INFECCIONES FUNGICAS por el vih

InfeccIones fúngIcas en pacIentes Infectados

por el VIH

Coordinador

Antonio Rivero Román

Dedicatoria:

A las personas infectadas por el VIH.

Con el deseo de contribuir a mejorar su calidad de vida.

© PFIZER S.A.

Título: InFECCIonES FúngICAS En PACIEnTES InFECTAdoS PoR El VIH

Editor: Antonio Rivero Román, Sección de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Secretaría de redacción: Manuel Milla Martín

Coordinación Editorial: TAFICS S.l.

ISBn: 978-84-691-1594-7

depósito legal: MA-548-08

Producción: Urania

Reservados todos los derechos. ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente sin el permiso por escrito del titular del Copyright.

IntroduccIón

desde los primeros años de la epidemia de sida las infecciones fúngicas han sido una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes infectados por el VIH, pudiéndose comprobar cómo la frecuencia y expresión clínica de estas infecciones se correlacionaba estrechamente con el grado de inmunocompromiso de los pacientes. de esta forma en la época anterior a la utilización del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA), la incidencia de infecciones fúngicas llegó a ser muy elevada. Esta alta incidencia junto a la existen-cia de infecciones fúngicas de curso grave e incluso fatal contribuyó de forma importante a la alta mortalidad de los pacientes infectados por el VIH en la era pre-TARgA.

las infecciones fúngicas, con frecuencia constituyen el primer signo de alerta de la existencia de inmu-nodepresión en pacientes con infección por el VIH conocida e incluso a veces constituye el primer signo de infección por el VIH en pacientes que desconocen la existencia de infección por el retrovirus.

El uso generalizado del TARgA en países desarrollados consiguió mejorar la situación inmunológica de los pacien-tes y ello tuvo como consecuencia una notable disminución de la morbilidad y mortalidad relacionada con la infección por VIH, merced a la disminución de la incidencia de infecciones oportunistas, incluidas las de origen fúngico.

de este modo, la infecciones fúngicas, se han ido alejando de la práctica clínica habitual especialmente aquellas poco prevalentes o con formas de presentación poco habituales. de tal forma que las nuevas genera-ciones de clínicos que se ocupan del cuidado de pacientes infectados por el VIH, pueden haber tenido pocas oportunidades de atender a pacientes con entidades que en otros tiempos fueron muy comunes. Además, en los últimos años la aparición de nuevos fármacos antifúngicos como voriconazol o caspofungina, han modificado de forma sustancial los esquemas terapéuticos de muchas infecciones fúngicas.

En este escenario nos pareció oportuno revisar de forma exhaustiva los aspectos diagnósticos, epidemioló-gicos, clínicos y terapéuticos de las infecciones fúngicas en pacientes infectados por el VIH. Esta fue el motivo fundamental por la que elaboramos la primera edición de esta obra que vio la luz en el año 2005. Han pasado tres años y dada la gran acogida de la obra nos ha parecido fundamental para mantener su actualidad realizar una segunda edición revisada de la misma. En ésta hemos incrementado el número de capítulos y hemos incor-porado las últimas novedades en cada uno de los capítulos anteriores. Con ello queremos mantener el objetivo final de la primera edición, contribuir, al menos modestamente, a mejorar la atención de nuestros pacientes.

Quiero agradecer al resto de autores su entusiasmo al aceptar participar en este proyecto. Su alta experiencia clínica, docente e investigadora han hecho posible la calidad del trabajo realizado. Ha supuesto para mí un honor coordinar el trabajo de mis compañeros a los que profeso una gran admiración profesional y con los que me une además una sincera amistad.

la realización de esta nueva edición de esta obra libro ha sido posible gracias a la sensibilidad y apoyo de la empresa farmacéutica Pfizer S.A. a la que quiero agradecer su incondicional colaboración en nombre de todos los autores de esta obra.

Finalmente quiero reiterar nuestro deseo de que este libro contribuya a mejorar el proceso de atención a nuestros pacientes a quienes queremos dedicar esta obra.

Antonio Rivero Román Editor

María del Carmen Almodóvar PulidoUnidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Antonio Antela LópezUnidad de VIH-Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela. la Coruña.

Julio Arrizabalaga AgirreazaldegiSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.

María Jesús Bustinduy OdriozolaSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.

Ángela Camacho EspejoUnidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Xabier Camino Ortiz de BarrónSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.

Juan José Castón OsorioUnidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Manuel Cuenca EstrellaServicio de Micología. Centro nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid.

Pere Domingo PedrolUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Milagros García LázaroUnidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

José Antonio González NietoServicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

José Manuel HermidaServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

José Antonio Iribarren LoyarteSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.

José López AldeguerUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario la Fe. Valencia.

Luis Fernando López CortésServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.

Neus López NoguerolesEscuela de odontología. Facultad de Medicina y odontología. Valencia.

Índice de AUTOReS

Fernando Lozano de LeónUnidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.

José Antonio MartínezServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona.

Francisco Javier Martínez MarcosServicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

José Mensa PueyoServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínic. Barcelona.

Santiago Moreno GuillénServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Antonio Rivero RománUnidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Juan Luis Rodríguez TudelaServicio de Micología. Centro nacional de Microbiología. Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda. Madrid.

María del Carmen Suárez MarreroUnidad de dermatología. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva.

Julián Torre-Cisneros Unidad de gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Xabier Zubeldia CaminosSección de Enfermedades Infecciosas. Hospital donostia. San Sebastián.

Introducción

capítulo 1las micosis como condiciones oportunistas en pacientes infectados por el virus de la inmu-

nodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) ..................................................................................

Pere Domingo Pedrol

capítulo 2 Aspectos microbiológicos de las infecciones fúngicas en pacientes infectados por el VIH ......

Juan Luis Rodríguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella

capítulo 3 Candidiasis mucocutánea en pacientes infectados por el VIH .............................................

José López Aldeguer y Neus López Nogueroles

capítulo 4 Candidiasis sistémicas en pacientes infectados por el VIH .................................................

Antonio Antela López

capítulo 5 Infecciones por Cryptococcus neoformans ..........................................................................

Antonio Rivero Román, Ángela Camacho Espejo, Mª del Carmen Almodóvar Pulido y Milagros

García Lázaro

capítulo 6 Aspergilosis en pacientes con infección por el VIH ............................................................

Fernando Lozano de León

capítulo 7 Histoplasmosis y mucormicosis ...........................................................................................

José Manuel Hermida y Santiago Moreno Guillén

Índice de cApÍTUlOS

7

13

35

53

65

81

101

121

capítulo 8 Coccidioidomicosis, blastomicosis y esporotricosis en pacientes infectados por el VIH ........

José Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrón, Julio Arrizabalaga Aguirreazal-

degui, Mª Jesús Bustinduy Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos

capítulo 9 Infecciones por hongos emergentes en pacientes con infección por el virus de la inmuno-

deficiencia humana ................................................................................................................

.....

Juan José Castón Osorio y Julián Torre-Cisneros

capítulo 10 Manifestaciones cutáneas de las micosis en los pacientes con infección por el VIH ...........

Francisco Javier Martínez Marcos, Mª del Carmen Suárez Marrero y José Antonio González Nieto

capítulo 11 Infecciones por Pneumocystis jirovecii en pacientes infectados por el VIH .......................

Luis Fernando López Cortés

capítulo 12guía práctica de antifúngicos ..............................................................................................

José Mensa Pueyo y José Antonio Martínez

capítulo 13Atlas de figuras .....................................................................................................................

133

147

161

185

203

223

Capítulo 1

13

1. IntRoDuccIón

las infecciones fúngicas son una causa importante de morbilidad y mortalidad en los pacientes inmunode-primidos, y de forma especial en los que presentan neo-plasias hematológicas y trasplantes de órganos sólidos. Son asimismo importantes y frecuentemente fatales, en ausencia de tratamiento, en los pacientes con infección avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y a menudo son la primera pista que alerta sobre la presencia de un síndrome de inmunode-ficiencia adquirida (SIDA). El papel que desempeña la infección por VIH-1 en algunas micosis se halla bien establecido, mientras que su papel favorecedor en otras micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, no se halla aún bien determinado.

desde un punto de vista histórico pueden distin-guirse dos etapas bien diferenciadas en la asociación entre micosis e infección por VIH-1; la etapa previa a la aparición del tratamiento antirretroviral de gran ac-tividad (TARgA) y la etapa posterior a la utilización generalizada del mismo en los países desarrollados. durante la etapa pre-TARgA, existía una elevada incidencia de infecciones fúngicas, con especial pro-

tagonismo para las causadas por Candida albicans, protagonismo que se acentuaba conforme progresaba el estado de inmunodepresión del paciente (1). la dis-ponibilidad y la utilización de los derivados triazólicos, itraconazol y sobre todo fluconazol, desde principios de la década de los noventa ayudó a contener algunas epidemias fúngicas y aún constituyen el tratamiento de elección en muchas micosis asociadas al SIdA (2). no obstante, su uso continuado y masivo propició el desa-rrollo de resistencias a dichos fármacos, mientras que las limitaciones farmacológicas inherentes a dicha fa-milia farmacológica así como su elevada potencialidad para causar interacciones con otros fármacos, hicieron imperativa la búsqueda de nuevos antifúngicos, que se materializó en los derivados triazólicos de segunda ge-neración como voriconazol o en nuevos antifúngicos con mecanismos de acción innovadores como la equi-nocandina caspofungina (2). la aparición y posterior generalización del TARGA desde finales de 1996 abrió una nueva época caracterizada por una disminución sin precedentes en la morbilidad y mortalidad relacionada con la infección por VIH-1 (3). Ello supuso también una disminución de la incidencia de micosis asociadas a la infección por VIH-1, que tenía como correlato biológico la mejoría de la función inmunológica que

capítulo 1

lAS MicOSiS cOMO cOndiciOneS OpORTUniSTAS en pAcienTeS inFecTAdOS

pOR el ViRUS de lA inMUnOdeFicienciA HUMAnA TipO 1 (ViH-1)

Pere Domingo Pedrol

InfeCCIones fúngICAs en pACIentes InfeCtAdos poR el VIH

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se observaba tras la instauración del TARgA, cuan-tificable como un incremento de la subpoblación de linfocitos Cd4+. Ello ha conllevado en la práctica a dos situaciones diversas, por un lado al planteamiento de la suspensión de la profilaxis antifúngica en los pa-cientes que habían padecido infecciones fúngicas gra-ves y que previamente debían indefectiblemente seguir tratamiento de por vida y por otro, a la modificación de la presentación o del curso de infecciones fúngicas coincidiendo con la reconstitución inmunológica indu-cida por el TARgA. Este último supuesto ha venido a incluirse conceptualmente dentro de los denominados síndromes de reconstitución inmunológica. no obstan-te, y a pesar de los esperanzadores logros acometidos con la utilización del TARgA, existen algunos factores que ensombrecen dicho panorama. Por un lado, se es-tima que un tercio o más de las personas con infección por VIH-1 en las sociedades desarrolladas permanece sin presentar condiciones definitorias de SIDA, inclu-yendo las infecciones fúngicas. Además, existen otros muchos casos de infección por VIH-1 no diagnosti-cados, lo cual además de representar un pool para la continuación de la propagación de la epidemia, repre-senta también posibles futuros casos de SIdA, a menos que estas personas sean adecuadamente identificadas y tratadas. Adicionalmente, las infecciones oportunis-tas aunque muestran una incidencia en declive no han desaparecido incluso entre los pacientes que reciben TARgA, a causa de problemas de acceso al sistema sanitario, problemas de adhesión al tratamiento o de resistencia del VIH-1 a los antirretrovirales. de hecho, el espectro de la enfermedad y las frecuencias relativas de infecciones oportunistas no han cambiado sustan-cialmente desde los primeros años de la epidemia de infección por VIH-1 y en la época TARgA, la neumo-nía por Pneumocystis jirovecii, la esofagitis por Can-dida y las infecciones por micobacterias siguen siendo las infecciones oportunistas más frecuentes (4).

2. InmunIDAD y mIcosIs

la información de que se dispone sobre la res-puesta inmunitaria en el hombre frente a los hongos productores de micosis es limitada aunque existe consenso prácticamente unánime en señalar que la

inmunidad en las micosis es primariamente mediada por células y que, aunque se detectan fácilmente anti-cuerpos de las clases IgM e IgG específicos, éstos no desempeñan ningún papel protector (5). En términos generales se acepta que los factores dependientes del huésped tienen un protagonismo primordial en el de-sarrollo de la mayoría de infecciones fúngicas, puesto que el concepto de virulencia no tiene en Micología la misma significación e importancia que en otros apar-tados de la Microbiología (5). Así pues, la existencia de un estado de inmunocompetencia es esencial para evitar o disminuir el impacto de las micosis. Ello ha quedado ejemplificado en la epidemia de la infección por el VIH-1, en la que la disminución de la incidencia de micosis y otras infecciones oportunistas ha corrido paralela a la aparición del TARgA, que es capaz de controlar efectivamente la replicación viral y permitir secundariamente la reconstitución inmunológica del paciente correctamente tratado.

Es conocida la existencia de una inmunidad natural y también de una respuesta inmune específica frente a los antígenos fúngicos en la mayoría de las micosis, incluso en aquellas calificadas de superficiales como es el caso de la pitiriasis versicolor y otras patologías cutáneas asociadas con Malassezia (Pityrosporum).

2.1. Inmunidad natural o innata

la integridad cutáneomucosa constituye la pri-mera barrera frente a la penetración de los hongos patógenos o inicialmente saprobios. la ruptura del manto cutáneo o mucoso, como sucede en las erosio-nes, heridas, quemaduras, maceraciones naturales o iatrogénicas en el curso de exploraciones agresivas, tratamientos instrumentales o quirúrgicos, y el uso común de catéteres vesicales y venosos, abren vías de entrada a los hongos ambientales, principalmente a los endosaprobios, como Candida albicans (5). la piel y los anejos se infectan con relativa facilidad al entrar en contacto con hongos dermatofitos, pero si las condiciones de higiene son deficientes o existen soluciones de continuidad en la capa córnea, altera-ciones tróficas o enfermedades asociadas, el desarro-llo de las dermatofitosis se ve favorecido (5).

Capítulo 1

15

otros factores integrantes de la inmunidad natu-ral son la normofuncionalidad de los granulocitos y macrófagos, así como de los linfocitos natural killer. El suero humano normal tiene una conocida activi-dad fungicida y en este contexto, la activación de la vía del complemento y los reactantes de fase aguda desempeñan también un papel defensivo frente a las infecciones fúngicas (6).

la respuesta inmediata a una infección microbia-na es la inflamación aguda, que es consecuencia de alteraciones vasculares con quimiotaxis leucocitaria. los reactantes de fase aguda comprenden la ferritina y los componentes del complemento, la alfa-1 anti-tripsina, el fibrinógeno, la haptoglobina, así como la proteína C reactiva que en lesiones importantes pue-de aumentar su concentración hasta mil veces y son, junto con el complemento, las proteínas de fase aguda directamente relacionadas con la eliminación de los microorganismos (6). los mecanismos de inmunidad natural o innata son eficaces para proteger frente a algunos hongos débilmente patógenos, tales como los zigomicetos, especies de Aspergillus, etc. la levadura potencial-mente patógena C. albicans se comporta normalmen-te como un endocomensal, entre otros factores, gra-cias a la integridad de la inmunidad innata. El suero humano normal es capaz de inhibir la germinación de esporangioesporas de Rhizopus y también de pro-ducir el agrupamiento y aglutinación no inmunoló-gica de C. albicans (clumping factor); en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica se ha descrito la existencia de un factor inhibidor de esta sustancia aglutinante, que corresponde a un anticuerpo Igg anti-candida, que compite con el clumping factor por los sitios de la pared celular de esta levadura (7). Por otra parte, los leucocitos polimorfonucleares humanos intervienen de forma activa en la elimina-ción de los hongos patógenos humanos primarios y también de diversos oportunistas, pero debe tenerse en cuenta que la actividad de los leucocitos sólo es posible si se asocia a otros factores defensivos de huésped, como son los factores séricos o los reactan-

tes de fase aguda y también es preciso considerar que la actividad de los polimorfonucleares puede verse al-terada por la propia infección fúngica. los linfocitos natural killer han demostrado también poseer efectos fungicidas sobre algunos hongos como los criptoco-cos y las candidas (8).

2.2. Papel de los leucocitos polimorfonucleares (Pmn)

la principal actividad fungicida de los PMn se expresa a través de la destrucción de los hongos fa-gocitados por la vía de la mieloperoxidasa, aunque actúan como mecanismos adicionales, las proteínas catiónicas y la lisozima (5,8,9). Sin embargo, la capa-cidad de los PMn para fagocitar y destruir diferentes agentes causantes de micosis es variable. los neu-trófilos humanos son capaces de fagocitar o destruir las levaduras de Histoplasma capsulatum, que puede sobrevivir en el interior de los macrófagos. Para las levaduras de Paracoccidioides brasiliensis ocurre algo similar con los neutrófilos de sujetos normales, pero no así en casi un tercio de los pacientes con para-coccidioidomicosis, que tiene reducida la capacidad fagocítica de sus leucocitos PMn. los conidios de Aspergillus fumigatus son capaces de resistir su des-trucción en el interior de los PMn, no sucediendo lo mismo con los pequeños fragmentos de hifa del mismo hongo. de forma opuesta, los PMn pueden fagocitar y destruir las levaduras, pero no tienen la misma habilidad en el caso de las seudohifas, sobre todo si están muy desarrolladas. C. albicans posee además, glicoproteínas de superficie que favorecen la adherencia de los PMn a su pared. la opsonización de las levaduras de esta especie favorece e incrementa la capacidad fagocítica de los leucocitos así como su destrucción (5,8). Cryptococcus neoformans, gracias a su cápsula, no es fácilmente fagocitado, a menos que el tamaño de ésta sea muy reducido (8). 2.3. Inmunidad humoral en las micosis

Tanto los hongos como sus productos extracelula-res constituyen una importante fuente de antígenos ca-paces de generar una respuesta inmunohumoral espe-cífica. En numerosas micosis primarias y oportunistas


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en pacientes no severamente inmunodeprimidos, se ha detectado la presencia de anticuerpos específicos de las clases Igg, IgE, e incluso IgM, cuyo predominio relativo depende del antígeno, del estado inmunitario del huésped y de la forma clínica y evolutiva de la micosis. Aunque no ha podido demostrarse su papel como efectores de una protección frente a la infección fúngica, constituyen la base de muchas técnicas de diagnóstico serológico. dichos anticuerpos actúan de forma similar a las opsoninas, favoreciendo la adhesi-vidad de los PMn a las levaduras (Candida y Cryp-tococcus) (10). Así pues, las inmunoglobulinas y el complemento parecen desempeñar un papel protector, pero éste no sería directo ni primordial, sino asociado a la actividad celular de los PMn y macrófagos (6).

Se ha observado que en la criptococosis, la apari-ción de anticuerpos y la desaparición simultánea de la antigenemia es un factor de buen pronóstico, pero se ignora si ello es debido a algún tipo de mecanis-mo protector (11). la existencia de inmunocomplejos es frecuente en algunas formas clínicas de micosis y se ha relacionado con las alteraciones inmunopato-lógicas de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. Además, es bien conocido el papel que desempeñan los anticuerpos de la clase IgE en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los hongos.

2.4. Inmunidad celular en las micosis

Se acepta que la inmunidad mediada por células desempeña un papel importante en los mecanismos de protección frente a las micosis y una de las prime-ras observaciones sobre la importancia de este fenó-meno lo constituyó el mal pronóstico que confería la presencia de anergia cutánea en las micosis primarias, mientras que su reaparición con el tratamiento anti-fúngico constituye un marcador de evolución favora-ble. La anergia cutánea en las micosis es específica y reversible y se explica por uno o más de los siguientes mecanismos; producción de factores humorales que inhiben la blastogénesis linfocitaria (inmunocom-plejos, linfoquinas de los linfocitos T supresores), aumento de los linfocitos T supresores o alteración en la circulación de los linfocitos. los inmunocom-

plejos observados en varias micosis pueden inhibir la proliferación de los linfocitos antígeno-específicos así como también pueden inhibir una respuesta inmu-noespecífica los anticuerpos de la subclase IgG2. El desarrollo de una meningitis criptocócica en sujetos no inmunodeprimidos suele acompañarse de anergia cutánea a la criptococcina, positivizándose en más del 50% de los pacientes con buena respuesta al trata-miento (11). En estos mismos pacientes, la demostra-ción de anticuerpos circulantes constituye también un signo de buen pronóstico. Algunas formas clínicas de candidiasis se asocian a alteraciones de la inmunidad mediada por células como es el caso de la candidia-sis mucocutánea crónica, en que existe una anergia cutánea a la candidina y en la que se ha descrito un factor bloqueante plasmático que inhibe la transfor-mación linfocitaria. Al producirse la mejoría con el tratamiento antifúngico, desaparece también la pro-ducción del factor de inhibición de la migración de los linfocitos (MIF) (12). En pacientes con SIdA, se ha comprobado que el número de portadores orales de levaduras aumenta en relación inversa a la ratio de linfocitos Cd4+/Cd8+. Asimismo, la frecuencia y gravedad de la esofagitis por Candida en el SIdA se correlaciona con el grado de inmunodepresión de la enfermedad (13). Para algunas micosis se ha de-mostrado la importancia de ciertos factores raciales y genéticos y así, las personas de raza filipina muestran mucha mayor susceptibilidad para presentar formas diseminadas de criptococosis, hecho que también se ha relacionado con la presencia del antígeno de histo-compatibilidad HlA-A9 (14).

2.5. trastornos inmunológicos en la infección por VIH-1 que predisponen a las infecciones fúngicas

Aunque el principal trastorno inmunológico en la infección por VIH-1 se da en la inmunidad media-da por células, existen evidencias de disfunción en muchos otros compartimentos involucrados en la respuesta inmunitaria, algunos de los cuales como hemos visto en capítulos precedentes, desempeñan una función primordial en la defensa frente a las in-fecciones fúngicas. En la infección por VIH-1 existen disfunciones en prácticamente todas las ramas de la

Capítulo 1

17

respuesta inmunitaria, incluyendo los linfocitos T y B, las células presentadoras de antígenos, las células natural killer y los neutrófilos. La disfunción de los linfocitos Cd4+, tanto cuantitativa como cualitativa, es la anomalía inmunológica más prominente en la infección por VIH-1 y las infecciones oportunistas que aparecen conforme avanza la enfermedad son primariamente debidas al trastorno en el número y/o función de las células Cd4+ (15). También resul-ta evidente durante todo el curso de la infección por VIH-1, la disregulación del número y función de los linfocitos Cd8+, que adquieren un fenotipo anormal caracterizado por la expresión de marcadores de acti-vación y la ausencia de expresión de Cd25+ (16).

las células de la línea monocitos-macrófagos jue-gan un papel fundamental en la inmunopatogénesis de la infección por VIH-1. Por un lado, actúan como reservorios de la infección viral y su disfunción con-tribuye a la disfunción de los linfocitos Cd4+ y tam-bién a una disminución de la capacidad defensiva del huésped frente a los patógenos intracelulares (17,18). la funcionalidad de estas células se halla perturbada de múltiples formas en la infección por VIH-1, inclu-yendo su función de célula accesoria y esta disregu-lación en la presentación de antígenos puede a su vez causar una disminución de la respuesta de los linfoci-tos Cd4+ (19). Asimismo, se han descrito anomalías inducidas por el VIH-1 en la ingesta de antígenos, en su capacidad oxidativa y en la quimiotaxis de las cé-lulas del sistema mononuclear fagocítico (20,21-24), y como consecuencia dichas células tienen una menor capacidad para eliminar las levaduras intracelulares de especies de Candida (25,26), Toxoplasma gondii (27) e Histoplasma capsulatum (28).

la infección por VIH-1 se asocia de forma invaria-ble con hipergammaglobulinemia e hiperactivación de los linfocitos B. A pesar de dicha hiperactivación, la capacidad de los linfocitos B para responder a la esti-mulación antigénica se halla reducida (29,30). Además, los linfocitos B secretan TnF-a e Il-6 que contribuyen a aumentar la replicación viral (31-33). la activación policlonal de los linfocitos B da lugar a la característi-ca hipergammglobulinemia de la infección por VIH-1

y también contribuye a la posibilidad de formación de inmunocomplejos, cuya participación en la patogé-nesis de las infecciones micóticas se ha comentado en capítulos precedentes. durante todos los estadíos de la infección por VIH-1 es posible detectar disregulación de los neutrófilos, que presentan diversos grados de activación celular, aumento de su capacidad oxidativa, disminución de su capacidad opsonizante (que aumenta conforme progresa la enfermedad), e incrementos en la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-a e Il-6) (34). la disfunción neutrofílica en los pacientes con infección por VIH-1 presenta evidentes connotaciones clínicas, cuyo ejemplo paradigmático lo constituye el aumento en incidencia y gravedad de las infecciones por Candida, especialmente en mujeres. En un estudio que comparó la capacidad de los neutrófilos de pacientes con infección por VIH-1 con los de controles normales con respecto a su capacidad para fagocitar y eliminar Can-dida albicans, los neutrófilos de los pacientes con SIDA mostraban similar capacidad fagocítica y para generar radicales de oxígeno, pero una mucha menor capacidad para eliminar Candida, lo que sugiere la existencia de algún defecto en su capacidad para eliminar el hongo por mecanismos no oxidativos (35). la infección por VIH-1, sobre todo en sus fases avanzadas se caracteri-za por pancitopenia progresiva, atribuida a la inhibición de la hematopoyesis por la acción del VIH-1 o de sus productos. En algunos pacientes, el descenso de los ele-mentos formes de la sangre puede verse agravado por la frecuente utilización de fármacos, antirretrovirales o para el tratamiento o profilaxis de las infecciones opor-tunistas, que pueden condicionar una ulterior caída de las cifras de neutrófilos que predispone a la adquisición de infecciones fúngicas, especialmente por especies de Aspergillus (36). durante todo el curso de la infección por VIH-1 se observan trastornos en las células natural killer, trastornos que aumentan conforme progresa la enfermedad y que afectan tanto al número de subpobla-ciones de dichas células como a su funcionalidad, lo que puede afectar a su actividad fungicida (37).

Se ha mencionado ya la importancia de la inmu-nidad innata en la defensa frente a las infecciones fúngicas. En este contexto, es preciso considerar las deficientes condiciones higiénicas y la permanente


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Patógeno Enfermedad

Aspergillus spp. Traqueobronquitis, aspergilosis diseminada, aspergilosis pulmo-nar invasiva

Blastomyces dermatitidis Infección pulmonar y/o diseminada, meningitisCandida spp. (predominantemente C. albicans)

Candidiasis mucocutánea, candidiasis esofágica, candidemia, candidiasis pulmonar (niños)

Coccidioides immitis Enfermedad diseminada y/o pulmonarCryptococcus neoformans Meningitis, neumonía, infección diseminadaHistoplasma capsulatum Infección diseminada, neumoníaParacoccidioides brasiliensis neumonía, lesiones cutáneas, lesiones orolaríngeas

Penicillium marneffei lesiones cutáneas, infección diseminada (Sudeste asiático, Tailandia)

Pneumocystis jirovecii Neumonía, en enfermedad avanzada y con profilaxis, presenta-ciones atípicas (afección multiorgánica)

Sporothrix schenkii lesiones cutáneas difusas, poliartritis

tabla 1. Enfermedades causadas por hongos en pacientes con infección por VIH-1.

agresión contra la barrera cutáneo-mucosa que algu-nos de los pacientes con infección por VIH-1 presen-tan, como es el caso de colectivos con poco apoyo social, los pertenecientes a colectivos marginales y los usuarios de drogas por vía parenteral (UdVP). Además, las dermatosis tienen una mayor incidencia en la población con infección por VIH-1 y en gene-ral, un curso más rebelde al tratamiento (38). Todo ello contribuye a predisponer a estos pacientes a una mayor frecuencia de colonización y eventualmente de infección fúngica.

3. HIstoRIA nAtuRAl DE lAs mIcosIs En lA InfEccIón PoR El VIRus DE lA Inmu-noDEfIcIEncIA HumAnA (VIH-1)

la conocida frecuencia con que las infecciones fúngi-cas complican el curso de los pacientes inmunodeprimi-dos, como los sometidos a quimioterapia antineoplásica o los que han sido sometidos a un trasplante de médula ósea o de órgano sólido, era bien conocida en el momen-to en que hizo eclosión la epidemia de la infección por el VIH-1. Así pues, y dado que el curso de la infección por el VIH-1 se caracterizaba por la aparición de infec-ciones oportunistas y neoplasias, no resultó sorprendente que las micosis se constituyeran en importantes causas de infección oportunista en pacientes con SIdA (tabla 1).

la incidencia de cualquier infección fúngica en pacientes inmunocomprometidos se halla influenciada sobre todo por el hábitat natural del hongo y por la alteración en los mecanismos inmunitarios involucrados en la defen-sa frente a la infección fúngica. Así, las infecciones por hongos, que son ubicuos en el ambiente y que dependen de la existencia de inmunodepresión celular para cau-sar enfermedad, son frecuentes en pacientes con SIdA y sirva como ejemplo la candidiasis mucocutánea y la criptococosis, así como la histoplasmosis y la coccidioi-domicosis en determinadas áreas geográficas. Por otro lado, la candidiasis diseminada y la aspergilosis, que a pesar de la ubicuidad de sus agentes causales precisan para causar invasión del torrente sanguíneo de la existen-cia concomitante de neutropenia grave, cuya existencia en el contexto del SIdA no es tan frecuente, no son tan características de la infección por VIH-1. El papel de la inmunidad celular en la patogénesis de las infecciones superficiales por Pityrosporum y dermatofitos, que se ha-llan de forma frecuente en la piel humana como comen-sales, no está bien establecido. En el contexto de dichas infecciones, los factores locales como la humedad de la piel y el grado de recambio cutáneo desempeñan proba-blemente un papel patogénico más importante (39).

desde un punto de vista histórico existen, como he-mos mencionado previamente, dos etapas bien diferen-

Capítulo 1

19

ciadas en las infecciones fúngicas asociadas a la infec-ción por el VIH-1, la etapa pre-TARgA en la que dichas infecciones tenían un gran protagonismo en términos de morbilidad y mortalidad y una etapa post-TARgA con incidencia decreciente en los países en que dicho trata-miento se ha implementado de manera generalizada. Es bien conocida la distribución geográfica de algunas mi-cosis invasivas y es también conocido que la epidemia de la infección por VIH-1 ha aumentado la incidencia de las micosis con ámbito geográfico restringido y en ocasiones ha ampliado el mismo. Esbozaremos en pri-mer lugar la importancia de la geografía en las micosis relevantes en la infección por VIH-1.

