Ion channels in health and disease

11
Ion channels are key molecules for signal transduction across biological membranes. Combining physiological experiments with DNA sequence da- ta has recently linked many diseases to defects in ion channels and, to acknowledge this, the term »channel- opathies« has been coined. While drugs acting on ion channels have long been used as therapeutics, their potential for specific treatment of channelopathies is only now begin- ning to be elucidated. Plasma mem- brane ion channels are easy to access and are often expressed at relatively low concentrations in specified cells and tissues, which can make them excellent targets for drug design. While new ion channels are still being characterized, an important dimen- sion has been added to ion channel research: understanding their rele- vance in pathophysiological processes and ion channel-linked diseases. To acknowledge this development, the Boehringer Ingelheim Fonds (http:// www.bifonds.de), an independent foundation for basic research in med- icine, has focused its 83 rd Interna- tional Titisee Conference on »Ion Channels in Health and Disease«. The discussed channel defects and the correlated diseases are summarized and referenced in table 1. In the following report, ion channels are grouped according to their selectivity and their activation mechanism. Voltage-operated potassium channels K + channels (Figure 1, p. 143) are ex- pressed in most cell types, indicating their vital role for cell signalling. They are probably the largest ion channel family allowing for a great diversity of expression pattern in dif- ferent tissues. Their best-known role is that of regulating the cell's mem- brane potential, which, in turn, is a key regulator of many cellular pro- cesses, some of which will be outlined below. In her keynote lecture, Frances Ashcroft (Oxford, UK) introduced K ATP channels. She showed that these channels are regulated by intracellu- lar adenosine nucleotides and are important for physiological processes such as insulin secretion, regulation of vascular smooth muscle tone and the response to cardiac or cerebral ischaemia. Defective regulation may result in congenital hyperinsulinism and some rare forms of diabetes. The K ATP channel is a heteromultimer consisting of inward rectifier Kir6.1 or Kir6.2 subunits together with a sulfonylurea receptor SUR (SUR1, SUR2A or SUR2B) subunit. Ash- croft showed that K ATP channel func- tion appears to be tissue-dependent and can be blocked differentially by sulfonylureas like gliclazide or gliben- clamide: gliclazide blocks only K ATP channels containing SUR1, whereas glibenclamide blocks all types. The efficacy of K ATP channel openers may also vary with the SUR isoform. Thus, drugs that differentiate be- tween different types of K ATP channels might become useful in fighting dis- eases related to K ATP channel mal- function. Big potassium (BK) channels func- tion as negative feedback regulators of vascular tone, linking membrane depolarization and Ca 2+ sparks to depolarizing spontaneous transient outward K + currents (STOCs). Auxil- iary BKb1 subunits increase the sensi- tivity of the BKa subunit to changes in membrane potential and to inter- nal calcium concentration ([Ca 2+ ] I ). To assess the in vivo functions of b1, Olaf Pongs (Hamburg, Germany) and co-workers constructed a knockout (KO) mouse lacking the slo gene. Ion channels in health and disease 83 rd Boehringer Ingelheim Fonds International Titisee Conference Barbara A. Niemeyer*, Laurence Mery § , Christian Zawar § , Arnt Suckow # , Francisco Monje # , Luis A. Pardo # , Walter Stühmer # , Veit Flockerzi*, Markus Hoth § ; * Institut für Pharmakologie und Toxikologie, § Institut für Physiologie, Universität des Saarlandes, Homburg, Germany, # Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göttingen, Germany SCIENCE B.I.F. FUTURA Vol.16 (2001) 141 »Ion channels in health and disease« was the title of the 83rd International Titisee Conference to which the scientific organizers Professor Dr. Veit Flockerzi, Profes- sor Dr. Markus Hoth, both Universität des Saarlandes, Homburg, Germany and Professor Dr. Walter Stühmer, Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin, Göt- tingen, Germany had invited leading scientists. About 50 researchers from Europe, USA and Japan met in Titisee, Germany from March 21 ± 25, 2001 to learn from each other how different ion channels are involved in physiological and pathophysiological cell functions. The following report of the meeting appeared in EMBO Reports 2001, no. 7, 568 ± 573, and the permission for reprinting was generously granted by Oxford Uni- versity Press, Oxford, UK. For publication in B.I.F. FUTURA, illustrations were added and the introduction was slightly changed. The original article can be down- loaded from http://www.embo-reports.oupjournals.org, the B.I.F. FUTURA version at www.bifonds.de/conferen/ confer.htm.

Transcript of Ion channels in health and disease

��� ������� �� ��� ������� ������� ���������� ��� ���������� � ����� �� ������ ����������������� ��� ���� ��� ������� ����� �� ������� ������ ��� ������� ������ �� ��� ������� ���� ������������� ���� ��� �� ���������������! �� ���� ������� "������� ������ �� ��� ������� ��#����� ���� ��� � ����������� ������������� �� ������� ���� ��� ���������������� � ���� ��� ���������� �� �� ����������� $�� � � ����� ��� ������� �� ��� �� ������� �� ����� ������ �� �����#������ ������������ �� �������� ������� ����� ����� ��� ��� ��� ��������� ����� �� ��� ������"���� ��� ��� ������� �� ���� �������������%��� �� � ������ �� ������ �� ���� ����� �� ��� ������������& ����������� ���� ����#���� �� ����������������� �������� ��� �������������� ������ '������������ ��� ��#���� ���� ���(������� �������� )��� *����&++�������������,� �� ��������������������� �� ���� ����� �� ��������� �� ������ �� -.� ������������� '����� ��������� �� ���������� �� /����� ��� �����!�'�� ������ ������� ������ ��� ����������� ����� �� � ��%��

��� �������� �� ����� �� �� ������������ ����� ��� ������� �������� �������� �� ���� ������#������ ���� ����#����� ������ �

�������������� ����� ����������

01 ������� *���� �� � ���, �� ������� �� �� ���� ����� �������������� #���� ��� �� ���� ����������'��� �� ������� ��� ����� ���������� �� ��� �������� �� � ������#���� �� ������� ������ �� ��������� ����� '��� ��������� ���� ���� �� ��������� ��� ����2 � ����� ���������� ������ �� ���� � ���� ������� �� ��� ������� ������� � � �� ����� ���� �� ���������������� �� ������� ������� )����

������ *3����� 40, ���������0�'$ �������� 5�� ����� ���� ����������� �� �������� �� ������������ �������� ���������� ��� ��� ������ �� ������������ �������� � ������ �������� ����������� #����� ���� ���� ���� ������ ����� �� ������ � ����������� ��� �������#� ��������� ������ �� ���������� ����������� ��� � � �� �� �� �������� '��

0�'$ ������� � � ����� ���� ��������� �� ����� ������� 0�6�7� 0�6�8 ������ ������� ���� ����������� ������ 549 *5497�5498� � 5498(, ������� ������� ����� ���� 0�'$ ������� ��������� ����� �� �� ����������������� ��� �� ������� ������������� ������������ ���� ������%��� � ���������� ���& ������%��� ����� ���� 0�'$

