенарушениямикроциркуляциииаэробногометаболизма.Про-водимое с учетом этиопатогенетических факторовлечениетрофическихязвпоэтомупредусматриваеткомплексный подход, включающий общую тера-пию,местноекомбинированноелечениеихирурги-ческуюкоррекциюгемодинамическихрасстройств,как основную причину развития трофических на-рушений. Хирургическая коррекция гемодинами-ческих нарушений является основным, заключи-тельнымэтапомлечениятрофическихязв,ноиз-завысокого риска гнойно – септических осложненийпринципиальнодолжнабытьвыполненапослеза-живления трофического дефекта. В связи с этимпредставляется весьма актуальным внедрение вклиническуюпрактикуэффективныхметодовлече-ниятрофическихязв,реальносокращающихсрокипредоперационной подготовки больных, снижаю-щих риск развития послеоперационных осложне-ний и повышающих эффективность проводимогобольнымстрофическимиязвамивенознойэтиоло-гиикомплексноголечения.Дляускорениязаживле-ниятрофическихязвавторамииспользованактив-норазвивающийсявпоследнеедесятилетиеметодклеточнойтерапии,основанныйнаиспользованиикультивируемых invitro фибробластов. Проведен-ные в этой области исследования показали, чтокультивируемыеinvitroфибробласты,хорошосебязарекомендовавшие первоначально в камбустио-логии для лечения ожоговых ран, имеют хорошиеперспективы применения в лечении трофическихязв,характеризующихсярезкимнарушениеммета-болизматканейвобластиязвенногодефекта.Это,в свою очередь, послужило основанием к прове-дению дальнейших исследований, направленныхнетольконаизучениепроисходящихвтканяхподвоздействием трансплантированных клеток физи-ологических процессов (репаративная активностьтканей, скорость репаративных процессов), но исоздания системы контроля и регуляции этих про-цессов для получения наиболее благоприятныхрезультатов в каждом конкретном случае. После

предварительной подготовки трофической язвы,направленной на купирование явлений остроговоспаления и уменьшение микробного загрязне-ния,больнымпроводиласьпересадкадермальногоэквивалента.Площадьнеобходимогодляпересад-кидермальногоэквивалентаопределяласьсоответ-ственно размерами язвенного дефекта. Непосред-ственно пересадка осуществлялась в асептическихусловиях с наложением влажно – высыхающейзащитнойповязкинаддефектом,обеспечивающейоптимальные условия для трансплантированныхклеток. Постельный режим соблюдался в течение7-8часовпослепересадки[7,13,15,19,21].

Применение дермальных аллогенных фиброб-ластовчеловекавкомплексномлечениибольныхстрофическими язвами венозной этиологии досто-верно увеличивает скорость их эпителизации, засчетэтогосущественнымобразомсокращаетсявре-мякзавершающемуэтапулечения–хирургическойоперации,направленнойнаустранениеилисниже-ниефлебогипертензии,какосновнойпричиныраз-вития заболевания. Некоторые авторы предлагаютвключатьвкомплексконсервативноголечениятро-фических язв венозной этиологии низкоинтенсив-ноелазерноеизлучениепоразработаннымметоди-кам[8,13,17,21,28].

В процессе консервативного лечения исполь-зовались терапевтические лазерные аппараты:«АФДЛ-1»,«Скаляр–1/40»и«Улан-БЛ-20»смаг-нитными насадками и универсальными блоками– излучателями (синим, зеленым, желтым и крас-ным). Сеансы лазеротерапии проводили во времяперевязокпослесанацииязвенныхдефектов0,02%растворомхлоргексидина.Применялидистанцион-ноеиконтактноеоблучениетрофическихязввза-висимостиотрешаемойзадачи[3,7,15].

Дляповышенияэффективностивоздействиянапораженные ткани физических факторов, предло-женспособлечениятрофическихязв,предусматри-вающийприменениемагнитногополяилазерногоизлученияодновременноввидимомиинфракрас-ном диапазонах спектра с учетом фаз язвенногопроцесса[9,19,24].

Применение комплексного лечения, включаю-щего лазеротерапию венозных трофических язв спервоначальнойплощадьюменее20см2дополнойэпителизации дефектов или послеоперационныхран,атакжекоррекциювенозногокровотокаспри-менениемновыхмедицинскихтехнологийиучетомданных дуплексного сканирования, обеспечиваетдостижение наилучших ближайших и отдаленныхрезультатов[7,15,20,28].

Основнымвлечениивенозныхтрофическихязвявляется коррекция патологических рефлюксов иустранение патологической венозной емкости хи-рургическим путем. Однако многие хирурги пред-почитают выполнять оперативное вмешательствопослеполногозакрытияязвенногодефектанафонекупирования воспалительного процесса в окружа-ющих тканях, что требует длительного времени ибольшихрасходов,приэтомневсегдаудаетсяза-крытьтрофическиеязвы[3,5,16,20,24].


Хроническая венозная недостаточность ниж-них конечностей характеризуется нарушениямивенозногооттока,ведущимикдезорганизациире-гионарнойсистемымикроциркуляции.Приконсер-вативном лечении трофических язв патогенетиче-скиобосновано применение средств, улучшающихмикроциркуляцию, трофику сосудистой стенки- антиоксидантов, витаминов, антигистаминных ианаболическихпрепаратов.

Разнообразие предложенных методов свиде-тельствует о неудовлетворенности результатамиприменения каждого из них. Вследствие этого со-храняется актуальным поиск новых патогенетиче-ски обоснованных методов лечения трофическихязв.Длякоррекцииобщихнарушенийинормали-зациисостояниятканей,усилениеихрегенерации,борьбусишемией,нормализациюлимфообраще-ния,атакжекоррекциюгемостазаворганизме.Этизадачи стараются решить как путем примененияконсервативнойтерапии,такидополнительныххи-рургическихметодов.

Cписок литературы1. Бабаджанов Б.Р. Комплексная терапия дли-

тельнонезаживающихтрофическихязв/Б.Р.Ба-баджанов, И.Ю. Султанов // Ангиология и сосу-дистаяхирургия.-2002.-№3(приложение).-С.18.

2. Богачев В.Ю. Фармакотерапия хроническойвенозной недостаточности нижних конечностей /В.Ю.Богачев//Consilium-Medicum.-2003.–Т.05.-№4.

3. Бубнова H.A. Патогенез отечного синдромаприхроническойлимфовенознойнедостаточности/H.A.Бубнова//Отекиприлимфовенознойнедо-статочности: Матер, сателлитного симпозиума. IIIконф.ассоциациифлебологовРоссии.-РнД.,2001.-С.6-9.

4.ВасютковВ.Я.Трофическиеязвыголениисто-пы/В.Я.Васютков,Н.В.Проценко.-М.:Медицина,1993.-160с.

5. Вин Ф. Трофические язвы нижних конечно-стей/Ф.Вин//Флеболимфология.-1998.-№7.-С.10.

6.ГуруковШ.Д.Аллотрансплантациякультиви-рованных фибробластов на незаживающие раныпослеаутодермопластики/Ш.Д.Гуруков//Бюлл.эксп.биологииимедицины.-1991.-№5.-С.-542-544.

7.ДюдюкинаН.В.Эмбриональныеклеткикожив лечении длительно незаживающих ран / Н.В.Дюдюкина,Н.Г.Колосов//Тезисыдокладовнауч.сессии, посвященной 65-летию НГМА. – Новоси-бирск,2000.-С.452.

8.КириенкоА.И.Венозныетрофическиеязвы/А.И.Кириенко,В.Ю.Богачев,Л.И.Богданец//Спра-вочникполиклиническоговрача.–М.,2002.-Т.1.

9. Лимфостимуляция в комплексном лечениибольныхсоблитерирующимизаболеваниямиарте-рийнижнихконечностей/В.В.Кунгурцев,А.И.Ши-манко,А.Н.Пищитаидр.//КонгресслимфологовРоссии:Сб.материалов.-М.,2000.-С.144.