3.1. la importancia de la geografía en las micosis asociadas a la infección por VIH-1

La distribución geográfica diferenciada de las mi-cosis tiene un impacto sobre su presentación en pacien-tes con infección por VIH-1. En Europa y en Estados Unidos de América la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes Pneumocystis carinii) y la candidiasis esofágica, dos infecciones fúngicas invasivas, se ha-llan entre las condiciones definitorias de SIDA más frecuentemente diagnosticadas. Además, en los países industrializados, ambas patologías frecuentemente conducen al diagnóstico de la infección por VIH-1. Por otro lado, en países tropicales o subtropicales las infecciones por Cryptococcus neoformans y las mico-sis endémicas como Histoplasma capsulatum o Peni-cillium marneffei suelen ser muy frecuentes, aunque no existen datos fiables de incidencia, sobre todo en áreas rurales (40). otras infecciones fúngicas, sobre todo las infecciones superficiales como candidiasis oral o vaginal, dermatomicosis y onicomicosis son extraor-dinariamente prevalentes y en los países del Sudeste asiático, la infección diseminada por P. marneffei es la infección fúngica oportunista más frecuente junto con la criptococosis. A pesar de ello, la penicilinosis no se halla incluida dentro de las enfermedades definitorias de SIdA, aunque en la práctica, en dicha área endémi-ca, se la considera como tal (41,42).

la histoplasmosis diseminada se incluyó pronto como una condición definitoria de SIDA. Inicial-

mente se detectaron pocos casos de histoplasmosis, fundamentalmente porque la epidemia en sus inicios se hallaba restringida a individuos de hábitat predo-minantemente urbano, pero con la extensión de la misma hacia las áreas endémicas de histoplasmosis del centro y Sudeste de EE.UU., se describieron un numero creciente de casos e incluso se observaron casos de histoplasmosis diseminada progresiva fuera de sus áreas de endemicidad (43,44). de forma simi-lar, la coccidioidomicosis se convirtió en un proble-ma importante para los pacientes con infección por VIH-1 residentes en las áreas endémicas del Sur de California y Arizona (45).

3.2. las infecciones fúngicas en la época pre-tARGA

Al principio de la epidemia de infección por el VIH-1 en 1981, las primeras observaciones correla-cionaron la aparición de candidiasis oral con la apari-ción de neumonía por Pneumocystis (46). desde en-tonces, la correlación entre candidiasis mucocutánea (oral, vaginal o esofágica) y la progresión a SIdA ha sido ampliamente documentada y la candidiasis oral ha sido considerada como un parámetro predictor in-dependiente de progresión a SIdA (47). Aunque la neumonía por Pneumocystis se consi-dera actualmente una infección fúngica, no responde al tratamiento antifúngico, excepto a la caspofungina que es extraordinariamente potente frente a P. jirove-cii en modelos de animales inmunodeprimidos (48) y por tanto, no será ulteriormente considerada en el contexto de la presente revisión.

En pacientes con infección por VIH-1, la aparición de infecciones fúngicas se correlaciona con el grado de depleción de linfocitos Cd4+ (tabla 2), aunque en áreas endémicas, la exposición a hongos dimórficos constituye también un factor clave. En la definición revisada de caso de SIdA del año 1993, diversas infecciones fúngicas constituían condiciones defini-torias de SIdA incluyendo la candidiasis esofágica, de tráquea, bronquios o pulmonar, la coccidioidomi-cosis extrapulmonar, la criptococosis extrapulmonar, la histoplasmosis extrapulmonar y la neumonía por


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Infección cD4+ asociado con la enfermedad clínica (células/mm3)Aspergilosis invasiva 50-100Blastomicosis < 200Candidiasis (mucosa)* < 300 o durante el síndrome retroviral agudoCoccidioidomicosis < 250Criptococosis < 200Histoplasmosis < 200Paracoccidioidomicosis < 100Penicilinosis < 200

tabla 2. Infecciones fúngicas en el curso de la infección por VIH-1.

la candidiasis resistente a los azoles se asocia generalmente a recuentos de linfocitos Cd4+ < 50 células/mm3

Pneumocystis (tabla 1) (49). no obstante, la candi-diasis traqueal y pulmonar es muy infrecuente en los pacientes con infección por VIH-1, mientras que otras infecciones fúngicas muy prevalentes en áreas geográficas restringidas (como la infección por P. marneffei) no se hallan incluidas en la definición de SIdA de los Centers for Disease Control and Preven-tion (41,42). Por otro lado, las aspergilosis invasivas, la zigomicosis, la mucormicosis y la esporotricosis se han descrito con incidencia decreciente en el contexto del SIdA desde principios de la década de los noven-ta, así como también existen descripciones anecdóti-cas de infecciones fúngicas más infrecuentes como las fusariosis o las tricosporiasis (50-57).

3.2.1. Micosis superficiales o mucocutáneas en la infección por VIH-1

Entre éstas se incluyen las candidiasis, las dermato-fitosis y las infecciones por Malassezia. Candida spp. es la causa más frecuente de infección fúngica en los pacientes con infección por VIH-1 y se estima que has-ta un 90% de los mismos presentarán candidiasis (in-cidencia estimada para la candidiasis orofaríngea) en algún momento de su evolución (58). la tasa de porta-dores orales de Candida spp. en pacientes con infección por VIH-1 se aproxima al 100% (59,60) y la candidia-sis oral suele ocurrir cuando el recuento de linfocitos Cd4+ cae por debajo de 300 células/mm3 (61). En las mujeres con infección por VIH-1, existen tasas superio-

res de colonización vaginal por Candida spp., y aunque se supone que existe una mayor tasa de candidiasis va-ginal que en las mujeres no infectadas, ello no se halla probado de manera definitiva (62). En las mujeres, la candidiasis vaginal a menudo precede a la candidiasis orofaríngea (63). En un estudio reciente, se halló que los niveles basales de carga viral se correlacionaban con la prevalencia basal de candidiasis oral y dichos niveles eran un mejor predictor de la enfermedad oral que el recuento de Cd4+ en estadios tempranos de la infec-ción por VIH-1 (64). la infección por candidas suele presentarse como candidiasis orofaríngea, esofágica (10-20% de los pacientes) y vulvovaginal (30-60% de las mujeres infectadas) y sólo muy raramente da lugar a enfermedad invasiva manifestada por candidemia, que suele presentarse como una infección de adquisición nosocomial en pacientes con SIdA avanzado, instru-mentalizados con catéteres y/o neutropénicos (65). la afección cutánea puede incluir intertrigo, foliculitis, paroniquia y/u onicomicosis (66-68). la candidiasis traqueal, bronquial y pulmonar suele ocurrir como un evento final en la evolución de la enfermedad.

la especie más frecuente de Candida aislada a partir de las mucosas de pacientes con infección por VIH-1 es Candida albicans que causa alrededor del 80% de las in-fecciones clínicamente significativas, pero otras especies como C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. parapsilosis, C.(Torulopsis) glabrata, C. krusei o la nueva especie C. dubliniensis pueden llegar a causar hasta el 20% de las

Capítulo 1

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infecciones (58). de hecho, las especies no-albicans ra-ramente causan infección clínicamente significativa en ausencia de infección simultánea por C. albicans, pero su frecuencia de aislamiento ha ido en ascenso desde un 3-4% a finales de la década de los ochenta (58). De for-ma consistente con la progresión de la enfermedad en la época pre-TARgA, la incidencia de candidiasis oral en los pacientes con infección por VIH-1 oscilaba del 0% al 63% en pacientes asintomáticos, al 43-78% en pacientes con complejo relacionado con el SIdA, y a un 54% al 93% en pacientes con SIdA (69). la forma clínica de presentación más frecuente es la candidiasis seudomembranosa (muguet), mientras que otras formas clínicas como la candidiasis eritematosa (o atrófica), la hipertrófica (o hiperplásica) y la queilitis angular son también frecuentes. La forma atrófica que se presenta como placas eritematosas en la bóveda bucal frecuente-mente pasa clínicamente desapercibida (70). Con la ma-siva utilización de los derivados azólicos, la candidiasis resistente al fluconazol emergió como un problema im-portante a mitad de la década de los noventa y en este momento, de un 5% a un 10% de las infecciones por Candida, tanto albicans como no-albicans, en pacientes con infección avanzada por VIH-1, eran producidas por especies resistentes al fluconazol (71). El factor predis-ponente más importante en la mayoría de los casos era la exposición previa a derivados azólicos.

Aunque la incidencia de infecciones por dermatofitos no parece aumentada en los pacientes con infección por VIH-1, suele existir afección extensa del cabello, uñas y de la propia piel (61). Trychophyton rubrum puede producir una queratodermia palmoplantar grave similar a la queratodermia blenorrágica (68). las infecciones ungueales por dermatofitos pueden ser graves y de di-fícil tratamiento y la onicomicosis subungueal proximal afecta de forma predominante a pacientes con infección por VIH-1 (68,72-74). la pitiriasis versicolor suele ser muy extensa en los pacientes con infección por VIH-1 y el organismo causal, Malassezia furfur (Pytirosporum ovale) puede también causar una foliculitis pruriginosa generalizada (61). Se cree que la dermatitis seborreica se halla desencadenada o está exacerbada por Pityros-porum spp. (75, 76) y aparece con una frecuencia 10-30 veces mayor en los pacientes con infección por VIH-1

(77), afectando predominantemente el tronco, ingles y extremidades (78). Además, en estos pacientes la der-matitis seborreica es más inflamatoria y son típicas las lesiones recalcitrantes y ocasionalmente pigmentarias, correlacionándose su gravedad con la evolución de la infección por VIH-1 (77,79).

3.2.2. micosis sistémicas en la infección por VIH-1 (tabla 1)

la criptococosis era una de las cuatro infecciones oportunistas con mortalidad elevada más frecuentes en pacientes con SIdA en la época pre-TARgA, junto con la neumonía por P. jirovecii, la infección por cito-megalovirus y la infección por Mycobacterium avium complex. Es causada por Cryptococcus neoformans var neoformans (serotipos A y d), que es una levadura dimórfica, encapsulada, de distribución ubicua. Típi-camente, causa meningoencefalitis en pacientes con SIdA avanzado y con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 células/mm3 (80). Al principio de la epi-demia de infección por VIH-1, la tasa de incidencia de criptococosis se hallaba entre el 5% y el 8% de los ca-sos, pero en años posteriores dicha tasa se redujo hasta el 2-3% de los pacientes debido al uso generalizado de los preparados azólicos (81-89). la criptococosis cons-tituía en la época pre-TARgA la infección fúngica más grave y la supervivencia media de los pacientes con SIdA y criptococosis era menor de ocho meses (85). la próstata es probablemente el reservorio del organis-mo, lo que hacía imposible su erradicación y obligaba a una terapia supresora indefinida (56). Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico que en el sujeto inmunocompetente da lugar a una infección autolimitada y leve, pero que en pacientes inmunodeprimidos produce una enfermedad prolon-gada y grave. Es una enfermedad endémica en los valles de los ríos Mississippi y ohio y en algunas partes de América Central y del Sur. Se han descrito brotes epidémicos, alguno de los cuales ha afectado a pacientes con infección por VIH-1 (90). la histoplas-mosis afecta a un 2-5% de los pacientes con SIdA que viven en áreas endémicas, pero se ha descrito en hasta el 25% de los pacientes procedentes de ciuda-


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des como Indianápolis (Indiana, EE.UU.) (91,92). En algunas localizaciones de las áreas endémicas para histoplasmosis, ésta se ha descrito como una de las infecciones oportunistas más frecuentes entre los pacientes con SIdA. no obstante, se han observado también múltiples casos de histoplasmosis en pacien-tes con infección por VIH-1 que residían fuera de las áreas consideradas endémicas para la infección. En pacientes con SIdA se presenta como una infección diseminada en el 95% de los casos y en un 85% de los mismos acontecía en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3 (40).

Coccidiodes immitis es un hongo dimórfico que es endémico en el Suroeste de EE.UU., México y Améri-ca Central y del Sur (93). En Arizona, era la tercera in-fección oportunista más frecuentemente diagnostica-da, afectando a un 3% de los pacientes con infección por VIH-1 entre 1990 y 1995, tasa diez veces mayor a la de la población general de EE.UU. (63,94,95). no obstante, al igual que sucedía con la histoplasmosis, casi la mitad de los pacientes con SIdA e infección por C. immitis se diagnosticaron fuera de las áreas co-nocidas de endemicidad (96). la coccidioidomicosis suele aparecer cuando el recuento de linfocitos Cd4+ cae por debajo de los 250 células/mm3 (97). Mientras que en pacientes inmunocompetentes, la coccidioido-micosis es una enfermedad autolimitada y asintomá-tica en el 60% de los sujetos, en pacientes con SIdA es diseminada en un 30% de los pacientes y afecta al Sistema nervioso Central en más del 10% (98). la mortalidad en las primeras series descritas era elevada (42%) a pesar del tratamiento antifúngico (97).

la infección diseminada por Penicillium marneffei, que es un hongo dimórfico endémico en el Sudeste asiá-tico y China, es una importante infección oportunista en esta área del planeta, donde constituía la infección fún-gica más frecuente, siendo la mayoría de casos comu-nicados procedentes de Tailandia (41). En el norte de Tailandia, el 7% de los pacientes con SIdA tenía penici-linosis situándose como la tercera infección oportunista más frecuente en dicho país (99). Se han descrito tam-bién casos de penicilinosis en pacientes con infección por VIH-1 de otras localizaciones geográficas, después

de la exposición accidental al hongo en un área endémi-ca (100,101). Suele presentarse como una infección di-seminada en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3 (41). la aspergilosis es una infección fúngica infrecuente pero a menudo mortal en pacientes con infección por VIH-1, en los que puede producir infecciones cutáneas primarias (102,103) o aspergilosis pulmonar invasiva. la incidencia de asper-gilosis en los pacientes con infección por VIH-1 se ha estimado en 3,5 casos por 1.000 pacientes-año y se han descrito dos grandes patrones de enfermedad: aspergilo-sis pulmonar invasiva y aspergilosis bronquial obstructi-va o traqueobronquitis necrotizante (51,52). Esta última suele aparecer en pacientes con menos de 50 linfocitos Cd4+/mm3, neutropénicos o en tratamiento con corti-costeroides (54). Como factores de riesgo adicionales se han descrito el consumo de marihuana y el tabaquismo. la supervivencia media tras un episodio de aspergilosis era de tres meses y solo el 26% de pacientes había sobre-vivido más de un año (104).

la blastomicosis es una infección fúngica infrecuen-te en pacientes con SIdA, incluso en el área endémica del medio oeste de EE.UU, causada por Blastomyces dermatitidis. Suele presentarse como una lesión pulmo-nar cavitada o una infección diseminada, con afección del Sistema nervioso Central y rápidamente progresi-va, que puede adoptar un curso fulminante y mortal en un 40% de los pacientes con SIdA (105). Suele afectar a pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 200 células/mm3 (2). la paracoccidioidomicosis aso-cidada al SIdA se ha descrito en pacientes de Brasil, Venezuela y Colombia (106), y en Brasil su incidencia se asume que es del 0,02%. la infección por Paracoc-cidiodes brasiliensis es un evento tardío en el contexto de la infección por VIH-1 y los pacientes suelen tener recuentos de Cd4+ inferiores a 100 células/mm3. En los pacientes con infección por VIH-1 se asume que la infección representa la reactivación de una infección la-tente con manifestaciones respiratorias y de la cavidad oral (2). A pesar del tratamiento antifúngico la morta-lidad es superior al 20% de los casos (40). la esporo-tricosis es una micosis granulomatosa crónica causada por el hongo dimórfico Sporothrix schenckii, que en pa-cientes con infección por VIH-1 y depleción grave de

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linfocitos Cd4+ causa infección diseminada asociada a lesiones cutáneas (que suelen ser las lesiones iniciales) y poliartritis (107). Pseudallescheria boydii se ha des-crito como causa de infección diseminada en pacientes con SIdA e histológicamente puede ser indistinguible de Aspergillus (106). 3.3. las infecciones fúngicas en la época post-tARGA

El TARgA suele, con los actuales estándares de tratamiento, suprimir la replicación del VIH-1 y secun-dariamente mejorar la inmunidad celular en más del 60% de los pacientes. los pacientes que responden, presentan aumentos muy importantes en sus recuentos de linfocitos Cd4+ concomitantemente a la supresión de la replicación viral por debajo de los límites de la detectabilidad de los tests actualmente en uso. los in-crementos de linfocitos Cd4+ y Cd8+ parecen tener lugar en dos fases (108,109). la primera fase ocurre en las primeras 8-12 semanas de tratamiento y se observa un rápido incremento de linfocitos Cd4+, que se cree debido a la redistribución en la circulación, a partir del tejido linfoide, de los linfocitos previamente atrapados en los ganglios linfáticos por la inflamación caracterís-tica de la replicación del VIH-1. Así pues, la mayoría de estos linfocitos son células memoria. la segunda fase de la respuesta de linfocitos T es un aumento más lento pero continuado de células Cd4+, probablemen-te secundario a nueva producción tímica y también a la división periférica de las células en ausencia del efecto citolítico y de secuestro que tiene la replicación del VIH-1. Como promedio, el aumento de linfocitos Cd4+ es de 100-150 células/mm3 en los primeros seis meses, con un aumento sostenido posterior durante años si la respuesta al tratamiento continúa (108,110). no todos los pacientes que reciben TARgA respon-den de forma óptima y así, entre el 5-15% presentan sólo incrementos modestos de Cd4+ a pesar de una excelente supresión viral (108). otros tienen un fallo virológico manifiesto, a pesar de una respuesta inmu-nológica adecuada y presumiblemente este subgrupo de pacientes tiene cepas virales resistentes y en ellos, es de presumir una menor duración de la respuesta in-munológica (111). Ambos subgrupos de pacientes tie-

nen con toda probabilidad, algún riesgo de presentar infecciones oportunistas, lo cual resulta trascendente en el momento en que pueda plantearse la supresión de las profilaxis secundarias o el tratamiento de manteni-miento de infecciones fúngicas previas.

3.3.1. Impacto del tARGA en la epidemiología de las micosis oportunistas

El patrón de las infecciones oportunistas de la cavi-dad oral en la época TARgA ha mostrado un decremento sustancial con respecto a su incidencia en la época pre-TARgA, aunque en algunos estudios dicha disminución no llegara a adquirir significación estadística (112). Du-rante un periodo de un año, se halló una disminución del 30% al 4% en la prevalencia de candidiasis oral con una tendencia a la disminución en la frecuencia de aislados de C. albicans resistente al fluconazol (113). En un estu-dio observacional en la etapa inicial de la época TARgA en que a pacientes con infección avanzada por VIH-1 se les añadió ritonavir, se observó una disminución signifi-cativa de la presencia de candidiasis oral que corrió pa-ralela a la disminución de la carga viral del VIH-1 (114). Asimismo, en un estudio español que incluyó 1.115 pa-cientes (la mayoría usuarios de drogas por vía parente-ral), se observó el efecto protector de la administración de TARgA sobre la candidiasis esofágica, aunque en este estudio no pudo desligarse dicho efecto beneficioso de una mejor adherencia a la profilaxis con fluconazol (115). Existen múltiples observaciones acerca de la re-solución de la candidiasis esofágica resistente al flucona-zol tras el inicio del TARgA (116,117) y en la mayoría de ellos, el tratamiento supresivo puede interrumpirse. no obstante, el tratamiento de combinación antirretro-viral tiene poco impacto en la recidiva de la candidiasis oral si no se acompaña de una disminución significativa de la carga viral del VIH-1 y de un incremento sostenido del recuento de linfocitos Cd4+ (118,119). Por tanto, la supresión de la replicación del VIH-1 y la reconstitución inmunológica con el TARgA es probablemente la mejor estrategia para la profilaxis primaria y secundaria de la candidiasis en todas sus formas clínicas (113,120). En un estudio reciente sobre 1.322 pacientes con criptococosis se halló que el 89% de los casos esta-

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ba asociado a infección por VIH-1 (121). Ello queda ejemplificado con datos procedentes del San Francisco General Hospital, donde de todos los pacientes diag-nosticados de criptococosis en 1998 y 1999, el 40% estaban diagnosticados de infección por VIH-1 pero no realizaban seguimiento clínico activo y por tanto, no podían beneficiarse de acceso al TARGA; el 12% nun-ca había recibido tratamiento antirretroviral, otro 12% eran pacientes no adherentes al tratamiento, un 26% recibían tratamiento subóptimo y sólo el 10% de los pa-cientes se hallaba recibiendo un tratamiento óptimo en el momento del diagnóstico (122). dado que menos de un tercio de dichos pacientes se hallaban recibiendo tra-tamiento antirretroviral antes del diagnóstico, parecía evidente que los pacientes con infección por VIH-1 que desarrollan criptococosis en la época TARgA tienen un acceso limitado al sistema de salud y consecuentemen-te al tratamiento antirretroviral. los datos disponibles respecto a la prevalencia de las micosis sistémicas en la época TARgA coinciden en señalar una disminución muy importante de su incidencia en los pacientes con infección por VIH-1 (3,123). datos procedentes de San Francisco, señalan que entre 1995 y 1997 se produjo un descenso del 56% en el diagnóstico de meningitis criptocócica (98). En nuestro medio, se han documen-tado descensos similares y en la actualidad resulta una rareza el diagnóstico de una criptococosis en pacientes con infección por VIH-1 si exceptuamos aquellos en que dicha infección constituye la manifestación inicial de la enfermedad. Aunque no existen datos disponibles similares para las micosis endémicas, probablemente la situación en el contexto de la utilización generalizada del TARgA debe ser similar.

Hasta el momento presente existen evidencias razo-nablemente bien establecidas sobre la seguridad de la suspensión de las profilaxis primaria frente a P. jirovecii, infección diseminada por Mycobacterium avium com-plex y toxoplasmosis (124,125). dicho supuesto puede llevarse a cabo siempre y cuando el recuento de linfoci-tos Cd4+ experimente un incremento por encima de un determinado dintel de seguridad y que dicho aumento sea sostenido durante tres a seis meses (126). El dintel de seguridad establecido varía en función de la infec-ción oportunista de que se trate y así se ha fijado en 200

Cd4+/mm3 o mayor para la neumonía por Pneumocys-tis, 100 Cd4+/mm3 o mayor para la toxoplasmosis y 50 Cd4+/mm3 o mayor para la infección por Mycobacte-rium avium complex (124). La retirada de la profilaxis secundaria parece también segura en pacientes con re-tinitis por CMV cuando el recuento de linfocitos Cd4+ aumenta por encima de 100 ó 150 células/mm3 durante tres a seis meses, en ausencia de lesiones que compro-metan la visión (127). Estas recomendaciones han sido promulgadas por las guías de la United States Public Health Service-Infectious Diseases Society of America para la prevención de las infecciones oportunistas y en la actualidad forman parte de la rutina asistencial de los pacientes con infección por VIH-1 (127).

Conforme se generan nuevos datos parece eviden-te que las micosis se comportan de forma similar. las evidencias iniciales sobre la seguridad de la suspensión de la profilaxis secundaria frente a la meningitis cripto-cócica tras una buena respuesta inmunológica al TAR-gA en grupos reducidos de pacientes fue esperanzadora (128,129). En un estudio reciente llevado a cabo en Tai-landia, los pacientes fueron randomizados a continuar o interrumpir la profilaxis secundaria cuando el recuento de linfocitos Cd4+ había aumentado a más de 100 célu-las/mm3 y se había logrado y mantenido la indetectabi-lidad del ARn del VIH-1 de forma sostenida durante al menos tres meses (130). Tras 48 semanas de seguimien-to no se detectaron recidivas de meningitis criptocócica en ninguno de los dos grupos de pacientes. dichos datos han sido confirmados por los resultados de un estudio observacional, cooperativo, multinacional, que incluyó 100 pacientes a los que se suspendió la profilaxis secun-daria frente a C. neoformans y en los que se observaron cuatro recidivas de meningitis criptocócica tras un se-guimiento de 28 meses (131). Resulta llamativo señalar que el antígeno criptocócico se elevó precozmente tras la suspensión del tratamiento de mantenimiento en tres de los cuatro pacientes que presentaron recidiva, lo que sugiere que su determinación seriada puede resultar útil para monitorizar a los pacientes a los que se ha interrum-pido la profilaxis secundaria anticriptocócica.

No existen evidencias sobre si la profilaxis secunda-ria para la coccidioidomicosis puede suprimirse de for-


Capítulo 1

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ma segura en pacientes con infección por VIH-1 tras la instauración del TARgA y existe un único caso descrito en el que tras un incremento significativo del recuento de linfocitos Cd4+ (> 300 células/mm3) se produjo reci-diva de la enfermedad tras la suspensión de la profilaxis secundaria (94). Por tanto, dada la ausencia de datos y la elevada tasa de recidivas de la coccidioidomicosis en pacientes sin infección por VIH-1, se prefiere el manteni-miento de una supresión a largo plazo en estos pacientes. Tampoco existen evidencias adecuadas sobre la posibi-lidad de recidiva de la penicilinosis tras una adecuada reconstitución inmunológica. En un estudio efectuado en Taiwán, se suspendió la profilaxis secundaria con itraco-nazol a nueve pacientes con SIdA y penicilinosis previa. la suspensión se produjo cuando el recuento de linfoci-tos Cd4+ ascendió a 85 células/mm3 y tras quince meses de seguimiento no se observó recidiva alguna (132). Re-cientemente, en un estudio observacional, prospectivo, que incluyó 32 pacientes con histoplasmosis diseminada a los que se suspendió la profilaxis secundaria, no se ob-servó durante un seguimiento de 24 meses ningún episo-dio de recidiva (133). Todos los pacientes que se incluye-ron en el estudio tenían un recuento de linfocitos Cd4+ superior a 150 células/mm3, hemoculltivos y cultivos de orina negativos y un nivel de antígeno de Histoplasma en suero inferior a 4,1 unidades (133).

3.3.2. síndrome de reconstitución inmunológica en el contexto de las micosis invasivas

El síndrome de reconstitución inmunológica es una entidad reconocida a raíz de la implementación generalizada del TARgA, que suele aparecer durante los tres primeros meses de tratamiento antirretroviral y que se caracteriza por un estado inflamatorio, indu-cido por el sistema inmune recientemente restaurado, dirigido contra patógenos que han infectado previa-mente al paciente con infección por VIH-1. Se ha descrito en el contexto de la infección por Mycobac-terium avium complex (133) y también en conjunción con tuberculosis, retinitis por citomegalovirus, infec-ción por virus de la hepatitis C y virus de la hepatitis B, infecciones fúngicas (criptococosis e histoplas-mosis), herpes zóster, leucoencefalopatía multifocal progresiva e incluso asociado a enfermedades malig-

nas y de etiología no infecciosa (134). El síndrome de reconstitución inmunológica suele caracterizarse, desde un punto de vista clínico, por presentar mani-festaciones atípicas comparado con la presentación clásica en pacientes con SIdA; en el caso de la infec-ción por Mycobacterium avium complex suele apare-cer linfadenitis en ausencia de bacteriemia, enferme-dad extraocular y vítrea en el caso de la infección por citomegalovirus y lesiones captantes de contraste en el caso de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (134). de forma similar, el síndrome de reconstitu-ción inmune asociado a criptococosis se presenta con localizaciones infrecuentes y con manifestaciones clínicas bizarras. El intervalo entre el inicio del TAR-gA y el síndrome de reconstitución inmune ha osci-lado entre siete días y quince meses y el episodio de criptococosis había sido diagnosticado entre un mes y un año antes del inicio del régimen TARgA (135-137). El síndrome de reconstitución inmune incluso apareció mientras la mayoría de los pacientes se ha-llaban recibiendo tratamiento antifúngico adecuado. Cuatro de siete pacientes tenían linfadenitis cervical y mediastínica como forma de presentación (136,137). El diagnóstico se estableció mediante histología que demostró la presencia de criptococos y en todos los casos se halló positividad del antígeno criptocócico a títulos elevados en sangre, pero no en lCR. los cultivos de lCR, tisulares y los hemocultivos fueron negativos en todos los pacientes. El tratamiento de los pacientes consistió en la continuación de la terapia antifúngica y la administración de corticoides o an-tiinflamatorios no esteroideos. En otras ocasiones el resultado de la exuberante respuesta inflamatoria se manifiesta como exacerbaciones paradójicas del cua-dro meníngeo. Recientemente, se han descrito cinco pacientes que en un intervalo de entre dos y once me-ses de iniciado el TARgA, de forma concomitante o poco después del diagnóstico de criptococosis, expe-rimentaron eventos caracterizados por inflamación licuoral estéril (138,139). El denominador común de todos estos casos es el aumento de la inmunidad celu-lar, que paradójicamente empeoró la respuesta clínica debido a la gran carga antigénica de los pacientes. di-chos antígenos pueden corresponder a remanentes no viables de una infección bien tratada o a organismos


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vivos frente a los que existe una respuesta subclínica en el paciente inmunodeficiente, pero que eventual-mente adquiere expresividad clínica cuando tiene lu-gar la restauración inmunológica. Existe una descrip-ción similar en un paciente con histoplasmosis que presentó linfadenitis al inicio del TARgA (140). Para otras micosis endémicas, no se ha descrito el mismo fenómeno, pero no existe razón alguna para creer que se comporten de forma distinta. no obstante, podría ocurrir que las manifestaciones del síndrome de re-constitución inmune sean muy sutiles y autolimitadas y por ello escapen al diagnóstico o se confundan con un efecto adverso fármacológico o un fracaso del tra-tamiento de la infección oportunista inicial.

4. AsPEctos tERAPéutIcos GEnERAlEs En lAs mIcosIs AsocIADAs A lA InfEc-cIón PoR VIH-1

El tratamiento de las infecciones fúngicas asocia-das a la infección por VIH-1, que será detallado en posteriores capítulos, no ha experimentado cambios

sustanciales en los últimos años, a pesar de la dis-ponibilidad de nuevos fármacos tales como la caspo-fungina y el voriconazol que pueden contribuir a un tratamiento más efectivo de las infecciones fúngicas oportunistas, especialmente de aquéllas causadas por hongos resistentes.

Un aspecto muy importante en el tratamiento an-tifúngico son las interacciones farmacológicas entre los antifúngicos y los fármacos antirretrovirales, que son frecuentes y que deben considerarse de forma ex-haustiva, especialmente si ambas familias de fárma-cos deben ser administrados de forma concomitante durante periodos prolongados de tiempo (40). las in-teracciones más frecuentes se hallan esquematizadas en la tabla 3.

El aspecto de la terapia antifúngica que mayor cambio ha experimentado ha sido el concepto de pro-filaxis secundaria, puesto que la profilaxis secundaria de muchas infecciones fúngicas puede en los momen-tos actuales ser suprimido de forma temporal o perma-

Rifampicina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ CAS ↓

Rifabutina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ CAS ↓

Fenitoína (Phen) Phen ↑-- KET ↓ Phen ↑-- FLU ↓ Phen ↑-- ITR ↓ Phen ↑-- VOR ↓ CAS ↓

Carbamacepina KET ↓ FLU ↓ ITR ↓ VOR ↓ nd

Efavirez (EFV) nd EFV ↑ nd nd CAS ↓

nevirapina (nVP) NVP ↓ nd nd nd CAS ↓

delavirdina (dlV) DLV ↑ nd nd nd nd

Indinavir (IdV) IDV ↑ IDV ↑ IDV ↑ SC nd

Ritonavir (RTV) nd RTV ↑ RTV ↑ nd nd

Saquinavir (SQV) nd nd nd nd nd

Nelfinavir (NFV) nd nd nd nd SC

didanosina (ddI) KET ↓ nd ITR ↓ nd nd

Zidovudina (ZdV) nd ZDV ↑ nd nd nd

fármacoAntifúngicos

Ketoconazol (KEt)

fluconazol (flu)

Itraconazol (ItR)

Voriconazol (VoR)

caspofungina (cAs)

tabla 3. Interacciones farmacológicas de los antifúngicos con fármacos frecuentemente utilizados en pacientes con infección por VIH.