������� ���������� 5497� �������������� ��� ����� ��� ����� '���������� �� 0�'$ ������� ����� ����� #�� ���� ��� 549 ���� �'��� ��� ���� ������������ �������� �������� ���� �� 0�'$ ������� ���� ���� � ����� �� �������� ������ ������ �� 0�'$ ������� ������������(�� ������ *(0, ������� �����

���� � ������#� �������� ��������� #����� ����� ������� � �����������%����� ��� ��81 ��� ���������%��� ��������� ������������� 01 ����� *5'3�,� ��������� (0�7 ������ ������ ��� ������#��� �� ��� (0� ������ �� �������� � ���� ��������� ��� �� �������� ������ ������������ *:��81;�,�'� �� ��� �� #�#� �������� �� �7�3��� $��� */� ���� <� ���, ���������� ��������� � ��������*03, ��� ������� ��� ��� �����

��� �������� � ������ ��� � �������� ���� ��� ������� � ����� ������� ���� � � ��� ���������

������� �� ����� ������ ���� ��������� ������ ���� ������� ��������� ����� ���� �� ��!�� "�#�� ��$��� %�� �#����&�� ������ '����(� )������� *$� ������#�+� ��! ,�-���#�+� � )������� *$� �����#�+� .��/����0� !� ����#��!� '����+ 1���� � ��-2 #����2)������� *$� -3����## �!�&�� 14����+� 1����

������� ������ ����������� !"##�$ �%�

5)�� �����#� �� ��#�� ��! !����6 ��� �� ���# �* ��78�! )����������# ,���� ���*��� �� ����� ��������*�� ��+���&�� ��*���� 9�� %�� �#����&� ��*�2��� 9�� ������ '��� ���� .��/����0� !� ����#��!� '����+ 1���� ��! ��*���� 9�� "�#�� ��$�� ��-2 #����2)������� *$� -3����## �!�&�� 14�2���+� 1���� ��! ��/��! #�!��+ ���������� �����:; �������� *�� <���3 .�� ��! =�3�� � ��,���� 1���� *�� ����� >?@>: >;;? �� #���*�� ��� ���� ��� !�**��� ��� �����#� �� ��/�#/!

�� 3�����#�+���# ��! 3����3�����#�+���# �## *���������,� *�##����+ �3��� �* �� ���+ �33��! �� <��AB3���� >;;? ��� C :D7@:C8 ��! �� 3�������*�� �3������+ ��� +�����#� +����! �� A-*��! .��2/����� ��� A-*��! .E� ��� 3��#������� �� ��)����.,.B� �##���������� �� �!!! ��! �� �����!��������� �#�+��#� ����+!� ,� ���+���# �����# ��� � !���2#��!! *�� ���3FGG������2�3�������3������#����+ �� ��)��� �.,.B� /����� �� ������*��!��!G���*��G���*�����

�%" ������ ����������� !"##�$ �������

'�� �7 ������ ������� �� ��� ����� �� ���� ����� �� ���� ������� ��� �� ��� ��5� ������ �� ����7 03 ��� �#�����& *�, ������������ ��� ��� 5'3�� *��, ����������������� �� ������ ����� ����*���, ���������� ��� ������ ����������� 5��������� ����� ����� ����� ���������� ����� � ����������� ���� ���� ����������� �������� �� �� �� ��� '��� (0 �������� ���������� �� ��� ���� ���� ���� ���� ��� #������������� ��� �� ����� ���� ��� ���������������=�������>��> *?�<, 01 ��������

��������� ���������� ���� �� ������������ �� ���� �� ��� ���������� ���� ��������� �� ��������� ������ �� �� ���� ���������� �� ��� ��5� ���� ������ � ��

������� �� 9�� � ������ ��������� �� ���� ����� @�� $���*<A�������� <� ���, ������� �#������� ���� ���� � � ���� �� ����������� �������� �������B �������� ������� �� ���� ��������� ��������� ���������� ���� ���� ��������� ������ � ���� � �������������� �� ������� �������� �������� ���� ���� ��#�� �� ?�<���� ��� ��C������ �� ���� ������������� ?�< ������ ���� �� �������� ��� ���� �� � ������������*5���, ���� )���� ��� ����������� �� ?�< ������� ������� ��������� �������������������� �������� �� �� ���� ������������ ����������� � ������#� ��� �� ?�< �������� 01 ��� ��1 ������� �����#� � ��� �� ��������� �������������� � �� ������ �� )���

@�� ����/�� *4� � <� ���,� /���#� � ������ �#�#��� �� ��� #����� �� �� ������� ������ ������#��#� � #����� �� ��� ������� �� ��%�� �� ����� ��

&�� '���������������� �� ��������

'�� ��������� ��1 ������� ������ �������� �� ������ ������������ �� ����#���� �� #������� '������ ����#�� � #����� �� ��1 �������� ���� �� ��� ����#���� �� #��������� ���� �������� �� � �� �� ���� ��� ��� ������ 3�� ������� ��� ���������� ��1 �������*?���,� � �������� �� ��1 �������� ��� ��� ������ � ���� ��������� ���������� ���� �� ��� �������?��� � � � �� �� ��� �?<+?��� ����� ���� "���� D������ E�"��� *����� ��� 45�, ������ ����� �������� *�?<, ��� �� ����� ���� (���� �� 9��� *@�������� 5���%�����, ������� ����������� ?��� �� �� �� ������@�����2 ���� � � ��������%�� ���� ���� ���� �� � �#�� ����������� ����� �� ������� ��1 �������� ������ ��������#��� �� ?����D������� �� ����� ��� �� � ���������� ?��� ������ �� ����#��� �������� ������ �� ������� �� �� ����� ���������� ������#���� '�� �������� ������� �� �� � �� ��������� �� ������ ������� ��������%������ ������ ��� @�����2 ����������� ��� ������� �� ?��� �� �������F ������� ����� � � ������ ��?��� ��������%������ 9��� ��������� ��� ������� ?��� ����#���� ���� �� ������������������ ���� 7� � �� �������� ����� ������� ��� ������ ��� ��� ����� ������������ /� ��������� ��� ���� ���� �� ����� ��� ������03 �� ?���� ����� ����� ��#�������� �� ������� ��� ����� ��������� "��� ������� �� ��� ��������� �� ������������ ������� ������� ������ �� ����� ����������������� ����� ��� ���� ���� ��������#���������� ��� �#�������� ���� ������/� ������� ���� �� � �� ����� �� ��� ���� �� ��#��#�� �� ����� ����������� '��� �� ������� �� ��#� ������ �� ��������%�� ���� ������ �� ��� ��� ��������� ��� ����� �� � ���� #�����

����������

��� ������������ ��� ������� ���

��

����������������� ����������

��� ������ �����

3���!�� ���-�� ��3 ? H<�2?I ����+��� 3������#3������� ��3�����#����� ��3�+#������* ��*���� H '')I���+� *��#��# ������# ���/�#����� H����I��!����� �����+ #��� H9���>I3������� ��3�����#����� ��3�+#������* ��*���� H '')I

??JC

J ?K?>>>

���

�����������������

�����

�����

��!!#L� ���!�� H���!����� ��3������� 3��!���3��#!�������� ��3 ?I��3���#��� 3���!�� 3���#���� ��3���#��� 3���!�� 3���#���� 3��������� ���+����+���#�&! 3�#3�� ���� *���# ��&��� ��3 ?