10. Лохвицкий C.B. Диагностика и хирургиче-скаякоррекциянарушенийлимфооттокапривари-кознойболезни/C.B.Лохвицкий,А.Д.Богомолов,Г.К.Магзумов//Клин,хирургия.-1984.-№7.-С.32-35.

11.Местноелечениевенозныхтрофическихязв/БогачевВ.Ю.,БогданецЛ.И.,КириенкоА.И.идр.//Consilium-Medicum.-2001.-Т.3.-№11.

12. Микроциркуляция при хронической веноз-ной недостаточности нижних конечностей: от соз-данияфармакологическихмоделейдоразработкиновыхметодовлечения/С.Е.Virgini-Magalhles,D.A.Bottino,Е.Bouskela//Флеболимфология.-2002.-№14.-С.12-15.

13. Реабилитация больных, перенесших тром-боз глубоких вен / А.И. Кириенко, В.В. Андрияш-кин,З.А.Глатовратский,Я.Г.Исхаков//Consilium-Medicum.-2001.-Т.3.-№11.

14.СавельевB.C.Флебология/B.C.Савельев.-М.:Медицина,2001.-661с.

15.Структурнаяорганизациятрансплантирован-ныхкомплексовтканейнасосудистойножке/И.В.Майбородин,М.С.Любарский,A.B.Домниковидр.//Патологиякровообращенияикардиохирургия.-2001.-№3.-С.50-55.

16.Сочетаннаяхирургическаякоррекциявеноз-ной недостаточности и лимфооттока при заболе-ванияхвеннижнихконечностей/Н.Ф.Дрюк,Л.Н.Костенко,Н.К.Бульба,О.Н.Лазаренко//Клин.хир.-1981.-№7.-С.9-12.

17.СтоляровС.А.Морфологическиеизменениялимфатическихсосудовприхроническойвенознойнедостаточностинижнихконечностей/С.А.Столя-ров // Конгресс лимфологов России: Сб. мат. М.:НЦССХим.А.Н.БакулеваРАМН.–М.,2000.-С.53.

18.Сравнительныйанализкожнойаутопластикитрадиционнымиметодамиисиспользованиемкле-точнойкультурыфибробластов/Н.М.Жилина,В.Б.Иванов,H.H.Кореньидр.//Вестникновыхмеди-цинскихтехнологий.-1997.-№4.-С.1-2.

19. Ультразвуковое сканирование с цветнымкартированием в исследованиях флебогемодина-мики нижних конечностей / А.Г. Кайдорин, A.M.Караськов,B.C.Руденкоидр.//Ангиологияисосу-дистаяхирургия.-2000.-Т.6.-№3.-С.27-35.

20. Хирургическая анатомия нижних конечно-стей, трофические язвы и длительно незаживаю-щиераны/КоненковВ.И.,ЛюбарскийМ.С.,Акра-мов Э.Х. и др. - Бишкек-Новосибирск: НЦРВХ МЗKP,2009.-376с.

21.Хроническаявенознаянедостаточностьниж-них конечностей. Не спешите резать вены! / А.И.Кириенко, P.A. Григорян, В.Ю. Богачев и др. //Consilium-Provisorum.-2003.-Т.3.-№2.

22. Швальб П.Г. Повышенное венозное сопро-тивление: гемодинамическая основа формирова-нияхроническойвенознойнедостаточностинижнихконечностей/П.Г.Швальб//Флеболимфология.-2001.-№13.-С.4-7.

23.Fibrinogenadsorbtionanewtreatmentoptionforvenouslegulcers?/M.Stucker,C.Moll,T.Rudolph//Vasa.-2011.-Vol.32(3).-P.173-177.


24.Pathogenesisoftherapyrefractoryulcuscruris/ M. Stucker, K. Harke, T. Rudolph, P. Altmeyer //Hautarzt.-2013.-Vol.54(8).-P.750-755.

25.Thediagnosisandmanagementof689chroniclegulcersinasingle-visitassessmentclinic/D.J.Adam,J.Naik,T.Hartshorne//Eur JVaseEndovascSurg. -2012.-Vol.25(5).-P.462-468.

26. Stansby G. Subfascial endoscopic perforatorsurgery (seps) / G. Stansby, P. Lintott // Angiologyandvascularsurgery.–2009.–Vol.51-P.34-40.

27.Understandingvenouslegulccrpain:resultsofalongitudinalstudy/K.A.Nemeth,M.B.Harrison,I.D.Graham,S.Burke//OstomyWoundManage.2010.-Vol.50(1).-P.34-46.

28. Venous leg ulcers after hip replacement.A clinical evaluation at 5 to 12 years / J.S. Mehta, N.Nicolaou,S.Kiryluk,M.J.Fordyce//JBoneJointSurgBr.-2013.-Vol.85(7).-P.960-962.

индУКЦиЯ неоЛиМФогенеЗа Р.А. Рустамханов


Рустамханов Расул Айдарович,ассистенткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,450000,Россия,Респ.Башкортостан,г.Уфа,ул.Ленина,д.3,тел.8(347)237-43-58,e-mail:[email protected]

Представленобзорлитературы,посвященныйпроблемеиндукции,транспланта-ции и искусственного создания новых лимфатических узлов. Освещены результатыисследованийотечественныхизарубежныхученыхвданнойобласти.

Ключевые слова: новыйлимфатическийузел,индукциянеолимфогенеза,про-тивоопухолевыйспецифическийиммунитет,иммунотерапия.

INDUCTION OF NEOlImFOgENESISR.A. Rustamkhanov

Bashkir State Medical University, Ufa

An overview of literature devoted to the problem of induction, transplantation andartificial creation of new lymph nodes has done. Results of research of domestic andforeignscholarsinthefieldwerepresented.

Keywords: new lymph node, induction of neolimfogenezis, antitumor specificimmunity,immunotherapy.

Лимфатическая система обеспечивает водный,окислительный, иммунный гомеостаз организ-ма, поддерживает постоянство белкового, липид-ного, минерального равновесия между тканевойжидкостьюикровью.Чтокасаетсялимфатическихузлов, то сегодня не вызывает сомнений тот факт,чтоэтиорганыучаствуютвдвухсистемах–лимфа-тической и лимфоидной. Лимфатическая системапредставлена синусной системой лимфатическогоузла, наполненной лимфой, которая «перекачива-ется»изафферентныхсосудовузлавэфферентныеблагодаря сократительной деятельности гладко-мышечного аппарата лимфоузла. С другой сторо-ны,лимфоиднаяпаренхималимфатическогоузла,несомненно,должнабытьотнесенаклимфоидной(иммунной) системе, поскольку выполняет функ-циюпонейтрализациитогоантигенногоматериала,

которыйпоступаетв узел с афферентнойлимфой,т.е.функцию,котораяназываетсяинтракорпораль-нойестественнойлимфодетоксикацией[4].

Лимфатическаясистемаявляетсясоставнойча-стьюсосудистойипредставляеткакбыдобавочноерусловенознойсистемы,втеснойсвязискоторойона развивается и с которой имеет сходные чертыстроения. Лимфатические узлы расположены походулимфатическихсосудов,вместеснимисостав-ляютлимфатическуюсистему[6].

У млекопитающих, в том числе и у человека,число лимфатических узлов постоянное (600-800ед.). Они закладываются внутриутробно и функ-ционируют в течение жизни. Вследствие контактасинфекционнымиилиинымиагентами,свозрас-томчислофункционирующихлимфатическихузловуменьшается (300-600 ед.). Снижение числа лим-


фатическихузловиихактивностисоздаютпредпо-сылки к развитию различных заболеваний, в томчислеирака[7].