ND: datos no disponibles; NC: sin cambios; ↑ ó ↓: aumento o disminución de la concentración sérica

Capítulo 1

27

nente en aquellos pacientes que presentan una mejoría marcada de sus parámetros inmunológicos y un con-trol efectivo de la replicación del VIH-1 (40,98). la suspensión del tratamiento de mantenimiento es segu-ra para la meningitis criptocócica, la histoplasmosis, la penicilinosis y la candidiasis oral o esofágica reci-divante, pero no puede necesariamente generalizarse a todas las infecciones fúngicas invasivas.

El clínico a cargo de pacientes con SIdA debe estar alerta cuando inicie TARgA a pacientes con in-fecciones fúngicas invasivas recientes, puesto que en ocasiones pueden presentar un deterioro paradójico de su situación clínica a pesar de un control adecuado de la replicación viral y de una mejoría sustancial en su recuento de linfocitos Cd4+ (40,98). dichos cuadros, que se han observado sobre todo en la criptococosis, están enmarcados dentro del síndrome de reconstitu-ción inmune, y no deben hacer sospechar al terapeuta fracaso del tratamiento de la infección oportunista ni reacción adversa a fármacos, supuestos ambos que po-drían conducir a una modificación o suspensión erró-nea de alguno de los tratamientos del paciente.

Parece obvio señalar que la epidemia de infección por VIH-1 continúa y que por tanto, los terapeutas deben estar vigilantes ante las diversas formas de las infecciones fúngicas invasivas, pero resulta también obvio que la epidemiología actual de las micosis demuestra el éxito conseguido gracias al TARgA y por tanto, permite decir que el mejor tratamiento an-tifúngico en el contexto de las micosis asociadas a la infección por VIH-1 es aquel tratamiento combinado antirretroviral que conduzca a la óptima reconstitu-ción inmunológica. El TARgA ha permitido “curar” las infecciones micóticas en pacientes con infección por VIH-1, un objetivo que parecía quimérico hace tan sólo diez años. A pesar del optimismo actualmen-te existente con respecto al futuro de las infecciones oportunistas, debemos recordar que éste se basa en el mantenimiento continuado del éxito del tratamiento antirretroviral; si éste fracasa, es posible que asista-mos a un nuevo resurgir de las infecciones oportunis-tas incluyendo las micosis.


28

Bibliografía1. Official Statement of the American Thoracic Society. Fungal infections in HIV-infected persons. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:816-22.

2. Marty F, Mylonakis E. Antifungal use in HIV infection. Expert opin Pharmacother. 2002; 3:91-102.

3. Palella FJJ, delaney KM, Moorman AC, et al. declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998; 338:853-60.

4. Kaplan JE, Hanson D, Dworkin MS, et al. Epidemiology of human immunodeficiency virus-associated opportunistic infections in the United States in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect dis. 2000; 30:S5-S14.

5. Calderone R, diamond R, Senet JM, et al. Host cell-fungal cell interactions. J Med Vet Mycol. 1994; 32 Suppl. 1:151-68.

6. Kozel TR. Activation of the complement system by pathogenic fungi. Clin Microbiol Rev. 1996; 9:34-46.

7. louria dB, Smith JK, Brayton Bg, et al. Anti-Candida factors in serum and their inhibitors. I. Clinical and laboratory observations. J Infect dis. 1972; 125:102-14.

8. lyman CA, Walsh TJ. Phagocytosis of medically important yeasts by polymorphonuclear leukocytes. Infect Immun. 1994; 62:1489-93.

9. lehrer RI. The fungicidal mechanisms of human monocytes. I. Evidence for myeloperoxidase-linked and myeloperoxidase-independent candidacidal mechanisms. J Clin Invest. 1975; 55:338-46.

10. Solomkin JS, Mills El, giebink gS, et al. Phagocytosis of Candida albicans by human leukocytes: opso-nic requirements. J Infect dis. 1978; 137:30-7.

11. lendvai n, Casadevall A, liang Z, et al. Efect of immune mechanisms on the pharmacokinetics and organ distribution of cryptococcal polysaccharide. J Infect dis. 1998; 66:1057-62.

12. Kirkpatrick CH, Rich RR, Bennett JE. Chronic mucocutaneous candidiasis: model building in cellular immunity. Ann Intern Med. 1971; 74:955-78.

13. Powderly Wg. Fungal infections in patients with HIV. Mo Med. 1990; 87:348-50.

14. Mitchell Tg, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIdS - 100 years after the discovery of Cryptococ-cus neoformans. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:515-48.

15. Clerici M, Stocks nI, Zajaz RA, et al. detection of three distinct patterns of T helper cell dysfunction in asymptomatic, human immunodeficiency virus-seropositive patients independent of CD4+ cell numbers and clinical settings. J Clin Invest. 1989; 84:1892-9.

16. Giorgi JV, Ho H-N, Hirji K, et al. CD8+ lymphocyte activation at human immunodeficiency virus type 1 seroconversion: development of HlA-dR+ Cd38- Cd8+ cells is associated with subsequent stable Cd4+ cell levels. J Infect dis. 1994; 170:775-81.

17. Fauci A. Multifactorial nature of human immnunodeficiency virus diseases: implications for therapy. Science. 1993; 262:1011-8.

18. Fauci A. The human immunodeficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis. Science. 1988; 239:617-22.

19. Meyaard l, Schuitemaker H, Miedema F. T-cell dysfunction in HIV infection: anergy due to defective antigen-presenting cell function? Immunol Today. 1993; 14:161-4.

20. Polyak S, Chen H, Hirsch d, et al. Impaired class II expression and antigen uptake in monocytic cells after HIV-1 infection. J Immunol. 1997; 159:2177-88.

21. Poli g, Botazzi B, Acero R, et al. Monocyte function in intravenous drug abusers with lymphadenopathy syndrome and in patients with acquired immunodeficiency syndrome: selective impairment of chemotaxis. Clin Exp Immunol. 1985; 62:136-42.

22. Muller F, Rollag H, Froland SS. Reduced oxidative burst responses in monocyte and monocyte-derived macrophages from HIV-infected individuals. Clin Immunol Immunopathol. 1990; 82:10-5.

23. Spear gT, Kessler HA, Rothberg l, et al. decreased oxidative burst activity of monocytes from asympto-matic HIV-infected individuals. Clin Immunol Immunopathol. 1990; 54:184-91.

24. Monroe Jg, Silberstein lE. HIV-mediated B-lymphocyte activation and lymphomagenesis. J Clin Immu-nol. 1995; 15:61-8.

Capítulo 1

29

25. Baldwin GC, Fleischmann J, Chung Y, et al. Human immunodeficiency virus causes mononuclear phago-cyte dysfunction. Proc natl Acad Sci USA. 1990; 87:3933-7.

26. Crowe SM, Vardaxis nJ, Kent SJ, et al. HIV infection of monocyte-derived macrophages in vitro reduces phagocytosis of Candida albicans. J leukoc Biol. 1994; 56:318-27.

27. Biggs BA, Hewish M, Kent S, et al. HIV-1 infection of human macrophages impairs phagocytosis and killing of Toxoplasma gondii. J Immunol. 1995; 154:6132-9.

28. Chaturvedi S, newman Sl. Modulation of the effector function of human macrophages for Histoplasma capsulatum by HIV-1. Role of the envelope protein gp120. J Clin Invest. 1997; 100:1465-74.

29. Wolthers KC, otto SA, lens SM, et al. Functional B cell abnormalities in HIV type 1 infection: role of Cd40l and Cd70. AIdS Res Hum Retroviruses. 1997; 13:1023-9.

30. ginaldi l, de Martinis M, d’ostilio A, et al. Changes in antigen expression on B lymphocytes during HIV infection. Pathobiology. 1998; 66:17-23.

31. Kehrl JH, Rieckmann P, Kozlow E, et al. limphokine production by B cells from normal and HIV-infected individuals. Ann n Y Acad Sci. 1992; 651:220-7.

32. Rieckmann P, Poli G, Fox CH, et al. Recombinant gp120 specifically enhances tumor necrosis factor-alpha production and Ig secretion in B lymphocytes from HIV-infected individuals but not from seronegative donors. J Immunol. 1991; 147:2922-7.

33. Rieckmann P, Poli G, Kehrl JH, et al. Activated B lymphocytes from human immunodeficiency virus-in-fected individuals induce virus expression in infected T cells and a promonocytic cell line. J Exp Med. 1991; 173:1-5.

34. Torosantucci A, Chiani P, Quinti I, et al. Responsiveness of human polymorphonuclear cells (PMnl) to stimulation by a mannoprotein fraction (MP-F2) of Candida albicans enhanced production of Il-6 and tumour necrosis factor-alpha (TnF-alpha) by MP-F2-stimulated PMnl from HIV-infected subjects. Clin Exp Immunol. 1997; 107:451-7.

35. Wenisch C, Parschalk B, Zedwitz-liebenstein K, et al. dysregulation of the polymorphonuclear leukocy-te-Candida spp. interaction in HIV-positive patients. AIdS. 1996; 10:983-7.

36. Bertagnolio S, de gaetano donati K, Tacconelli E, et al. Hospital-acquired candidemia in HIV-infected patients. Incidence, risk factors and predictors of outcome. J Chemother. 2004; 16:172-8.

37. Hu PF, Hultin LE, Hultin P, et al. Natural killer cell immunodeficency in HIV disease is manifest by pro-foundly decreased numbers of Cd16+Cd56+ cells and expansion of a population of Cd16dimCd56- cells with low lytic activity. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995; 10:331-40.

38. Coldiron BM, Bergstresser PR. Prevalence and clinical spectrum of skin disease in patients infected with human immunodeficiency virus. Arch Dermatol. 1989; 125:357-61.

39. Mandal B. AIdS and fungal infections. J Infect. 1989; 19:199-205.

40. Runhke M. Mucosal and systemic fungal infections in patients with AIdS. Prophylaxis and treatment. drugs. 2004; 64:1163-80.

41. Sirisanthana T, Supparatpinyo K. Epidemiology and management of penicilliosis in human immunodefi-ciency virus-infected patients. Int J Infect dis. 1998; 3:48-53.

42. Supparatpinyo K, Chiewchanvit S, Hirunsri P, et al. Penicillium marneffei infection in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 1992; 14:871-4.

43. Huang CT, McGarry T, Cooper S, et al. Diseminated histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Report of five cases from a non-endemic area. Arch Intern Med. 1987; 147:1181-4.

44. Salzman SH, Smith RL, Aranda CP. Histoplasmosis in patients at risk for acquired immunodeficiency syndrome in a nonendemic setting. Chest. 1988; 93:916-21.

45. Bronnimann DA, Adam RD, Galgiani JN, et al. Coccidioidomycosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1987; 106:372-9.

46. gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 1981; 305:1425-31.

47. Selwyn PA, Alcabes P. Hartel d, et al. Clinical manifestations and predictors of disease progression in drug users with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1993; 327:477-80.


30

48. Powles MA, Liberator P, Anderson J, et al. Efficacy of MK-991 (L-743,872), a semisynthetic pneumocan-din, in murine models of Pneumocystis carinii: Antimicob Agents Chemother. 1998; 42:1985-9.

49. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. JAMA. 1993; 269:729-30.

50. Heller HM, Fuhrer J. disseminated sporotrichosis in patients with AIdS: case report and review of the literature. AIdS. 1991; 5:1243-6.

51. Denning DW, Follansbee SE, Scolaro M, et al. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. n Engl J Med. 1991; 324:654-62.

52. lortholary o, Meyohas MC, dupont B, et al. Invasive aspergillosis in patients with acquired immunode-ficiency syndrome: report of 33 cases. French Cooperative Study Group on Aspergillosis in AIDS. Am J Med. 1993; 95:177-87.

53. Minamoto gY, Barlam TF, Vader-Els nJ. Invasive aspergillosis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1992; 14:66-74.

54. Mylonakis E, Barlam TF, Flanigan T, et al. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIdS: review of 342 cases. Chest. 1998; 114:251-62.

55. Cuadrado lM, guerrero A, garcía-Asenjo JA, et al. Cerebral mucormycosis in two cases of acquired immunodeficiency syndrome. Arch Neurol. 1988; 45:109-11.

56. Saag MS, graybill RJ, larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect dis. 2000; 30:710-8.

57. Barchiesi F, Morbiducci V, Anacarani F, et al. Trichosporon beigelii fungemia in an AIdS patient. AIdS. 1993; 7:139-40.

58. darouiche Ro. oropharyngeal and esophageal candidiasis in immunocompromised patients: treatment issues. Clin Infect dis. 1998; 26:259-74.

59. Schobheyder H, Melby M, Biggar RJ, et al. Oral yeast flora and antibodies to Candida albicans in homo-sexual men. Mykosen. 1984; 27:153-8.

60. Torssander J, Morfeldt-Manson l, Biberfeld g, et al. oral Candida albicans in HIV infection. Scand J Infect dis. 1987; 19:29.

61. durden FM, Elewski B. Fungal infections in HIV-infected patients. Semin Cut Med Surg. 1997; 16:200-12.

62. Sobel JD. Gynecologic infections in human immunodeficiency virus-infected women. Clin Infect Dis. 2000; 31:1225-33.

63. Imam n, Carpenter CC, Mayer KH, Fisher A, Stein M, danforth Sb. Hierarchical pattern of mucosal can-dida infections in HIV-seropositive women. Am J Med. 1990; 89:142-6.

64. Shiboski CH, Wilson CM, greenspan d, et al. HIV-related oral manifestations among adolescents in a multicenter cohort study. J Adolesc Health. 2001; 29 Suppl. 3:109-14.

65. launay o, lortholary o, Calire BM, et al. Candidemia: a nosocomial complication in adults with late-stage AIdS. Clin Infect dis. 1998; 26:1134-41.

66. daar ES, Meyer Rd. Medical management of AIdS patients: bacterial and fungal infections. Med Clin north Am. 1992; 76:173-203.

67. Diamond RD. The growing problem of mycoses in patients infected with the human immunodeficiency virus. Rev Infect dis. 1991; 13:480-6.

68. Kaplan MH, Sadick N, McNutt NS, et al. Dermatologic findings and manifestations of acquired immuno-deficiency syndrome (AIDS). J Am Acad Dermatol. 1987; 16:485-506.

69. Schmidt-Westhausen A, Schiller RA, Pohle Hd, et al. oral candida and enterobacteriaceae in HIV-1 infec-tion: correlation with clinical candidiasis and antimycotic therapy. J oral Pathol Med. 1991; 20:467-72.

70. dood Cl, greenspan d, Katz MH, et al. oral candidiasis in HIV infection: pseudomembranous and erythematous candidiasis show similar rates of progression to AIdS. AIdS. 1991; 5:1339:43.

71. Rex JH, Rinaldi Mg, Pfaller MA. Resistance of Candida species to fluconazole. Antimicrob Agents Che-mother. 1995; 39:1-8.

72. Holmberg K, Meyer Rd. Fungal infections in patients with AIdS and AIdS-related complex. Scand J Infect dis. 1986; 18:179-82.

Capítulo 1

31

73. Helm Tn, Tomecki KJ. Respiratory dimorphic fungal pathogens. En: Elewski, BE (editor). Cutaneous fungal infections. new York; 1992.

74. Sindrup JH, lisby g, Weismann K, et al. Skin manifestations in AIdS, HIV infection, and AIdS-related complex. Int J dermatol. 1987; 26:267-72.

75. Froschl M, Landthaler M. Seborrheic dermatitis and atopic eczema in human immunodeficiency virus infection. Semin dermatol. 1990; 9:230-2.

76. Warner LC, Fisher BK. Cutaneous manifestations of the acquired immunodeficiency syndrome. Int J Der-matol. 1986; 25:337-50.

77. Farthing CF, Staughton RCd, Rowland-Payne CME. Skin disease in homosexual patients with acquired immune deficiency syndrom (AIDS) and lesser forms of human T-cell leukemia virus (HTLV III) disease. Clin Exp dermatol. 1985; 10:3-12.

78. Mathes B, Douglass M. Seborrheic dermatitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad dermatol. 1985; 13:947-51.

79. groisser d, Bottone E, lebwohl M. Association of Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur) with seborrheic dermatitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad Dermatol. 1989; 20:770-3.

80. Aberg JA, Powderly Wg. Cryptococcal disease: implications of recent clinical trials on treatment and management. AIdS Clin Rep. 1997-1998:229-48.

81. Hostetler JS, denning dW, Stevens dA. U.S. experience with itraconazole in Aspergillus, Cryptococcus and Histoplasma infections in the immunocompromised host. Chemotherapy. 1992; 38 Suppl. 1:12-22.

82. Viviani MA. Opportunistic fungal infections in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Che-motherapy. 1992; 38 Suppl. 1:35-42.

83. Kirkpatrick CH. Fungal infections in HIV patients. Ann n Y Acad Sci. 1990; 616:461-8.

84. denning SW. Itraconazole therapy for cryptococcal meningitis and cryptococcosis. Arch Intern Med. 1989; 149:2301-8.

85. denning SW. Itraconazole in opportunistic mycoses: cryptococcosis and aspergillosis. J Am Acad derma-tol. 1990; 23:602-7.

86. Eng RH, Bishburg E, Smith SM. Cryptococcal infections in patients with the acquired immune deficiency syndrome. Am J Med. 1986; 81:19-23.

87. Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococcal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The NIAID AIdS Clinical Trials group and Mycoses Study group. n Engl J Med. 1992; 326:793-8.

88. Sugar AM, Saunders C. Oral fluconazole as suppressive therapy of disseminated cryptococcosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med. 1988; 95:481-9.

89. Sorvillo F, Beall g, Turner PA, et al. Incidence and factors associated with extrapulmonary cryptococcosis among persons with HIV infection in los Angeles County. AIdS. 1997; 11:673-9.

90. Wheat lJ. Histoplasmosis: experience during outbreaks in Indianapolis and review of the literature. Medi-cine. 1997; 76:339-54.

91. Cortez KJ, Walsh TJ, Bennett JE. Successful treatment of coccidioidal meningitis with voriconazole. Clin Infect dis. 2003; 36:1619-22.

92. Wheat lJ. Endemic mycoses in AIdS: a clinical review. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:146-59.

93. Stevens dA. Coccidioidomycosis. n Engl J Med. 1995; 332:1077-82.

94. Mathew g, Smedema M, Wheat lJ, et al. Relapse of coccidioidomycosis despite immune reconstitution after fluconazole secondary prophylaxis in a patient with AIDS. Mycoses. 2003; 46:42-4.

95. Díaz M, Negroni R, Montero-Gei F, et al. A Pan-American 5-year study of fluconazole therapy for deep mycoses in the immunocompetent host: Pan-American Study group. Clin Infect dis. 1992; 14 Suppl. 1:S68-S76.

96. Jones Jl, Fleming Pl, Cieselski CA, et al. Coccidioidomycosis among persons with AIdS in the United States. J Infect dis. 1995; 171:961-6.

97. Fish DG, Ampel NM, Galgiani JN, et al. Coccidioidomycosis during human immunodeficiency virus in-fection: a review of 77 patients. Medicine. 1990; 69:384-91.


32

98. Haddad nE, Powderly Wg. The changing face of mycoses in patients with HIV/AIdS. AIdS Reader. 2001; 11:365-78.

99. Chariyalertsak S, Sirisanthana T, Saengwonloey o, et al. Clinical presentation and risk behaviors of pa-tients with acquired immunodeficiency syndrome in Thailand, 1994-1998: regional variation and temporal trends. Clin Infect dis. 2001; 32:955-62.

100. Piehl MR, Kaplan RL, Haber MH. Disseminated penicilliosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol lab Med. 1988; 112:1262-4.

101. Hilmarsdottir J, Meynard Jl, Rogeaux o, et al. disseminated Penicillium marneffei infection associated with human immunodeficiency virus: a report of two cases and a review of 35 published cases. J Acquir Immu-ne Defic Syndr. 1993; 6:466-71.

102. diamond HJ, Phelps Rg, gordon Ml, et al. Combined Aspergillus and zygomycotic (Rhizopus) infection in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad dermatol. 1992; 26:1229-32.

103. Hunt SJ, nagi C, gross Kg, et al. Primary cutaneous aspergillosis near central venous catheters in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol. 1992; 128:535-6.

104. Holding KJ, Dworkin MS, Wan PC, et al. Aspergillosis among people infected with human immnudefi-ciency virus: incidence and survival. Clin Infect dis. 2000; 31:1253-7.

105. Pappas OG, Pottage JC, Powderly WG, et al. Blastomycosis in patients with the acquired immunodeficien-cy syndrome. Ann Intern Med. 1992; 116:847-53.

106. Marues SA, Robles AM, Tortorano AM, et al. Mycoses associated with AIdS in the Third World. Med Mycol. 2000; 38 Suppl. 1:269-79.

107. Bibler MR, luber HJ, glueck HI, et al. disseminated sporotrichosis in a patient with HIV infection after treatment for acquired factor VIII inhibitor. JAMA. 1986; 256:3125-6.

108. lederman MM, Valdez H. Immune restoration with antiretroviral therapies: implications for clinical ma-nagement. JAMA. 2000; 284:223-8.

109. Powderly Wg, landay A, lederman MM. Recovery of the immune system with antiretroviral therapy. Clin Infect dis. 2000; 31:597-601.

110. Powderly Wg. Prophylaxis for opportunistic infections in the era of effective antiretroviral therapy. Clin Infect dis. 2000; 31:597-601.

111. deeks Sg, Wrin T, liegler T, et al. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. n Engl J Med. 2001; 344:472-80.

112. Patton ll, McKaig R, Strauss R, et al. Changing prevalence of oral manifestations of human immuno-deficiency virus in the era of protease inhibitor therapy. Oral Surg Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000; 89:299-304.

113. Martins Md, lozano-Chiu M, Rex JH. declining rates of oropharyngeal candidiasis and carriage of Can-dida albicans associated with trends toward reduced rates of carriage of fluconazole-resistant C. albicans in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis. 1998; 27:1291-4.

114. Arribas JR, Hernández-Albújar S, gonzález-garcía JJ, et al. Impact of protease inhibitor therapy on HIV-related oropharyngeal candidiasis. AIdS. 2000; 14:979-85.

115. San Andrés FJ, Rubio R, Castilla J, et al. Incidence of acquired immunodeficiency syndrome-associated opportunistic diseases and the effect of treatment on a cohort of 1115 patients infected with human immunode-ficiecny, 1989-1997. Clin Infect Dis. 2003; 36:1177-85.

116. Zingman BS. Resolution of refractory AIdS-related mucosal candidiasis after initiation of didanosine plus saquinavir. n Engl J Med. 1996; 334:1674-5.

117. Valdez H, gripshover BM, Salata RA, et al. Resolution of azole-resistant oropharyngeal candidiasis after initiation of potent combination antiretroviral therapy. AIdS. 1998; 12:538.

118. Revankar Sg, Sanche SE, dib oP, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on recurrent oropha-ryngeal candidiasis in HIV-infected patients. AIdS. 1998; 12:2511-3.

119. Gripshover BM, Valdez H, Salata RA, et al. Withdrawal of fluconazole suppressive therapy for thrush in patients responding to combination antiviral therapy including protease inhibitors. AIdS. 1998; 12:2513-4.

120. Mylonakis E, Flanigan TP. Antifungal prophylaxis with weekly fluconazole for patients with AIDS. Clin Infect dis. 1998; 27:1376-8.

Capítulo 1

33

121. Mirza SA, Phelan M, Rimland d, et al. The changing epidemiology of cryptococcosis: an update from po-pulation-based active surveillance in 2 large metropolitan areas, 1992-2000. Clin Infect dis. 2003; 36:789-94.

122. Aberg JA, Koo JJ. AIdS-related opportunistic infections at San Francisco general Hospital in the era of potent antiretroviral therapy. En: Program and abstracts of the 13th International AIdS Conference, July 9-14, 2000. durban, South Africa.

123. domingo P, guardiola JM, Ris J, et al. The impact of new antiretroviral regimes on HIV-associated hospi-tal admissions and deaths. AIdS. 1998; 12:529-30.

124. Kovacs JA, Masur H. Prophylaxis against opportunistic infections in patients with human immunodefi-ciency virus infection. n Engl J Med. 2000; 342:1416-29.

125. lópez Bernaldo de Quirós JC, Miró JM, Pena JM, et al. A randomized trial of the discontinuation of prima-ry and secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia after highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection. grupo de Estudio del SIdA 04/98. n Engl J Med. 2001; 344:159-67.

126. Michelet C, Arvieux C, Francois C, et al. opportunistic infections occurring during highly active antiretro-viral treatment. AIdS. 1998; 12:1815-22.

127. Centers for disease Control and Prevention. guidelines for Preventing opportunistic Infections Among HIV-Infected Persons - 2002 Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious diseases Society of America. MMWR. 2002; 51 (RR-8):1-60.

128. Aberg JA, Price RW, Heeren dM, et al. A pilot study of the discontinuation of antifungal therapy for dis-seminated cryptococcal disease in patients with acquired immunodeficiency syndrome, following immunologic response to antiretroviral therapy. J Infect dis. 2002; 185:1179-82.

129. Martínez E, garcía-Viejo MA, Marcos MA, et al. discontinuation of secondary prophylaxis for cryp-tococcal meningitis in HIV-infected patients responding to highly active antiretroviral therapy. AIdS. 2000; 14:2615-7.

130. Vibhagool A, Sungkanuparph S, Mootsikapun P, et al. discontinuation of secondary prophylaxis for cryp-tococcal meningitis in human immunodeficiency virus-infected patients treated with highly active antiretroviral therapy: a prospective, multicenter, randomized study. Clin Infect dis. 2003; 36:1329-31.

131. Mussini C, Pezzotti P, Miro JM, et al. discontinuation of maintenance therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIdS treated with highly active antiretroviral therapy: an international observational study. Clin Infect dis. 2004; 38:565-71.

132. Hung CC, Chen MY, Hsieh SM, et al. discontinuation of secondary prophylaxis for Penicilliosis marneffei in AIdS patients responding to highly active antiretroviral therapy. AIdS. 2002; 16:672-3.

133. goldman M, Zackin R, Fichtenbaum CJ, et al. Safety of discontinuation of maintenance therapy for dissemi-nated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy. Clin Infect dis. 2004; 38:1485-9.

134. Race EM, Adelson-Mitty J, Kriegel gR, et al. Focal mycobacterial lymphadenitis following initiation of protease-inhibitor therapy in patients with advanced HIV-1 disease. lancet. 1998; 351:252-5.

135. De Simone JA, Pomerantz RJ, Babinchak TJ. Inflammatory reactions in HIV-infected persons after initia-tion of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med. 2000; 133:447-54.

136. Woods Ml II, Macginley R, Eisen dP, et al. HIV combination therapy: partial immune restitution unmas-king latent cryptococcal infection. AIdS. 1998; 12:1491-4.

137. Blanche P, gombert B, ginsburg C, et al. HIV combination therapy: immune restitution causing cryptococcal lymphadenitis dramatically improved by anti-inflammatory therapy. Scand J Infect Dis. 1998; 30:615-6.

138. lanzafame M, Trevenzoli M, Carretta g, et al. Mediastinal lymphadenitis due to cryptococcal infection in HIV-positive patients on highly active antiretroviral therapy. Chest. 1999; 116:848-9.

139. Jenny-Avital ER, Abadi M. Immune reconstitution cryptococcosis after initiation of successful highly active antiretroviral therapy. Clin Infect dis. 2002; 35:128-33.

140. Shelburne III SA, Hamill RJ. The immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS Rev. 2003; 5:67-79.

141. Bottaro E, Elsner B, Cassetti Y. Histoplasmosis y HAART: aparición de adenomegalias durante el trata-miento. Tercer Congreso Argentino de SIdA. 1997; Mar del Plata.

Capítulo 2

35

1. IntRoDuccIón

las infecciones fúngicas pueden considerarse entre las enfermedades oportunistas más frecuentes en pa-cientes infectados por el VIH. desde que a mediados de la década de los 90 del siglo XX se introdujo la tera-pia antirretroviral de alta actividad (HAART, del inglés Highly Active Antiretroviral Therapy), la prevalencia de las micosis ha descendido notablemente. no obstan-te, en los países subdesarrollados o en vías de desarro-llo, que no pueden pagar el elevado coste que tiene esta terapia, las infecciones fúngicas siguen constituyendo una de las principales complicaciones (1).

las micosis por Candida, particularmente la candi-diasis orofaríngea, la pneumocistosis (infecciones por Pneumocystis jirovecii, anteriormente conocido como P. carinii), las infecciones por Cryptococcus neofor-mans, y las infecciones por hongos endémicos (Histo-plasma capsulatum, Coccidioides immitis y Penici-llium marneffei, principalmente) son las infecciones por hongos más frecuentes en este tipo de enfermos.

la mayoría de las infecciones por hongos en el paciente VIH son micosis invasoras de mal pro-

nóstico, si no se tratan adecuadamente o si no se recupera el sistema inmunológico. Por ello, deben realizarse esfuerzos para diagnosticar estas infec-ciones de forma fiable y precoz. Algunas de ellas son de fácil diagnóstico por el cuadro clínico ca-racterístico o por la elevada rentabilidad del exa-men histológico o de las técnicas microbiológicas tradicionales. otras sin embargo, son más de difíci-les de detectar con las técnicas convencionales, por lo que se han desarrollado métodos alternativos de rentabilidad variable (2,3).

En este capítulo se incluye una revisión sobre el diagnóstico microbiológico de las micosis en enfer-mos VIH positivos. El texto se divide en dos seccio-nes principales. En la primera de ellas, se aborda el diagnóstico microbiológico tradicional, incluyendo la toma de muestras, exámenes directos, cultivos y estu-dios de sensibilidad, haciendo hincapié en los aspec-tos más problemáticos y novedosos. En la segunda parte, se analizan los métodos diagnósticos alterna-tivos al estudio microscópico y cultivo tradicionales, como los estudios serológicos, la detección de mo-léculas fúngicas y la aplicabilidad diagnóstica de las nuevas técnicas basadas en la biología molecular.

capítulo 2

ASpecTOS MicROBiOlÓGicOS de lAS inFecciOneS FÚnGicAS en pAcienTeS inFecTAdOS pOR el ViH

Juan Luis Rodríguez Tudela y Manuel Cuenca Estrella


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2. métoDos DIAGnóstIcos conVEncIo-nAlEs

los métodos microbiológicos convencionales para el diagnóstico de las infecciones fúngicas en pacientes VIH positivos, no son diferentes a los que se utilizan para otros grupos de enfermos, por lo que no van a ser analizados extensamente. no obstante, en esta sección se incluyen unas recomendaciones sobre determinados aspectos, que deben ser resaltados si se quiere mejorar la rentabilidad diagnóstica de estos métodos.

El diagnóstico convencional está basado en la ob-servación microscópica y en el cultivo de las muestras clínicas, por lo que deben aplicarse los protocolos que se recogen en las guías y los consensos publicados recientemente, por diferentes asociaciones o grupos de expertos que trabajan en micología médica (4,5). En términos generales, la recogida y el transporte de la muestra no requiere medidas especiales. debe ser enviada al laboratorio con rapidez o conservar refri-gerada si no es procesada en menos de una hora.