8D>?:>8

����

������������������������������

�����

3���!�� ���-�� ��3 > *��#��# ��3#+���+���� �3������##�� ���-�� ��3 D��3���#��� 3���!�� 3���#�����#�+��� ��3������ �����# ��� !����

-3���! �� �!/���! 3������ �����

?8>D?D?C>:>J

�������������

���� ��3�3#-�� >;

�������������� �������

������������

���+����# ���������������# !������ ��������# *�����# #��3�#3��

?7>?

����������

��������

��������3���2>��������3���28

K?;

��� ������� ���������������

������� ���+���� H!������ �� �����/I9��M� !���� H3��������� ��! ��3���#������I����3������

7:??

���� �� 9������� �� �� ����������� ���� ��� ��� ������� ����� )���� ���� ����� ����� ����� ��& ����&++�����������������+���� �����+ ����+������� � ��� ����&++����������� �������#+� � + � �� ��� ������� ��� �����! *8GGG, �� )�D� ������������ �� $�� � ��������������! *8GGG,� �� )� @�� ����/��� 0� E�����9���*���,� ?��#���

������� ������ ����������� !"##�$ �%�

�� ���� �� ���� ���� ��� ����� �������� ������������� ��� ������3�� �� ���� ������� ���� ����#���� ������� �� ���� �� ������ ���� ������� ��� �������� "�������� ����� � ���������� ���#������ ���� � ���� ��� ���� ����� ���� ���#�� ���� � �� ����

�������������� ���� ����������

H�������������� ��81 ������� ��#����� ���� ������%�� � ��� ������� #���� ������ ������ �� ������ �� ���� ������ 4����������� ���� �������� �� ������ �������� �� ��� ���� �� � �� �� ������������& EA� 5������ *��������� �����, � ��%�� ��� #����� �������������� ������� �� ������� �� #�����������#���� ��81

������� ���� ��������� ���� �������

����� ��� @� ����?���� ���������� ����� ����� ������ �������� � ������� /� ���� ��������� ������������ ��� ������ �� ��� ���� ���� ����� ������� �� ���������������� *�/$,������#� @����� ��81 ������� �� ��� �7�*��#7�., ��� ��� �7� *��#7�8, �����������#����� �� ��� ������ ���� �����#����� ��� ���� ��� ���� ��� ������� ��������� ��� ����� ���'��� ������� �������� ���� �7��������81 ������� �� ������� �� �� ��������� �������� ��� �� ��� ������� ������ ���� ��� ����#���� �������� �#������� ������������� ������� ���� �7� ��� �7� @�������81 �������� '�� ��������� ���/$������� �7��/$� ���� � ������� �� 5������� ����� �� �� ��� ���� ���� �� ��������� ������ ������������� ��������� ���/$����� ������� ������#� ���7� ��������

'� ������� �������� ������� ��� ������� �� � �� ���� � ������� ������ ������� $+I����� ��81 ��������� "����� �������� *5������� "��45�, ������� ���� �� ��� ����������� �� ���� ������� *�� ��������� ��#8�7, ���� ��� ������� #����������� �������� 5��$�8J ��� ���������� ��� /� ����� ���� ��� ����������� �� ���� �������� ��81����������� ������ �� �������������� ��� ������ �� ��������� ��������� ��� ���� ������ '�� ����������� ���� 5��9? ������ � � ������� �� ������� ��������� ����81 ������� ������#������ /� ������ �� ����� ��� ��� �� ����������� ��81+��� ������ �� ��� ������������� ��� ������#����� �� �7�� ���������81 ����� ��� ���������� � ��#����81�������� ������ *��($�7, ������������� ������#����� ������������� ��81 ������� ��($�7 �� ���� ������� ������ �� ������� ������� ���

��� �� D� ���� �������� �� ������ �������� *�, 0�'$ ��������� ���� ��� �� ����� �� F ������ ��� 0�6�7 � 0�6�8 ����������� F �������� ����������� ������ �������� *5497� 5498� �5498(,� 549 ������ ������� ������� ��� � ���� �� ��� ������ �������� ������������������ �� ��� *�(�,� ���� ���������� �"���� � *"�, ��� � "���� ( *"(, ����� '��� ���� �� � �������� ��� ����#����� �� 0�'$ ������� �� D���$� *�, '�� �������� �� ���(0 ������� �� ��� K ��� � ���� �� ��� *5GL56,� '�� ���� ��� � ������� �� ��� ����������� ��� ��� ��� ���� ��� �������

F ���������� �� ��� *5KL57G,� ����� ����� �� �� ������������ '������ ��� ��� ��� 5G �� ��� �� ������ �� �������� ����������*�, '�� ����� ���� ��� �� ��� 0H ������� �������� �� ��������#����� �� ��� ����� ������� ���� ��� ���� �� ��� ������� ��� ��� ������ �� ��� ���� ��%����� ���� ���� �������� *'�� ���, ��� � ���� ��#��#�� �� ��� ���������� ���� ��������� '����������� �� ������� �� ���� �� � � ���� ������� �� ������#������� ���� *�, 0H �������� ����� �� ��� �� �� F ��������� ��� �� �� � ��� � ����� ��� ��� ��������

�%% ������ ����������� !"##�$ ���������� ��� � � ����� ������� ��81� ���#���������������� ������#������ � ��������� ������ �� ��� ������� ��� ����������� �� ��� ������ ������� ��������#����� ��� ������������ �� ������������ ��#����� ��� �� �������� �� /���� 9���� *(��� 5����%�����,� "����� ������ ���� ������ �� � ������ �� ��81 ��������������� � ��� ����� �� ������/���#�� ��� ��� �� ��� � � ��81

������� �� ���� ���� �� ���� ������ ��������� '��� � '�����*'����� E����, ������ ��� ��� ����H8�7� ��H8�8 ��� ��H8�. �� ����� ������ ���� �� �� ���� ���������������#��� �� ��������� �� ���� �� 03 ���� "���� ��H8�7 03 ��� ������ ��� ��� �� ��� ������� �� ������ ������� ����� ��H8�8 03 �������� ������� ��� �� ��� ���#���� �%� ��� ��� ������ ���� ��������� ������� ���� � ������� ������������ ����� ��H 8�. 03 ������������ ������� ��� ���� �� ����������#� ��� �������������#� ����#����� �������� ������� ��� ����#8�. �� ��� ��#�� ��� ���81 ������� ��� ���� ������ ��

��� ������� ������� �� ����������� ��� ��� �� ��� ���� ���� �����$��3��� (����� *5������� � 5������, ������ �� ��� ���������� � ������ ��81 ��������� ��� ��81 ���� ����������� ������� /� ����� ����������� 7 ��������%� ��� ����������� ��� �7� ������ �� ��� #������������ @����� ��81 ������� ��� ������� ������� ��81 ������� ����#������ ������ ������ /� ������ ������ �� ������� ���� ����� ��������� ���� 7 ������� ����#��� @�������81 �������� ������� �� �������:��81; ��� �������� ��� ���� ���������� ��� �� ��#����� �� ��81