Несмотряназначительноеколичествонаучныхработ, посвященных лимфатической системе, досихпоростаютсявопросы,требующиеответа,рас-шифровки, возможно и иной трактовки. Особен-но это касается онкологических заболеваний, длякоторых характерно вовлечение лимфатическо-го аппарата в патологический процесс [7]. Созда-ние новой лимфоидной ткани, способной вызватьспецифический иммунный ответ, может оказатьсяпрорывом в лечении таких заболеваний как рак итяжелыхинфекций,используяиммунотерапию[13].

Сцельюпротиводействияразвитиюнеопласти-ческих процессов японские ученые осуществилипересадку мыши искусственного лимфатическогоузла, и он успешно начал производить иммунныеклетки. Искусственный лимфатический узел, кото-рыйиспользуютNoriakiOkamoto,RisaChihara,ChioriShimizu,SogoNishimotoandTakeshiWatanabe[11]изинститутафизическихихимическихисследованийRIKEN в Японии (Institute of Physical and ChemicalResearch-RIKEN)состоитизколлагеновогокарка-са, пропитанного стромальными и дендритнымиклетками, полученного из тимуса новорожденныхмышей. Эту «конструкцию» сначала имплантиро-вали мыши со здоровой иммунной системой, ко-торую вакцинировали безвредным антигеном, чтовызывает иммунный ответ. Стромальные клеткипривлекаливискусственныйузелклеткииммуннойсистемы(TиBлимфоциты)здоровогоорганизма.Послеэтоголимфатическийузелперенесливмышьс нефункционирующей иммунной системой. Лим-фоциты быстро распространялись из искусствен-ного узла в собственные лимфатические узлы жи-вотных, которые были «пустыми» из-за отсутствияиммунной активности. Когда исследователи ввелибезвредныеантигенымышамсиммуннойнедоста-точностью,пересаженнаяиммуннаясистемаактив-нооткликнулась,производствомбольшогоколиче-ства лимфоцитов для нейтрализации чужеродныхмолекул,этареакциясохраниласьичерезмесяц.

Метастатическая активность раковых клетокчастобываетсвязанасактивностьюклеточнойин-вазии.Аноикозявляетсявидомапоптоза;онвозни-кает из-за недостаточных или ненадлежащих кон-тактоввклеточнойматрице [9,10].Аноикозиграетважную роль в регуляции тканевого гомеостазаприреконструкцииткани,атакжевразвитииопу-холевыхметастазов,поэтомуналичиесопротивля-емости аноикозу считается важным фактором дляметастазированияраковыхклеток.Такимобразом,вещества, индуцирующие аноикоз, могут статьновым противометастатическим средством [3].Противоопухолевый иммунный ответ, вызванныйвследствиеактивацииновыхлимфатическихузлов,способениндуцироватьклеточныйиммунитетвза-интересованнойобласти.

Первые эксперименты по созданию лим-фатических узлов

Впервые о создании новых лимфатических уз-

ловупоминалосьвстатьедоктораГенриЛ.Джаффе(BellevueHospital,Нью-Йорк)в1928году.

Первые свои эксперименты они проводили наморскихсвинках.Ксожалению,ихпервыйопытока-зался неудачным, потому что трансплантация лим-фатическихузловшеиуморскихсвинокнеизбежноприводилакабсцедированиювпослеоперационномпериоде.Ониэтосвязывалиспервичныминфици-рованием лимфатических узлов. Даже использова-ние молодых морских свинок, около 25-дневноговозраста, часто давали тот же результат. В даль-нейшем, отказавшись от исследований на морскихсвинках,онииспользоваликрыс-альбиносов,кото-рыевесьмаустойчивыкгнойнойинфекции.Ониис-пользоваликрысвозрастомоттрехдопятинедель.Пересадка лимфатических узлов крысам-альбино-самоказаласьуспешнойв90%случаях.

Результаты трансплантации изучали с интерва-лом в 24 часа с первых по 35 сутки. Большинстволимфатических узлов были удалены на вторые иседьмыесутки,таккакэтопериоднаиболееактив-нойрегенерации.ПолученныетканификсироваливраствореБоуэна,раствореХеллииспирте.

Вконцепервыхсутокобнаруживалиобширныйнекроз в центре пересаженного лимфатическогоузла. Также в периферическом синусе узла былинайдены несколько лимфоцитов. Большая частьретикулума при пересадке была сохранена, хотя ибыласкрытавцентральнойчастисклеточным«му-сором».Сосудывтканивокругпересаженнойобла-стибылинерасширены.

К концу вторых суток результаты транспланта-цииидентифицировалисьчетче.Центральнаязонанекроза,былазначительноуменьшеннавразмерах,периферическиекраяхорошосохранившейсятканиивпромежуточнойзонегиперпластическийретику-лум.Ретикулумсодержалбольшоеколичествоми-тотическихфигур.Маргинальнаязонасодержалавосновноммалыелимфоцитыислучайныебольшиелимфоциты.Вобластиворотлимфатическогоузлабылиобнаруженырасширенныекровеносныесосу-ды,акровьпроникающаявузелраспространяласьпопериферии.

На третий день после трансплантации некро-тических масс становилось меньше, а ретикулумболеезаметным.Поперифериинаблюдаласьзонамалых лимфоцитов, среди которых встречались иболее крупные лимфоидные клетки. Много лим-фоиднойтканиобразовывалосьизретикулума,гдегиперплазия ретикулярных клеток являлась болеезаметной. Формирование лимфоцитов наблюда-лось также в соединительной ткани за пределамипересаженноголимфатическогоузла.

На четвертый день клеточный «мусор» прак-тически отсутствовал. Пересаженный лимфатиче-скийузелбольшебылпохожнанормальныйлим-фатический узел с организованными сосудами вобласти ворот. Образование лимфоидной тканинаблюдалось также за пределами пересаженно-го лимфатического узла. Выявлялась тенденция кструктурированию периферии и мозговой частилимфатическогоузла.


Через пять суток регенерация лимфатическо-гоузлапрактически былазавершена.Пересажен-ный лимфатический узел еще больше напоминалнормальный. Лимфатические капилляры в воро-тах узла были заполнены лимфоцитами. Ретику-лум становился еще заметнее, а количество мито-зовувеличивалось.Уновоголимфатическогоузластановилисьразличимыкораимозговоевеществолимфатическогоузла.

Нашестыесуткипересаженныйузелполностьюрегенерировал. Эфферентные лимфатические со-суды прослеживались от ворот узла и в окружаю-щихтканях[12].

Феномен неолимфогенезаФеноменнеолимфогенезавпервыеописанвра-

ботахГанцеваШ.Х.[1].Неолимфогенезэтообразо-ваниеновых,упрощенногостроениялимфатическихузлов взамен тех, которые потеряли возможностьпротивостоятьметастатическимраковымклеткам.

Вновьобразованныйлимфатическийузелиме-етединыйсосуд–афферентныйиэфферентный(внорме–4-6афферентныхи1эфферентныйсосуд).Неолимфогенезприраке-примерадаптационныхресурсов и саморегуляции биологических системв противостоянии неопластическим процессам [2].Стимуляция развития приносящих лимфатическихсосудов связана с продукцией VEGF (фактор ро-ста эндотелия сосудов) первичной опухолью [8].Вновьобразованныелимфатическиеузлыизученыгистологически. Все они имеют типичную гистоло-гическую структуру лимфатического узла. Появле-ниевновьобразованныхлимфатическихузловприраке можно рассматривать как компенсаторныймеханизм естественной противоопухолевой защи-ты.Лимфоциты,содержащиесявэтихлимфатиче-скихузлах,обладаютвысокимпротивоопухолевымпотенциалом. Это объясняется индукцией специ-фическогопротивоопухолевогоиммунитета.

По данным классических анатомических из-даний, формирование лимфатической системыу человека завершается на этапе эмбриогенеза, ивсеизменениясводятсякуменьшениюколичестваобщей массы лимфоидной ткани и ее активности.Этиданныесущественновлияютвцеломнатеориюразвитиялимфатическойсистемывнормеиприпа-тологии,вчастности,онкологии[7],таккаксоздаютпредпосылки к пересмотру роли лимфатическойсистемыприметастазахракаврегиональныйлим-фатическийколлектор[2].