El examen microscópico directo es de gran uti-lidad para la identificación de estructuras fúngicas (levaduras o filamentos), por lo que debe realizarse siempre que sea posible. En los exámenes en fres-co se utilizan contrastes que ayudan a identificar los hongos, como la tinta (Parker) o el azul de lactofenol. También puede emplearse el microscopio de fluo-rescencia aplicando como contraste fluorescente el blanco de calcoflúor. Además existe la posibilidad de realizar tinciones como la de gram, giemsa, azul de metileno o argénticas (6).

las muestras deben sembrarse en varios medios de cultivo. la mayoría de los hongos crece en medios ha-bituales como el agar sangre y el agar chocolate pero además, deben utilizarse medios específicos para hongos como el agar glucosado de Sabouraud. En las muestras en las que pueda existir una infección polimicrobiana o flora bacteriana comensal deben emplearse medios selectivos, como el agar Sabouraud con cloranfenicol con o sin gen-tamicina. Además pueden emplearse medios de cultivo diferenciales en las infecciones por levaduras, como los

medios diferenciales cromogénicos que permiten reco-nocer, presuntivamente, varias especies de levaduras por el color de la colonia (figura 1). Estos medios son de gran utilidad para distinguir las infecciones mixtas. Por eso, ante la presencia de levaduras en una muestra clínica pro-cedente de un enfermo con una micosis invasora, debe añadirse un medio de cultivo cromógeno, ya que permite adelantar 24-48 horas el diagnóstico de infección mixta y sobre todo, descartar si existen en la muestra, levaduras con sensibilidad disminuida a fluconazol como Candida krusei o Candida glabrata (5,7).

En el caso de los hemocultivos, las técnicas basa-das en el método de lisis-centrifugación pueden me-jorar la sensibilidad de los cultivos tradicionales (bi-fásicos), dada la tendencia de los hongos a disponerse intracelularmente, aunque varios sistemas automati-zados de cultivo y detección, permiten aislar Candida con una eficacia similar. En pacientes de alto riesgo de micosis, en caso de no utilizar el sistema de lisis-centrifugación, se recomienda dar pases ciegos de los hemocultivos negativos (5).

Uno de los aspectos que más tiene que destacarse, es que deben identificarse las especies de levaduras y de hongos filamentosos. Actualmente, existe suficiente infor-mación epidemiológica y alternativas terapéuticas como para reconocer, que el tratamiento antifúngico puede ser diferente si se identifica una determinada especie (8). Qui-zá el ejemplo más conocido, es el de C. krusei, para la que no debe emplearse fluconazol por su resistencia in-trínseca. Pero además, sólo por citar otros casos, hoy se sabe que Aspergillus terreus, a diferencia de Aspergillus fumigatus, muestra resistencia in vitro a la anfotericina B, por lo que se recomienda emplear otro antifúngico en las infecciones por esta especie. Scedosporium apiospermum es resistente in vitro a la mayoría de los antifúngicos, sin embargo, es sensible a voriconazol y a posaconazol, azo-les que se han empleado con éxito en infecciones por esta especie. otros hongos como Scedosporium prolificans o algunas especies de Fusarium son multirresistentes in vi-tro, por lo que los tratamientos convencionales no suelen ser eficaces, por ello, ante una infección por estas especies deben intentarse terapias de rescate con combinaciones de antifúngicos o con inmunomoduladores (9).

Capítulo 2

37

La identificación de la mayoría de las levaduras que se aíslan de pacientes está al alcance de casi todos los laboratorios asistenciales, ya que existen métodos comerciales de identificación, como API ID 32C, API 20C AUX, Auxacolor, Candifast, Fungicrom, etc., que tienen una fiabilidad alta, aunque siempre deban complementarse con un agar que permita el estudio morfológico (agar harina de maíz o agar arroz). Para identificar algunas especies poco frecuentes en mues-tras clínicas es necesario recurrir a pruebas adicionales, como la fermentación de azúcares, el crecimiento a di-ferentes temperaturas, la presencia de ureasa, etc. Más difícil puede ser la identificación de la especie aislada de moho u hongo filamentoso, que en bastantes casos puede requerir el concurso de un centro de referencia,

ya que no existen métodos comerciales de identifica-ción para estos hongos. Debe resaltarse que la identifi-cación no puede realizarse por el aspecto microscópico de las hifas en las muestras clínicas, sino a través de las características macro y microscópicas de los cultivos realizados en medios específicos (tabla 1) (4).

2.1. candidiasis

la infección por Candida más habitual en este tipo de enfermos es la candidiasis orofaríngea (CoF), que aparece en más del 90% de los infectados, si no reciben tratamiento antirretroviral. otras infecciones por Can-dida son menos frecuentes, como la candidemia, que se describe excepcionalmente en el paciente VIH (1).

tabla 1. Medios específicos que se utilizan para el cultivo e identificación de hongos por su morfología micro y macroscópica. En la tabla sólo se incluyen los medios más habituales.

*: Infusión de corazón y cerebro

Especies de hongos medios de cultivo

levadurasAgar harina de maízAgar harina de arrozMedios diferenciales cromogénicos

Hongos endémicosAgar sangre con BHI*Agar Saboraud con infusión de corazónAgar con extracto de levaduraAgar sangre de Francis

Aspergillus spp.Agar extracto de maltaAgar harina de maízAgar Czapek’s dox

otros hongos hialinos

Agar extracto de maltaAgar extracto de maízAgar Saboraud-glucosa c/s cicloheximidaAgar patataAgar agua

Hongos feoides


Zigomicetos


A continuación, se recogen algunas recomendaciones para cada una de las infecciones fúngicas más habituales en pacientes VIH positivos.


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En el caso de la CoF, el diagnóstico microbioló-gico es sencillo, dada la accesibilidad del sitio de in-fección y la rentabilidad del cultivo (10). no obstante deben hacerse algunas consideraciones. Candida al-bicans se considera casi el único agente etiológico de la infección, aunque en ocasiones se aísla en compa-ñía de otras especies de Candida o de Saccharomy-ces. Algunos expertos dudan sobre el papel patógeno de estas especies, pero en ocasiones, no se aísla C. albicans, por lo que podrían existir CoF por especies no-C. albicans. Por tanto, los medios de cultivo dife-renciales son particularmente útiles en esta infección, pues permiten diagnosticar las posibles infecciones mixtas o descartar la presencia de C. albicans (11).

Un punto que debe considerarse es que las infec-ciones por C. albicans pueden estar producidas por cepas diferentes, y en caso de enfermos que han re-cibido tratamientos prolongados con azoles, el desa-rrollo de resistencia suele ser un fenómeno progresi-vo, en el que participan mecanismos diversos y que no afecta a todas las cepas por igual (7). Por eso, se piensa que los pacientes con CoF recidivante pueden tener infecciones mixtas por cepas sensibles y resis-tentes, por lo que se recomienda hacer estudios de sensibilidad a varias cepas y de esta forma, aumentar la posibilidad de hallar la población resistente (12).

otro aspecto que debe destacarse es que hay que intentar distinguir entre C. albicans y Candida du-bliniensis. Esta última especie fue descrita hace unos años como causa de CoF recidivantes en personas in-fectadas por el VIH. C. dubliniensis es muy parecida fenotípicamente a C. albicans, pero parece que puede desarrollar resistencia a los azoles con más facilidad, por lo que el laboratorio de Microbiología debe hacer esfuerzos para distinguirlas. Algunos sistemas comer-ciales (ID 32C, Vitek 2) identifican presuntivamente C. dubliniensis, pero no es así en la mayor parte de los métodos comerciales. Por tanto, deben realizarse prue-bas complementarias, entre las que destaca el cultivo a 42-45ºC, temperaturas a la que C. dubliniensis no suele crecer. Sin embargo, debemos considerar que algunas cepas de C. dubliniensis crecen a 42ºC y que un núme-ro pequeño de aislamientos de C. albicans no crecen a

45ºC, por lo que puede ser necesario emplear otros test diferenciales. Entre ellos, el más fiable es la secuencia-ción del internal transcibed spacers (ITS) del gen que codifica el ADNr. Esta técnica tiene una sensibilidad y especificidad del 100% para diferenciar ambas es-pecies. Sin embargo, estas técnicas sólo se encuentran disponibles en algunos centros de referencia (4,5,13).

2.2. neumocistosis

las neumocistosis son las infecciones causadas por el hongo ascomiceto Pneumocystis jirovecii, an-tes conocido como P. carinii. Este microorganismo estaba clasificado como un protozoo, hasta que hace unos años fue reclasificado como una especie fúngi-ca, gracias a estudios filogenéticos moleculares. La pneumocistosis afecta a enfermos inmunodeprimidos y hasta la aparición del SIdA era una infección in-frecuente descrita en niños desnutridos y enfermos oncohematológicos (14).

desde el punto de vista microbiológico, P. jirovecii muestra una particularidad significativa, ya que es un microorganismo que no puede cultivarse en medios ha-bituales. Para su aislamiento se necesitan cultivos celu-lares específicos, que no se encuentran disponibles en la mayoría de los laboratorios asistenciales. Por ello, el diagnóstico de la pneumocistosis se basa en el examen microscópico de muestras respiratorias, principalmente el esputo inducido o los lavados bronquiales o broncoa-lveolares. El diagnóstico definitivo requiere la observa-ción de los quistes o trofozoítos característicos. Pueden necesitarse biopsias pulmonares o de otros tejidos. Para la visión de los quistes pueden utilizarse varias técnicas, entre las que destacan las tinciones de plata-metenamina (grocott, gomori, etc.), la de giemsa o la del azul de to-luidina. En algunos centros sanitarios se están emplean-do técnicas de inmunofluorescencia con anticuerpos monoclonales, que muestran una sensibilidad y especi-ficidad superiores al 95%. Dadas la rentabilidad y senci-llez de la fluorescencia, esta técnica se ha convertido en el método de referencia para el diagnóstico de la pneu-mocistosis, aunque el desarrollo de ensayos moleculares basados en la PCR (Polymerase Chain Reaction) puede que cambie esta situación (2,14).

Capítulo 2

39

2.3. criptococosis

la criptococosis es la infección causada por es-pecies de levaduras que pertenecen al género Cryp-tococcus. C. neoformans tiene tres variedades co-nocidas; las variedades grubii y neoformans que se asocian con los serotipos A y d, y la variedad gattii relacionada con los serotipos B y C. las dos prime-ras variedades tienen una distribución cosmopolita, formando parte de la flora telúrica, generalmente asociada a deyecciones de aves. la variedad gattii es más habitual en países tropicales y forma parte de la flora vegetal, siendo aislada con frecuencia en árboles como el eucalipto (1,15).

la criptococosis está causada, predominantemente, por dos variedades, la variedad neoformans y la varie-dad gattii. las dos variedades de C. neoformans des-critas anteriormente son estados imperfectos del hongo (asexuales o anamorfos). Su estado perfecto (sexual o teleomorfo) se denomina, respectivamente, Filoba-sidiella neoformans var. neoformans y F. neoformans var. bacillispora. Aunque los estados sexuales de C. neoformans nunca se han aislado en la naturaleza, se sospecha que son las formas infecciosas de la enferme-dad. Estos hongos producen basidiosporas, que son de pequeño tamaño por lo que pueden inhalarse fácilmen-te y alcanzar los alveolos pulmonares (15).

Una de las características epidemiológicas más llamativa de la criptococosis en pacientes VIH positi-vos, es que casi todos los casos están causados por la variedad neoformans, incluso en áreas tropicales, en las que la variedad que más abunda es la gattii. otros autores creen que esta característica se debe a que la población afectada por el SIdA es eminentemente ur-bana, por lo que no tiene ocasión de verse infectada por la variedad gattii, que tiene su nicho natural en las zonas rurales. Sin embargo, en los últimos años se ha observado que en zonas urbanas tropicales, la crip-tococosis en pacientes no VIH está causada, a partes iguales, tanto por la variedad neoformans como por la gattii, y que la criptococosis en inmunocompetentes está relacionada, mayoritariamente, con la variedad gattii. Por tanto, es muy probable que el VIH favo-

rezca la infección por la variedad neoformans, por causas que aun se desconocen (11).

otras especies de Cryptococcus también se han im-plicado en infecciones humanas, y aunque siguen sien-do raras, cada vez se describen con más frecuencia, por lo que deben ser tomadas en consideración. Cryptococ-cus albidus, Cryptococcus terreus y Cryptococcus lau-rentii causan infecciones oportunistas profundas en en-fermos inmunodeprimidos, tanto VIH positivos como negativos, e infecciones posquirúrgicas o asociadas a prótesis en enfermos inmunocompetentes (1).

Hasta mediados del siglo XX, la literatura médica recogía alrededor de 300 casos de infección por C. neoformans, pero desde entonces el aumento en el nú-mero de casos ha sido constante, gracias a los avances diagnósticos y al incremento de enfermos con factores de riesgo. Tras la aparición del SIdA, C. neoformans se ha convertido en una de las causas más habituales de meningoencefalitis en adultos. Sin embargo, desde la introducción de la terapia antirretroviral de alta efica-cia, se ha observado un descenso del 70% en el número de casos de la infección. Aun así, la criptococosis sigue constituyendo un criterio diagnóstico de SIdA y apare-ce, según zonas geográficas, en el 5-35% de los enfer-mos HIV positivos sin tratamiento y con recuentos de linfocitos Cd4+ por debajo de 50 por mm3 (11,15).

la criptococosis no produce sintomatología clíni-ca específica ni signos radiológicos o histopatológicos identificables, por lo que su diagnóstico debe basarse en la observación, cultivo e identificación del microor-ganismo. En la meningoencefalitis y en las infecciones diseminadas, C. neoformans puede ser aislado con fa-cilidad de muestras de líquido cefalorraquídeo (lCR), hemocultivos, secreciones respiratorias y orina. Actual-mente, se sospecha que este hongo es muy ubicuo y que es inhalado con frecuencia por el ser humano, sin pro-ducir sintomatología clínica y permaneciendo en estado latente en el tejido pulmonar, y quizá, en otros tejidos como el prostático. de esta forma, cuando aparecen condiciones favorecedoras como la inmunodepresión o enfermedades debilitantes, el microorganismo se reacti-va y aparece la infección clínica. no obstante, también


40

parecen existir reinfecciones e infecciones primarias sintomáticas, e incluso infecciones policlonales (11,15).

El examen directo del lCR con tinta china per-mite observar las típicas levaduras encapsuladas en un 75% de los casos, siendo diagnóstico de la infec-ción en enfermos VIH positivos, con cuadro clínico compatible (figura 2). Habitualmente, el LCR suele mostrar cifras ligeramente alteradas de leucocitos, glucosa y proteínas, que no ayudan a diagnosticar la micosis. otras tinciones (gram, giemsa, etc.) permi-ten observar levaduras, pero sus resultados no son tan específicos como los de la tinta china (5).

Aun aceptando la buena especificidad de la tinta china, la presencia de C. neoformans en una mues-tra clínica debe ser confirmada, mediante cultivo u otra técnica que ayude a la identificación definitiva de la levadura. Esta especie no necesita medios es-pecíficos para su aislamiento y crece en los medios de cultivo que se emplean rutinariamente (agar san-gre, agar chocolate y medios habituales para hongos). La identificación se realiza por pruebas bioquímicas convencionales entre las que destacan la observación de la cápsula, la actividad ureasa y fenoloxidasa y la asimilación del inositol (11).

Una técnica de gran utilidad es la detección del antígeno polisacárido de C. neoformans, que detecta la presencia de antígeno del microorganismo en lCR y en suero. Este test es diagnóstico hasta en un 90% de los casos, aunque se han descrito falsos negativos en enfermos inmunodeprimidos y falsos positivos en infecciones por Trichosporon spp. Asimismo existen varias técnicas moleculares tanto para el diagnóstico clínico como para la identificación de laboratorio, que actualmente sólo se utilizan en laboratorios de refe-rencia, pero que quizá se difundan en los próximos años, y que serán analizadas en el apartado dedicado a las técnicas alternativas al cultivo (4).

2.4. Infecciones por hongos endémicos

dentro de los hongos endémicos, sólo tres de ellos causan con frecuencia infecciones en enfermos VIH

positivos, H. capsulatum, C. immitis y P. marneffei. Estas tres especies son hongos dimórficos, es decir que se encuentran en forma de levadura en los tejidos infectados y en forma filamentosa en su nicho ecoló-gico natural, desde donde infecta al ser humano, ge-neralmente por inhalación. Por otra parte, H. capsula-tum y C. immitis son hongos patógenos primarios, ya que pueden causar enfermedad también en personas inmunocompetentes, mientras que P. marneffei es un hongo oportunista, que solo es capaz de producir in-fección clínica en enfermos inmunodeprimidos. otros hongos endémicos como Blastomyces dermatitidis o Paracoccidioides brasiliensis y otros hongos dimór-ficos como Sporothrix schenckii también pueden afectar a enfermos VIH, pero con menor frecuencia que las tres especies citadas (1).

las infecciones por hongos endémicos en pacien-tes VIH se presentan como cuadros diseminados, de mal pronóstico, que tienen tendencia a recidivar, produciendo una infección crónica debilitante que necesita de tratamiento antifúngico supresor de por vida. la introducción de los nuevos tratamientos antirretrovirales ha cambiado el pronóstico de estas infecciones, como se ha indicado para otras micosis, pero en el caso de estas enfermedades, este cambio ha sido menos acusado, ya que suelen ser frecuentes en países subdesarrollados de zonas tropicales o sub-tropicales, en los que la mayoría de los enfermos no puede afrontar el gasto de los nuevos fármacos.

El diagnóstico de la infección por H. capsulatum, C. immitis, B. dermatitidis y P. brasiliensis en pacien-tes VIH positivos, no es una tarea sencilla. En muchas ocasiones, se produce un cuadro crónico o subcrónico caracterizado por fiebre y afectación general, sin otra sintomatología característica. En términos generales, la rentabilidad del diagnóstico microbiológico con-vencional no es muy alta, por lo que se han desarro-llado técnicas alternativas al cultivo.

la toma de muestras debe incluir hemocultivos, orina y secreciones respiratorias. Además deben biop-siarse las lesiones cutáneas y, en ocasiones, la médula ósea o los ganglios linfáticos. otras muestras pueden

Capítulo 2

41

ser rentables en determinados pacientes, como el lCR en casos con afectación neurológica (1,5,6).

El examen microscópico directo puede ayudar al diagnóstico, pero la presencia del hongo endémico debe confirmarse por cultivo. Los medios más ade-cuados para el cultivo de estas especies el agar sangre con infusión de corazón y cerebro (BHI) o el agar Sa-bouraud con infusión de corazón, con o sin antibióti-cos para inhibir la flora bacteriana. En los casos de C. immitis y de P. brasiliensis, los medios de cultivo más útiles son el agar con extracto de levadura y el agar Sabouraud con glucosa. la incubación se realiza a 28-30ºC, obteniéndose las formas miceliales de estos patógenos (1,2,4).

la forma levaduriforme puede conseguirse subcul-tivando el hongo micelial a 37ºC en agar BHI, pero a veces se necesitan medios especiales complementados con cisteína, al agar sangre de Francis, el agar sangre de Sabhi o el medio sintético Salvin. la demostración del dimorfismo sirve como método de identificación, pero a veces es difícil de conseguir o se tarda varias semanas, por lo que pueden identificarse observando la morfología macro y microscópica de las colonias de las formas filamentosas, o por la detección de exoantí-genos o de otros componentes específicos. Debe seña-larse que los hongos patógenos primarios pertenecen al grupo III desde el punto de vista de la bioseguridad, por lo que deben ser procesados en instalaciones que cumplan los requisitos recogidos en el Real decreto 664/1997 y por personal adiestrado (5).

P. marneffei es un hongo dimórfico que causa infec-ciones diseminadas en enfermos inmunodeprimidos. Es endémico en el Sudeste asiático y desde la aparición del SIdA, se ha convertido en una de las infecciones oportunistas más frecuente en esta área geográfica. Se sospecha que el ser humano se contagia por la inhala-ción de esporas y que la infección progresa cuando el sistema inmunológico se encuentra dañado. Asimismo, se cree que puede permanecer latente en el tejido pul-monar o en ganglios regionales, reactivándose cuando se produce un déficit inmunológico, produciendo una micosis diseminada con afectación pulmonar.

El diagnóstico de la infección por P. marneffei es bastante sencillo, ya que puede aislarse con facilidad en muestras respiratorias, sangre, orina o muestras cutáneas. las técnicas histopatológicas también pue-den ayudar al diagnóstico, pero debe señalarse que no es fácil diferenciarla de la histoplasmosis o de otras infecciones. El diagnóstico definitivo se realiza por cultivo e identificación del hongo, con lo que ade-más puede comprobarse su capacidad dimórfica. P. marneffei crece a 25-30ºC como un hongo micelial verdoso que produce un pigmento difusible de color rojo (figura 3). El hongo puede identificarse además mediante una técnica de inmunodifusión, que detecta antígenos de esta especie a partir de las colonias cul-tivadas. También existen otras técnicas para el diag-nóstico de esta infección, como la fluorescencia para identificación del hongo en extensiones histológicas y técnicas moleculares basadas en la PCR (1,16).

2.5. Infecciones por otros hongos

En los últimos años, como en otros grupos de pa-cientes con factores predisponentes, se ha observado un aumento de las infecciones por hongos emergen-tes en los enfermos VIH positivos. los hongos pató-genos emergentes son especies patógenas nuevas o poco conocidas, que muestran una prevalencia baja, pero que cada vez se describen con mayor frecuen-cia. la mayor parte de estas especies se encuentran entre la flora saprofita del ser humano o son floras de plantas, del suelo o de objetos inanimados, por lo que pueden causar infecciones con facilidad, cuando un enfermo presenta determinados factores de riesgo, como la inmunodepresión que produce el VIH.

generalmente, el hongo es inhalado o coloniza dispositivos intravasculares o disemina desde la flora saprofita del paciente, produciendo una infección sis-témica de mal pronóstico. la mayoría de estos micro-organismos son poco virulentos para el ser humano, por lo que la infección diseminada se produce en per-sonas que sufren alteraciones inmunológicas o anato-mo-fisiológicas muy graves. Por tanto, la respuesta a la infección depende en mayor medida, de la corrección de las alteraciones de base que del tratamiento antifún-


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gico específico. No obstante, varias especies de estos hongos son resistentes in vitro a los antifúngicos sisté-micos, por lo que este factor debe tomarse en cuenta en el manejo de una infección diseminada (8,15,17).

En el paciente VIH se han descrito con cier-ta frecuencia, infecciones por varias especies de Zygomycota, por otros hongos filamentosos como Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolifi-cans o Fusarium spp., y por levaduras como Saccha-romyces spp., Rhodotorula spp., o Trichosporon spp. En varios países, entre los que se encuentra España, S. prolificans se ha descrito como agente de infecciones profundas graves en varios enfermos HIV positivos, que han evolucionado negativamente, produciendo la muerte del paciente en muchos casos. Esta especie es resistente in vitro a todos los antifúngicos disponibles en la actualidad (9,17).

Para diagnosticar las infecciones por estas espe-cies emergentes no se necesitan técnicas o medios especiales, por lo que debe seguirse el diagnóstico micológico convencional, descrito anteriormente (ta-bla 1). Debe insistirse en que deben identificarse las especies que causan infecciones invasoras y en caso de especies poco frecuentes, debe realizarse un estu-dio de sensibilidad a los antifúngicos. La identifica-ción al nivel de especie es bastante complicada y por eso se han introducido técnicas moleculares como la secuenciación de genes específicos que están disponi-bles en los laboratorios de referencia.

Para finalizar, este apartado hará referencia a la as-pergilosis en el paciente infectado por el VIH. El SIdA no se considera entre los principales factores de riesgo de la aspergilosis. Esta micosis suele darse en enfermos neutropénicos y en personas que reciben tratamientos prolongados con corticoides. no obstante, en los úl-timos años se han descrito aspergilosis profundas en decenas de pacientes VIH, con enfermedad avanzada (recuento de linfocitos Cd4+ por debajo de 50 células/mm3). En la mitad de estos enfermos existían además, otros factores de riesgo como neutropenia o corticote-rapia, pero en el otro 50% sólo se detectó la infección por VIH, como factor de riesgo (1,18).

El diagnóstico de la infección por Aspergillus en los pacientes VIH no es diferente de la de otros enfermos ni de las infecciones causadas por otras especies. El diagnóstico convencional ha sido recogido en párrafos anteriores y el diagnóstico alternativo, muy desarrolla-do en la aspergilosis, será analizado con posterioridad.

2.6. Estudios de sensibilidad a los antifúngicos

En la última década se han desarrollado varios mé-todos para realizar pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos. Estos métodos han mostrado una buena reproducibilidad inter-laboratorio y cierta capacidad para detectar la resistencia in vitro a estos fármacos, por lo que la mayoría de los expertos creen que las pruebas de sensibilidad a los antifúngicos deben reali-zarse en determinadas ocasiones. Además, el desarro-llo de métodos reproducibles así como la generaliza-ción de las técnicas de susceptibilidad han generado algunas evidencias que tienen aplicabilidad clínica. Así por ejemplo, hoy se sabe que C. krusei muestra resis-tencia in vitro a los azoles o que Trichosporon asahii es resistente in vitro a la anfotericina B, y que estas resis-tencias se asocian a fracasos terapéuticos, por lo que no deben emplearse estos fármacos para tratar infecciones producidas por estas especies (12,19).

Por otra parte, la disponibilidad de métodos fia-bles ha impulsado la realización de estudios epide-miológicos con la intención de conocer el perfil de sensibilidad y la distribución de especies, en una zona geográfica concreta. Estos estudios ayudan a elegir el tratamiento empírico más adecuado en un área o en un hospital determinado. Estudios epidemiológicos realizados en España han demostrado que el 95% de las candidemias se producen por especies sensi-bles in vitro al fluconazol, por lo que sigue siendo recomendable utilizar fluconazol como tratamien-to inicial de estas micosis (8,20). Recientemente, el “European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing” (EUCAST) ha publicado los puntos de corte para fluconazol y levaduras. Se pueden consultar en la siguiente página WEB: http://www.escmid.org/si-tes/index_f.aspx?par=2.4, en el apartado “clinical breakpoints”.

Capítulo 2

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Por tanto, puede aceptarse que los estudios de sen-sibilidad no son necesarios en todos los enfermos, ya que la realización periódica de cortes epidemiológicos establece cuál puede ser el tratamiento más adecuado en la mayoría de los casos. Sin embargo, sí que está indicado identificar todas las cepas infecciosas al nivel de especie, ya que no hacerlo puede afectar negativa-mente al manejo del enfermo, como ya se ha insistido anteriormente, a lo largo del presente capítulo. Existen varios ejemplos que nos ayudan a entender esta afir-mación. de esta forma, si un enfermo ha empezado a ser tratado con fluconazol y la especie causante de la infección se identifica como C. krusei o C. glabrata está indicado un cambio de tratamiento sin necesidad de realizar un estudio de sensibilidad. o por ejemplo, si en un enfermo con una infección diseminada, se aísla una cepa perteneciente a una especie multirresistente, como S. prolificans o Scopulariopsis brevicaulis, debe intentarse un tratamiento de rescate con combinacio-nes de fármacos e inmunomoduladores, sin esperar los resultados de sensibilidad del laboratorio (5,9).

Por otra parte, las pruebas de sensibilidad sí que pueden estar indicadas en algunas situaciones indi-viduales. Estas indicaciones deben basarse en casos en las que pueden aportar información vital en el tra-tamiento del paciente, como por ejemplo, en cepas procedentes de enfermos que no responden al trata-miento habitual, en cepas de enfermos que han recibi-do profilaxis o tratamiento antifúngico previo, ya que en estos casos se han descrito los microorganismos resistentes y por último, en cepas pertenecientes a es-pecies poco frecuentes, de las que se desconoce su espectro de sensibilidad in vitro (5).

En estas situaciones, el estudio de sensibilidad puede ayudar a elegir la mejor alternativa farmacológica, si se toman en consideración los resultados obtenidos in vitro. Pero no debe olvidarse, que el enfermo VIH positivo es un paciente inmunodeprimido, en el que las infecciones fúngicas suelen presentar cuadros crónicos recidivantes, por lo que la evolución de la micosis depende de muchas variables y no sólo de la sensibilidad in vitro de las ce-pas. Por tanto, los estudios de sensibilidad deben consi-derarse un factor más en el manejo del enfermo VIH con

infección fúngica, que debe integrarse en el conjunto de variables que influyen en las decisiones terapéuticas.

3. métoDos DIAGnóstIcos AltERnAtIVos

En este apartado se van a describir los métodos al-ternativos disponibles para el diagnóstico de las infec-ciones fúngicas. Algunos de ellos, se han desarrollado en paralelo a la pandemia del SIdA, como aquellos destinados a diagnosticar la histoplasmosis y la cripto-cocosis. Sin embargo, los encaminados a diagnosticar la candidiasis, la aspergilosis y otras infecciones opor-tunistas se han validado, principalmente, en el paciente neutropénico, por lo que los datos en el colectivo de pacientes con SIdA son o muy escasos o inexistentes.

3.1. Diagnóstico de micosis invasoras mediante la detección de 1-3-ß-D glucano

la primera metodología que se va a comentar es la detección de un componente de la pared fúngica, el (1-3)-ß-d glucano. Este glucano se encuentra presente en muchas especies fúngicas, por lo que su detección podría emplearse como técnica diagnóstica panfúngica. Por otra parte, este método no es eficaz para diagnosticar infecciones por algunos hongos como C. neoformans y otros Basidiomycota y por especies de Zygomycota. Existen tres técnicas comerciales denominadas Fungitec g test (Seikagaku Kogyo Corporation), Wako WB003 test (Wako Pure Chemical Industries) y glucatell (Ac-ciusa Cape Cod). En mayo de 2004, esta última técnica (glucatell) ha sido aprobada por la FdA norteamericana para su utilización en el diagnóstico de la infección fún-gica invasora. En el último estudio publicado y realizado en pacientes neutropénicos, la sensibilidad osciló entre el 60% y el 100% dependiendo del número de muestras utilizadas para realizar el diagnóstico. En todos los ca-sos, la especificidad fue mayor del 90% (21). En parale-lo el valor predictivo positivo fluctuó entre el 43% y el 80% mientras que el valor predictivo negativo fue muy elevado y siempre mayor del 96% (21). Sin embargo, un artículo reciente demuestra que se produce un número elevado de falsos positivos (52%) en pacientes con bac-teriemia (22) por lo que se necesitan más estudios que aclaren la verdadera utilidad de esta técnica.


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3.2. candidiasis

Para el diagnóstico de las candidiasis invasoras se dispone de técnicas basadas en la detección de dife-rentes antígenos o componentes fúngicos y en la de-tección de anticuerpos. En los últimos años se han utilizado principalmente, técnicas de aglutinación o de ElISA para la detección de diferentes compuestos (mananos, glucanos, d-arabinitol, enolasa, etc.).