������� ������� �� ��� ��������� ����� �. ������ �� @����� ��81 ��������� �������������� ���������� ��:��81; ��� ������ ������� �� ��������� ���������� ���� ��� �. ������������#��� ������� ��81 ������������ ������ ��������������� ����� ����� ��� �� #����

����������� ��81 ������� � ��� ����� ���� ��������������������� ���������� 0�� (�� *)�� ������� �3�45�, ������ �� ��� �������� �������� ��� �75 *��#7�7, ��81 ���������� ��� �������� ������ *9�9, ��������� ����� "���� ���� ���������� ������ �� ������ �� �#�#���

�� ���� � ��� ���� ��� ���� ��������(�� 2 ���� �������� �� ����������� ������� �� ��� �� �75 ��� ������� ���� � FJ � ��� ��������������� ���� �� ��� ���������� ��������� �� ������������ ��������������� �75 ��� ��� 9�9� � �� ���� ������� �� �� �� ��#� �������� �� ���� ��������#��� �� 9�97��� �� ���� �� �������� �������� �� ���+� ������ ��� ������ D���������� �� �� ���� ���� ���� � ������� ������ ���������#��� ��9�97 ��� ��� ���� �� ������ ��������� � �� �� ���������� �������� ��������%�� �� ������ ������������ ���� �� ���� �������

(���� ��� ���������������� ��)��� �� ��������

H�������������� ��81 ������� �������� ��� ����� �� ������������������������ ����� /���#�� �������� ��� ������ ���� �� ��81

�������� 9����� @��� *5���������� 45�, ��������� �������������81 ������� *53�,� ������ ������������� �� ������� ��81 ���� ������ ��81 ������ �� ��� ������������ ����� '�� �������� ����������� ��81 ���� ������ ������ �������� ��� ��81 ������������� *:��81;�, ���#����� ����� ������� �� ������� *���� �,� �� ������������� � ������� � ������� �� ������� �� �� � �������������� ��������� ���� ��� ������ �� ��������������� ��81 ������ ��� �������#� '���� ������������ '�� ������� ���#��� ������� �� ��� ������� ��53� � �� �� ����� D���������������� ������ ��#� �������������� ��������� ����� ����������� ������� ��� ������� ���������������� *��$.9, ������ ��� �������� �� ������� ��� ��� 53� �� ������ � � ����� �� ��#�� �� ��� ���� � ��� �#������ ���� 8�� ������������������ ����� *8��($,� � � ���� �� ���� ��$.9 ����������� ��� ��#��� �������������81 ����� /���#�� @��� ������������� ��� ��� ������ ��� ��#��#�� ��� �� ��$.9 �� 53� ����#����� ��� ( �� ������� ���� ����& � �#�� ����� ���� ��$.9 ���� �� �������� �� ������� ��� �� �� �������� 53� ����#���� )���� ��� �� �������� 03 ���� ����� 8��$( �� ����

���� �� ����� ��81 ������� ������������ �� ������ �� 53� � ������������� �$.9 ��������� @��� ���� �� ������� ��� ���� 8��$( ��� �� 53�������� �� � ����� ��� �� ���� ����� ��������� �� ��� ������������� �� 8��$( ��� �� ��� ������ ���� �� ����� ����� ������� � ����������� 53� ����#��� �� �� ��������'�� ������� ����� �� 53� � ������� ������ '�� ��� ��������� ������ ���� �� ��� �������� ������������� ��������� *'9$, �� ���� '��'9$ ������� ����� ������ ����������#���� ��81 ���� �� �������������������� �� ���� ��������� ������ �� 53�� /���#�� ����#��� ������� �� '9$ ������� �������� �� ����������� � *$@�, �����#������ � ��� ������� 9��� /����� *�� ������ 40, ������� �������������� ���� ������������� *��<,� �� ���������� ��� ��� ��������7�F�J����������� *��$.,����������81 ������ � ������ �� ������������ ����������� ������� ���������������� �� �� �� �� ��������� ����������� ������� ��� ����������� ����� '9$ ������� ������������#��� ����#� �� ������������������ *�<0,���������� ����� /������� ����� ���� ��81 ���� ������'9$ ������� ������� ��������������������F�J����������� :$�$8� $����*F�J,$.; �������� ��� ���� ��� ���������� �� '9$ ����� �� ������� ���#����� �������� ����� �� ������� ���� ��� �� $�$8 ���������� 5�#������� ������ ���� ��#� ���� �������� #������� ��� ������ ������ ������� �������� ���� ���������2 '9$ �������� 3� ��� ��� ��������� ��� ������� �� ��������� '9$ �� ��� ��� �� ��#���� ���� .����& ��� '9$ *5'9$,� ����'9$ *@'9$, ��� � ���������'9$ *3'9$,� "���� 5'9$ ������� ����� � ���� �� ������� �������� ��81 ������ ����� ���� ������ ������ ����� ��� �������� �� @'9$�D� �� �� ��� 3'9$ ��� ������ ������#��� ��� �� ��#��#�� ����� ���� �������� '� $���� *(�����<� ���, ������� ���� �� ��������� ���� 3'9$�F� ����� ���������� �������� �� 35D�M� � �������#� '9$������� ������� �������� �� ������� �� ��81 �� ������ ����������#� ������ ��������'��� ������� ������ �������������#��� �� ������� ���� ��� ��

������� ������ ����������� !"##�$ �%*

����#���� �� � ������ �� ������������ � ������ ��� ��������� �� ��������� 3'9$�F *��� ����� �'9$78 � H9�3��, ����� �� �������� �� ��� ��������� �� �������� ���#������ ������ �� ��� ��������� ��� �� ������ � ����������� �� � ���� �� ������� #��� ����������� ��� ���� �� ������ ��� ����� ���� ���� �� ��� �����'9$F ������ �� ��� 5'9$ �� ���

��� � ������� �� �� ��#��#�� �� ����������� ��81 ����� '9$F 03 �����#� ������� ���� �������� ��D�� )������ */� ���� <� ���,��� ������� ���� �������� �����#��#� ��� �� '9$F �� ������������ ��81 ���� �� ����������� ������� �� ��� ��������� �� ����� #������� *���� �� �� 7F6,� /� ��������� ����������� ��81 ����� ��������� ����� ����������� ���� ��

03 ��� ��� ������������ �������� ���� �� ��������� ����� �������� �� ������� ��81 ��������� ���� ����� #����������� �� ��������� ��#�� ������ *(����� D��45�, ����� ���� '9$J *��� ���'9$F, � ���� �� ������� ���� '9$7�� �� ����� ���� ��� ����������� ������� ������� �� ��� ��� � ��� �������� '9$J ��� '9$7��� �� ��� �������������� ������� $@�� �� ��� ����� ��������� ���� ������ �������� �� ����������� �������� � �������� ���� �� ���� �� � ���������� ������ ��� ������� �������� �� ��� ������� ���������� '9$�$@�0 ������� ����� ������ �� ���@'9$ ������� '9$�$@�0 � ������ ��� ������� ��� � ������ ��������� ��� ����� ����#��� ����� �� ��������� �� ��� ������� ���������

(��� ����� *@��#��� (����� ,��� 4���� "������� */� ����<� ���, ������ ������� �� ������� � �� �� ��� 3'9$ �����(��� ������� ��� ���������� ��81

������� ?��� *��� ����� � ?���7,��� ��� ������ ������ ��81 ������������ ��'7 *��� ����� � ?���8,��� #�� ������#� ��81 ����������� ������������ ������� "��������� ������ �� �� ����� ��� ������������������� ������� �� ��'�7��� ?��� ��������� ������#���� �������#����� ��� ��� �������� "�������� ��������� ��'�@���� � �������� �� �� ��������� �� �� �� ��'7������ � ������ ������ �� ��#����������� ����� ��� � ��� ���������� ��������� ������ ���� ��� ������������� ���������� '��� ��� ������� ����� ����������� �� ��� � � ��� �� ������ ����� �����

��� �� 5����������� ������ *53�, ������� �� ' �� ������������������������ ���� ����#��� ��� ' ���� ������� ������*'�9, ������ ���� �C� ������ ���������� �� ����� *D/�,�3�� �� ��� ��������� ������ ����#���� �� ��� '�9� ������������ ����� *'0,���������� ����#����� �� ����������� ������ �� ��� �� ����� �� ��������7�F�J����������� :�$.���*7�F�J�,$.;� �$. ����#��� ��� �$. ������ *�$.9,� ��������������� ��� ������� �� ������� *?9, �� ��81� '�� ����������� ������� ��81 ���� �� ���� ����#��� ��� �������� ����

������� ��81 *53�, ������� #�� � ��� ������� ��������53� �� ������ �� ��� ����#����� �� �#��� ��81�������������������� ����� ��������� ��� ������ ����� �� ����#���� '���� *�)�',� '�� �������� �� ������ �� �)�' � �������������� ��� ������ �� � ��81+�������������������� ����� �)�'��������� ���� ��� ������ ����� � *$0�,���������� �� ��#������� �� ��� ������ �� ������ �� �)�'� ���� �� ����#������� ���� � ������ �� ' ���� ����#����� ��� � �����������8 *�@�8,�

�% ������ ����������� !"##�$ ���������� � ���� � ����� � ��� ����� ����� �������� (��� ��'�7 ��� ��'�@��� �� ���������#��� ����#����������� ���� ������ �� /?08M.� �/3 ����� <�#�� ��� � ��������� ������� ��� ����������� ��81

���� �� ���� ����������� ��� ����#������� �� ����� ������ ���� ��� ���������� ��� ������� ������ �� �� ���������� �� ���� � ��� �� � �������� �������� ����� *���� ������ ����� �� ��� � ��� ��� ,�'�� ��$. ������ � ������� �� ��

� ��� ����� �� ������� ��� ����������� ��81 ���� ��� 0�������D������� *'����� E����, ��� )��%/�� ��� *DN������ <� ���, ������� �� ��$.���������� ��������������� ����#� ��$.���81 ������

���� #�� ��� ��$.9 �������� � �#����� ����� �� ��������� �� ��� ������� ����� ���� � ������ ��#����� ��� �� O������ �� ������� �����7 ����� �� �������� � ���� ������� ������������ *@'$, � ���������������������� ���� ��� ��$.97 � ��#��#���� ��� ������� �� @'$ �� �������������� ��� ���� �� ����� ���� 8�� ������������������ ����� ��� ���#����#�� ����� ������� ���� ��$.���81

���������� ���� �� � ������ ���� ������� ����� ��� ���� ������� ��81

��������� �� ��$.������#� ��� �����81 ���� ���� ����� /�� ��� ���������� �� ��� ��������� �� ��81 ������� ��$.������#� ��� �� � ���������� �� ���� ���� ������� ��� ��$.9��������� �<D$ ����� ������

*�9�<,� ��� ��$.9 ��� ��� �<D$���������� ������ ����� ���� ���������<D$ ����� � � �C� ����� ����� ����� �����+�<D$ ������� ���� ������ �� ���� ���� ����� �������������� �� �9�< �� �<D$ ����� � � �C� ������ ���� ������� ��$.�������� ��81 ������ ��� ����������� ����������� ��81 ��� �����#����� �����

+ ����������� ��� ����������

�� �������� �� ��#��� ���� ���������� ������� ����#���� �� ������*���� ������� ���� � �� ���,�� � ������ �� ������� ��� ��

��� �� 9��� �� ����������� ��81 ������� �� ��������������#������������ � �� ������ �� � ����� #��� ���� ����� ��� ��� ����������� ���� ���� ��� ���� ���� ���� ������ '�� ���� ������ * �� ��!� ���, ��� ��81 � ���������� ��� �� ����������� ���� �� ������ ������������� ������������ �� ����������� ��81 ��� ��� ��81 ���� ��������� ��� � � ����� �� ��� ������ �� ����������� ��81� �������� ������ �� ��� ����������� ��81 ������������*:��81;�, � ���#�� ��������� ����������� �� �(/I *�������������%������������,� �� �������� �� ��� ������� ���� ��81�'$�� ������� �� ���#� ��������� �� ������� ��81 ����"��� ��81 � �������� �� ��� ����������� ����� ��� ������������� � �������� �� � ������� �� �� :��81;� ��� �� ��81������ ������ ��81 ������� �� ��� ��� � � ����� '���

������� �� ������ ����#���� �� ������������ ������ *��������� �� ��� ������,� ���������� �� ��� ������ ���� �������� ���� L � ��� ���� ������ L �� ��� �� ����� ����������7�F�J����������� :��$.� ��*7�F�J�,$.;� �������� ��81

����� ������ ��$. ������ ������� *����, ��� ����#����� ������������� ������� �� ��� ��� � � ���� *����,� �������� ��� �� :��81;� �� ��� ���������� ��������� �� ���������� �� ����� �� ����� ����� *�3, ������� �� �<D$�� ����� �� ���� ���� ���� ��� ����� #��� ����������'9$F �� ������� ���� �� �� �� ����������� �� ������ ������������� ��81 ������� �� ����������� ���� ��� �� ����������� ��� ��������� �� ����� #��� ���� *(� ������ �� D��)������� /� ���� <� ���,�

������� ������ ����������� !"##�$ �%,

���� /������ (��% *)������� <�� ���, ��������� ��� ������� ����� ������ ���������� �� ������� ����D�� ������ ��� ����D������(���� *?������� <� ���, �������� ��� ������������ ��������� �� �������� ������ ����������� <������������ �� �� ���� �� �� �.�8�� ����� ���� � � ��� ��������������� ������ ��� ��� �������� � ������� �� ���� ������%����� �� ���������� ������ �� ��� ���� ������'�� ����� � ���� ������ �� ��������������� �� ��� �������� �� ���� ������� �� ����� ��� ������ �� ������� <������� ������ ��� ������� ��� ��#��� �� ���������� � �#�� �� ��� ���� ������'�� ������ �� ��� ������� ���������� ���������� � )OP �� ��� *����O � � ��� � ��� ����, �� ��� ������ �� ������ �������� D����������� �� ������� ������ �� ��� �������� ���� ������� ��������� ��� ����� �� �� �� ��� �������� ������������ *����� ���������� ���� ���� �,� ���� �� ������������� �� �� �� ������� �����#� ������� ������ �7 *"#���, ������� ���� ����� ������ �� ������ ����� �� ��� ������ � ���� ��� �� ����� �� �� ��������� ��� ������ �� ����� $8JG' "#��� ��������� ����� ��� ������ � ��������� ��� ������ �������� 5�#��� ���� ���� ���� ��� ����������� �������� ������ �� ��� ������ ������������ ����������� )� ��� ����� �� ��� ����� ��� � ����$� � ������� �� ��� �������� ���� �� ��������� �� ������� ������ �������� ������ ��� ����� ���� ������� ��5 ��� ��� ���� �� ���������� ��� ���� ���� ����� �� ������ �� ��� ����� ��� � ��%�&�$�� ����� ������� �� ��� �� ���������� �� � ������ �������� �� ��������� �� �������� '�$������� �������� �� � ��%�&�$� ��� ���� �� ��� ����� �� �� ��� �� ������� D����� �%���� �� '�$������� ��� ���� .������D�� ������ �� ��� � �� �

��� �� ��������� ����� ��� ���������� ���� � ��� �� ���� ��#���� ������������� ������� ����� �������� ��������� ��� � �� ��� ������� ���� ����� ��� ��� �������� '�������� � �� �� �� �� ��� ���97 ������ ���� ��� ��� �� ����98 ������ *�98���,� ������� ��

� �978��988 �� ����� <���� ������� �� ��� �98 ������� ��� �������� �� ��� �97 ������� �� �97�� ��� �� ��� ������� ������� (��%����� ���� � )OP ���� � � �������� ������� ���������� ��������� ������ ������

������������������� ������ ������������ ���� � ��� ��� �� ���������� ����� '�� ��#�� ���� ��������� � ������� ��� ������������� ��� �� ��� � ������ 5��#��5��� *9������� D�� 45�, �������� ������ ���� ������������� ������� *���9, �������� � �#����� �� ������� ���� ���� ���������� �������� ���� �� '�� ��� ����� ������� ����� �� ��� ����������� ��� �� ��� ������� ����� �������� ������� � ������� �������� �� ���� '�� ���������$787@ �� ��� ���� �� ��� ��� �������� ��� ��� ��� ��� �� �������������� ��� ���� ��� ��� �� �������� ������ �� ������ ��� ������� ���� 3� ��� ������� ���� �� ���������� ���� ��� ������� ��<7J.5���� ���� ��������� ������� �������� ��� ��� �� ��� ������������ ������ ��� ������ )������� ��� ������� ���F77$� �� �� ���������������� ������ � ���� ����� ��������� ������ ������� ������ ��� ���������� �� ��� ������ ����� ��������� ��#����� ������� 5���2 ���������� ������ �������� ��� ������������ ���� ��� �������� ������ ����#���� ����������� �� ����� ������ ������ � ���� � ���� ����� ������"���� ��� �� ����� ���� ��� ����

���������������� ������ ������� ����� ��5 �� #�� ���� ������������� �� ���� ��#�� ��������� ���'$������ ������ �������� �������� ��� ����� ��#� ���� ���� �������� �� ��� ��5� 3��� 0�����*0��#� 4�����, ����� ����� �� ��7������� ��� ��� ���� ����������� 8GQ �� ��� ��������� ����#��������� �� �������� ������ �� ��������� $8O ������� 0����� �������� ���� ��� �������� �� $8O ������� ����� �� �� ��� � �������������� ��#������ ������� ������������� *@'$,� � ���� ������ �� ������������ �� � ��!� "���� ������ �� ����� ��� ��� ���� �� ���������� ���� � �������� ������ �� ��������� ��� ���� $8O ������ ��������� �� ��� ��5�

-.���� /�� ��� ��� �.�� �������� ��������� ��� ����������

/��������%����������#���� ������*/��, ����� *��, ��� �� ���������� � #����� �� ���� ��������� ������������������ ������ ���� �������� ������ ��� �������� �������� ���� ���� D���� (��� *DN������� <� ���, ��� ��#�� 5��#��*/� ���� <� ���, ������� ������ ��� ���������� � ��������� ��/�� ������ (��� ����� ���� ����� ������ �������� ����� ��� ���� ������� ������ /�� ����������� � ��� ���� F #������ /��F������ ����� �� ��� ���� ����������� ��� ����������� ������������� ���� /��7� @��� /��8��� /��.� /��7 ��� /��F ������ �� ������ /���#�� ���� ����� ������ �� ���� ����#����� ��������'� ���� ��� ��� �� /�� ������� ������ ��� ����#���� ��� ����� �������� ���� �� �� ������� �����������03 ����'��� ���� �� ����� �� ������ ��

����� ������ �� ���� ��� ��� ���������� �� ���������� �� �����#� �������� �������� �� ����& �������� ����� ����� ��� � � �� 5��#��������� �#������ ���� /��7 ��� �F���� �C� ��� �� � ���� �� �������� �������� �� ���������� ���� ����� (� ���� ��� ���������� ���� ��� �� ���� �� ��� ��������� 5��#�� ����� �������� � ����� �� ���� ���� ������� ��� � ���� ������ ����� ����#���� �������������%����� ��� �������� �������� � ���������� �#��������� /��7 ��� �F ��������%� �� ��������� ������������ ���� ���� ������� /��7 ���+� �F ��#� ������� ��������� � ������ ������� ����� ��� ���� ������ ����� '���������� ���� /��7 ��� �F �� ��������� �� �������%�� ���� ���� ������ ��� �������� �� ���� � ���������������� /��������� �������� �� /��7 ��� �F �� /?08M. �����#����� � ����� #�� � ��� �� �� ������ ����� '���� �������� ���� ����� �������� ���� /��7 ��� �F ���������� �� �� ��� ��� ������� ����� ��� �� ����� ���������� ������������ ������ *����� ������������

��, � � �� ������� ����� �����

�%� ������ ����������� !"##�$ ��������� ������� �� ��� ���� ������������ ������ ���������������� *��<,�������� 9������ 5����� *EN�����<� ���, ��#� � ��� �#�#��� ����� �������� ��������%����� �� �������� ��� ������ �� ��� ����������� ������� �� ����� ��<������� ������ ���� ��#� �������������� �� � ���� �� ��� ��������/� ����� ���� � � �� ��� �������� ���� ��#� ���� ���������� ������ �������������� �������� 3��� ������� *���� '.6M5, ���� ��#����� ����� �� ������� ��������������� ����� #���� *���� ��������� ������, �� ��� �� ������������� ������� ������� ���� ���

����� ������ �� ���� ��������� ����� ������������������ ������� ����� ������#� ��������

�������������� ���� ����������

'�� � E����� */� ���� <�� ���, ������ ��� ���������� ����� ��� ������� ������� �@�.� �J ����K �� ����������� �������� ��������� ��C��� ��� �� ������ �@�.� ������ �� ����� � ��� �������� #������ ���� �� ���� �������������������� �@�.���������� �������� � �� ����� ����������� ��

��� ������� �� *���� �, ��� ������#�#� ��� �#�� ���� ��� ����������� ��� D������� �� �#�(� ������ ����� ������ �� ��� ����������� �� ����2 ������ ���������� ���� ��� �� ��� ������� ��������������� ��� ������������� �@�J���������� ��� ����� � ���� ��������� �� ��� � ���� �� ��� ����������������� ������ ����� �� ��� ����� �� ������ ��� ������ ������������� ������� ��� �������������������� '�� ����������� ��������� �� �������#� �������� �� ��� ������������ �� ��� $'/ ��� #��� ���� ����� ��� ������� ��� ������ �������� ��� �������� ������� ������2 ������ 3��������� � ��#�� ����� ������� �� #�� �������� �� ����� ��� ���� ��� ���� ������� �� ���� ������� ����� ����� �� ������� �� ��� �#�)����� 3�������� � ��� �� �������#����� ������� �� ��������� ��������� ��� �@�K ������� �� ����� ��L

�� ������� �� /1� �� � ��� ��� ����������� �� E����� ��� ���� ������ ������� ������� �� ����� ��#���� ��� ��� �������������������� �� ��� �����

0����� '��

'�� -.� ������������ '����� ���������� �� ��� ������� �� ������ ��������!� �����%�� �� ��� (�������� �������� )��� ��������������� ��� �� �� ����� �� �������� ��� ������� ����������� '�� ����� �������������� � ������ ���� ���� ��� �������� ��������� �� �����#��#� ��� �� ��� ������� �� ���������� ��� �������������� ����� ��#�� ����� �� ��� ��� ����� ������������ ���� �������'�� ������ �� ������� �� ����

�� ��� � ������� �� ��� ������� ��������� �������� ���� ������������ �������! ��������� ��� �� ��� ���������� �� ��� ������� ������������� ������ ����� ��� ������� ������ � ��#��� ���� � �������� ������� �� ��� ������� ������� � ������� �� �������� ���� ���#������ ������ ��� ������ 4�������������� ��� ���� ���� � �� �������������� ������� �� ��� ������� ��������� � ������ ������ )� ��� ������������ �� ��� �� ��������� ������ ���� ���������� ������� ���

��� �� �������� �� ��� ������� ������� ���� �#�� ���� �� �� ����� ����������� ����� ������� �� �� ���� *�, )����� ������ �� ��� ���� �� �� ����� ��������� *"', ���*�, � �#�� �������� ���� *(� ������ �� '�� � E������ ��� ������� �� ������#��� 8M� 8GG7� 5������ �� ���� �� ���� �� ���� �� ?��#�� 5������� @������ 40,�

������� ������ ����������� !"##�$ �%1

������� ��� ���� ������ ��� ���� �C� ����� ��� � �������� ������ ��� ���� ������ (����� �� ��������� ��� �� ��� �������� �� �������� � ���������� � ������ ������ ���� �� ���� ���������� ��������� ��� �� ����� ���� ������� �������������� ��� ���������������������� �� ���� ����������

���������

7� (����� ��@�� <������ 5�'�� �����E�<�� (���� ?�9�� 5 ���� ?���� 0� ��$�� @���� D� *7MMF, ?������ ������+ ���� �� ���� � � �������� ��������� ������� �� ��� �� �� ������� ������� ����� *�+��� ���� <�����,� 7.6L7FG

8� (�� ��� ��?�� 5������� 0���� #��3���� D���� �������� D�"�� /������)�� '����� @�@�� ?��� <��� *7MMM, ���#�� ���� ������� ������� �� ��� ��� ���� �������� �� ������� �������� �������� (�� 7M.8L7M.6

.� ������ 5�5�� <����� 5�� /������������ 9���� ��� D������ $�D�� /���������� �� �� ��� *7MM6, D������� �� ������� �� ��� ���������� ���� ����������� ��� ������ ���� ��������� ��������� ������������������ ���� 7� ���� <����� ��� 8F-L8J.

F� ������� ��� 5����� ����� 9���� 5�<��@���� '�(�� 9��� (�?�� @����� 9�E��@������ D� *7MM-, � ��� ������� ��� ��#�� 0I'����� ������ ����������� �� �� ���������� ������� �� �������� <����� �,� J.LJJ

J� )���� 5�?�� (����� <���� @����� 5�?��/��������� ?�� "���� 3�� '������ 9�H������� ��"� *7MMF, �������� ��� ��������������%����� �� � ������� ����������� ����� � ������ �� ������ ��� �� ��������� �� ����2 ����� *�� O������� �������� ������������,� /� �D��� <����� �� 8GJ.L8GJM

6� )�������� (�� 0������ '�5�� /��� ���?�$�� (��� <���� /����� E�@�� '�������� E��� �� ��� *7MMG, /������� ��������� ������ ��� ��� ����� �������� ������� ������������ �����5������ �(-� 7GGGL7GG8

K� �������� ��� <����� '�� ��� ���� E�$�F��� �� ��� ��� ���%���� E�� <��%���%�<� �� ��� *7MMJ, 9������������ ���0�'$& �� ����� ������� ��������� ��� ���������� ������� 5�������)-� 7766L77KG

-� 0���� D���� 5���� ���� 0�� @���%� ���9����� 0�� "���� )�� 3���� D� �� ���*7MM8, '�� ������� ���� �������������� �� �� ����� ��� ����#� ��� �� �������� 5������ �()� KMKL-GG

M� 0���� 5�� D��� '�� <������� ��� E�����/�� E������� 5�<�� ����������5����� ?��� ��� *7MM-, '���� ������������ ������ �� ������� �� ��� ���� ��������� ��� ������������ �� ��� ���� ����

�������� �<D$������ ������ ��������� ���� <����� �.� 8JKL8JM

7G� 0���� 5�� (�� ���� (�� (���� ��D�� E����� /�� 5��#���� $�� 0������ 4�*8GGG, D������� �� ��� �+"�� ������������ ��� ����������� �� ��� ��������������� �<D$������ ��������� �������� �� ���� ������*��/D., ������ �� ��� �� �-�87� /� � D��� <����� .� 87GKL 8776

77� 0����� 4�� 0���� ��� (��� D�9��0���� ?�� 5�����%�� D�� 5����%� �� ����� *8GG7, @� �� ��� ����K �������������� ���� �� ��������� �� ������ ��� ���� �-�� 8GJL87J

78� 0������ ��� 5������� (���� )�������'�� @��C������ (�� ?��� ����� ���D����� 5� �� ��� *7MMM, 0��IF� ���#�� ������ ������� ������ ������ ���� ��� ����� � ������ ���� ����� ������� ���� ./� F.KLFF6

7.� 3������ 9���� '������� <�D�� H�������� D���� #�� ?�C�� 9�� 3����� $�E��/��� ��� 5�D� �� ��� *7MM6, )� ������� ������� ������ ��� ������� ������� �����8 �� ����� �� ������� ����� ��81 ������� ���� ���+#�������� ,)� JF.LJJ8

7F� $���� @���� ��� �� ���� ��� 5�����%���� ��#�� )�� (���� ���� ��� (�����5�� 5��� �� "� *7MMM, 3�������� ���������� �� ?�< 01 �������� ?D(3 E��,� JJFGLJJFK