Входевыполнениянаучнойработыисследова-телиустановилиновые,ранеенеописанныефактыприметастатическомраке–неомикролимфангио-генезсзамещениемкапсулылимфатическогоузлаинеолимфогенезприблокесторожевоголимфати-ческогоузла,авпоследующемидругих[2].

Целевоеиспользованиелекарственныхсредствнового поколения на базе регуляторных факторовклеток протективной системы – цитокинов, моно-клональных антител к ним и их рецепторам и ан-тагонистам позволит управлять процессами вос-паления, остеогенеза, ангиогенеза и склерогенеза.Воздействие на регионарные лимфатические узлы

позволит корригировать процессы канцерогенеза,локального ангиогенеза опухоли и лимфогенногометастазирования[5].

Таким образом, изыскания ученых по даннойпроблематикеявляютсяактуальными,ипосейдень.Полученныерезультатымноголетнихисследованийдоказывают, что лимфатическая система, а в част-ности«аденология»являетсяперспективнымнауч-нымнаправлением.

Изучениемеханизмовиндукциииспособовре-гуляции неолимфогенеза, предоставит в перспек-тиве возможность задействовать новые лимфа-тические узлы в пораженных раковыми клеткамиобластях. Внедрение индуцированных лимфати-ческих узлов в клиническую онкологию позволитпо-новомувзглянутьналечениепервичныхимета-статическихопухолей.

Индукцияновойлимфоиднойтканиможетбытьважнымивыгоднымметодомдлясозданиядости-жений в области иммунотерапии, а также для ис-следования физиологических функций лимфоид-нойтканивестественныхусловиях.

Список литературы1.ГанцевШ.Х.Новыетехнологиидиагностикии

леченияракамолочнойжелезы//Креативнаяхи-рургияионкология.-2009.-№1.-С.6-9.

2. Ганцев Ш.Х. Новое к теории метастазирова-нияракаиподходамкеголечению//Креативнаяхирургияионкология.-2010.-№4.-С.5-11.

3.КанедаА.,ГанцевШ.Х.,УмезаваК.Ингиби-рованиеклеточнойинвазииииндуцированиеано-икоза в клетках меланомы у мышей при помощипротивовоспалительногопрепаратаDTCM-глутари-мида//Креативнаяхирургияионкология. -2012.-№3.-С.4-9.

4. Коненков В.И., Бородин Ю.И., ЛюбарскийМ.С. Лимфология. – Новосибирск: Манускрипт,2012.–С.4-5.

5. Коненков В.И., Бородин Ю.И., ЛюбарскийМ.С. Лимфология. – Новосибирск: Манускрипт,2012.–1096с.

6.ПривесМ.Г.Анатомиячеловека.–М.:Меди-цина,1985.–454с.

7. Способ моделирования неолимфогенеза вэксперименте. Патент на изобретение № 2422914,зарегистрирован27.06.2011г.

8. Фильченков А.А. Лимфангиогенез и метас-тазированиеопухолей. -М.:Онкология, -2009.-Т.11.-№2.-С.94-103.

9. Coates J.M., Galante J.M., Bold R.J. Cancertherapy beyond apoptosis: autophagy and anoikis asmechanismsofcelldeath//J.Surg.Res.-2010.–Vol.164.–P.301-308.

10. Grossmann J. Molecular mechanisms ofdetachment-inducedapoptosis-anoikis//Apoptosis.-2007.–Vol.7.–P.247-260.

11. Noriaki O., Risa C., Chiori S., Sogo N., TakeshiW. Artificial lymph nodes induce potent secondaryimmuneresponsesinnaiveandimmunodeficientmice//TheJournalofclinicalinvestigation,2007.–Vol.117.–Р.997-1007.


12. Henry L. Jaffe, Maurice N. Richter. Theregenerationofautoplasticlymphnodetransplants//The journal of experimental medicine. – 1928. – Vol.XLVII.–P.977–983.

13. Synthesis of artificial lymphoid tissues withimmunologicalfunction/Y.Kobayashi,T.Watanabe//TrendsinImmunology.-2010.–Vol.31.–P.422-428.

ПериТонеаЛЬнЫЙ КанЦероМаТоЗ. оБЗор МироВого оПЫТа

С.В. Соломенный, Р.С. Минигазимов

ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет,кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПОГБУЗ Республиканский клинический онкологический диспансер, г. Уфа

Соломенный Сергей Владимирович,аспиранткафедрыонкологиискурсамионкологииипатологическойанатомииИПОБГМУ,450054,Россия,РеспубликаБашкортостан,г.Уфа,Пр.Октября,д.73/1,e-mail:[email protected]Минигазимов Рамиль Султанович,доценткафедрыанатомиичеловекаБГМУ,канд.мед.наук

Втечениетрехпоследнихдесятилетийпониманиебиологииимеханизмоврас-пространения опухолей с внутрибрюшинной диссеминацией, а также пониманиезащитнойфункцииперитонеальногоплазменногобарьера,участвующеговотграни-чениираспространенияопухоли,выявилоконцепцию,чтоПКэтоместнораспростра-ненныйпроцесс:приотсутствииотдаленныхметастазов,комбинированныеподходы,сочетающиевсебеагрессивнуюциторедукцию,внутрибрюшиннуюхимиоперфузиюисистемнуюхимиотерапиювнастоящеевремясчитаютсяперспективнымиметодамилечения исходя из имплантационной теории канцероматоза. Продемонстрированысовременныеметодылеченияперитонеальногоканцероматозаприопухоляхразлич-нойлокализации,позволяющиеоптимальноконтролироватьместнораспространен-ныйпроцессзаболевания.

Ключевые слова:перитонеальныйканцероматоз,перитонеальныйплазменныйбарьер,циторедуктивнаяхирургия,внутрибрюшнаяхимиоперфузия,выживаемость.

PERITONEAl CARCINOmATOSIS. REvIEw OF wORlD ExPERIENCE

S.V. Solomenny, R.S. Minigazimov

Bashkir State Medical University, Oncology Chair with courses of Oncology and Pathoanatomy Republican Clinical Oncology Dispansery, Ufa, Russia

During the last three decades, the understanding of the biology and pathways ofdissemination of tumors with intraperitoneal spread, and the understanding of theprotective function of the peritoneal barrier against tumoral seeding, has promptedtheconcept thatPC isa loco-regionaldisease: inabsenceofother systemicmetastases,multimodal approaches combining aggressive cytoreductive surgery, intraperitonealhyperthermic chemotherapy and systemic chemotherapy have been proposed and areactuallyconsideredpromisingmethodstoimproveloco-regionalcontrolofthedisease,andultimatelytoincreasesurvival.TheaimofthisreviewarticleistopresenttheevidenceontreatmentofPCindifferenttumors,inordertoprovidepatientswithapropersurgicalandmultidisciplinarytreatmentfocusedonoptimalcontroloftheirlocoregionaldisease.

Keywords:peritonealcarcinomatosis,blood-peritonealbarrier,cytoreductivesurgery,intraperitonealchemotherapy,survival.


Перитонеальный канцероматоз (ПК) являетсяоднимизвидовметастазированиязлокачественныхопухолей,которыйдосихпоростаетсясложнымдлясвоевременнойдиагностикиилечениявовсеммире.

ПредложенныеметодылечениябольныхсПКвсвоем большинстве исходят из имплантационнойтеории. Эта теория рассматривает патологическийпроцесс,каклокальный,лечениекотороговсвоембольшинстве проводится на основе прямого воз-действиянабрюшинныепатологическиеочаги.