3.2.1. técnicas basadas en la detección de manano y anticuerpos anti-manano

Existen varias comercializadas como LA-Candida Detection System (Immuno Mycologics Inc), ICon Candida Assay System (Hybritec Inc) o Platelia Candi-da (Biorad). Sólo la última ha sido evaluada con detalle y se fundamenta en la detección mediante ElISA de antígenos y anticuerpos de Candida. las técnicas basa-das en la detección de manano tienen una sensibilidad media del 40-50% y más de un 95% de especificidad, mientras que las técnicas basadas en la detección de anticuerpos anti-manano 50% y 94% respectivamente. Cuando se utilizan las dos técnicas de forma combinada la sensibilidad alcanza el 80% y la especificidad el 93% (23,24). Para los pacientes con antigenemia positiva, el test de detección de manano tendría una aplicación adicional, que sería la monitorización de la respuesta al tratamiento. Aunque aparentemente la sensibilidad y especificidad son buenas, no hay que olvidar que en estos trabajos el estándar comparativo es el hemoculti-vo. Es decir, la utilización combinada de ambas técnicas diagnosticaría el 80% de las candidiasis invasoras con hemocultivo positivo. Por todo ello, no existen eviden-cias que apoyen la instauración de estas técnicas en los laboratorios asistenciales. Antes de ello deben someterse a más estudios, con estratificaciones por tipo de enfermo y cuadro clínico para conocer su utilidad real.

3.2.2. Detección de anticuerpos antimicelio frente a Candida spp.

Se ha comercializado recientemente un test desa-rrollado en España y denominado Candida albicans IFA Igg (Vircell, España) para la detección antimicelio

de diversas especies pertenecientes al género Candida. los estudios realizados por el propio equipo que ha de-sarrollado el método indican que tiene una sensibilidad del 84,4% y una especificidad del 94,7% (25).

3.3. criptococosis

la detección de antígeno criptocócico para el diag-nóstico de la criptococosis es, probablemente, el mejor test basado en la detección de antígeno que se utiliza para el diagnóstico de una enfermedad infecciosa. la prueba consiste en una aglutinación de partículas de lá-tex y está comercializada por varias compañías. Cual-quiera de ellas aporta excelentes resultados de sensi-bilidad y especificidad cuando se siguen estrictamente las instrucciones del fabricante. los falsos positivos son infrecuentes; pero es importante recordar la posibi-lidad de reacciones cruzadas con los polisacáridos del agar, por lo que es muy importante evitar la contami-nación del lCR durante la siembra. Una cuestión inte-resante es la reacción cruzada que presenta esta prueba con los antígenos de Trichosporon spp. y de Stomato-coccus mucilaginosus, lo que también puede ocasionar resultados falsos positivos en la detección de antígeno criptocócico, en algunos pacientes con infecciones di-seminadas por estos microorganismos (26).

3.4. Aspergilosis invasora

En los últimos años se han desarrollado varias técni-cas que intentan diagnosticar de forma precoz la aspergi-losis invasora. Esta micosis muestra unos porcentajes de mortalidad del 50-90% según diferentes estudios, cifras que están relacionadas con la población estudiada y los problemas diagnósticos asociados con esta infección. la técnica mas desarrollada y validada es la detección de galactomanano que se ha comercializado mediante un test de ElISA tipo sándwich (Platelia Aspergillus, BIoRAd). Esta prueba ha demostrado su mayor uti-lidad en pacientes hematológicos considerados de alto riesgo de sufrir la infección. En esta población tiene una elevada sensibilidad y especificidad cuando se realizan determinaciones seriadas, por lo que puede contribuir al diagnóstico precoz de la aspergilosis invasora. la técni-ca se ha utilizado con diversas muestras clínicas, aunque

Capítulo 2

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el test diagnóstico ha sido desarrollado para determina-ciones serológicas (27-30). Hasta la fecha, no ha sido analizado en enfermos VIH positivos.

4. mIcosIs EnDémIcAs

4.1. Histoplasmosis

4.1.1. Detección de antígeno polisacárido

la detección de un polisacárido de Histoplasma cap-sulatum en suero y orina es muy útil para el diagnóstico de la histoplasmosis, especialmente en pacientes con SIdA e infección diseminada. Se trata de una técnica de ElISA. la sensibilidad es más elevada en orina que en suero. Así, la prueba es positiva en el 90% de los pacien-tes con infección diseminada si se utiliza la orina, pero cuando se utiliza el suero, solo se detecta el antígeno en el 50% de los casos. Esta técnica también es útil en la-vados broncoalveolares de pacientes VIH positivos con infiltrados pulmonares causados por este hongo (31). Se han detectado falsos positivos con muestras de pacien-tes que tenían blastomicosis, paracoccidioidomicosis e infecciones causadas por Penicillium. Sin embargo, no parece que haya reacciones cruzadas con Coccidioides immitis (32). Por último, esta prueba es útil para moni-torizar la respuesta del paciente al tratamiento. Si la evo-lución es buena se detectará una disminución paulatina de antígeno y por el contrario, la elevación es la norma cuando el paciente no responde o recae (33). desgra-ciadamente, esta prueba solo esta disponible en EE.UU. ya que no hay kit comercial disponible y el anticuerpo utilizado para detectar el antígeno no se puede conseguir comercialmente.

4.1.2. Detección de anticuerpos

la detección de anticuerpos ha jugado y juega un papel importante en el diagnóstico de la histoplasmo-sis. Sin embargo, en el paciente con SIdA y otros pa-cientes inmunosuprimidos su sensibilidad es muy baja. Para que se detecten anticuerpos se necesitan de dos a seis semanas de evolución de la infección y por tanto, son más útiles para diagnosticar la infección pulmo-nar crónica y la histoplasmosis diseminada. Asimismo,

se utilizan con gran rentabilidad para diagnosticar la meningitis causada por este microorganismo. la de-tección de anticuerpos, unido a un cuadro clínico com-patible en un paciente adecuado, suele ser el único dato diagnóstico de este síndrome. Se producen falsos positivos fundamentalmente en pacientes con linfoma, tuberculosis, sarcoidosis y otras infecciones fúngicas.

Existen dos técnicas para detectar anticuerpos, la fijación de complemento, que utiliza dos antígenos, uno de la fase levaduriforme y otro de la fase mice-lial, y la inmunodifusión. Un resultado > 1:32 o una elevación de cuatro veces en el título de anticuerpos con la prueba de fijación de complemento son indi-cativos de infección activa. los anticuerpos persisten durante mucho tiempo y así, la presencia de un título aislado sólo indica que el paciente ha tenido contac-to con H. capsulatum. Además, esta técnica es menos específica, ya que tiene reacciones cruzadas con otras infecciones fúngicas en el 18% frente a un 5% de la inmunodifusión. la inmunodifusión detecta dos ban-das de inmunoprecipitación denominadas H y M. la banda M aparece con la infección aguda y con la cró-nica, persistiendo durante meses o años tras la resolu-ción de la enfermedad. la banda H aparece en muchas menos ocasiones y, excepcionalmente, sin banda M. Es indicativa de infección crónica y progresiva. Se han desarrollado enzimoinmunoensayos (EIA) para detec-tar anticuerpos, pero no están estandarizados y no se pueden recomendar. la detección de anticuerpos me-diante inmunodifusión está disponible en el Servicio de Micología del Centro nacional de Microbiología.

4.1.3. Detección de ADn mediante PcR

Recientemente el Servicio de Micología del Cen-tro nacional de Microbiología ha validado una PCR en tiempo real para el diagnóstico de la histoplasmo-sis (34). Para ello, se han analizado veintidós mues-tras clínicas de catorce pacientes con histoplasmosis probada. once de catorce pacientes fueron diagnos-ticados mediante esta técnica (78,8%). Todas las muestras respiratorias fueron positivas mientras que sólo en el 70% de los sueros fue detectado Adn. la especificidad fue del 100%.


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4.2. Blastomicosis

la detección de anticuerpos no es una técnica muy útil en esta enfermedad. la existencia de reacciones cruzadas, especialmente con H. capsulatum, es la principal razón. La reacción de fijación de comple-mento ha sido utilizada con éxito para estudios epi-demiológicos pero no para diagnóstico clínico. la in-munodifusión alcanza una sensibilidad del 80%, que mejora si se utiliza un EIA con un antígeno de la fase levaduriforme. la utilización de estas tres técnicas para detectar anticuerpos en los pacientes afectados por el mayor brote de blastomicosis conocido hasta la fecha, ofreció una rentabilidad diagnóstica baja, ya que la fijación de complemento tuvo un 9% de sensi-bilidad, la inmunodifusión un 28% y el EIA un 77% (35). Por tanto, las técnicas de detección de anticuer-pos disponibles no son útiles para el diagnóstico de la blastomicosis.

Recientemente, se ha publicado un artículo en el que se describe la detección de un antígeno en orina. La sensibilidad fue del 92,9% y la especificidad del 79,3%. El mayor problema de esta técnica, son las reacciones cruzadas con otras infecciones fúngicas. Así, el 93,6% de los pacientes con histoplasmosis, el 100% con paracoccidioidomicosis, el 70% con Penicillium marneffei, el 2,9% con criptococosis y el 1,1% con aspergilosis dan resultados falsos posi-tivos con esta prueba (36). no obstante, es un primer paso importante que requiere más investigación hasta ser completamente validado. Sin embargo, con este antígeno es posible que no se pueda distinguir entre blastomicosis e histoplasmosis ya que el epítopo de-tectado parece ser una glicoproteína común a ambos hongos (36).

4.3. coccidioidomicosis

Como ocurre con el resto de infecciones, la produc-ción de anticuerpos es muy baja frente a Coccidioides spp. en pacientes inmunodeprimidos y por tanto, la de-tección de los mismos es de poca ayuda diagnóstica. desgraciadamente, no existe ninguna prueba capaz de detectar antígenos de Coccidioides spp.

la detección de anticuerpos es útil en el manejo de aquellos pacientes en los que hay sospecha o se ha con-firmado la coccidioidomicosis. Las pruebas cualitati-vas como la inmunodifusión, el EIA o la aglutinación de partículas de látex detectan IgM lo que significa una infección aguda o una recaída. duran poco, ya que van disminuyendo paulatinamente y no son útiles para el diagnóstico de meningitis. Por el contrario, la reacción de fijación de complemento detecta IgG, que aparece mas tardíamente y es más persistente. Además, la cuan-tificación de la IgG tiene valor diagnóstico y pronósti-co. Así, los pacientes con un título > 1:16 tienen mayor riesgo de diseminación. Además en los pacientes en los que el hongo ha diseminado, se pueden utilizar mues-tras clínicas de las zonas afectadas, como por ejemplo, el lCR u otros líquidos como el pleural, el sinovial o el peritoneal para detectar anticuerpos, teniendo la pre-caución de confirmar previamente que existen en suero (37). También se pueden detectar anticuerpos mediante inmunodifusión y EIA. El Servicio de Micología del Centro nacional de Microbiología ha diseñado una PCR en tiempo real para el diagnóstico de la coccidioi-domicosis que está en fase de validación.

4.4. Paracoccidioidomicosis

Se han desarrollado pruebas con alta sensibilidad para el diagnóstico de esta enfermedad especialmente para la detección de anticuerpos que incluyen inmunodifusión, contrainmunoelectroforesis, fijación del complemento, inmunofluorescencia indirecta y ELISA. Aquellos pa-cientes que tienen la forma grave de la enfermedad (ju-venil y crónica multifocal diseminada) tienen un título más elevado de anticuerpos, que los pacientes con for-mas leves de la infección. únicamente, los anticuerpos desaparecen en aquellos pacientes con infección crónica y limitada al cabo de un año, mientras que los que tienen enfermedad más grave necesitan dos años.

Se han desarrollado técnicas de detección de antíge-no. El antígeno más utilizado es el gp43 que es detec-tado en la práctica totalidad de los sueros de pacientes infectados por este microorganismo, siendo además útil para el seguimiento de la enfermedad y su respuesta al tratamiento (38). Recientemente se han publicado datos

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de la detección del antígeno gp70 para el diagnóstico y el seguimiento de esta infección. los resultados son pro-metedores. la sensibilidad fue del 100% en pacientes con la forma aguda y la crónica unifocal, y del 98,43% en pacientes con la multifocal crónica. la sensibilidad y la especificidad del ELISA, con otras muestras di-ferentes del suero como el lBA y el lCR, fueron del 100%. Por último, este ElISA es también útil para el seguimiento de los pacientes y así, en aquellos que res-ponden al tratamiento, se detectan concentraciones de-crecientes del antígeno (39). El Servicio de Micología del Centro nacional de Microbiología ha diseñado una PCR en tiempo real para el diagnóstico de la paracocci-dioidomicosis que está en fase de validación (Buitrago MJ, Arribi A, Puente S, gómez-lópez A, gutiérrez MC, Rodríguez-Tudela Jl y Cuenca-Estrella M. Imported paracoccidioidomycosis in Spain: diagnosis by a real-time PCR (RT-PCR) based assay. Abstract 1849. 47th ICAAC, 2007 Chicago, EEUU).

4.5. Infección causada por Penicillium marneffei

Como para otros patógenos fúngicos se han de-sarrollado un buen número de pruebas diagnósticas basadas en la detección de anticuerpos. Sin embargo, y como se ha comentado anteriormente, estas pruebas tienen una utilidad limitada en el paciente con SIdA, ya que tiene una respuesta anormal de anticuerpos. Se han empleado diferentes metodologías como inmu-nodifusión, inmunofluorescencia indirecta y ELISA.

Por otro lado, también se han desarrollado técnicas de detección de antígeno. la primera de ellas fue descrita por Kaufman et al. (40) y con ella obtuvieron una buena especificidad, pero una discreta sensibilidad. Posterior-mente, desakorn et al. (41,42) desarrollaron un ElISA convencional, un “dot blot” ElISA y una aglutinación mediante partículas de látex para detectar, mediante un anticuerpo policlonal, un antígeno de este hongo en ori-na. La sensibilidad y la especificidad de cada una de las técnicas fue la siguiente: i) dot blot ElISA, sensibilidad 94,6% y especificidad 97,3, ii) ELISA 97,3% y 98%, iii) aglutinación de partículas de látex 100% y 99,3%. Posteriormente, Chaiyaroj et al. (43) desarrollaron dos anticuerpos monoclonales que se han utilizado para

diseñar un ElISA. la sensibilidad de esta prueba fue del 92,45% y la especificidad del 97,5%. Por último, Prariyachatigul et al. (44) han desarrollado una técnica de PCR para el diagnóstico y la identificación de este microorganismo. los resultados indican que esta técnica identifica el hongo de forma correcta. Sin embargo, su utilidad para el diagnóstico directo en muestras clínicas es limitada, por lo que actualmente no se recomienda para los laboratorios asistenciales.

4.6. neumocistosis

Existen varias técnicas para el diagnóstico de las in-fecciones causadas por Pneumocystis jirovecii. Sin em-bargo, la que parece más prometedora, es la basada en la PCR. Para el desarrollo de esta técnica, se han utili-zado numerosas dianas como los “internal transcribed spacers” del Adnr, genes mitocondriales y otros genes que codifican glicoproteínas de superficie. La mayo-ría de los estudios han obtenido una alta sensibilidad y especificidad al compararla con la detección mediante examen directo en lBA. En otras muestras como exu-dados orofaríngeos, los resultados han sido peores (45). Recientemente, larsen et al. (46) han desarrollado una PCR cuantitativa en tiempo real con sondas FRET, con la intención de diferenciar entre pacientes colonizados e infectados. los datos obtenidos, aunque preliminares, han indicado una potencial diferenciación entre ambos tipos de sujetos. Asimismo, esta técnica se ha empleado para el diagnóstico de la neumonía por P. jirovecii, en un estudio prospectivo y ciego (47). Para ello, se analizaron lavados orofaríngeos de 113 pacientes con sospecha de neumonía por este hongo. la sensibilidad fue del 88% y la especificidad del 85%. Sin embargo, si los pacientes habían recibido más de un día de tratamiento, la sensibi-lidad de la técnica disminuía. Cuando se analizaron estos pacientes por separado se obtuvieron los siguientes re-sultados; para aquellos pacientes que habían recibido un día de tratamiento, la sensibilidad de la prueba alcanzó el 92% y la especificidad disminuyó al 75%; para aquellos que habían recibido más de un día, la sensibilidad fue del 83% y la especificidad del 100%. Resumiendo, se pue-de decir que con esta técnica alternativa y utilizando una muestra no invasora, se consigue diagnosticar, de forma sencilla, la neumonía causada por este hongo.


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Bibliografía

1. dismukes WE, Pappas Pg, Sobel Jd. Clinical Mycology. new York: oxford University Press; 2003.

2. o’Shaughnessy EM, Shea YM, Witebsky Fg. laboratory diagnosis of invasive mycoses. Infect dis Clin north Am. 2003; 17:135-58.

3. Ponton J, Moragues Md, Quindos g. non-culture-based diagnostics. In: Calderone RA, editor. Candida y Candidiasis. Washington, d.C.: ASM Press; 2002. P. 395-425.

4. Asociación Española de Micología. Guía práctica de identificación y diagnóstico en Micología clínica. Pemán J, Martín-Mazuelos E, Rubio MC, editors. Bilbao: Revista Iberoamericana de Micología; 2001.

5. gadea I, Cuenca-Estrella M. guidelines for fungal diagnoses and antifungal sensitivity studies. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:32-9.

6. Richardson M, Ellis M. Clinical and laboratory diagnosis. Hosp Med. 2000; 61:610-4.

7. Rodríguez-Tudela Jl, Cuenca-Estrella M. Candidosis sistémicas o profundas. In: Farreras P, Rozman C, editors. Medicina Interna. Madrid: Elsevier; 2004. p. 2399-401.

8. Ellis d, Marriott d, Hajjeh RA, Warnock d, Meyer W, Barton R. Epidemiology: surveillance of fungal infections. Med Mycol. 2000; 38 Suppl 1:173-82.

9. Cuenca-Estrella M. Combinations of antifungal agents in therapy-what value are they? J Antimicrob Che-mother. 2004; 54:854-69.

10. Segal E, Elad d. Candida species and Blastoschizomyces capitatus. In: Ajello l, Hay RJ, editors. Medical Mycology. london: Arnold; 1998. p. 423-60.

11. Kurtzman CP, Fell JW. The Yeasts. A taxonomic study. 4th ed. Amsterdam: Elsevier; 1998.

12. Rex JH, Pfaller MA, Walsh TJ, et al. Antifungal susceptibility testing: practical aspects and current cha-llenges. Clin Microbiol Rev. 2001; 14:643-58.

13. gadea I, Cuenca-Estrella M, Martín E, Pontón J, Rodríguez-Tudela Jl. Microbiological procedures for diagnosing mycoses and for antifungical susceptibility testing. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007; 25:336-40.

14. Kim B, lyons TM, Parada JP, et al. HIV-related Pneumocystis carinii pneumonia in older patients hospi-talized in the early HAART era. J gen Intern Med. 2001; 16:583-9.

15. Cox gM, Perfect JR. Cryptococcus neoformans var. neoformans and gattii and Trichosporon species. In: Ajello l, Hay RJ, editors. Medical Mycology. london: Arnold; 1998. p. 461-86.

16. deng Z, Ribas Jl, gibson dW, Connor dH. Infections caused by Penicillium marneffei in China and Southeast Asia: review of eighteen published cases and report of four more Chinese cases. Rev Infect dis. 1988; 10:640-52.

17. Berenguer J, Rodríguez-Tudela Jl, Richard C, et al. deep infections caused by Scedosporium prolificans. A report on 16 cases in Spain and a review of the literature. Scedosporium prolificans Spanish Study group. Medicine (Baltimore). 1997; 76:256-65.

18. Stevens dA, Kan Vl, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2000; 30:696-709.

Capítulo 2

49

19. Cuenca-Estrella M, Rodríguez-Tudela Jl. Present status of the detection of antifungal resistance: the pers-pective from both sides of the ocean. Clin Microbiol Infect. 2001; 7 Suppl 2:46-53.

20. Cuenca-Estrella M, gómez-lópez A, Mellado E, garcía-Effron g, Rodríguez-Tudela Jl. In vitro activities of ravuconazole and four other antifungal agents against fluconazole-resistant or -susceptible clinical yeast isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:3107-11.

21. odabasi Z, Mattiuzzi g, Estey E, et al. Beta-d-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infectio-ns: validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelo-dysplastic syndrome. Clin Infect dis. 2004; 39:199-205.

22. Pickering JW, Sant HW, Bowles CAP, Roberts Wl, Woods gl. Evaluation of a (1->3)-beta-d-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol. 2005; 43:5957-62.

23. Sendid B, Tabouret M, Poirot Jl, Mathieu d, Fruit J, Poulain d. new enzyme immunoassays for sensitive detection of circulating Candida albicans mannan and antimannan antibodies: useful combined test for diagno-sis of systemic candidiasis. J Clin Microbiol. 1999; 37:1510-7.

24. Sendid B, Caillot d, Baccouch-Humbert B, et al. Contribution of the Platelia Candida-specific antibody and antigen tests to early diagnosis of systemic Candida tropicalis infection in neutropenic adults. J Clin Mi-crobiol. 2003; 41:4551-8.

25. Moragues Md, ortíz n, Iruretagoyena JR, et al. Evaluation of a new commercial test (Candida albicans IFA Igg) for the serodiagnosis of invasive candidiasis. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:83-8.

26. Melcher gP, Reed Kd, Rinaldi Mg, lee JW, Pizzo PA, Walsh TJ. demonstration of a cell wall antigen cross-reacting with cryptococcal polysaccharide in experimental disseminated trichosporonosis. J Clin Micro-biol. 1991; 29:192-6.

27. Maertens J, Verhaegen J, demuynck H, et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive Aspergillosis. J Clin Microbiol. 1999; 37:3223-8.

28. Maertens J, Verhaegen J, lagrou K, Van Eldere J, Boogaerts M. Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell trans-plantation recipients: a prospective validation. Blood. 2001; 97:1604-10.

29. Maertens J, Van Eldere J, Verhaegen J, Verbeken E, Verschakelen J, Boogaerts M. Use of circulating ga-lactomannan screening for early diagnosis of invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients. J Infect dis. 2002; 186:1297-306.

30. Maertens J, Theunissen K, Verbeken E, et al. Prospective clinical evaluation of lower cut-offs for galacto-mannan detection in adult neutropenic cancer patients and haematological stem cell transplant recipients. Br J Haematol. 2004; 126:852-60.

31. Wheat LJ, Connolly-Stringfield P, Williams B, et al. Diagnosis of histoplasmosis in patients with the ac-quired immunodeficiency syndrome by detection of Histoplasma capsulatum polysaccharide antigen in bron-choalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis. 1992; 145:1421-4.

32. Wheat J, Wheat H, Connolly P, et al. Cross-reactivity in Histoplasma capsulatum variety capsulatum anti-gen assays of urine samples from patients with endemic mycoses. Clin Infect dis. 1997; 24:1169-71.

33. Wheat LJ, Connolly-Stringfield P, Blair R, et al. Effect of successful treatment with amphotericin B on Histoplasma capsulatum variety capsulatum polysaccharide antigen levels in patients with AIdS and histoplas-mosis. Am J Med. 1992; 92:153-60.


50

34. Buitrago MJ, gómez-lópez A, Monzón A, Rodríguez-Tudela Jl, Cuenca-Estrella M. Assessment of a quantitative PCR method for clinical diagnosis of imported histoplasmosis. Enferm Infecc Mirobiol Clin. 2007; 25:16-22.

35. Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, et al. Isolation of Blastomyces dermatitidis in soil associated with a large outbreak of blastomycosis in Wisconsin. n Engl J Med. 1986; 314:529-34.

36. durkin M, Witt J, lemonte A, Wheat B, Connolly P. Antigen assay with the potential to aid in diagnosis of blastomycosis. J Clin Microbiol. 2004; 42:4873-5.

37. Pappagianis d. Serologic studies in coccidioidomycosis. Semin Respir Infect. 2001; 16:242-50.

38. Marques da Silva SH, Queiroz-Telles F, Colombo Al, Blotta MH, lopes Jd, Pires dC. Monitoring gp43 antigenemia in Paracoccidioidomycosis patients during therapy. J Clin Microbiol. 2004; 42:2419-24.

39. da Silva SH, grosso dM, lopes Jd, et al. detection of Paracoccidioides brasiliensis gp70 circulating antigen and follow-up of patients undergoing antimycotic therapy. J Clin Microbiol. 2004; 42:4480-6.

40. Kaufman l, Standard Pg, Jalbert M, Kantipong P, limpakarnjanarat K, Mastro Td. diagnostic antigene-mia tests for Penicilliosis marneffei. J Clin Microbiol. 1996; 34:2503-5.

41. desakorn V, Smith Md, Walsh Al, et al. diagnosis of Penicillium marneffei infection by quantitation of urinary antigen by using an enzyme immunoassay. J Clin Microbiol. 1999; 37:117-21.

42. desakorn V, Simpson AJ, Wuthiekanun V, et al. development and evaluation of rapid urinary antigen detection tests for diagnosis of Penicilliosis marneffei. J Clin Microbiol. 2002; 40:3179-83.

43. Chaiyaroj SC, Chawengkirttikul R, Sirisinha S, Watkins P, Srinoulprasert Y. Antigen detection assay for identification of Penicillium marneffei infection. J Clin Microbiol. 2003; 41:432-4.

44. Prariyachatigul C, Chaiprasert A, geenkajorn K, et al. development and evaluation of a one-tube semines-ted PCR assay for the detection and identification of Penicillium marneffei. Mycoses. 2003; 46:447-54.

45. Barry SM, Johnson MA. Pneumocystis carinii pneumonia: a review of current issues in diagnosis and management. HIV Med. 2001; 2:123-32.

46. larsen HH, Masur H, Kovacs JA, et al. development and evaluation of a quantitative, touch-down, real-time PCR assay for diagnosing Pneumocystis carinii pneumonia. J Clin Microbiol. 2002; 40:490-4.

47. larsen HH, Huang l, Kovacs JA, et al. A prospective, blinded study of quantitative touch-down polyme-rase chain reaction using oral-wash samples for diagnosis of Pneumocystis pneumonia in HIV-infected patients. J Infect dis. 2004; 189:1679-83.

Capítulo 2

51

Capítulo 3

53

1. IntRoDuccIón

la candidiasis mucocutánea tiene tres formas de pre-sentación en el paciente con infección por VIH: afecta-ción orofaríngea, esofágica y vulvovaginal. la candidia-sis orofaríngea fue una de las primeras manifestaciones conocidas de la infección VIH y se presenta en personas con inmunodepresión moderada o avanzada y precede en meses o años a otras manifestaciones infecciosas más graves (1,2). la candidiasis esofágica tiene mayor impor-tancia clínica, es un marcador de inmunodepresión grave y es el evento oportunista más frecuente en los países de-sarrollados. la afectación vulvovaginal es una manifesta-ción relativamente frecuente en las mujeres premenopáu-sicas y su frecuencia es mayor en mujeres infectadas por el VIH, aunque no se ha encontrado relación entre su pre-sencia y el grado de inmunodepresión (3). Es llamativo el contraste entre la frecuente afectación candidiásica de piel y mucosas en los pacientes infectados por el VIH y la rareza de formas invasoras, a diferencia de lo que sucede en otros inmunodeprimidos.

2. mIcRoBIoloGíA y EPIDEmIoloGíA

los hongos del género Candida son levaduras, hon-gos unicelulares que se reproducen por gemación. las

levaduras se distinguen entre sí por su tamaño o forma, la existencia de cápsula, el mecanismo de formación de células hijas, formación de hifas verdaderas o pseu-dohifas, y presencia o no de esporas sexuales. Existen además métodos bioquímicos para diferenciarlas. Can-dida albicans es el agente que predomina en todas las formas de candidiasis mucocutánea. otros patógenos menos frecuentes son C. glabrata, C. parapsilopsis, C. tropicalis, C. kruseii y otras especies (4,5).

Candida spp. es un comensal habitual del tubo di-gestivo; está presente en un tercio de las personas nor-males y en la mayoría de los pacientes infectados por el VIH (6). las infecciones candidiásicas están causadas, en general, por organismos de la propia flora del pa-ciente; raramente se ha descrito transmisión persona a persona (7). las cepas de Candida spp. que se aíslan en los enfermos infectados por el VIH no difieren de las encontradas en pacientes no infectados. Sin embargo C. dubliniensis se ha identificado últimamente como más común en pacientes infectados por el VIH, aunque las manifestaciones clínicas de esta candidiasis son in-distinguibles de las causadas por C. albicans (8-10). la recurrencia de la enfermedad es frecuente en pacientes muy inmunodeprimidos y puede deberse a reactivacio-

capítulo 3

cAndidiASiS MUcOcUTÁneA en pAcienTeS inFecTAdOS

pOR el ViH

José López Aldeguer y Neus López Nogueroles


54

nes de la cepa responsable de la infección previa o a la reinfección por una nueva cepa.

la inmunodepresión es el factor predictivo más importante de aparición de candidiasis en el paciente infectado por el VIH. Sin embargo, hay otros factores como el grupo sanguíneo (factor lewis, gen secretor), el flujo y la presencia de constituyentes antimicrobia-nos de la saliva, las condiciones de la barrera epitelial y la presencia de flora normal e inmunidad local. Hay estudios que describen alteraciones de varios de estos mecanismos de control de Candida spp. en los pacien-tes infectados por el VIH (11-12). También el nivel de carga viral del VIH se relaciona directamente con la aparición de candidiasis en algunos estudios (13-15). Sin embargo, es de notar la falta de correlación entre la afectación vaginal y el grado de inmunodepresión.

la enfermedad orofaríngea y la vulvovaginal son las formas más comunes de candidiasis mucocutánea. la forma orofaríngea en la época previa al TARgA afecta-ba a más del 90% de los pacientes infectados por el VIH con enfermedad avanzada, recidivando en el mismo año en más del 60% de los casos (16,17). la extensión de la candidiasis al esófago (candidiasis esofágica) es me-nos frecuente (15-20% de los enfermos infectados por el VIH) y es la infección oportunista definitoria de caso de SIdA más común en los países occidentales y la primera causa de enfermedad esofágica en pacientes infectados por el VIH (18). la candidiasis vulvovaginal se ha des-crito en el 25-60 % de las mujeres infectadas por el VIH, proporción similar a la de la candidiasis orofaríngea; sin embargo esta incidencia no es mucho mayor a la que presentan mujeres no infectadas por el VIH, ya que hasta el 75 % de las mujeres en edad gestacional pueden pre-sentar candidiasis vaginal. Sin embargo, en un estudio reciente que recoge datos desde la época pre-TARgA, la prevalencia de candidiasis vaginal ha descendido en las mujeres infectadas por el VIH, manteniéndose estable en las no inmunodeprimidas, aunque las recidivas son más frecuentes en las primeras (19,21).

la epidemiología de la candidiasis mucocutánea en pacientes infectados por el VIH a lo largo de la historia de la enfermedad se ha modificado por dos factores im-

portantes. El primero ha sido la introducción en clínica de fármacos antifúngicos, fundamentalmente los azo-les. El uso de estos fármacos disminuyó la prevalencia de infecciones por Candida spp. al tiempo que facilitó la emergencia de cepas resistentes y formas clínicas re-fractarias al tratamiento. Por otra parte la introducción del tratamiento antirretroviral de gran eficacia (TAR-gA) supuso una reducción importante de todas las infecciones oportunistas y, entre ellas, la candidiasis mucocutánea. El impacto del TARgA en la incidencia de candidiasis mucocutánea fue tal que la incidencia de ésta descendió del 40% al 5% en un año (21-25).