7J� $������ @�E�� <����� ��@� E�� (�����9�@�� <���� 9���� 9���� E�?�� 9�������� D�� @������ D�)� *7MM8, D�������� �� �� 5F �� ��� �� ��� ������������ ���� ���� ������� ������� ������� ���������� ����� ,�-M7L-MK

76� $������ @�E�� '����� 9�� <���� 9����?����� ��<�� @��%�� 9�(�� 0���������/� �� ��� *7MMF, ������������� ������� ������� ���� �������� �� �������� ������� ���� ))� -6.L-6-

7K� I����� 0���� /����� E�D�� 0�������0�?�� D������� (�D�� ������ )�E�� $��� ����� @�D� �� ��� *7MM., D������� ����� �������� ������ ���� �� ��������� ����� ��� �������� �������� ��� ���� <����� (� J7LJJ

7-� 5���� 5�D�� 3���� 0�� (��%��� ��� ��������� ��� D������ D�� $����� E����?����� ��<� *7MMJ, D������� �� ���������������� ������ ����� ���������� � ����������� �������� ����� � �� ��������� ������ ���������������� ����� �(� 88ML8.M

7M� 5����� ����� ������� ��� 5������� �����$���� (�9�� @����� 9�E�� D���� 9� ����� *7MM-, � ��#�� ������ ������������ 0��I8� � ������ �� �� ��������� ������� �� ������� ����<����� �,� 8JL8M

8G� 5������ 9�� 9���� 5�<�� R��� P�R��/���� ��)�� 32�������� $�� "� ����E�E� *7MM., D������� �� ��� ����� 7������ �� ��� ��������� ������� ������� ���� ��� �� ����� ��������� ������� ������������� ���� <����� (�.J7L.J-

87� 5��������� 3�0�� D������ E���� $�������$�� "������� 9�/�� $������� /���� 5���������� <�9� �� ��� *7MMJ, � ���� ������� �� ��� ������� ��������� �������������� ������ ����� F ������ ��������� ���� ����� �� �� ������������� ������ ���� �������� ����<����� 77� 8G7L8G.

88� '�� �� $�D�� ����� <�E�� "������ ���/������ (�� D������ $�D�� 9���� "� ����� *7MMJ, D������� �� ��� ���������������� ���� �� �� ����� ������������������ �� ��������� �� �� ��������� 5������ �/,� F86LF8M

8.� "������� 9�/�� "���� ��"�� 5����� 9��5������� ��?�� <����� ��@� E�� $�������� /��� �� ��� *7MM-, )����� ��%����� �������%�� ������� ������������ � ������� �� ��� ��1������������7 ������ ���� 0�+��� ����<����� �.� .66L.KG

8F� "�������� 4�� ��� ���� (���� )���� �� '�� 5������������ ��� '��� �����#����� �� �� ��� *8GG7, ?������ ����������� � ��#�� ������ �������#��������� ������� ���� ��� ���������� �� ������ ������ E� (������� � �)/� 7MF67L7MF6-

8J� R����� P�� ����� /�5�� 0������ H�0���� @���� 5�� $������� D�5�� 5��������0� �� ��� *7MM., � ������� �� ����� �� �������� ������ ���� ��������� ���� ������ ��� ������ ����<����� (� F6LJG

86� R��������� 3�� (������ E�� (������ $�����%���� '�� 5�������� ��"�� � ���� �� ��� *7MMK, ����� �� �� ������������� ������ *5��6, ������������ ��� ��������� ��� �������� ����� ����� 7��#���������������� ������� �������� ���� <����� �(� 68L6M

2�. 3���

��1 �������� ��L �������� ��� ��������� ������������ '����� ����������� 01 �������� �������������������� �������� ��1 �������

(��4�� ��� ��� ���

������� )����@������� �� $��������4��#���� �� 3����3����� 40

(�� � 0������� �� ����� � ��� ������������������ 5���� 4��#����)�� ������� �3� 45�

(����� ����D������������� �N (����� ��4��#���S� ?��������N����?������� <� ���

�*# ������ ����������� !"##�$ �������(������ $��3���'�� 9��� @��� ����� �� �������9�����0������� ���������5������� � 5�����

(��%� /������D���$��������������N /���������)������� <� ���

(���� D����������� �N $�� �%��4��#���S� DN�����DN������ <� ���

��������� "����� ����� ��� �� $�� �������4��#���� �� "��������5������� "�� 45�

������ � ��#�� ?������#����� 9�����/���� /���� D������ ��������(����� D�� 45�

)�����%�� H���������� �N $�� ����������� '����������4��#���S� �� 5�������/� ���� <� ���

)������� D��������� �N $�� ����������� '����������4��#���S� �� 5�������/� ���� <� ���

/����� 9��� ������� ��� �� ����� �4��#���� �� �� ������� ������ 40

/�� ���� )��%������� �N $�� ����������� '����������'�������� 4��#���S� DN�����DN������ <� ���

/���� D���������� �N $���������4��#���S� �� 5�������/� ���� <� ���

E������ '�� � E�R���� �N D�������������������� *RD�/,4��#���S� /� ���/� ���� <� ���

0������ 3��� ��(��� ���� �������� �� $��������0��#� 4�����

@�� ����/��� )������������ �N ����������$���������4��#���S� 4� 4� � <� ���

@���� 9����� 5������ �� D������� ��� �������$��������5������ 4��#����5������� ��� 45�

D�������� 0������������ �� D������������������'�� 4��#���� �� '����'����� E����

��� (� '�� ���������� �� ��� -.� ������������ '����� ���������� �� ��� (������� �������� )��� �� ��� ������� ��

������ ��� �����!� ���� �� D��� 87L8J� 8GG7 �� '������<� ����

������� ������ ����������� !"##�$ �*�

������ (���@�������� #�� )��������04 @��#��@��#��� (�����

$���� @�� ��D���$��������������N ����� ������� D���%��<A�������� <� ���

$����� '� ������� �N $�� ��������)��� 4��#���S� (����(����� <� ���

$���� 3���������� �N ��������5�����#���������4��#���S�������� ?�������/� ���� <� ���

9����� /��������� �� $�� �������4��#���S� (��(��� 5���%�����

9���� (���� ��������� �� $�� ���������� �� '����������4��#���T �� @������@������� 5���%�����

5������ 9�������(��������� ���� �����#���������)������%���� EN���� < �/EN����� <� ���

5���� 5��#������� �� $����������� (�������D��� ������ U )���������9������� D�� 45�

5��#��� ��#��������� �N $���������4��#���S� �� 5�������/� ���� <� ���

5������� EA�4��#���S� ��������������� �����

5�N� �� "����D���$��������������N ����� ������� D���%��<A�������� <� ���

'������ '��� ������ �� $�� ���������� �����������'���� D������ ��� ������ 4��#����'����� E����

"���� D������ E�/���� /���� D������ ��������4��#���� �� �������� ����� ��� 45�

"�������� 4����������� �N $�� ����������� '����������4��#���S� �� 5�������/� ���� <� ���