Генез этого заболевания может быть объясненбиологическими свойствами первичной опухоли,строениемперитонеальногоплазменногобарьера,нарушениемлимфоциркуляцииит.д.Углубленноепонимание всех этапов ПК могут видоизменитьтерапию этого заболевания. ПК это динамическийи многоступенчатый процесс, который может реа-лизоваться одновременно разными механизмами[1-4]. Например, ПК при перитонеальной псевдо-миксоме характеризуется преимущественно лим-фогеннымметастазированием,априракежелудкаи ободочной кишки одновременно имплатацион-нымилимфогеннымпутями.

ПК при колоректальном ракеЧастотаразвитияПКприколоректальномраке

составляет 20-25%. Во время оперативного вме-шательстваонвстречаетсявсреднемв7%случаев.Прогрессированиезаболеванияввидеопухолевогопоражениябрюшиныпослерадикальныхоперацийвстречаетсяв4-19%наблюдений.Вслучаерециди-ваколоректальногоракаПКвыявляетсяболеечему44%пациентов.Упреобладающейчастипациен-тов с колоректальным раком диагноз заболеванияустанавливаетсявтойстадии,когдаопухольюужепораженысоседниеорганы,либоопухольраспро-страниласьнабрюшину.ПКявляетсяоднойизос-новныхпричинсмертиприракеободочнойкишки[5,6,14].

Больныесколоректальнымракомисинхроннымперитонеальнымканцероматозомвсегдасчиталисьтруднымидлялечения:продолжительностьихжиз-ни ограничена, функциональный статус невысок,химиотерапия неэффективна и часто невозможнаиз-за частичной или полной многоуровневой ки-шечной непроходимости. Это мнение нашло под-тверждениевклиническомисследованииEVOCAPE1иванализесингапурскойбазыданныхбольныхсметастатическимракомтолстойкишки[7,9].Суще-ствует пока единственный анализ результатов ле-чениябольныхсколоректальнымперитонеальнымканцероматозом (КПК) с проведением современ-ныхсхемхимиотерапиисприменениемоксалипла-тинаииринотекана[10].Данныебылисуммированыиз двух крупных рандомизированных исследова-ний больных с метастатическим колоректальнымраком.БольныесКПКимелихудшуюмедианувы-живаемости по сравнению с больными с другимилокализациями метастазов (печень, лёгкие) 12,7мес.против17,6мес.(p<0,001).Больныесизолиро-ваннымперитонеальнымканцероматозомвстреча-лиськрайнередко:всего44больныхиз2101(2,1%).Медианавыживаемостибезпрогрессииопухолиу

больныхсканцероматозомбыла5,8мес.против7,2мес.убольныхсдругимилокализациямиметаста-зов. В начале восьмидесятых годов прошлого сто-летиядокторПолШугабейкер(Dr.PaulSugarbaker)подошёлкПКкаккместнораспространенномупро-цессу,анеметастатическому[14,11,20].

В 2009 году мета-нализ клинических исследо-ванийбылпредставленАвстралийскимиавторами[8]. Внеговошлиданныеизголландскогорандо-мизированного исследования, французского ран-домизированного исследования (не набравшегодостаточного количества больных) [11], ретроспек-тивный сравнительный анализ французской груп-пыисследователей(ссовременнойхимиотерапиейв стандартной группе и медианой выживаемости23,9мес.против62,7мес.убольныхпослеполнойциторедукции) [17], аналогичное скандинавскоеклиническоеисследование(14мес.против32мес.)[14]. Группа Питсбургского университета привеласреднююпродолжительностьжизниубольных,по-лучавшихтолькохимиотерапию-16,8мес.против34,7мес.убольных,послециторедукциисинтра-операционной и системной химиотерапией [15].Неследуетзабывать,чтоприведённыеданныепо-лучены из высокоспециализированных центров поциторедуктивной хирургии, занимающихся этимвопросомнеоднодесятилетие.Определениепока-занийкциторедукции,правильныйотборбольныхдляэтойоперации–весьмасложныйисубъектив-ныйпроцесс,основанныйнаиндивидуальномопы-теианализематериала.Отработкаистандартиза-циявопросовоценкиПКприколоректальномраке,попрежнему,остаетсяоткрытымикрайнеактуаль-нымвопросомклиническойонкологии,требующимдальнейшейотработкивпроспективныхрандоми-зированныхисследованиях[23,24].

ПК при раке желудкаЧастотаразвитияПКприракежелудкасостав-

ляет от 30 до 40 %. Проникновение опухолевыхклетокчерезстенкуорганаспоследующейлимфо-генной диссеминацией являются важными факто-рами, влияющими на прогноз при раке желудка.Когда опухолевые клетки проникают через сероз-нуюоболочкуоргана,ПКнеобратим[18,19].

Несмотрянатенденциюкснижениюуровняза-болеваемостиракжелудка(РЖ)сохраняетлидиру-ющие позиции в структуре онкологической забо-леваемости [13,15,19].НаиболеечастымвариантомметастазированияРЖостаетсяПК[18],которуювы-являют у 30-40% больных РЖ. Имплантационныйпуть метастазирования характеризуется наиболеепессимистическим прогнозом на фоне других пу-тей диссеминации, медиана выживаемости такихбольных составляет от 1,0 мес. до 3,1 мес. и зави-сит в первую очередь от степени распространенияканцероматоза. В группе пациентов с импланта-ционными метастазами системная химиотерапия,какправило,малоэффективнаснаиболеенизкимиуровнями объективных реакций, незначительнымповышением медианы выживаемости и отсутстви-ем 5-летней выживаемости. Качественно новымэтапомразвитиякомбинированноголечениядиссе-


минированногоРЖсталовнедрениевклиническуюпрактикуциторедуктивныхоперацийвкомбинациис ГИИХ и системной химиотерапией. Перспектив-ным направлением в онкологии является исполь-зованиеГИИХвадъювантномрежимеубольныхсместно-распространенным РЖ и высоким рискомимплантационного метастазирования. В 2004 г.Кохрейновским сообществом проведен мета-ана-лиз11проспективныхрандомизированныхисследо-ванийэффективностииспользованияадъювантнойвнутрибрюшинной химиотерапии у радикальнооперированных больных с местнораспространен-ным РЖ [20]. В общей сложности в исследованииучаствовали 1161 пациента. Мета-анализ показалстатистически вероятное преимущество комбини-рованноголечениявсравнениис группойконтро-ля.Наилучшиерезультатыобщейибезрецидивнойвыживаемости получены при проведении ГИИХ.Такимобразом,сегоднявсечащеприменяетсяком-бинацияактивныхспособовлечениябольныхРЖсиспользованиемциторедуктивныхвмешательствиГИИХ,чтоотражаетизменениепарадигмылеченияместнораспространенного и диссеминированногорака желудка и является эффективной альтерна-тивой ранее принятому консервативному способулечения. Полученные в нескольких исследованияхрезультатывносятпринципиальныекоррективывовзглядыналечениегруппыпациентов,страдающихракомжелудкаитрадиционноотносящихсякгруп-пе инкурабельных [21]. Комбинированная терапиясиспользованиемГИИХобеспечиваетдлительнуювыживаемость в группе больных интраперитоне-ально диссеминированым раком желудка с про-ведением тщательного отбора с учетом критериеввключения.

ПК при раке яичниковЧастотаразвитияПКприракеяичниковсостав-

ляетот60до75%.Ракяичников(РЯ)вотличиеотдругихзлокачественныхновообразованийхаракте-ризуется преимущественно имплантационным ме-тастазированием.

На сегодняшний день с целью улучшения от-даленных результатов у пациентов с ЭРЯ мы ну-ждаемся в изменении стратегии лечения. Соглас-ноданнымлитературы,циторедуктивнаяхирургияпредставляетнаиболеезначимыйпрогностическийиклиническизначимыйпредиктивныйфакторвы-живаемости у пациентов со стадией IIIC/IV ЭРЯ[30,34,38].

Циторедуктивная хирургия с перитонэктомиейвпервыеописанаПоломШугабейкером(SugarbakerPH) с небольшими техническими вариациями, от-работанными в рамках 15-летнего опыта клиникиМиланскогоуниверситета[32-35].