3. mAnIfEstAcIonEs clínIcAs

la candidiasis orofaríngea es asintomática en la mayoría de los pacientes. Sin embargo puede presen-tarse con sensación de dolor urente, alteración en la percepción del sabor y dificultad para deglutir sólidos o líquidos. la forma de presentación más común es la candidiasis pseudomembranosa o muguet (figura 4) que consiste en presencia de placas blanquecinas en la mucosa yugal, paladar o lengua. otras formas menos comunes son la candidiasis atrófica, la candi-diasis hiperplásica o la queilitis angular.

la candidiasis esofágica, frecuentemente asociada a la afectación orofaríngea, cursa con disfagia y odi-nofagia (figura 5). Sin embargo, en el 40% de los pa-cientes con candidiasis oral hay afectación esofágica asintomática (26). Raramente la afectación esofágica cursa sin afectación de la cavidad oral.

la candidiasis vulvovaginal se presenta con prurito, flujo blanquecino de olor dulzón, eritema vaginal con o sin placas blanquecinas, dispareunia, disuria y edema de labios y vulva con lesiones pápulo-pustulosas periféricas (figura 6). Los síntomas se exacerban los días anteriores a la menstruación, mejorando al inicio de la misma. la candidiasis vaginal es frecuente durante la gestación, durante un tratamiento antibiótico o anticonceptivo con dosis altas de estrógenos, en pacientes con diabetes me-llitus descompensada, con infecciones de transmisión sexual o por vestir ropa muy ajustada (27,28). la trans-misión de mujer a hombre de la candidiasis vulvovagi-

Capítulo 3

55

nal no ha sido del todo aclarada, aunque los compañeros sexuales masculinos de mujeres con vulvovaginitis can-didiásica pueden presentar un exantema transitorio, eri-tema, prurito o sensación de quemazón minutos u horas después de una relación sexual no protegida.

4. DIAGnóstIco

El diagnóstico de la candidiasis orofaríngea es fundamentalmente clínico dado el aspecto caracterís-tico de las lesiones. Se puede confirmar con la visión en fresco de un raspado de la lesión en hidróxido po-tásico (KoH) observándose pseudohifas y levaduras en gemación. Se puede hacer un diagnóstico presun-tivo por la respuesta al tratamiento antifúngico en un cuadro típico. El cultivo del exudado mostraría la presencia de Candida spp. Sin embargo en ausencia de los hallazgos clínicos típicos de la enfermedad, la positividad de un cultivo de exudado no significa el diagnóstico de candidiasis debido a la frecuente co-lonización por Candida spp. de la cavidad oral (29). Por ello el cultivo de las lesiones solo está indicado en caso de que éstas no mejoren con tratamiento anti-fúngico. En este caso, o bien si la respuesta es pobre o hay una recidiva precoz, se descartará que se trate de una levadura con resistencia intrínseca o respuesta pobre a azoles (C. krusei o C. glabrata) mediante cul-tivo. El requerimiento de una biopsia para el diagnós-tico de una candidiasis orofaríngea es excepcional.

la candidiasis esofágica se diagnostica de presun-ción en los pacientes con candidiasis orofaríngea que presentan disfagia u odinofagia. Este diagnóstico de sospecha se puede confirmar mediante esofagograma

o endoscopia digestiva alta que solo sería necesaria cuando los síntomas persisten a pesar del tratamiento antifúngico (30). la endoscopia es más útil que el eso-fagograma puesto que ayuda en el diagnóstico de otras enfermedades esofágicas que requieren visualización (como úlceras aftosas, por CMV o herpes simple) si los síntomas esofágicos persisten y las lesiones de la cavidad oral han desaparecido (31). En el diagnóstico histológico se observan hifas invadiendo la mucosa. En caso de efectuarse la endoscopia se debe efectuar cultivo para descartar presencia de cepas resistentes.

El diagnóstico de la vulvovaginitis candidiásica se presume ante los síntomas y hallazgos clínicos sos-pechosos y la observación de levaduras en el examen microscópico en fresco (con KOH) que confirma el diagnóstico y ayuda en el diagnóstico diferencial con otras entidades (p.e. tricomoniasis) que pueden pro-ducir síntomas similares. dado que Candida es un comensal habitual de la vagina no debe efectuarse cultivo si la preparación con KoH es negativa. Sin embargo, si no hay respuesta al tratamiento antifún-gico estándar, se debe descartar mediante cultivo la presencia de una cándida resistente.

las pruebas de susceptibilidad de Candida a anti-fúngicos no están bien estandarizadas. desde la ClSI se han propuesto definiciones para la susceptibilidad in vitro según una metodología estandarizada (protocolo M27-A1), pero los resultados de las pruebas in vitro no deben usarse rutinariamente para iniciar el tratamiento antifúngico debido a que la correlación entre la suscep-tibilidad y la respuesta no está clara (tabla 1) (32,33). Se ha demostrado que la resistencia in vitro a antifúngicos

Sensible Intermedio o sensible (según dosis)** Resistentefluconazol ≤ 8 16-32 > 32Itraconazol ≤ 0,125 0,25-0,5 > 0,5flucitosina ≤ 4 8-16 > 16Anfotericina B ≤ 1,0 ≥ 2,0

cmI (rango, µg/ml)

tabla 1. Puntos de corte para los estudios de sensibilidad in vitro del género Candida*.

* Concentraciones de fármaco propuestas para uso según el protocolo M27-A1 (ClSI).** La categoría sensible según dosis significa que asegurándose la máxima dosis y biodisponibilidad del fármaco se puede asegurar el éxito del tratamiento.

56

fármaco Dosis EE. AA.

tabla 2. Tratamiento de la candidiasis cutáneo-mucosa en el paciente infectado por el VIH.

candidiasis orofaríngeatratamiento de elección

nistatina (suspensión) 105 unid/cc, 5 cc/6h, 7-14 días Molestias digestivas

tratamiento alternativoItraconazol 100-200 mg/d, 7-14 días Molestias digestivas, hepatitis

Fluconazol 100-200 mg/d, 7-14 días Molestias digestivas, hepatitis

Ketoconazol 200 mg/d, 7-14 días Molestias digestivas, hepatitis, alteraciones endocrinas

candidiasis esofágicatratamiento de elección

Fluconazol 100-200 mg/d, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis

Itraconazol (jarabe) 100 mg/12h, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis

tratamiento alternativo

Voriconazol 200 mg/12h, 14-21 días Alteraciones visuales, molestias digestivas, hepatitis

Caspofungina 50 mg/24 horas, 7-14 días Molestias digestivas, fiebre, hepatitis, reacción en lugar de infusión

Anfotericina B 0,5-1,0 mg/kg/d, 14-21 días Molestias digestivas, hepatitis, alteraciones endocrinas

candidasis vulvovaginaltratamiento de elección

Clotrimazolovulo 500 mg, 1 dosis

ovulo 100 mg, 1/día, 7 díasCrema 1%, 5g/d, 7 días

Irritación localIrritación localIrritación local

Miconazol Crema 2%, 5g/d, 7 días Irritación local

Fluconazol 150 mg, dosis única Mínimas molestias digestivas

no es rara. La resistencia a fluconazol varía del 5-56% mientras que a ketoconazol, itraconazol y voriconazol son menos frecuentes (0-25%) y es extremadamente rara la resistencia a anfotericina B o caspofungina (34-39). las diferencias encontradas en los distintos estudios se explican por el distinto grado de inmunodepresión de los pacientes estudiados, su variable exposición previa a antifúngicos, el diseño no homogéneo de los estudios, la prevalencia de cepas no-albicans y los distintos méto-dos de laboratorio usados en los estudios.

5. tRAtAmIEnto

Existe un amplio número de fármacos útiles para el tratamiento de la candidiasis. la respuesta al tratamiento

depende de la idoneidad del fármaco elegido, su dosifi-cación y propiedades farmacocinéticas, la extensión y gravedad de la infección y la adhesión al tratamiento.

los agentes antifúngicos usados en el tratamiento de las candidiasis mucocutáneas se clasifican en: polienos (nistatina y anfotericina B) que actúan uniéndose al er-gosterol de la pared fúngica aumentando la permeabili-dad osmótica y la lisis celular; azoles, que se subdividen en imidazoles (clotrimazol) y triazoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol) que inhiben las enzimas dependientes del citocromo P450 fúngico y la síntesis del ergosterol de la pared; inhibi-dores de la síntesis de pirimidina, como la flucitosina que inhibe la síntesis de Adn y ARn fúngicos; equino-


57

candinas (caspofungina, micafungina y anidulafungina) que son lipopéptidos cíclicos que inhiben la enzima 1,3 beta-glucano-sintasa, enzima específica de los hongos e involucrada la síntesis de la pared fúngica (40).

El tratamiento de la candidiasis orofaríngea o vulvo-vaginal moderadas es relativamente simple y la respues-ta es similar si el tratamiento es tópico o sistémico (tabla 2). Sin embargo, en las formas graves se debe recurrir al tratamiento sistémico. En los casos de candidiasis esofá-gica se indicará siempre tratamiento sistémico (40,41).

la nistatina está disponible en preparación tópica o jarabe oral. la formulación oral no se absorbe y tiene mínimos efectos adversos. La flucitosina está disponible por vía oral e intravenosa y se asocia a efectos adversos moderados como náuseas, vómitos, diarrea, hemorra-gia gastrointestinal, insuficiencia renal, hepatitis, trom-bopenia, anemia y leucopenia. durante el tratamiento con flucitosina se deben controlar los parámetros de laboratorio (hemograma, función renal y hepática) para detectar los efectos adversos. El clotrimazol está dis-ponible como crema, polvo y comprimidos vaginales;

Efecto farmacológico Azoles afectados secuela potencial

tabla 3. Principales interacciones medicamentosas de los azoles.

Descenso concentración plasmática del azoldisminución de la absorción

Antiácidos, antagonistas receptor H2, sucralfato, omeprazol

K, I

Aumento metabolismo azolesIsoniacida K

Rifampicina K, I, F, V, P

Fenitoína K, I, V, P

Carbamacepina I, V, P

Fenobarbital K, I, V

Fracaso del tratamiento antifúngico

Aumento concentración plasmática deCiclosporina K, I, F, V, P nefrotoxicidad

Tacrolimus F, V, P nefrotoxicidad

Fenitoína K, I, F, V, P Toxicidad fenitoína

Sulfonilureas K, F, V Hipoglucemia

loratadina, terfenadina, astemizol K, I, V, P Arritmias

Anticoagulantes orales K, I, F, V, P Hemorragias

Triazolam, alprazolam, midazolam K, I, F, V, P Sedación

nifedipino / felodipino I Edemas

Rifabutina F, V Uveítis

lovastatina (e inhib HMg CoA) K, I, F, V, P Rabdomiolisis

digoxina I Toxicidad digital

Cisaprida K, I, F, P Arritmias

Teofilina K, I, F, P Toxicidad teofilina

Sirolimus I, F, V Toxicidad sirolimus

nortriptilina F Sedación

K: ketoconazol; I: itraconazol; F: fluconazol; V: voriconazol; P: posaconazol

Capítulo 3


58

tiene pocos efectos colaterales, y no se absorbe por vía digestiva. El ketoconazol está disponible como com-primidos, crema u óvulos vaginales. la absorción oral requiere pH gástrico ácido por lo que la aclorhidria que se ha documentado en pacientes infectados por el VIH o la toma de antiácidos puede reducir su absorción. El itraconazol está disponible en cápsulas orales y solución (la solución en ciclodextrina que mejora la biodisponi-bilidad no está disponible en nuestro país); además su absorción mejora cuando se toma con una comida grasa. La biodisponibilidad del fluconazol es mejor que la de itraconazol o ketoconazol ya que su absorción no depen-de de la acidez gástrica o la ingesta. El fluconazol está disponible en suspensión, cápsulas o ampollas intrave-nosas. El voriconazol está disponible en comprimidos y ampollas intravenosas. El posaconazol se presenta sola-mente en jarabe. los efectos colaterales de ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol y posaconazol son similares: cefalea, dispepsia, diarrea, náuseas o vómi-tos, hepatitis y exantema. El voriconazol puede causar alteraciones transitorias de la visión y el posaconazol, alteraciones electrocardiográficas (arritmias). La admi-nistración de azoles durante tiempo prolongado exige la vigilancia de las enzimas hepáticas. los triazoles tienen acción represora sobre algunos isoenzimas del citocro-mo P450, por lo que interaccionan con otros fármacos frecuentemente usados por los pacientes con infección por VIH (tabla 3) (42). las equinocandinas (caspofun-gina, micafungina y anidulafungina) se administran por vía intravenosa y la primera está aprobada para el tratamiento de las infecciones producidas por hongos filamentosos y candidiasis sistémica resistente a fluco-nazol. Sus efectos adversos son fiebre, náuseas, vómitos y complicaciones en el punto de la infusión.

Existe un amplio número de estudios de tratamiento antifúngico de la candidiasis orofaríngea pero son difíci-les de comparar e interpretar dado el distinto tamaño de las series, la heterogeneidad de las poblaciones incluidas, la escasa duración del seguimiento y el diseño abierto de los mismos. No existe ningún estudio estratificado por el nú-mero de linfocitos Cd4+, que es el factor más importante de aparición de candidiasis y de respuesta al tratamiento, ya que los pacientes muy inmunodeprimidos responden peor al tratamiento, tiene menor índice de erradicación y

recidivan con más frecuencia. la proporción de curación clínica en los ensayos clínicos varía del 34% al 100%, pero en la clínica diaria la respuesta oscila entre el 75% y el 95%. no se han observado diferencias en la respuesta de la candidiasis orofaríngea al tratamiento tópico o sisté-mico, o en función del fármaco triazólico empleado en los pacientes que presentan su primera infección (43).

El tratamiento de la candidiasis esofágica no se ha estudiado tan bien como la orofaríngea. la mayoría de los expertos recomiendan tratamiento sistémico por la gravedad del cuadro, la dificultad para la deglución y la falta de evidencia de respuesta al tratamiento tópico. los índices de respuesta a los tratamientos sistémicos son bastante buenos. En un ensayo se ha demostrado que el fluconazol es más eficaz que el ketoconazol (44). No hay estudios que comparen itraconazol con fluconazol, pero se cree que el tratamiento con jarabe de itraconazol con ciclodextrina (no comercializado en España) es tan eficaz como el fluconazol. En un estudio aleatorizado y doble ciego, voriconazol se ha mostrado al menos tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento de la can-didiasis esofágica demostrada histológicamente en pa-cientes inmunodeprimidos (45). El posaconazol se ha demostrado útil en pacientes con candidiasis esofágica resistente a fluconazol (46). Las equinocandinas son otra opción terapéutica. la caspofungina no es superior al fluconazol en ausencia de resistencia a azoles, pero si la hubiera, la caspofungina es menos tóxica que la anfote-ricina B (47-49). Eficacia similar se ha encontrado con micafungina o anidulafungina (50-51).

no se ha publicado ningún ensayo clínico que evalúe el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal en mujeres con infección VIH y las recomendaciones vigentes se basan en las de la población no infectada por VIH. la tasa de curación clínica de la candidia-sis vulvovaginal en mujeres no infectadas por VIH es del 72% a 98% en la mayoría de los ensayos (52-53). Clásicamente el tratamiento habitual de la candidia-sis vulvovaginal consistía en clotrimazol o miconazol tópicos durante siete días, aunque tratamientos más cortos se han mostrado igualmente eficaces. En un estudio comparando una dosis única de fluconazol (150 mg oral) con siete días de tratamiento tópico con

Capítulo 3

59

clotrimazol (comprimidos vaginales de 100 mg), la proporción de curación clínica en el día 35 era similar en ambos grupos (75%) y la erradicación micológica era de 63% para el grupo con fluconazol y 57% para el de clotrimazol (46). En las mujeres infectadas por el VIH el tratamiento tópico o sistémico son igual-mente eficaces, pero las recidivas son frecuentes.

6. cAnDIDIAsIs REfRActARIA

Se dice que una candidiasis es refractaria al tra-tamiento cuando no hay respuesta clínica (curación) con un tratamiento antifúngico adecuado en dosis y tiempo (p.e. 15 días). las primeras publicaciones que hablaban de candidiasis refractaria al tratamiento son de principio de los años 90 y se referían a enferme-dad refractaria a tratamiento con fluconazol (54). Su importancia se debía a la necesidad de utilizar me-dicación por vía parenteral. la incidencia anual de candidiasis orofaríngea resistente a fluconazol se ha descrito entre el 4-5% en la época previa al TARgA, pero al igual que otras enfermedades oportunistas ha descendido con la generalización de este tratamien-to antirretroviral. Sin embargo el fracaso terapéutico

puede deberse también a absorción inadecuada del fármaco o interacciones medicamentosas que reduz-can los niveles del antifúngico. la candidiasis refrac-taria a la anfotericina B es muy rara.

la candidiasis refractaria ocurre en personas con infección VIH avanzada e inmunodepresión grave (ci-fras de linfocitos Cd4+ inferiores 50 células/mm3) que han llevado tratamiento antifúngico durante periodos prolongados de tiempo. En algunas series se ha descri-to que los enfermos con candidiasis refractaria tenían una exposición más prolongada a antifúngicos (419 vs. 118 días, p < 0,001) o a azoles por vía sistémica (272 vs. 14 días, p < 0,001) que los pacientes del grupo con-trol (54,55). otros factores predictivos de candidiasis refractaria son la profilaxis con cotrimoxazol y la exis-tencia de otras enfermedades oportunistas.

la candidiasis refractaria es difícil de tratar y esta dificultad es mayor conforme va aumentando el tiem-po de exposición a antifúngicos. Es muy importante determinar qué fármacos y qué dosis se van a indicar y si la adherencia va a ser adecuada (tabla 4). Además se deben retirar los fármacos con los que pueda haber

tabla 4. opciones terapéuticas para la candidiasis refractaria al tratamiento.

tratamiento tópico

tratamiento sistémico

BId: dos veces al día; Qd: una vez al día; QId: cuatro veces al día; IP: inhibidores de la proteasa; ITIAn: inhibidores de la transcriptasa inversa

tratamiento adyuvante

Violeta de genciana Enjuagues orales semanales

Anfotericina B (solución 100 mg/ml) 5 ml, QId

fármaco Dosis

Fluconazol 400-800 mg, Qd o BId

± Flucitosina 100 mg/kg/d, TId

Itraconazol (solución 40 mg/ml) 2,5-5 ml, BId

Anfotericina B 0,5-1,0 mg/kg/d, Qd

Anfotericina liposómica 1-3 mg/kg/d, Qd

Voriconazol 200 mg BId

Caspofungina 50 mg Qd

TARgA Combinación de IP + ITIAn


60

interacciones o modificar la dosis de antifúngico para conseguir que sus niveles sean adecuados.

Son escasos los estudios controlados de tratamien-to de la candidiasis refractaria. El fármaco de elec-ción sigue siendo la anfotericina B parenteral en caso de afectación grave o afectación esofágica (55,56). Se han descrito éxitos terapéuticos de candidiasis resistente a fluconazol con voriconazol, posaconazol o caspofungina (39,46,49,57,58). En las formas no graves se puede intentar anfotericina B en suspensión oral, dosis altas de fluconazol o jarabe de itracona-zol, pero la respuesta global está alrededor del 50-60%. El TARgA adecuado cambiará la respuesta al tratamiento. Además de mejorar la situación viroló-gica e inmunológica de los enfermos con TARgA, los inhibidores de la proteasa han demostrado cierto efecto antifúngico al inhibir una aspartato proteasa de la candida. la duración del tratamiento antifúngico en la enfermedad refractaria se basa en la respuesta clínica, pero debe ser de al menos catorce días para las formas orofaríngea o vulvovaginal y entre 21-28 días en caso de candidiasis esofágica. dada la eleva-da proporción de recidivas precoces se requiere trata-miento de mantenimiento supresor.

7. PRofIlAxIs DE lA cAnDIDIAsIs

El mejor modo de prevenir la candidiasis mucocu-tánea es revertir la inmunodeficiencia relacionada con la infección VIH. El TARgA es la mejor interven-ción aislada capaz de reducir la incidencia de candi-diasis mucocutánea. Varios estudios han demostrado un descenso en la proporción de enfermos coloniza-dos o con candidiasis clínica con el uso de TARgA (21,23,25). otras intervenciones que ayudan a reducir su incidencia son dejar de fumar, mantener una buena higiene oral y evitar en lo posible el uso de antibióti-cos o corticosteroides.

La profilaxis primaria de la candidiasis orofarín-gea no se acepta en ninguna guía a pesar de que es una complicación frecuente de la infección VIH avanzada (60,61). Un estudio aleatorizado que comparaba clo-trimazol con fluconazol demostró que fluconazol pue-

de prevenir las infecciones fúngicas invasoras, como criptococosis o candidiasis esofágica, pero no mejo-raba la supervivencia. También el tratamiento con dos dosis semanales de fluconazol reducían la incidencia de candidiasis orofaríngea (RR = 0,50; IC95%, 0,33-0,71) o vulvovaginal (RR = 0,56; IC95%, 0,41-0,77) en un grupo de 323 mujeres con infección de VIH moderadamente avanzada con un seguimiento medio de 29 meses (62). Así pues sabemos que la profilaxis con fluconazol reduce el riesgo de candidiasis pero no mejora la supervivencia. Por otra parte, otros estudios han demostrado que la exposición mantenida a anti-fúngicos como el fluconazol favorece la emergencia de resistencias y formas clínicas refractarias al trata-miento por lo que no se recomienda la realización de profilaxis primaria (43).

En cuanto a la profilaxis secundaria, sus indicacio-nes deben individualizarse (60,61). Algunos expertos recomiendan profilaxis en personas con un episodio anterior de candidiasis esofágica, pero en general en los enfermos con recidivas escasas (menos que tres episodios por año) puede tratarse aisladamente cada episodio. Una aproximación alternativa es propor-cionar al paciente una cantidad determinada de an-tifúngicos y comenzar precozmente el tratamiento al primer síntoma. Esta alternativa puede ser útil para enfermos adherentes, con cierto nivel educativo y re-cidivas frecuentes, particularmente los que tienen re-cuentos de linfocitos Cd4+ muy bajos. Se recomien-da profilaxis en pacientes con enfermedad avanzada cuando se prescriben antibióticos o corticosteroides, como en el caso de neumonía por Pneumocystis jiro-vecii. La profilaxis se hará con fluconazol 100-200 mg administrado una vez al día o itraconazol jarabe 100 mg administrado dos veces al día, aunque hay es-tudios que aconsejan una pauta con las mismas dosis dos veces por semana. El tratamiento tópico puede ser útil en algunos pacientes. En resumen sólo se in-dicará el uso continuo de fármacos antifúngicos a los pacientes con recidivas frecuentes o con formas gra-ves de candidiasis de mucosas para evitar la emergen-cia de resistencias; se deben evitar las interacciones farmacológicas, simplificar los tratamientos y buscar fármacos con poca toxicidad y con precio asequible.

Capítulo 3

61

Bibliografía1. gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 1981; 305:1425-31.

2. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, lesser M, Friedland gH. oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestation of the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1984; 311:354-58.

3. White dJ, Stevenson M, Shahmanesh M, gentle T. Women with recurrent vaginal candidosis have normal peripheral blood B and T lymphocyte subset levels. genitourin Med. 1997; 73:475-6.

4. Masía Canuto MM, gutiérrez RF, ortíz de la Tabla ducasse, et al. Epidemiología de la colonización e infección orofaríngea por levaduras diferentes de Candida albicans en los pacientes con infección por el VIH. Med Clin (Barc). 1999; 112:211-4.

5. Sangeorzan JA, Bradley SF, He X, et al. Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients: colo-nization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J Med. 1994; 97:339-46.

6. Klein RS, Arnsten JH, Sobel Jd. oropharyngeal Candida colonization and human immunodeficiency vi-rus type 1 infection. J Infect dis. 2000; 181:812-3.

7. Cartledge JD, Midgley J, Gazzard BG. Transmission of fluconazole-resistant Candida strains between HIV-positive patients and their sexual partners. AIdS. 1998; 12:1249-51.

8. Sullivan d, Haynes K, Bille J, et al. Widespread geographic distribution of oral Candida dubliniensis strains in human immunodeficiency virus-infected individuals. J Clin Microbiol. 1997; 35:960-4.

9. Schorling SR, Kortinga HC, Froschb M, Muhlschlegel FA. The role of Candida dubliniensis in oral can-didiasis in human immunodeficiency virus-infected individuals. Crit Rev Microbiol. 2000; 26:59-68.

10. Brena S, Rubio MC, Salesa R, et al. genotipos de Candida dubliniensis en aislamientos clínicos. Rev Iberoam Micol. 2004; 21:20-3.

11. Eversole LR, Fleischmann J, Baldwin GC, Sapp JP. The effects of human immunodeficiency virus infec-tion on macrophage phagocytosis of Candida. oral Microbiol Immunol. 1994; 9:55-9.

12. Fidel Pl, Jr. Immunity to Candida. oral dis. 2002; 8 Suppl 2:69-75.

13. diz dP, ocampo A, otero I, Iglesias I, Martínez C. Changes in oropharyngeal colonization and infection by Candida albicans in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis. 2001; 183:355-6.

14. gottfredsson M, Cox gM, Indridason oS, de Almeida gM, Heald AE, Perfect JR. Association of plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA and oropharyngeal Candida colonization. J Infect dis. 1999; 180:534-7.

15. Mercante dE, leigh JE, lilly EA, Mcnulty K, Fidel Pl, Jr. Assessment of the association between HIV viral load and Cd4 cell count on the occurrence of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 42:578-83.

16. Pons V, greenspan d, lozada-nur F, et al. oropharyngeal candidiasis in patients with AIdS: randomized comparison of fluconazole versus nystatin oral suspensions. Clin Infect Dis. 1997; 24:1204-7.

17. Arrizabalaga AJ, Rodríguez AF, Iribarren loyarte JA, von Wichmann de Miguel MA. Problemas de la infección por Candida en el paciente VIH positivo. Rev Clin Esp. 1997; 197 Suppl 1:44-8.

18. Moore Rd, Chaisson RE. natural history of opportunistic disease in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med. 1996; 124:633-42.

19. Schuman P, Capps L, Peng G, et al. Weekly fluconazole for the prevention of mucosal candidiasis in wo-men with HIV infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Terry Beirn Community Progra-ms for Clinical Research on AIdS. Ann Intern Med. 1997; 126:689-96.

20. White MH. Is vulvovaginal candidiasis an AIdS-related illness? Clin Infect dis. 1996; 22 Suppl 2:S124-S127.

21. Watts dH, Springer g, Minkoff H, et al. The occurrence of vaginal infections among HIV-infected and high-risk HIV-uninfected women: longitudinal findings of the women’s interagency HIV study. J Acquir Immu-ne Defic Syndr. 2006; 43:161-8.


62

22. Palella FJ, Jr., delaney KM, Moorman AC, et al. declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998; 338:853-60.

23. Cauda R, Tacconelli E, Tumbarello M, et al. Role of protease inhibitors in preventing recurrent oral can-didosis in patients with HIV infection: a prospective case-control study. J Acquir Immune Defic Syndr. 1999; 21:20-5.

24. Berenguer J, Blázquez R, ocaña I, lozano F. Infecciones por Candida y criptococo. Enferm Infecc Micro-biol Clin. 1998; 16 Suppl 1:29-35.


26. Tavitian A, Raufman JP, Rosenthal lE. oral candidiasis as a marker for esophageal candidiasis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1986; 104:54-5.

27. Spinillo A, Michelone g, Cavanna C, Colonna l, Capuzzo E, nicola S. Clinical and microbiological characteristics of symptomatic vulvovaginal candidiasis in HIV-seropositive women. genitourin Med. 1994; 70:268-72.

28. Shifrin E, Matityahu d, Feldman J, Minkoff H. determinants of incident vulvovaginal candidiasis in hu-man immunodeficiency virus-positive women. Infect Dis Obstet Gynecol. 2000; 8:176-80.

29. Bergbrant IM, Faergemann J. Quantitative cultures of Candida from mouthwash fluid in HIV-infected patients: a longitudinal study. Mycoses. 1997; 40:377-80.

30. Wilcox CM, Alexander ln, Clark WS, Thompson SE, III. Fluconazole compared with endoscopy for human immunodeficiency virus-infected patients with esophageal symptoms. Gastroenterology. 1996; 110:1803-9.

31. Vera-Sempere FJ, Ramos V, Blanes M, Sala T, Prieto M, Cortés B. Esofagitis moniliásica y gastritis por citomegalovirus: diagnóstico óptico e inmunohistoquímico en paciente VIH+. Rev Esp Enferm dig. 1995; 87:49-52.

32. Rex JH, Pfaller MA, galgiani Jn, et al. development of interpretive breakpoints for antifungal susceptibi-lity testing: conceptual framework and analysis of in vitro-in vivo correlation data for fluconazole, itraconazole, and Candida infections. Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing of the national Committee for Clinical laboratory Standards. Clin Infect dis. 1997; 24:235-47.

33. Pfaller MA, Diekema DJ, Sheehan DJ. Interpretive breakpoints for fluconazole and Candida revisited: a blueprint for the future of antifungal susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2006; 19:435-47.

34. Quereda C, Polanco AM, Giner C, et al. Correlation between in vitro resistance to fluconazole and clinical outcome of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1996; 15:30-7.

35. Laguna F, Rodríguez-Tudela JL, Enriquez A. Fungemia due to fluconazole-resistant Candida albicans in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1994; 19:542-3.

36. Muller FM, Weig M, Peter J, Walsh TJ. Azole cross-resistance to ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole in clinical Candida albicans isolates from HIV-infected children with oropharyngeal candi-dosis. J Antimicrob Chemother. 2000; 46:338-40.

37. Ruhnke M, Schmidt-Westhausen A, Trautmann M. In vitro activities of voriconazole (UK-109,496) against fluconazole-susceptible and -resistant Candida albicans isolates from oral cavities of patients with human im-munodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41:575-7.

38. Baily gg, Perry FM, denning dW, Mandal BK. Fluconazole-resistant candidosis in an HIV cohort. AIdS. 1994; 8:787-92.

39. Hernández S, lópez-Ribot Jl, najvar lK, McCarthy dI, Bocanegra R, graybill JR. Caspofungin resis-tance in Candida albicans: correlating clinical outcome with laboratory susceptibility testing of three isogenic isolates serially obtained from a patient with progressive Candida esophagitis. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:1382-3.

40. Pappas Pg, Rex JH, Sobel Jd, et al. guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect dis. 2004; 38:161-89.

41. Podzamczer d, Ramón AJ, Mallolas J, María PJ, Pulido F. Tratamiento de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamien-to antirretrovírico de gran actividad. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2001; 19:376-92.

Capítulo 3

63

42. dismukes WE. Introduction to antifungal drugs. Clin Infect dis. 2000; 30:653-57.

43. Pienaar Ed, Young T, Holmes H. Intervenciones para la prevención y el tratamiento de la candidiasis orofaríngea asociada con la infección por VIH en adultos y niños. En: la Biblioteca Cochrane Plus, número 4, 2007.oxford, Update Software ltd. disponible en: http://www.update-software.com.(Traducida de The Co-chrane library, 2007 Issue 4.Chichester, UK: John Wiley & Sons, ltd.).

44. laine l, dretler RH, Conteas Cn, et al. Fluconazole compared with ketoconazole for the treatment of Candida esophagitis in AIdS. A randomized trial. Ann Intern Med. 1992; 117:655-60.

45. Ally R, Schurmann d, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect dis. 2001; 33:1447-54.

46. Skiest dJ, Vázquez JA, Anstead gM, et al. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyn-geal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect dis. 2007; 44:607-14.