Этолечениевключаетвсебяперитонэктомиюсмультивисцеральной резекцией (удаление макро-скопически видимых опухолевых узлов) и ГИИХдляуничтожениямикроскопическойрезидуальнойопухоли. По нескольким причинам в последнеевремя отмечается рост интереса к наиболее пере-довому и перспективному методу лечения в слу-чае поздних стадий ЭРЯ [22,25]. Циторедуктивная

хирургия с интраперитонеальной химиотерапиейи гипертермическая интраперитонеальная химио-перфузияобеспечиваютмногообещающиерезуль-таты по лечению пациенток с распространеннымпервичнымилирецидивнымЭРЯ[26].Послеэтогобыло выполнено ряд проспективных и ретроспек-тивных исследований для изучения влияния вы-полненийциторедуктивныхоперацийнавыживае-мостьприракеяичников.Впериодс2003по2010годбылоопубликовано15исследований,анализи-рующих пациентов, перенесших циторедуктивныеоперацииисистемнуюхимиотерапиюприлеченииракаяичников.Вовсеммиренасчитывается7ран-домизированных контролируемых исследований,оценивающих эффективность выполнения ГИИХприразвившемсяирецидивирующемракеяични-ков[29].

Перитонеальная мезотелиомаПеритонеальная мезотелиома – первичная

опухоль из клеток мезотелиального происхожде-ния, входящих в состав серозных оболочек. В об-щей структуре заболеваемости злокачественныминовообразованиями злокачественная мезотелио-ма составляет 0,16%, а смертность – около 0,38%смертностиотвсехзлокачественныхновообразова-ний [28]. В 1908 г. Miller и Wynn впервые описализлокачественнуюопухоль,исходящуюизэндотелиябрюшиныипродуцирующуюмукоиднуюасцитиче-скуюжидкость.Мезотелиомабрюшинысоставляетпримерно1/5всехмезотелиом;частота– 1–2слу-чая на 1000000 человек [25,27]. Заболевают преи-мущественнолюдистарше40лет,большейчастьюмужчины. Основным этиологическим факторомвозникновения и развития злокачественных мезо-телиомявляетсяконтактсасбестом[30].Похарак-теру роста мезотелиомы делятся на диффузные илокализованные. Диффузные – характеризуютсязлокачественным течением и составляют до 75%всех наблюдений. В брюшной полости мезотели-ома поражает преимущественно сальник и имеетформунерезкоограниченногоузлаилинесколькихсливающихсяузлов.Втолщеинфильтратовиузловрасполагаются полости, заполненные серозным,кровянистым или слизистым содержимым. Мезо-телиомаимееттенденциюкбыстройдиссеминациипо лимфатическим сосудам серозной оболочки.Возможнытакжеимплантационныеметастазы,ме-тастазы в регионарных лимфатических узлах. От-даленныеметастазыобнаруживаютсявлегких,го-ловноммозге,печениидажевкостноммозге[27].Выделяют3гистологическиеформымезотелиомы:фиброзная, эпителиальная (мезотелиальная) исмешанна. Злокачественная мезотелиома характе-ризуется,какправило,прогрессирующимтечением–средняяпродолжительностьжизнибольныхспо-ражениембрюшинысоставляетокологода[34,36].

Несмотря на отсутствие серьезных рандомизи-рованных исследований, проводимых при даннойпатологии, клинические результаты, полученныеприпомощикомбинациициторедуктивныхопера-цийиГИИХявляютсяосновнымиприлечениипери-тонеальноймезотелиомы.


Перитонеальная псевдомиксомаПеритонеальная псевдомиксома – редкое за-

болевание, характеризующееся прогрессирующиммуцинозным перитонеальным канцероматозом,внезависимостиотстепенидифференцировкипер-вичнойопухоли.

Происхождение, морфологическая класси-фикация,лечение,прогноз—всеэтоещеостаетсяобъектомспоров.Самоераннееописаниеболезнибыло приведено Рокитанским в 1842 году у паци-ентасдоброкачественноймукоцелеаппендикса.Влитературесуществуютразличныемненияпопово-ду источника возникновения псевдомиксомы и ееморфологическойклассификации[31,33].

Отсутствие единой классификации псевдомик-сомыизмениловзглядыисследователейнарезуль-татылечения[36,37].Всвязисэтиммногиеавторыне дифференцируют псевдомиксомы в зависимо-стиотпроисхожденияиобъединяютвсевариантыводнунозологическуюформу,тогдакакдругиесо-общают только о «классической» псевдомиксоме,источником которой являются опухоли аппендик-са.В1994годуCoughсообщило31%десятилетнейвыживаемости 56 пациентов с псевдомиксомойбрюшины, которым периодически проводилисьхирургические вмешательства с целью уменьше-ния объема опухоли, выборочно сопровождавши-еся интраперитонеальной лучевой терапией либохимиотерапией. В одной из них приведен анализ174 наблюдений пациентов с псевдомиксомой,которым выполнено комбинированное лечение соценкойпрогнозапосленерадикальныхопераций.Общаяпятилетняявыживаемостьсоставила15%.Сдругой стороны, при оптимальной циторедуктив-ной операции с удалением всех видимых отсевовможно увеличить общую пятилетнюю выживае-мостьдо84%[30].Chuaидр.совместносдругимиинститутами опубликовали результаты ретроспек-тивногоисследования,цельюкоторогобылооцен-ка эффективности проведения циторедуктивныхопераций и ГИИХ у пациентов с перитонеальнойпсевдомиксомой. Было исследовано 2296 пациен-товиз16разныхцентровсосреднимИПК20,полнаяциторедукция была достигнута в 83%, смертностьсоставила2%,заболеваемость-24%.Медианавы-живаемости составила 196 мес, 10 и 15 летняя вы-живаемостьсоставиласоответственно63%и59%.Такимобразом,всеавторысходятсявомнении,чтоважнейшим фактором прогноза у пациентов с пе-ритонеальной псевдомиксомой является полнотациторедукции, которая напрямую зависит от пер-вичнойраспрост-раненностизаболевания[36,38].

ЗаключениеПеритонеальный канцероматоз является се-

рьезной проблемой для онкологов и хирургов,своевременная диагностика и лечение в настоя-щее время крайне затруднительны. МеханизмыразвитияПКприопухоляхразличнойлокализацииизучены недостаточно. Участие перитонеально-го плазменного барьера, лимфатических сосудов,«серозно-лимфатических люков» брюшины, пери-

тонеальной жидкости в этапности развития ПК досихпоростаетсятемойдляспоров.Вразныхстра-нах существуют существенные различия в схемахлеченияразличныхформПК.Лечениетакихболь-ных должно проводиться в специализированныхмедицинскихцентрах.

Список литературы1. Ганцев Ш.Х. Перитонеальный канцерома-

тоз – новый взгляд на проблему [Электронныйресурс] // Креативная онкология и хирургия. -2013. - №1 (10.03.2013). - URL:http///eoncosurg.com/?p=3294(датаобращения:13.09.2013).

2. Димитров Н.Г. К микроскопической анатомиикровеносных сосудов диафрагмы / Морфологиче-скиеосновымикроциркуляции.–М.,1965.–С.90-97.

3. Иванова В.Ф. Роль мезотелия париетальнойбрюшинывпроцессевсасыванияистинныхраство-ровивзвеситушиизбрюшнойполости/Бюл.экс-пер.биол.имед.-1986.–Вып.10.–С.1258-1261.

4. Скоропад В.Ю. Хирургическое лечение рас-про¬страненного рака желудка / В.Ю. Скоропад,Б.А.Бердов//Хирургия.-2004.-№11.-С.30-35.

5. ЯценкоЛ.Д.ОсобенностиметастазированияприракежелудкаIVстадии///Онкология.-2007.-Т.9.-№2.-С.139-144.

6.CaoC.,YanT.D.,BlackD.etal.Asystematicre-viewandmeta-analysisofcytoreductivesurgerywithperioperative intraperitoneal chemotherapy for peri-tonealcarcinomatosisofcolorectalorigin//AnnSurgOncol.–2009.–Vol.16.–P.2152-2165.

7. Cavaliere F., De S.M., Virzi S. et al. Prognosticfactors and oncologic outcome in 146 patients withcolorectal peritoneal carcinomatosis treated with cy-toreductive surgery combined with hyperthermic in-traperitoneal chemotherapy: Italian multicenter studyS.I.T.I.L.O//Eur JSurgOncol.–2011.–Vol.37.–P.148-154.

8.ChuaT.C.,MorrisD.L.,SaxenaA.etal.Influenceofmodernsystemictherapiesasadjuncttocytoreduc-tion and perioperative intraperitoneal chemotherapyforpatientswithcolorectalperitonealcarcinomatosis:amulticenterstudy//AnnSurgOncol.–2011.–Vol.18.–P.1560-1567.

9.EliasD.,DelperroJ.R.,SiderisL.etal.Treatmentof peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer:impactofcompletecytoreductivesurgeryanddifficul-tiesinconductingrandomizedtrials//AnnSurgOncol.–2004.–Vol.11.–P.518-521.

10.EliasD.,LefevreJ.H.,ChevalierJ.etal.Completecytoreductive surgery plus intraperitoneal chemohy-perthermia with oxaliplatin for peritoneal carcinoma-tosisofcolorectalorigin//JClinOncol.–2009.–Vol.27.–P.681-685.

11. Elias D., Gilly F., Boutitie F. et al. Peritonealcolorectalcarcinomatosistreatedwithsurgeryandpe-rioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospec-tiveanalysisof523patientsfromamulticentricFrenchstudy//JClinOncol.–2010.–Vol.28.–P.63-68.

12.EsquivelJ.,ChuaT.C.,StojadinovicA.etal.Ac-curacy and clinical relevance of computed tomogra-phy scan interpretation of peritoneal cancer index in


colorectalcancerperitonealcarcinomatosis:amulti-in-stitutional study // J Surg Oncol. – 2010. – Vol. 102.–P.565-570.

13.Effectsofintraoperativechemohyperthermiainpa¬tientswithgastriccancerwithperitonealdissemi-nation/Y.Yonemura,T.Fujimura,G.Nishimura[etal.]//Surgery.-1996.–Vol.119.-№4.-P.437-444.

14.FrankoJ.,ShiQ.,GoldmanC.D.etal.Treatmentof colorectal peritoneal carcinomatosis with systemicchemotherapy:apooledanalysisofnorthcentralcan-certreatmentgroupphaseIIItrialsN9741andN9841//JClinOncol.–2012.-Vol.30.–P.263-267.

15. Franko J., Ibrahim Z., Gusani N.J. et al. Cy-toreductive surgery and hyperthermic intraperitonealchemoperfusion versus systemic chemotherapy alonefor colorectal peritoneal carcinomatosis // Cancer. –2010.–Vol.116.–P.3756-3762.

16. First-line fluorouracil-based chemotherapy forpatients with severe peritoneal disseminated gastriccancer/S.Iwasa,T.E.Nakajima,K.Nakamura[etal.]//GastricCancer.-2012.–Vol.15.-№1.-P.21-26.

17. Globalcancerstatistics/D.M.Parkin,F.Bray,J.Fer-lay,P.Pisani//CACancerJ.Clin.-2005.-Vol.55.-№2.-P.74-108.

18. Intraoperative lavage for cytological examina-tionin1297patientswithgastriccarcinoma/E.Bando,Y.Yone-mura,Y.Takeshita [etal.]//Am. J.Surg. -1999.–Vol.178.-№3.-P.256-262.

19. Intraperitoneal hyperthermic perfusion com-binedwithsurgeryeffectiveforgastriccancerpatientswith peritoneal seeding / S. Fujimoto, R.D. Shrestha,M.Kokubun[etal.]//Ann.Surg.-1988.–Vol.208.-№1.-P.36-41.

20. Jayne D.G., Fook S., Loi C. et al. Peritonealcarcinomatosisfromcolorectalcancer//Br JSurg.–2002.–Vol.89.–P.1545-1550.

21. KianmaneshR.,ScaringiS.,Sabate J.M.etal.Iterativecytoreductivesurgeryassociatedwithhyper-thermicintraperitonealchemotherapyfortreatmentofperitoneal carcinomatosis of colorectal origin with orwithout livermetastases//AnnSurg.–2007.–Vol.245.–P.597-603.

22. KelleyJ.R.Gastriccancerepidemiologyandriskfactors/J.R.Kelley,J.M.Duggan//J.Clin.Epidemiol.-2003.-Vol.56.-№1.-P.1-9.

23. LevineE.A.,BlazerD.G.,KimM.K.etal.Geneexpressionprofilingofperitonealmetastasesfromap-pendicealandcoloncancerdemonstratesuniquebio-logicsignaturesandpredictspatientoutcomes//JAmCollSurg.-2012.–Vol.214.–P.599-606.

24. MahtemeH.,HanssonJ.,BerglundA.etal.Im-provedsurvival inpatientswithperitonealmetastasesfromcolorectalcancer:apreliminarystudy//BrJCan-cer.–2004.–Vol.90.–P.403-407.

25. NouraS.,OhueM.,ShingaiT.etal.EffectsofintraperitonealchemotherapywithmitomycinConthepreventionofperitonealrecurrenceincolorectalcancer

patientswithpositiveperitoneallavagecytologyfind-ings//AnnSurgOncol.2011.–Vol.18.–P.396-404.

26.OkajimaK.Surgicaltreatmentoffar-advancedgas¬triccancer/K.Okajima,S.Yamada//Jpn.J.Can-cerClin.-1986.-Vol.32.-P.1203-1209.

27. Pseudomyxomaperitonei.Acancerwhosebi-ologyischaracterizedbyaredistributionphenomenon//AnnSurg.–1994.–Vol.219.–P.109-111.

28. Peritoneal carcinomatosis in nongynecologicmalig¬nancy: a prospective study of prognostic fac-tors/D.Z.Chu,N.P.Lag,C.Thompson[etal.]//Can-cer.-1989.–Vol.63.-№2.-P.364-367.

29. Peritoneal carcinomatosis from non-gyneco-logic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multi-centricpro¬spectivestudy/B.Sadeghi,C.Arvieux,O.Glehen[etal.]//Cancer.-2000.–Vol.88.-№2.-P.358-363.

30.PortillaA.G.,ShigekiK.,DarioB.etal.Thein-traoperative staging systems in the management ofperitonealsurfacemalignancy//JSurgOncol.–2008.–Vol.98.–P.228-231.

31.SadeghiB.,ArvieuxC.,GlehenO.etal.Perito-nealcarcinomatosis from non-gynecologic malignan-cies:resultsoftheEVOCAPE1multicentricprospectivestudy//Cancer.–2000.–Vol.88.-P.358-363.

32. Sugarbaker P.H. A perspective on clinical re-search strategies in carcinoma of the large bowel //WorldJSurg.–1991.–Vol.15.–P.609-616.

33. Sugarbaker P.H., Jablonski K.A. Prognosticfeatures of 51 colorectal and 130 appendiceal cancerpatientswithperitonealcarcinomatosistreatedbycy-toreductivesurgeryandintraperitonealchemotherapy//AnnSurg.–1995.–Vol.221.–P.124-132.

34.SugarbakerP.H.Peritonectomyprocedures//CancerTreatRes.–2007.–Vol.134.–P.247-264.

35. SugarbakerP.H.Clinicalpathwayfortheman-age¬mentofresectablegastriccancerwithperitonealseeding: best palliation with a ray of hope for cure /P.H.Sugarbaker,Y.Yonemura//Oncology.-2000.–Vol.58.-№2.-P.96-107.