47. Kartsonis N, DiNubile MJ, Bartizal K, Hicks PS, Ryan D, Sable CA. Efficacy of caspofungin in the treat-ment of esophageal candidiasis resistant to fluconazole. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002; 31:183-7.

48. Villanueva A, gotuzzo E, Arathoon Eg, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med. 2002; 113:294-9.

49. Arathoon Eg, gotuzzo E, noriega lM, Berman RS, dinubile MJ, Sable CA. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candi-diases. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:451-7.

50. de Wet nT, Bester AJ, Viljoen JJ, et al. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21:899-907.

51. Krause dS, Simjee AE, van Rensburg C, et al. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Clin Infect Dis. 2004; 39:770-5.

52. Sobel Jd. Treatment of vaginal Candida infections. Expert opin Pharmacother. 2002; 3:1059-65.

53. Sobel Jd. Controversial aspects in the management of vulvovaginal candidiasis. J Am Acad dermatol. 1994; 31(3 Pt 2):S10-S13.

54. Fichtenbaum CJ, Koletar S, Yiannoutsos C, et al. Refractory mucosal candidiasis in advanced human im-munodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 2000; 30:749-56.

55. Phillips P, Zemcov J, Mahmood W, Montaner JS, Craib K, Clarke AM. Itraconazole cyclodextrin solution for fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis in AIDS: correlation of clinical response with in vitro susceptibility. AIdS. 1996; 10:1369-76.

56. Saag MS, Fessel WJ, Kaufman CA, et al. Treatment of fluconazole-refractory oropharyngeal candidiasis with itraconazole oral solution in HIV-positive patients. AIdS Res Hum Retroviruses. 1999; 15:1413-7.

57. Hegener P, Troke PF, Fatkenheuer G, Diehl V, Ruhnke M. Treatment of fluconazole-resistant candidiasis with voriconazole in patients with AIdS. AIdS. 1998; 12:2227-8.

58. Fichtenbaum CJ, Zackin R, Rajicic n, Powderly Wg, Wheat lJ, Zingman BS. Amphotericin B oral sus-pension for fluconazole-refractory oral candidiasis in persons with HIV infection. Adult AIDS Clinical Trials group Study Team 295. AIdS. 2000; 14:845-52.

59. Migliorati CA, Birman Eg, Cury AE. oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients under treatment with protease inhibitors. oral Surg oral Med oral Pathol oral Radiol Endod. 2004; 98:301-10.

60. Masur H, Kaplan JE, Holmes KK. guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons--2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious diseases Society of America. Ann Intern Med. 2002; 137:435-78.

61. Berenguer J, laguna F, lópez-Aldeguer J, et al. Prevención de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes con infección VIH. guías de gESIdA/Plan nacional sobre el SIdA 2004. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:160-76.

62. Fichtenbaum CJ, Aberg JA. Candidiasis and HIV. In: Peiperl l, Coffey S, Volberding P, editors. HIV insite knowledge base. on line University of California San Francisco.

Capítulo 4

65

1. IntRoDuccIón

En los últimos años, las infecciones fúngicas en ge-neral han adquirido una importancia creciente. El desa-rrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, la utilización de terapias inmunosupresoras, la aplicación de tratamien-tos antimicrobianos de amplio espectro, el uso de ca-téteres intravenosos de larga duración y, sobre todo, la aparición y extensión de la epidemia de SIdA, son las razones principales del incremento de su frecuencia.

dentro de las infecciones fúngicas, las candidiasis sistémicas representan entidades con una particular rele-vancia debido al aumento de su incidencia, a la dificultad de su diagnóstico precoz y a su habitual mal pronóstico. Paradójicamente, se consideran infecciones que acom-pañan al progreso médico y en particular al aumento de supervivencia de los pacientes con tumores sólidos y he-matológicos, al desarrollo de los trasplantes de órganos y a la utilización de nuevas herramientas asistenciales tales como catéteres y dispositivos intravasculares, fár-macos inmunosupresores y nuevos antibióticos. la epidemia del SIdA, sobre todo durante los pri-meros años de su extensión, cuando aún no disponía-

mos de un tratamiento antirretroviral eficaz, contribuyó de forma decisiva a incrementar la incidencia de las in-fecciones por Candida. Así, la candidiasis se constituyó en una de las infecciones oportunistas más frecuentes entre los pacientes con infección por VIH, no sólo en su vertiente mucocutánea sino también sistémica, sobre todo en contextos geográficos en los que la vía de adqui-sición principal de la infección por VIH era la adicción a drogas por vía intravenosa, como ocurrió en España.

En la época actual de la infección por VIH, el tra-tamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA) ha conducido a una reducción marcada de todas las infec-ciones oportunistas en todos aquellos países en los que los fármacos son accesibles. las infecciones fúngicas no son una excepción, con un descenso del 20-25% en la incidencia respecto a la que existía en la década de los 90 (1). Por otro lado, las infecciones asociadas a situaciones muy avanzadas de la infección por VIH, como la candidiasis resistente a azoles o la aspergilo-sis ocurren de forma muy infrecuente, lo que refleja la mejoría global de la función inmunológica. la relación entre el buen control de la replicación del VIH y el des-censo de la incidencia de infecciones fúngicas está bien establecida, de forma que hoy día se considera que el

capítulo 4

cAndidiASiS SiSTÉMicAS en pAcienTeS inFecTAdOS

pOR el ViH

Antonio Antela López


66

factor fundamental en el tratamiento y la prevención de las infecciones por hongos en pacientes con infección por VIH es el tratamiento antirretroviral efectivo (2).

2. EntIDADEs clínIcAs

En la infección diseminada por Candida se han establecido y definido distintas entidades (3), distin-guiéndose entre candidiasis diseminada aguda, candi-diasis diseminada crónica y candidemia.

La candidiasis diseminada aguda se define como la infección producida por el género Candida en más de dos órganos internos no contiguos o la presencia de infección en un órgano acompañada de hemocultivo positivo para Candida. Además, la coriorretinitis con hallazgos especí-ficos de la infección por Candida y la candidemia acom-pañada de lesiones cutáneas por Candida se consideran también formas de candidiasis diseminada aguda.

la candidiasis diseminada crónica, antes candidia-sis hepatoesplénica, es una forma especial de candidia-sis invasiva que ocurre en pacientes con neutropenia prolongada en el seno de determinadas hemopatías, como el síndrome mielodisplásico, la anemia aplásica o la leucemia. Se trata de pacientes con neutropenia grave por alguno de los procesos citados, generalmen-te agravada por la quimioterapia, que cuando se recu-peran de la neutropenia presentan fiebre mantenida a pesar de tratamiento antibiótico empírico.

La candidemia se refiere al aislamiento de Candida en al menos un hemocultivo, siendo su implicación clínica diferente según esté en relación con la implantación de un catéter endovascular, se asocie a manifestaciones clí-nicas de sepsis u ocurra en un paciente inmunodeprimido o inmunocompetente. la candidemia asociada a catéter implica que éste es la causa de aquélla siempre que se ha-yan descartado otras fuentes de infección. la candidemia con clínica infecciosa es considerada también por muchos autores como una forma diseminada de candidiasis.

Finalmente, la infección por Candida en ciertas localizaciones, generalmente en el contexto de una candidiasis diseminada aguda, da lugar a determina-

das entidades clínicas con especial relevancia y que merece la pena comentar por separado, como son los casos de la endoftalmitis, la osteomielitis, la endocar-ditis y la meningitis.

3. mIcRoBIoloGíA y EPIDEmIoloGíA

las infecciones producidas por Candida, sobre todo las formas invasivas, aparecen generalmente en huéspedes susceptibles y la procedencia de la infec-ción es habitualmente endógena.

El género Candida incluye más de 150 especies y, de ellas, C. albicans, C. krusei, C. tropicalis, C. pseu-dotropicalis, C. rugosa, C. parapsilosis, C. guillier-mondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. stellatidea, C. dubli-niensis y C. glabrata han sido aisladas en el hombre.

la especie aislada con más frecuencia en la candi-diasis diseminada es C. albicans (50-65% de los casos). En los últimos años, no obstante, se ha comprobado un cambio en la etiología en muchos centros, aumentando la proporción de infecciones producidas por especies diferentes a C. albicans. C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis y C. krusei ocupan, por este orden, los si-guientes lugares en incidencia como causantes de can-didiasis diseminada. La utilización profiláctica de keto-conazol y fluconazol, fármacos a los que son resistentes C. krusei y la mayor parte de los aislamientos de C. glabrata, puede jugar un papel decisivo en el incremen-to de infecciones causadas por estos microorganismos, hecho comprobado tanto en nuestro país como fuera de nuestras fronteras (4,5). C. tropicalis, por otro lado, aparece en situaciones de neutropenia, antibioterapia y alteraciones de la mucosa digestiva, y C. parapsilosis se asocia a la administración de nutrición parenteral o a la implantación de catéteres vasculares.

Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de candidiasis invasiva. En ocasiones son consecuencia de la actuación del médico, como es la utilización de antibióticos de amplio espectro, el em-pleo de catéteres vasculares, la nutrición parenteral, el tratamiento con corticosteroides e inmunosupresores y el uso de agentes citotóxicos. En otros casos, la causa

Capítulo 4

67

subyacente es la propia susceptibilidad del paciente a la infección fúngica ocasionada por procesos predispo-nentes, como ocurre en pacientes postoperados, usua-rios de drogas por vía parenteral, grandes quemados, recién nacidos de bajo peso, receptores de trasplante de órganos, neutropénicos, diabéticos, malnutridos, pa-cientes con neoplasias e inmunodeprimidos en general, entre los que ocupan un lugar prevalente las personas que viven con infección por VIH.

4. PAtoGEnIA

En las infecciones por Candida, los hechos patogéni-cos fundamentales son: la transformación de un micro-organismo comensal en patógeno y la mayor susceptibi-lidad del huésped a la infección por dicho patógeno.

la colonización, que supone la primera fase de este proceso, se inicia mediante la adherencia de Candida a las superficies mucocutáneas gracias a la presencia de diferentes moléculas en su superficie que se unen a las células epiteliales. Seguidamente, se produce la invasión de las mucosas y la producción de respuesta inflamatoria por parte del huésped, que expone meca-nismos de defensa a diferentes niveles para impedir la invasión mucosa y la diseminación hematógena. Cuando alguno de estos mecanismos está alterado, se produce predisposición a la invasión fúngica.

El primer mecanismo de defensa frente la infec-ción por Candida es, por tanto, el mantenimiento de la integridad mucocutánea. las alteraciones de la piel y mucosas causadas por traumatismos, quemaduras o maceración, y el uso de catéteres o agujas intravenosas, crean una puerta de entrada para el microorganismo.

los mecanismos de inmunidad celular son también cruciales en la protección frente a infecciones mucosas producidas por Candida, como atestiguan las múltiples infecciones de este tipo que se producen en los pacien-tes con infección por VIH no tratada (6).

otros factores del huésped importantes en la defen-sa frente a las infecciones por Candida incluyen un rit-mo adecuado de secreción y una composición normal

de la saliva, factores de inmunidad local en las muco-sas e interacciones de la flora microbiana (7).

Muchos estudios confirman que, además de las alteraciones bien conocidas de la inmunidad celular, existen alteraciones de varios de estos mecanismos locales de defensa frente a las infecciones por Can-dida, en pacientes con infección por VIH (6-9). Se ha demostrado en los pacientes VIH-positivos una disminución del flujo de saliva y de los niveles y de la función de ciertos factores antimicóticos como Ig A, lisozima, lactoperoxidasa, histatinas y lactoferrina. Todas estas alteraciones hacen que las infecciones mucocutáneas por Candida sean muy frecuentes en los pacientes con infección por VIH no tratada. Sin em-bargo, la candidiasis sistémica es rara en pacientes con SIdA, comunicándose la aparición de candidemia en menos del 1% de los pacientes, incluso en la época en que no disponíamos de un tratamiento antirretroviral eficaz (10), aunque algunas series de necropsias sugie-ren que estas cifras pueden estar infraestimadas (11).

la candidemia en pacientes con infección por VIH ocurre habitualmente cuando existen además otros fac-tores de riesgo, como neutropenia, nutrición parenteral, tratamiento antibiótico de amplio espectro o uso de cor-ticosteroides (12). Entidades específicas de la candidiasis invasiva como la endocarditis, endoftalmitis, osteomielitis y meningitis por Candida suelen ocurrir más como con-secuencia del uso intravenoso de drogas que de la propia inmunodepresión asociada a la infección por VIH.

la rareza de la candidiasis invasiva en los pacientes con infección por VIH, a pesar de la alta frecuencia de la candidiasis mucocutánea en esta población, parece ser consecuencia de la función adecuada de los neutrófilos en la mayoría de los pacientes, además de la eficacia de otras respuestas humorales conservadas (13).

5. cAnDIDEmIA y cAnDIDIAsIs DIsEmInA-DA AGuDA

En este apartado nos referimos a la detección de Candida en hemocultivos y al cuadro de sepsis aguda


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producido por la diseminación hematógena de Candi-da con sus manifestaciones sistémicas. Excluimos a la candidiasis diseminada crónica, que no es motivo de re-visión en este capítulo, y a las entidades que se refieren a localizaciones concretas de la infección diseminada por Candida, discutidas en apartados específicos.

globalmente, se estima que la tasa anual actual de candidemias en hospitales generales es de cinco a diez episodios por cada 10.000 ingresos, lo que su-pone el 5-10% del total de septicemias nosocomiales (14). En España, el estudio EPInE ha constatado un incremento gradual del aislamiento de Candida en las infecciones nosocomiales y ya superan el 7% del to-tal de los microorganismos aislados, constituyendo el cuarto en frecuencia (15).

En pacientes con infección por VIH, la candidemia se presenta con mucha menor frecuencia desde que co-menzó la era del TARgA. En un estudio italiano, se ha estimado que la incidencia de la candidemia nosoco-mial entre pacientes infectados por VIH ha disminuido de 1,1 casos por 100 pacientes-año entre 1992 y 1996 a 0,09 casos por 100 pacientes-año entre 1997 y 2001 (16). En esta serie, el factor que se asocia con mayor frecuencia a la aparición de candidemia es el uso de catéteres venosos centrales y la mortalidad es elevada (59%), sobre todo cuando el agente causal es una cepa de Candida no albicans. En las series publicadas en España (17,18), la mayoría de los casos son de origen extrahospitalario y el factor de riesgo principal es el consumo de drogas por vía intravenosa.

la candidiasis diseminada aguda no muestra nin-guna manifestación clínica patognomónica. los sín-tomas y signos pueden ser de carácter general, simi-lares a los de cualquier sepsis, o focales cuando la infección afecta a una determinada localización. la fiebre es prácticamente una manifestación constante, salvo en los casos tratados con corticosteroides. Es típica la presentación como fiebre mantenida que no responde al tratamiento antibiótico. Puede haber tam-bién esplenomegalia, petequias y fenómenos embóli-cos como en cualquier otro proceso infeccioso sisté-mico. La obnubilación es un dato inespecífico que se

presenta en la cuarta parte de los enfermos. Cuando existe afectación del Sistema nervioso Central, lo que ocurre en la mitad de los pacientes, puede cur-sar de forma asintomática, presentarse con síntomas inespecíficos de afectación difusa o mostrar clínica neurológica de déficit focal. Entre un 10 y un 50% de los pacientes puede haber afectación ocular, que se manifiesta como una coriorretinitis muy agresiva, comenzando en la coroides y propagándose rápida-mente al vítreo. los pacientes suelen presentar dolor ocular, visión borrosa, escotomas o fotofobia. Puede haber afectación cutánea manifestada por nódulos de 0,5 a 1 cm de diámetro, de color rojo o rosado, locali-zados o generalizados.

El diagnóstico de candidemia, y en parte del sín-drome de candidiasis diseminada aguda, se realiza me-diante hemocultivo. la sensibilidad de las técnicas de hemocultivos en el diagnóstico de candidemia y de can-didiasis diseminada aguda es difícil de precisar, dadas las distintas definiciones de candidiasis con afectación visceral, las diferentes técnicas de cultivos y la frecuen-cia de extracción de los mismos. la sensibilidad de los hemocultivos tradicionales, utilizando técnicas conven-cionales de lectura visual, en casos de candidiasis dise-minada confirmada, se sitúa entre el 25 y el 50%. Esta baja sensibilidad no ha sido mejorada significativamente en las series que utilizan las técnicas de lisis-centrifuga-ción (19), que se quedan entre el 40 y el 50%. Probable-mente, esta baja sensibilidad se debe a que en la mayoría de los casos de candidiasis diseminada la funguemia es intermitente y de bajo grado.

nuevas estrategias, como el uso de medios bifási-cos, con caldo y agar sólido inclinado, y la oxigenación de los frascos, permiten mejores índices de aislamiento en los hemocultivos y una más rápida recuperación del hongo (20). Además, los métodos de lectura automati-zada de hemocultivos tipo BACTEC han desplazado a los sistemas de lectura visual. Estos sistemas, junto con el desarrollo de nuevas fórmulas para los caldos de cultivo y la agitación de los frascos en los sistemas de incubación, permiten recuperar en la primera sema-na de incubación más del 90% de los aislamientos de Candida (21). Para el aislamiento de Candida, los sis-

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69

temas automatizados obtienen mejores resultados que el sistema de lisis-centrifugación (22).

Sólo el 30-40% de las candidiasis diseminadas se sospechan premortem. Para el diagnóstico del síndro-me de candidiasis diseminada aguda es fundamental la sospecha clínica, y ésta debe surgir en todo paciente con los factores predisponentes previamente citados que pre-senten fiebre prolongada sin respuesta a la antibiotera-pia empírica. En pacientes con infección por VIH y en nuestro medio, hay que pensar en este síndrome sobre todo en los pacientes ingresados por tiempo prolongado, en situación avanzada y portadores de catéteres venosos centrales, y en aquéllos que ingresan con un síndrome febril tras haber consumido heroína por vía intravenosa.

La confirmación diagnóstica de la candidiasis di-seminada se ampara en el aislamiento de Candida en sangre o en cualquier líquido biológico o tejido en teo-ría estéril o en la evidencia histológica de invasión por Candida. Como ya ha quedado dicho, aunque la espe-cificidad de estos aislamientos es muy alta, la sensibili-dad es baja. Por esta razón, se ha intentado desarrollar técnicas diagnósticas alternativas, como los estudios serológicos, los cuales han aportado poco al diagnósti-co de la candidiasis diseminada hasta el momento.

En muchas ocasiones, el estudio histológico es fundamental para confirmar el diagnóstico de candi-diasis diseminada, aunque su valor es muy limitado para el diagnóstico precoz, debido a la demora en presentar hallazgos histológicos de candidiasis inva-siva en órganos accesibles y la dificultad de obtener biopsias de órganos profundos.

El tratamiento del síndrome de candidiasis disemi-nada debe iniciarse ante la sospecha clínica, sin esperar la confirmación diagnóstica, dado su elevado índice de mortalidad. Si tenemos la confirmación del aislamiento de Candida en hemocultivo, inicialmente no conocere-mos la especie dado que la identificación es lenta. El tra-tamiento inicial debe ir dirigido frente a la especie más frecuente en nuestro medio que es C. albicans, respon-sable de aproximadamente el 50% de las candidiasis, aunque es de destacar la prevalencia creciente de otras

especies, como C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilo-sis, C. krusei, C. lusitaniae, C. guillermondii, C. kefyr, C. famata y C. dubliniensis (23). La identificación de la especie es de gran trascendencia, ya que los últimos datos epidemiológicos indican que la sensibilidad de las especies de Candida a los antifúngicos es predecible (24). Es conocida, por ejemplo, la resistencia intrínseca de C. krusei a fluconazol y la resistencia secundaria que desarrolla C. glabrata a azoles. Además, hay que tener en cuenta que las tasas de resistencias pueden variar entre los distintos países e incluso entre distintos hos-pitales. Por esta razón, los expertos recomiendan reali-zar un estudio de resistencias en todos los aislamientos responsables de enfermedad invasiva, para poder variar el tratamiento empírico según los resultados y según la evolución del paciente (25).

En el momento actual, la candidemia se considera una infección fúngica invasiva y debe tratarse con antifún-gicos (26), con más razón si existen datos sugestivos de candidiasis diseminada aguda. En España, el 95% de los aislados son C. albicans, C. tropicalis, o C. parapsilosis.

Por tanto, en un paciente estable, el tratamiento de elección es fluconazol a dosis de 400 mg/día. Es de desta-car que fluconazol se mantiene como fármaco de primera línea en el tratamiento de la candidiasis invasiva, quince años después de estar disponible por primera vez (27).

En pacientes inestables (tendencia a la hipotensión, morbilidad asociada, etc…), en espera de la identifica-ción de la especie, es preferible iniciar el tratamiento con anfotericina B desoxicolato a dosis de 0,7 mg/kg/día, y después cambiar a fluconazol hasta finalizar el tratamiento, si la cepa causante es sensible. Si en es-tas situaciones el médico responsable considera que el riesgo de toxicidad es importante, debe valorarse la uti-lización de una anfotericina lipídica o de una equino-candina (caspofungina, micafungina, anidulafungina).

Si existe fracaso terapéutico tras iniciar tratamien-to con fluconazol (mala respuesta clínica o funguemia de brecha) o aislamiento de Candida con resistencia a azoles, se debe cambiar a anfotericina B desoxico-lato o a una equinocandina. También hay que tener en


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cuenta que el porcentaje de resistencias cruzadas en-tre fluconazol y voriconazol es muy bajo, por lo que en esta situación clínica el uso de voriconazol podría ser una alternativa.

En pacientes con intolerancia a anfotericina B desoxicolato puede plantearse el uso de anfoterici-nas lipídicas (anfotericina B liposomal, 3 mg/kg/día, o complejo lipídico de anfotericina B, 5 mg/kg/día), o bien caspofungina (70 mg durante el primer día y 50 mg/día después), o micafungina (100 mg/día) o anidulafungina (200 mg una dosis, seguido de 100 mg/día), o bien voriconazol (6 mg/kg/12 h, el primer día, para seguir luego con 3 mg/kg/día).

En pacientes con fracaso a anfotericina B desoxi-colato se debe plantear el uso de caspofungina (70 mg durante el primer día y 50 mg/día después), o vo-riconazol (6 mg/kg/12 h, el primer día, para seguir luego con 3 mg/kg/día). Caspofungina (50 mg/día) ha demostrado ser no inferior a anfotericina B des-oxicolato (0,6-1 mg/kg/día), como primera línea de tratamiento de candidiasis invasiva, en un ensayo aleatorizado doble-ciego en fase III en el que se inclu-yeron 239 pacientes (28) y ha demostrado también su eficacia como terapia de segunda línea en pacientes con candidiasis invasivas refractarias a otros antifún-gicos (29). Voriconazol, por su lado, ha demostrado su no inferioridad frente a anfotericina B en los 4-7 primeros días, seguido de fluconazol, como terapia de primera línea en un gran ensayo multicéntrico aleato-rizado con pacientes con candidiasis invasiva (30).

las nuevas equinocandinas han sido también comparadas con los fármacos establecidos como tra-tamiento de primera línea de la candidiasis invasiva.

Micafungina, a dosis de 100 y 150 mg/día, resultó no inferior a caspofungina en el tratamiento de prime-ra línea de candidemia y otras formas de candidiasis invasiva en un ensayo aleatorizado, doble ciego, en el que se incluyeron 595 pacientes (31) y también ha resultado no inferior a anfotericina B liposomal en otro ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, como tratamiento de candidiasis invasiva (32).

Anidulafungina fue comparada frente a fluconazol en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble cie-go para el tratamiento de candidemia y candidiasis invasiva en el que se incluyeron 245 pacientes. los resultados del estudio no sólo mostraron la eficacia de anidulafungina para el tratamiento de la candidemia sino también por primera vez que una equinocandina era superior a un azol. Las tasas de respuesta al final del tratamiento fueron del 76% para anidulafungina y del 60% para fluconazol (p = 0,01) y a las dos sema-nas post-tratamiento del 65% y 49%, respectivamente (p = 0,01) (33).

El papel de estos nuevos fármacos en el tratamiento de la candidiasis invasiva está aún por definir, pero los expertos destacan sus ventajas en cuanto a espectro, eficacia y seguridad, y probablemente sean introdu-cidas en líneas cada vez más precoces de tratamiento en los próximos años según se hagan públicos los re-sultados de los estudios diseñados a tal efecto aún en marcha (34-36).

El tratamiento se debe mantener durante al menos dos semanas tras el último hemocultivo negativo y la resolución de todos los síntomas y signos.

En pacientes en los que la candidemia se ha produ-cido como consecuencia de la colonización de un ca-téter intravenoso, la retirada del mismo es obligada.

6. cAnDIDIAsIs oculAR

Existen dos formas de afectación ocular por Can-dida: la coriorretinitis, que aparece en el contexto de una infección diseminada por Candida, por vía he-matógena, y la endoftalmitis por inoculación directa, habitualmente durante un acto quirúrgico.

la coriorretinitis que ocurre por vía hematógena aparece en el 20-30% de las candidiasis diseminadas y se manifiesta por lesiones retinianas en origen, de color blanco (“bolas de algodón”) (figura 7), que rá-pidamente pueden afectar al vítreo y provocar cegue-ra permanente. los pacientes suelen presentar visión borrosa, escotomas flotantes y dolor ocular.

Capítulo 4

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En España, en los pacientes con infección por VIH, la causa más habitual de endoftalmitis candidiásica ha sido el consumo intravenoso de heroína marrón, debi-do a la contaminación del jugo de limón que usaban como disolvente. la endoftalmitis producida por esta vía se encuadra dentro del denominado síndrome de candidiasis diseminada del heroinómano, descrito ini-cialmente en 1981, en Francia (37), y del que se han comunicado un gran número de casos en España (38-41). Este síndrome se caracteriza por afección cutánea (pustulosis), ocular (endoftalmitis) y osteoarticular (ar-tritis y condritis), es de presentación subaguda, evolu-ción tórpida y pronóstico habitualmente bueno, aunque la persistencia de secuelas es frecuente en la forma of-tálmica y en la osteoarticular no costocondral (38,39). El pronóstico inicialmente favorable con frecuencia se ensombrece debido a las dificultades de tratamiento y seguimiento correctos en este tipo de pacientes.

Clínicamente, esta entidad se presenta como un cuadro de afectación sistémica, precedido habitual-mente por un síndrome febril, menos agudo y grave que la candidiasis diseminada del paciente inmunode-primido. El cuadro es una complicación directa de la drogadicción y no influye en su aparición ni en su evo-lución el grado de inmunodepresión del paciente. las lesiones más frecuentes y precoces son las cutáneas, que se presentan como nódulos dolorosos y pústulas en las áreas pilosas, generalmente en cuero cabelludo y barba, aunque también pueden aparecer en pubis, axi-las y tórax. las lesiones oculares pueden presentarse como coriorretinitis, como vitritis, o como una panof-talmitis, y manifestarse con pérdida de agudeza visual, escotomas, fotofobia y dolor en el globo ocular. Con frecuencia dejan como secuela una pérdida campimé-trica residual. Por último, la expresión más típica de la afección osteoarticular es la presencia de tumoraciones costocondrales dolorosas, sin signos flogóticos, que ra-ramente afecta a huesos largos y a columna vertebral.

El diagnóstico se establece mediante la conjunción de los antecedentes epidemiológicos del uso de heroí-na marrón por vía parenteral diluida en jugo de limón junto con la presencia del cuadro clínico característi-co y el aislamiento de Candida albicans en el hemo-

cultivo o en muestras de las lesiones comentadas (el rendimiento del cultivo de las lesiones cutáneas, fácil de obtener, es superior al 75%).

El tratamiento de la endoftalmitis adquirida por vía hematógena debe hacerse por vía intravenosa con flu-conazol o anfotericina B durante un mínimo de cuatro semanas y/o hasta la resolución de la afectación ocular. Es necesaria la evaluación oftalmológica periódica del paciente para decidir si existe progresión de la lesión o disminución de la agudeza visual, ya que la resolución de una endoftalmitis instaurada es difícil con fármacos y puede requerir una vitrectomía.

En el caso de la endoftalmitis postquirúrgica, se recomienda el aspirado del humor vítreo para el exa-men directo y cultivo en medios específicos y, si éste se confirma, el tratamiento de elección es siempre la vitrectomía precoz con instilación de anfotericina B local para intentar conservar la agudeza visual. Una vez solucionado el problema local, se continuará con la administración del antifúngico por vía sistémica como en las formas diseminadas, cuya duración ha-bitual es de seis a ocho semanas.

7. cAnDIDIAsIs ostEoARtIculAR

dentro de la afectación osteoarticular producida por Candida se han descrito osteomielitis y artritis.

la osteomielitis candidiásica, aunque hay raros casos descritos que se han adquirido por contigüidad desde la piel y desde la cavidad oral, generalmente es adquirida por vía hematógena, y puede ser una complicación tar-día de la candidemia. Habitualmente, se localiza en la columna vertebral (vértebras y discos intervertebrales), muñecas, fémures, escápulas, húmeros y en las uniones costocondrales de las costillas. En los adultos la localiza-ción que predomina es el esqueleto axial mientras que en los niños se observa más a menudo en los huesos largos.

la artritis candidiásica suele ocurrir como com-plicación de una candidiasis diseminada, aunque también puede surgir tras un traumatismo, cirugía o inyecciones intraarticulares de esteroides. general-


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mente, comienza como una sinovitis supurada y pue-de extenderse hasta producir una osteomielitis.

En España, la fuente más común de afectación os-teoarticular en los pacientes con infección por VIH ha sido clásicamente el consumo intravenoso de heroína, a través del síndrome de candidiasis diseminada del he-roinómano, ya descrito previamente. las tumoraciones costocondrales características se corresponden histológi-camente con una pericondritis hematógena, con miositis asociada, que produce afección secundaria cartilaginosa y ósea. Estas características histológicas explican la po-sitividad habitual de la gammagrafía con ga67, mientras que la captación con Tc99 es negativa (42).

Una amplia serie española (43) analizó las carac-terísticas de 31 infecciones osteoarticulares en 567 adictos a drogas por vía intravenosa, comparando las manifestaciones de 25 episodios en 482 pacientes VIH-positivos frente a las de seis episodios en 85 pa-cientes VIH-negativos. no hubo ninguna diferencia significativa entre los pacientes VIH positivos y ne-gativos en cuanto a la incidencia (5% vs 7%) las lo-calizaciones, manifestaciones o agentes causales. Sin embargo, cuando compararon estos 31 episodios con 21 infecciones habidas entre 616 pacientes no adictos, comprobaron que entre los pacientes adictos era más frecuente la localización axial (caderas y articulacio-nes sacroilíacas y esternocostales) y la incidencia de infección por Candida (19% vs 0%). Esta serie pone de manifiesto que la afectación osteoarticular por Can-dida entre los pacientes con infección por VIH es, en nuestro medio, una complicación fundamentalmente del consumo intravenoso de heroína marrón, sin que la infección por VIH por sí misma actúe como factor pre-disponente, ni modifique su presentación o su curso.

En el manejo de las formas osteoarticulares de can-didiasis, el desbridamiento quirúrgico, la biopsia y el drenaje permiten un diagnóstico histopatológico y mi-crobiológico más preciso antes de iniciar el tratamiento.

En la osteomielitis debe realizarse, siempre que sea posible, un desbridamiento quirúrgico del área afecta-da. después, una pauta aconsejable sería iniciar trata-

miento con anfotericina B desoxicolato (0,5-1 mg/kg/día) durante 2-3 semanas y posteriormente continuar con fluconazol (6 mg/kg) durante 6-12 meses.