36. Verwal V.J. et al. Randomized trial of cytore-duction and hyperthermic intraperitoneal chemo-therapy versus systemic chemotherapy and palliativesurgery in patients with peritoneal carcinomatosis ofcolorectalcancer//JClinOncol.–Vol.2003.–P.21.–Р.3737-3743.

37. VerwalV.J.,BruinS.,BootH.etal.8-yearfol-low-upofrandomizedtrial:cytoreductionandhyper-thermic intraperitonealchemotherapyversussystemicchemotherapy in patients with peritoneal carcinoma-tosisofcolorectal cancer//AnnSurgOncol.–2008.-Vol.15.–P.2426-2432.

38. Vaira M., Cioppa T., D’Amico S. et al. Treat-mentofperitonealcarcinomatosisfromcoloniccancerbycytoreduction,peritonectomyandhyperthermicin-traperitonealchemotherapy(HIPEC)//Experienceoftenyears.InVivo.–2010.-Vol.24.–P.79-84.

Креативная хирургия и онкология120 ИнформацИя

ТРЕБОВАНИЯ К РУКОПИСЯМ, НАПРАВЛЯЕМЫМ В ЖУРНАЛ «КРЕАТИВНАЯ ХИРУРГИЯ И ОНКОЛОГИЯ»«Креативная хирургия и онкология» - регулярное рецензируемое научно -практическое медицинское издание, в котором публикуются результаты

оригинальных исследований, описания клинических случаев, научные обзоры, лекции, дискуссии, нормативные документы. Редакция руководствуется положениями «Единых требований к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы» — так называемым

Ванкуверским стилем. В связи с этим к печати будут приниматься только статьи, оформленные в соответствии с этими требованиями. В редакцию направляется 1 экземпляр статьи и ее электронный вариант (подписанный) с названием файла по фамилии первого автора.

Файлы на магнитном носителе предоставляются на CD -диске (CD -RW) только в формате *.doc. Диск должен быть подписан (фамилия автора и назва-ние статьи). Без электронной версии рукописи и электронного адреса ответственного автора материалы не рассматриваются. Электронный вариант статьи должен полностью соответствовать печатному тексту.

Статья, набранная в текстовом редакторе Word, шрифт Times New Roman, 14, междустрочный интервал 1,5 (в таблицах междустрочный интер-вал 1), форматирование по ширине, без переносов и нумерации страниц, должна быть напечатана на одной стороне листа бумаги размером А4, левое поле 30 мм, остальные 20 мм. Объем статьи должен составлять не менее 5 страниц печатного текста.

На последней странице основного текста должны быть подписи всех авторов. Подписи авторов под статьей означают согласие на публикацию на условиях редакции, гарантию авторами прав на оригинальность информации, соблюдение общепринятых правовых норм в исследовательском процессе и согласие на передачу всех прав на издание и переводы статьи редакции журнала «Креативная хирургия и онкология».Редакция не всегда разделяет мнения авторов и не несет ответственности за недостоверность публикуемых данных. Редакция журнала не несет никакой ответственности перед авторами и/или третьими лицами и организациями за возможный ущерб, вызванный публикацией статьи.

Для публикации статей аспирантов и соискателей обязательно рекомендательное письмо научного руководителя. Плата с аспирантов за публи-кацию рукописей не взимается.

Редакция вправе изъять уже опубликованную статью, если выяснится, что в процессе публикации статьи были нарушены чьи-либо права или общепринятые нормы научной этики.

О факте изъятия статьи редакция сообщает автору, который представил статью рецензенту и организации, где работа выполнялась.

Схема построения статьи:1. В начале 1 -й страницы приводятся название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, наименование учреждения, где была выполнена

работа. Далее приводятся полные Фамилия, Имя, Отчество автора и соавторов, должности, место работы с указанием индекса, рабочего телефона с кодом региона, адрес электронной почты. Далее следует резюме статьи на русском языке, ключевые слова (не более пяти). Резюме должно отражать основную цель исследования и его результат.

2. Далее на английском языке название статьи, инициалы, фамилия авторов, учреждение, где выполнена работа, резюме статьи, ключевые слова. Текст на английском языке должен быть аутентичен русскому тексту.

3. Статья должна иметь введение (содержать краткое введение в проблему), цели и задачи исследования, материалы и методы исследования, результаты, заключение (выводы).

4. Цитируемая литература приводится в конце статьи на отдельном листе. Список литературы печатается в алфавитном порядке (сначала пу-бликации на русском языке, далее – иностранные), согласно ГОСТ 7.1-84. В тексте ссылки даются в квадратных скобках (если ссылка на несколько источников, то через запятую без пробела) в соответствии с номером в списке литературы.

5. Статья должна быть тщательно отредактирована и выверена авторами. Исправления и пометки от руки не допускаются. Сокращения слов не допускаются, кроме общепринятых. Аббревиатуры включаются в текст лишь после их первого упоминания с полной расшифровкой: например, рак молочной железы (РМЖ). В аббревиатурах использовать заглавные буквы.

6. Специальные термины приводятся в русской транскрипции. Химические формулы и дозы визируются автором на полях. Математические формулы готовят в специализированных математических компьютерных программах или редакторах формул типа «Equation».

7. Рисунки должны быть четкими, фотографии — контрастными. Иметь порядковый номер и название. Место в тексте, где должен быть по-мещен рисунок, обозначается по тексту иллюстрацией либо квадратом с указанием в нем номера и названия рисунка. Иллюстрации (с обязательной подписью и указанием номера рисунка) представляются в электронном виде отдельными файлами в формате TIFF (расширение для PC *.tif) в натуральную величину с расширением 300 dpi (точек на дюйм). Рисунки в виде внедренных в Word’95/97 файлов НЕ ПРИНИМАЮТСЯ!

8. Таблицы должны быть наглядными, иметь название, порядковый номер, заголовки должны точно соответствовать содержанию граф. На каждую таблицу должна быть ссылка в статье. Таблицы должны быть внедрены в текст.

9. Диаграммы оформляются аналогично рисункам и предоставляются в виде отдельных файлов в формате EXCEL (*.xls) с указанием номера и названия диаграммы. Место в тексте, где должна быть помещена диаграмма, обозначается по тексту иллюстрацией либо квадратом с указанием в нем номера и названия диаграммы.

10. Редакция оставляет за собой право на сокращение и редактирование присланных статей.11. Статьи, оформленные не в соответствии с настоящими требованиями, рассматриваться не будут, присланные рукописи не возвращаются.

Образцы оформления литературы:

Статья в журнале Суконко О.Г. Лимфодиссекция при раке почки // Хирургия. – 2003. – №7. - С. 2–5.

Книга Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Михина З.П. и др. Консервативное лечение рака легкого. - М.: Литтерра, 2005. - 128 с.

Глава в книге, статья в сборнике

Сидоров М.А., Гансе В.В. Экстренные полостные эндоскопические исследования и операции // Хирургия: наука и труд. - Н.Новгород: НГМА, 1999. - С. 48—50.

Редакторы, составители в качестве авторов

Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н.Климова. - Л.: Медицина, 1989. - 176 с.

Материалы конференций

Рак молочной железы. Возможности комбинированного лечения // Тез. докл. II Всерос. науч. практ. конф. с международ-ным участием. - Н. Новгород, 1995. - С. 211-224.

Иностранные издания 1. Irwin D. Antibody responses to hepatitis / D. Irwin, S. Millersbip // Commun. Dis. Public Health. – 2001. - Vol. 4. - №2. - P. 139- 140. 2. Control of hepatitis / F. Averboff, C. Shapiro, B. Bell et al. // J. Amer. Med Assoc. - 2001. - Vol. 4. - №2. - P. 148-211.

ISSN 2076-3093 - 2013/4 - Креативная хирургия и ...

Documents

Transcript of ISSN 2076-3093 - 2013/4 - Креативная хирургия и ...