En la artritis, el drenaje quirúrgico es fundamental. Posteriormente, se debe continuar con anfotericina B o fluconazol durante 6-12 meses.

8. EnDocARDItIs cAnDIDIásIcA

la endocarditis por Candida (figuras 8a, 8b, 9, 10) es la endocarditis fúngica más frecuente, y es responsable de dos tercios de los casos de endocarditis por hongos (44). Se han descrito varios factores asociados a la endo-carditis por Candida: enfermedad valvular cardíaca, ci-rugía cardíaca, sobre todo en la implantación de válvulas protésicas, administración de quimioterapia antineoplá-sica, uso prolongado de catéteres intravenosos, endocar-ditis bacteriana preexistente y consumo intravenoso de heroína. En pacientes VIH negativos, el factor asociado con mayor frecuencia es la cirugía cardíaca, mientras que en pacientes VIH positivos, en nuestro medio, la causa más común ha sido el consumo de heroína.

la adicción a drogas por vía parenteral, y en con-creto el consumo intravenoso de heroína marrón con-taminada, ha contribuido de forma importante al incre-mento de la incidencia de endocarditis infecciosa en general y fúngica en particular (45-47), sobre todo en pacientes VIH positivos en los contextos geográficos en los que el consumo de drogas por vía parenteral ha sido la vía principal de adquisición de la infección por VIH, como son los casos de España e Italia (48,49). la prevalencia global de infección por VIH entre los usuarios de drogas por vía parenteral con endocarditis infecciosa varía entre el 30 y el 70% en las grandes áreas urbanas de los países desarrollados (48).

Este tipo de endocarditis aparece sobre todo en pa-cientes jóvenes y de sexo masculino, reproduciendo las características epidemiológicas del consumo intraveno-so de drogas. la incidencia de endocarditis infecciosa en usuarios de drogas intravenosas es de 2 a 5% por año, siendo responsable del 5 al 20% de los ingresos hospi-talarios y del 5 al 10% de la mortalidad global (48). la

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válvula afectada de forma prioritaria es la tricúspide, aunque no es infrecuente la afectación de las válvulas izquierdas. Estudios realizados en drogadictos sin endo-carditis previa, han puesto de manifiesto que estas per-sonas presentan cierto grado de insuficiencia tricuspídea y pulmonar, y esta podría ser la causa de la predilección por el corazón derecho de este tipo de endocarditis. la piel y la contaminación de las drogas inyectadas o del disolvente empleado (especialmente el jugo de limón), constituyen la fuente del agente infeccioso. Por esta ra-zón, los gérmenes más habitualmente aislados son S. au-reus y Candida. Se estima que el 5% de la endocarditis en estos pacientes están causadas por Candida (48).

En una serie italiana (49) en la que se analizan 108 episodios de endocarditis en 105 pacientes VIH-positi-vos, diagnosticados entre 1984 y 1999, el factor predis-ponente más frecuente fue el consumo de drogas por vía intravenosa (94% de los casos), estando afectada la válvula tricúspide en el 52% de los pacientes, mientras que las válvulas izquierdas lo estaban en el 45% y en el 17% había afectación multivalvular. En esta serie, la mortalidad global fue del 18%, siendo mayor cuando existía afectación de válvulas cardíacas o inmunode-presión grave (menos de 200 linfocitos Cd4+/mm3).

Clínicamente, la endocarditis por Candida no presen-ta rasgos característicos y, en general, la sintomatología es indistinguible de la que se presenta en la endocarditis infecciosa de cualquier otra etiología. La fiebre está pre-sente en más del 80% de los casos. En menos del 25% se detecta un soplo valvular cardíaco y es raro encontrar muchos de los fenómenos descritos en los tratados clási-cos, como manchas de Roth (figura 11), nódulos de Os-ler o hemorragias en astilla. Por el contrario, se pueden encontrar las lesiones oculares o cutáneas descritas pre-viamente en el síndrome de candidiasis diseminada del heroinómano, que nos pueden orientar hacia la etiología. En muchas ocasiones, la clínica vendrá determinada por la existencia de fenómenos embólicos, que suelen afectar a grandes vasos cerebrales, órganos y vasos mesentéri-cos, pulmones, riñones y extremidades. Se pueden origi-nar vegetaciones de gran tamaño como consecuencia de la incapacidad del tratamiento empleado para esterilizar la lesión endocárdica. Por ello, en ocasiones, estas gran-

des vegetaciones pueden producir oclusión de un orifi-cio valvular con importante repercusión hemodinámica. otras complicaciones hemodinámicas pueden aparecer a consecuencia de la perforación de valvas o de la rotura de cuerdas tendinosas, del tabique interventricular o de los músculos papilares, o bien de la aparición de abscesos valvulares que se pueden extender al miocardio.

la obtención de hemocultivos positivos es el criterio microbiológico fundamental para el diagnóstico de la endocarditis por Candida. Se encuentran hemocultivos positivos en más del 80% de los casos de endocarditis por Candida. Para diagnosticar los casos en los que los hemo-cultivos son negativos, se han intentado desarrollar téc-nicas de diagnóstico serológico, pero las pruebas de de-tección de antígenos y anticuerpos tienen muchos falsos positivos y negativos y, de momento, no sirven de ayuda en el diagnóstico de la candidiasis invasiva, en general, ni de la endocarditis candidiásica, en particular (50). El otro pilar del diagnóstico de la endocarditis infec-ciosa en general es la ecocardiografía que se ha perfec-cionado enormemente en los últimos años gracias al de-sarrollo de la ecocardiografía en dos dimensiones (2d), de los estudios doppler-color y de la generalización de la ecocardiografía transesofágica. Con la tecnología ac-tual, pueden visualizarse verrugas que tienen un tama-ño menor de 2 mm y la sensibilidad oscila entre el 75 y el 90%, la ecocardiografía, además, puede aportar una información muy importante como es el tamaño de la vegetación. En la endocarditis fúngica, las vegetaciones suelen alcanzar un tamaño mayor que en la bacteriana, probablemente debido a la ineficacia del tratamiento em-pleado. Por esta razón, la presencia de una gran vegeta-ción, en un paciente con factores de riesgo para padecer funguemia, con mala respuesta al tratamiento antibiótico empírico y hemocultivos negativos, debe hacer sospe-char la existencia de una endocarditis por hongos. Por otro lado, merece la pena destacar que las vegetaciones con un tamaño superior a 10 mm tienen mayor tenden-cia a producir émbolos sépticos, más frecuentemente en el caso de las endocarditis fúngicas. la ecocardiografía transesofágica ha mejorado la rentabilidad de la ecocar-diografía 2d, sobre todo en el caso de las vegetaciones en corazón izquierdo y sobre válvulas protésicas.


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En el manejo de la endocarditis candidiásica está justificado el tratamiento médico-quirúrgico agresivo de entrada, dada su elevada morbimortalidad.

la práctica de cirugía precoz es sin duda el trata-miento de elección, aunque el momento idóneo para la cirugía se establecerá según la situación hemodi-námica. Si la situación hemodinámica permanece es-table, la cirugía puede diferirse hasta después de cin-co a seis semanas de tratamiento antifúngico. Por el contrario, si la situación hemodinámica es inestable, la cirugía debe realizarse precozmente, independien-temente del tiempo de tratamiento antifúngico sis-témico. la aparición de complicaciones tales como bloqueo atrioventricular, perforación septal, rotura de aneurisma micótico en el seno de Valsalva o embolis-mos recurrentes, constituyen indicaciones absolutas de cirugía urgente. los objetivos de la cirugía serán: corregir la disfunción valvular, extirpar el tejido in-fectado que representa un foco de resistencia a los antimicóticos, drenar y cerrar abscesos o fístulas y eliminar vegetaciones móviles que representan un riesgo de embolización sistémica.

Además de la cirugía, se debe iniciar tratamiento médico lo antes posible. El tratamiento de elección es anfotericina B desoxicolato, a dosis de 1 mg/kg/día, asociado a 5-flucitosina, a dosis de 25 mg/kg/día, salvo que el paciente esté neutropénico. Si no puede adminis-trarse esta pauta anterior por toxicidad, la asociación de fluconazol y 5-flucitosina es una buena alternativa. Las formas lipídicas de anfotericina podrían ser también una alternativa para estos pacientes, aunque la penetración de estos fármacos en el tejido valvular no se ha evalua-do. Por último, también puede ser una alternativa el uso de voriconazol, dada su farmacocinética favorable.

Si se usa 5-flucitosina, se debe monitorizar sus ni-veles para mantener unas concentraciones plasmáti-cas de 50 a 100 µg/ml, así como controlar la función hepática y renal.

la duración del tratamiento debe ser de al menos seis semanas y prolongarse si no se realiza cirugía, pudiendo estar incluso durante toda la vida con fluconazol.

9. mEnInGItIs cAnDIDIásIcA

la infección del Sistema nervioso Central por Candida es una manifestación muy poco común de la infección diseminada. ocurre habitualmente en pacien-tes inmunodeprimidos, o que están en tratamiento con antibióticos de amplio espectro, o recibiendo alimen-tación parenteral, o tras la manipulación de mucosas colonizadas por Candida, o tras procedimientos neuro-quirúrgicos (51-53). También se ha descrito como una complicación del uso de drogas por vía intravenosa (54). Se han descrito varias formas clinicopatológicas de infección del SnC por Candida: cerebritis difusa, abscesos parenquimatosos, vasculitis y meningitis.

la meningitis candidiásica es una complicación excepcional de la infección por VIH, y las primeras descripciones entre pacientes VIH-positivos ates-tiguaban su rareza. Así, levy et al. (55), describió cinco casos entre 366 pacientes infectados por VIH y con síntomas neurológicos, y Koppel et al. (56) sólo encontró un caso entre 121 autopsias de pacientes VIH-positivos con afectación neurológica. Por últi-mo, hasta el año 1997, sólo se habían descrito catorce casos en la literatura médica internacional, doce de ellos en España (57-66).

En el 90% de los casos descritos de meningitis can-didiásica en pacientes con infección por VIH, existe al menos otro factor de riesgo para su aparición. de he-cho, en el 70% de los casos, el factor predisponente es el uso de drogas por vía intravenosa, y en este sentido no es una casualidad que la mayoría de los casos hayan sido descritos en España, donde la vía de adquisición del VIH más frecuente es el consumo de drogas por vía parenteral. Por último, el hecho de que la meningitis candidiásica espontánea sea tan infrecuente en la in-fección por VIH, incluso entre los pacientes con inmu-nodepresión profunda, ratifica la opinión de que esta complicación está más en relación con la drogadicción que con la propia infección por VIH (67).

no se conoce con exactitud la patogenia de la me-ningitis candidiásica. Aunque se ha descrito la inocu-lación directa tras una punción lumbar o la colocación

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de un shunt ventriculoperitoneal (68), la mayoría de los casos deben estar en relación con una disemina-ción hematógena, como lo corrobora la asociación con la drogadicción intravenosa (38) y su relación con cuadros de candidiasis diseminada (69).

desde el punto de vista clínico, la meningitis can-didiásica suele presentarse con fiebre y cefalea, pero es rara la aparición de rigidez de nuca o signos neu-rológicos focales. la duración de los síntomas antes del diagnóstico varía entre semanas a meses como corresponde a una meningitis crónica.

El lCR muestra una pleocitosis leve o moderada, neutrofílica o linfocítica, e hipoglucorraquia. En el 25% de los casos están elevados los niveles de AdA por encima de 10 UI/l. Cuando se comparan los re-sultados del lCR en la meningitis candidiásica entre los pacientes VIH-positivos y negativos, los pacien-tes con infección por VIH presentan un menor grado de pleocitosis.

El diagnóstico microbiológico es difícil, ya que el estudio del lCR con tinción de gram es positivo sólo en un tercio de los casos y el cultivo puede ser per-sistentemente negativo si no se procesa un volumen grande de lCR. Se han desarrollado varios métodos para incrementar el rendimiento diagnóstico del cul-tivo del LCR, tales como la filtración del mismo y el cultivo subsecuente del sedimento, o la inoculación directa en medio hipertónico (70). Candida albicans es la especie causal más frecuente.

El tratamiento de elección es la combinación de anfotericina B desoxicolato (0,7-1 mg/kg/día) y 5-flucitosina (25 mg/kg/6 horas). La tasa de super-vivencia con esta combinación es del 88% (71). la dosis de 5-flucitosina debe ajustarse para obtener unas concentraciones plasmáticas valle superiores a 25 mg/ml y un pico inferior a 100 mg/ml (72). En los casos en los que se presente toxicidad por anfo-tericina B, fluconazol podría ser una buena opción desde el punto de vista teórico. Fluconazol posee una gran actividad frente a la mayoría de las especies de Candida, tiene una excelente penetración en lCR, y

es menos tóxico que anfotericina B y 5-flucitosina, especialmente en pacientes con infección por VIH. Sin embargo, el papel del fluconazol en el tratamien-to de la meningitis candidiásica no ha sido sometido a estudios comparativos y se han comunicado casos esporádicos con resultados contradictorios. Además, existe la posibilidad de que el cuadro sea causado por cepas resistentes a fluconazol, un problema no des-deñable debido al número de pacientes que reciben o han recibido profilaxis a largo plazo con este fármaco (73,74), o por especies distintas a Candida albicans, cuya sensibilidad a fluconazol es menos predecible. no está establecida cuál debe ser la duración ideal del tratamiento, aunque dada su tendencia a la recidiva, éste debe prolongarse un mínimo de cuatro semanas después de la resolución de todos los síntomas rela-cionados con la infección. Tampoco está establecido si es necesaria una terapia supresiva en pacientes con infección por VIH tras un episodio de meningitis can-didiásica, aunque algunos autores recomiendan man-tener una terapia de mantenimiento con fluconazol al menos durante un año.


76

Bibliografía

1. Haddad nE, Powderly Wg. The changing face of mycoses in patients with HIV/AIdS. AIdS Read. 2001; 11: 365-8.

2. Ruhnke M. Mucosal and systemic fungal infections in patients with AIdS: prophylaxis and treatment. drugs. 2004; 64: 1163-80.

3. Bodey GP, Anaissie EJ, Edwards JE Jr. Definitions of Candida infections. In Bodey GP, ed. Candidiasis: pathogenesis, diagnosis and treatment. 2nd ed. new York: Raven Press; 1993. p. 407-8.

4. Salavert lletí M, Jarque Ramos I, Pemán garcía J. Aspectos epidemiológicos cambiantes de la candidemia y sus implicaciones clínicas y terapéuticas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006; 24 (Suppl 1):36-45.

5. lagrou K, Verhaegen J, Peetermans WE, de Rijdt T, Maertens J, Van Wijngaerden E. Fungemia at a ter-tiary care hospital: incidence, therapy, and distribution and antifungal susceptibility of causative species. Eur J Cin Microbiol Infect dis. 2007; 26:541-7.

6. McCarthy gM. Host factors associated with HIV-related oral candidiasis. oral Surg oral Med oral Pathol. 1992; 73: 181-6.

7. Epstein JB, Truelove El, Izutzu KT. oral candidiasis: pathogenesis and host defense. Rev Infect dis. 1984; 6: 96-102.

8. Yeh CK, Fox PC, Ship JA, et al. oral defense mechanisms are impaired early in HIV-1 infected patients. J Acq Immune def Syndr. 1988; 1: 361-6.

9. McCarthy gM, Mackie Id, Koval J, Sandhu HS, daley Td. Factors associated with increased frequency of HIV-related oral candidiasis. J oral Pathol Med. 1991; 20: 332-6.

10. Whimbey E, gold JW, Polsky B, et al. Bacteremia and fungemia in patients with the acquired immunode-ficiency syndrome. Ann Intern Med. 1986; 104: 511-4.

11. Wilkes MS, Fortin Ah, Felix JW, godwin TA, Thompson Wg. Value of necropsy in acquired immunode-ficiency syndrome. Lancet. 1988; 2: 85-8.

12. Chu FE, Carrow M, Blevins A, Armstrong D. Candidemia in patients with acquired immunodeficiency syndrome. In: H vanden Bossche, dWR Mackenzie, g Cauwenbergh, J van Cutsem, E drouhet, B dupont, eds. Mycosis in AIdS patients. new York: Plenum Press; 1990. p. 75-82.

13. Matthews R, Burnie J, Smith d, et al. Candida and AIdS: evidence for protective antibody. lancet. 1988; 2: 263-6.

14. Wenzel RP. nosocomial candidemia: Risk factors and attributable mortality. Clin Infect dis. 1995; 20: 1531-4.

15. Asensio A, Cantón R, Vaqué J, Roselló J, Arribas Jl. Etiology of hospital-acquired infections in Spanish hospitals (EPInE 1990-1999). Med Clin (Barc). 2002; 118: 725-30.

16. Bertagnolio S, de gaetano donati K, Tacconelli E, et al. Hospital-acquired candidemia in HIV-infected patients. Incidence, risk factors and prediction of outcome. J Chemother. 2004; 16: 172-8.

17. Santos J, Palacios R, Esteve A, garcía V, Rivero A, Márquez M. Funguemia en pacientes con infección por VIH. An Med Interna. 1998; 15: 523-7.

18. Palacios R, Santos J, Romero C, garcía V, Rivero A, Márquez M. Funguemia por Candida no albicans en pacientes con infección por VIH. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1999; 17: 279-82.

19. Berenguer J, Buck M, Witebsky F, Stock F, Pizzo PA, Walsh TJ. lysis-centrifugation blood cultures in the detection of tissue-proven invasive candidiasis. disseminated versus single-organ infection. diagn Microbiol Infect dis. 1993; 17: 103-9.

20. Bille J, Roberts gd, Washington JA. Retrospective comparison of three blood culture media for the reco-very of yeasts from clinical specimens. Eur J Clin Microbiol. 1983; 2: 22-5.

Capítulo 4

77

21. Muñoz P, Bernaldo de Quirós JC, Berenguer J, Rodríguez-Creixems M, Picazo JJ, Bouza E. Impact of the BACTEC nR system in detecting Candida fungemia. J Clin Microbiol. 1990; 28: 639-41.

22. Wilson Ml, davis TE, Mirrett S, et al. Controlled comparison of the BACTEC high-blood-volume fungal medium, BACTEC Plus 26 aerobic blood culture bottle, and 10-milliliter isolator blood culture system for detection of fungemia and bacteremia. J Clin Microbiol. 1993; 31: 865-71.

23. Rodríguez-Tudela Jl, Cuenca Estrella MA. A multicenter study on fungemia caused by yeasts in Spain (April-June 1997). A work group to study fungemia. Rev Clin Esp. 1999; 199: 356-61.

24. Cuenca-Estrella M, Rodero l, garcía-Effron, Rodríguez-Tudela Jl. Antifungal susceptibilities of Candida spp. Isolated from blood in Spain and Argentina, 1996-1999. J Antimicr Chemother. 2000; 49: 981-7.

25. gavaldá J, Ruíz I, por los grupos de Estudio de la Infección Fúngica Invasora (MICoMEd) y de Estudio de la Infección en el Transplante (gESITRA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Micro-biología Clínica (SEIMC). Recomendaciones para el tratamiento de la infección fúngica invasiva. Infección fúngica invasiva por Candida spp. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21: 498-508.

26. Pappas Pg, Rex JH, Sobel Jd, et al. guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect dis. 2004; 38: 161-89.

27. Charlier C, Hart E, lefort A, Ribaud P, dromer F, denning dW, lortholary o. Fluconazole for the manage-ment of invasive candidiasis : where do we stand after 15 years ? J Antimicrob Chemother. 2006; 57:384-410.

28. Mora-duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. n Engl J Med. 2002; 347:2020-9.

29. Kartsonis nA, Saah A, lipka CJ, Taylor A, Sable CA. Second-line therapy with caspofungin for mucosal or invasive candidiasis: results from the caspofungin compassionate-use study. J Antimicrob Chemother. 2004; 53:878-81.

30. Kulberg BJ, Sobel Jd, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferioriy trial. Lancet. 2005; 366:1435-42.

31. Pappas Pg, Rotstein CMF, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect dis. 2007; 45:883-93.

32. Kuse ER, Chetcohotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candi-demia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. lancet. 2007; 369:1519-27.

33. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007; 356:2472-82.

34. Kauffman CA. Clinical efficacy of new antifungal agents. Curr Opin Microbiol. 2006; 9:483-8.

35. Spanakis EK, Aperis G, Mylonakis E. New agents for the treatment of fungal infections: clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect dis. 2006; 43:1060-8.

36. Wagner C, graninger W, Presterl E, Joukhadar C. The echinocandins: comparisons of their pharmacokine-tics, pharmacodynamics and clinical applications. Pharmacology. 2006; 78:161-77.

37. Mellinger M, de Beauchamp o, gallien C, et al. Epidemiological and clinical approach to the study of candidiasis caused by Candida albicans in heroin addicts in the Paris region: analysis of 35 observations. Bul narc. 1982; 34: 61-81.

38. Bisbe J, Miró JM, latorre X, et al. disseminated candidiasis in heroin addicts who use brown heroin: report of 83 cases and review. Clin Infect dis. 1992; 15: 910-23.


78

39. Miró JM, gatell JM, Brancos MA, et al. Costocondrosis, endoftalmitis y pustulosis por Candida albicans en heroinómanos. Med Clin (Barc). 1984; 83: 475-7.

40. Aguirrebengoa l, Martínez JM, Montejo M, et al. Infecciones por Candida albicans en heroinómanos. Presentación de 16 casos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1986; 4: 62-8.

41. laguna del Estal P, Marchena MJ, Moya MS, et al. Candidiasis diseminada en adictos a drogas por vía parenteral. Presentación de 15 casos. An Med Intern (Madrid). 1994; 11: 537-40.

42. Miró JM, Brancos MA, Abello R, et al. Costochondral involvement in systemic candidiasis in heroin addicts: clinical, scintigraphical, and histologic features in 26 patients. Arthritis Rheum. 1988; 31: 793-7.

43. Muñoz-Fernández S, Macía MA, Pantoja l, et al. osteoarticular infection in intravenous drug abusers: influence of HIV infection and differences with non drug abusers. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 570-4.

44. Ellis M. Fungal endocarditis. J Infect. 1997; 35: 99-103.

45. grupo de trabajo para el estudio de infecciones en drogadictos. Estudio multicéntrico de las complicacio-nes infecciosas en adictos a drogas por vía parenteral en España: análisis de 4653 casos (197-1985). Enf Infec Microbiol Clin. 1986; 4: 202-6.

46. Ribera E, Martínez-Costa P, Tornos J, et al. Endocarditis infecciosa en drogadictos: estudio de 71 casos. Med Clin (Barc). 1990; 95: 5-9.

47. Valencia ME, guinea J, Soriano V, et al. Estudio de 164 episodios de endocarditis infecciosa en drogadic-tos: comparación entre pacientes VIH positivos y negativos. Rev Clin Esp. 1994; 94: 535-9.

48. Miró JM, del Río A, Mestres CA. Infective endocarditis in intravenous drug abusers and HIV-1 infected patients. Infect dis Clin north Am. 2002; 16: 273-95.

49. Cicalini S, Forcina G, De Rosa FG. Infective endocarditis in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect. 2001; 42: 267-71.

50. Jones JM. laboratory diagnosis of invasive candidiasis. Clin Microbiol Rev. 1990; 3: 32-45.

51. Armstrong d, Wong B. Central nervous system infections in immunocompromised hosts. Ann Rev Med. 1982; 33: 293-308.

52. Rubin RH, Hooper dC. Central nervous system infection in the compromised host. Med Clin north Am. 1985; 69: 281-96.

53. nguyen MH, Yu Vl. Meningitis caused by Candida species: an emerging problem in neurosurgical pa-tients. Clin Infect dis. 1995; 21: 323-7.

54. Kantor Hl, Emsellen HA, Hogg JE, Simon gl. Candida albicans meningitis in a parenteral drug abuser. South Med J. 1984; 77: 404-5.

55. Levy RM, Breseden DE, Rosenblum ML. Neurological manifestations of the acquired immunodeficiency syndrome (AIdS): experience at UCSF and review of the literature. J neurosurg. 1985; 62: 475-95.

56. Koppel BS, Wormser gF, Tuchman AJ, Maayan S, Hewlett d, daras M. Central nervous system involve-ment in patients with acquired imunodeficiency syndrome (AIDS). Acta Neurol Scand. 1985; 71: 337-53.

57. Casado Jl, Quereda C, oliva J, et al. Candidal meningitis in HIV-infected patients: analysis of 14 cases. Clin Infect dis. 1997; 25: 673-6.

58. Martínez-gil A, Bustillo JM, garcía-Martín C, Martí-Cabanes J. Meningitis por Candida en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Neurología. 1987; 2: 78-9.

59. giménez-Esparza JA, gómez FM, Cárdenas A, Juárez C. Meningitis por Candida en una mujer positiva al virus de la inmunodeficiencia humana. Med Clin (Barc). 1989; 18: 789.

Capítulo 4

79

60. Ehni WF, Ellison RT. Spontaneous Candida albicans meningitis in a patient with the acquired immunode-ficiency syndrome. Am J Med. 1987; 83: 806-7.

61. Salavert M, Carrrasco R, Roig P, nieto A, Cerveló A, navarro V. Meningitis por Candida albicans en paciente varón infectado por el VIH y fallo al tratamiento con anfotericina B. neurología. 1991; 6: 295-8.

62. Sánchez-Rodríguez A, Canueto J, Escribano JC, Acosta F, Bascuñana A. Meningitis por Candida tro-picalis en paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Enf Infecc Microbiol Clin. 1990; 8: 588.

63. Muñoz J, Teira R, Zubero Z, Alvarez M, Cisterna R, Santamaría JM. Meningitis por Candida albicans en un paciente con SIDA: tratamiento con fluconazol. Enf Infecc Microbiol Clin. 1990; 8: 590.

64. del Arco C, Santos I, garcía-Polo I, noguerado A. Meningitis por Candida en paciente VIH positivo. Un caso de evolución fatal. Enf Infecc Microbiol Clin. 1990; 8: 591.

65. Bruinsma-Adams IK. AIdS presenting as Candida albicans meningitis: a case report. AIdS. 1991; 5: 1268-9.

66. Sánchez-Portocarrero J, Pérez-Cecilia E, Roca V, et al. Meningitis por Candida albicans en dos adictos a drogas por vía parenteral: revisión de la literatura. Enf Infecc Microbiol Clin. 1993; 11: 244-9.

67. Casado Jl, Quereda C, Corral I. Candidal meningitis in HIV-infected patients. AIdS Patient Care STd. 1998; 12: 681-6.

68. Chmel H. Candida albicans meningitis following lumbar puncture. Am J Med Sci. 1973; 266: 465-7.

69. lipton SA, Hickey WF, Morris JH, loscalzo J. Candidal infection in the central nervous system. Am J Med. 1984; 76: 101-8.

70. Voice RA, Bradley SF, Sangeorzan JA, Kaukman CA. Chronic candidal meningitis: an uncommon mani-festation of candidiasis. Clin Infect dis. 1994; 19: 60-6.

71. Smego RA, Perfect JR, Durack DT. Combined therapy with amphotericin B and 5-fluocytosine for candida meningitis. Rev Infect dis. 1984; 6: 791-801.

72. Francis P, Walsh TJ. Evolving role of fluocytosine in immunocompromised patients: new insoghts into safety, pharmacokinetics, and antifungal therapy. Clin Infect dis. 1992; 15: 1003-18.

73. Quereda C, Polanco AM, Giner C, et al. Correlation between in vitro resistance to fluconazole and cli-nical outcome of oropharyngeal candidiasis in HIV-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1996; 15: 30-7.

74. Berenguer J, díaz-guerra T, Ruíz-díez B, Bernaldo de Quirós JC, Rodríguez-Tudela Jl, Martínez-Suárez JV. Genetic dissimilarity of two fluconazole-resistant Candida albicans strains causing meningitis and oral candidiasis in the same AIdS patient. J Clin Microbiol. 1996; 34: 1542-5.

Capítulo 5

81

1. IntRoDuccIón

la criptococosis es una infección sistémica causada por un hongo levaduriforme y capsulado denominado Cryptococcus neoformans descubierto hace aproxima-damente 100 años (1). C. neoformans es un saprofito en la naturaleza, de distribución mundial. la exposi-ción a C. neoformans es frecuente, como lo demuestran los estudios sobre encuestas cutáneas realizados en la población general (1). El hecho de que resultase una entidad poco frecuente antes del advenimiento de la epidemia de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIdA) sugiere que existe una alta resistencia natural a la infección. la infección por C. neoformans adquirió un gran protagonismo con la aparición de la epidemia de SIdA, pasando en pocos años de ser una entidad poco frecuente que afectaba a pacientes que padecían enfermedades causantes de depresión de la inmunidad celular, como neoplasias sólidas o hematológicas y conectivopatías, o que recibían tratamiento inmunosu-presor (2,3), a ser la micosis sistémica más frecuente y grave de los pacientes con SIdA. la eclosión de la epidemia de SIdA no sólo incrementó el número de casos de C. neoformans sino que también dio lugar a presentaciones clínicas atípicas respecto a las que re-

sultaban comunes en la era pre-SIdA. En pacientes con SIdA, si bien la meningitis es la expresión clínica más característica y frecuente de la criptococosis, esta enfermedad con frecuencia puede adoptar formas di-seminadas o extrameníngeas con afectación de otros órganos tales como pulmones, huesos, cerebro y piel.

En la actualidad, la infección por el VIH es el fac-tor predisponente más importante para el desarrollo de criptococosis, suponiendo el 80-90% de los casos, siendo una de las infecciones oportunistas más fre-cuentes y graves de estos pacientes (4,5).

2. mIcRoBIoloGíA

El género Cryptococcus incluye diversas especies, de las que C. neoformans se considera el patógeno hu-mano más importante. Se han descrito casos de enfer-medad en humanos por otras especies de Cryptococcus (Cryptococcus laurentii y Cryptococcus albicans) es-pecialmente en sujetos inmunodeprimidos.

C. neoformans es un hongo levaduriforme y encap-sulado, que se reproduce habitualmente por gemación única y excepcionalmente por gemación múltiple.

capítulo 5

inFecciOneS pOR CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS

Antonio Rivero Román, Ángela Camacho Espejo, Mª del Carmen Almodóvar Pulido y

Milagros García Lázaro


82

Morfológicamente, in vivo es una levadura de estruc-tura redondeada u ovalada y de tamaño variable (3,5-8 micras). C. neoformans se encuentra rodeado de una cápsula de naturaleza polisacárida formada por cadenas de manosa que tiene ramificaciones de xilosa y ácido glucurónico, que protege al hongo de la fagocitosis y le confiere virulencia. El tamaño de la cápsula puede ser variable dependiendo de las características de la cepa y del medio de cultivo en que se incube. C. neoformans crece muy bien en los medios de cultivo y se pueden observar colonias a las 48-72 horas de la incubación. no obstante se aconseja mantener la incubación en el medio de cultivo un mínimo de dos semanas (6).

La especificidad antigénica del polisacárido capsu-lar define cuatro serotipos diferentes de C. neoformans, denominados A, B, C y d (7). las cepas de los seroti-pos A y d, que constituyen la mayor parte de los aisla-mientos clínicos de C. neoformans, pueden aparearse para producir un estado sexual perfecto, Filobasidiella neoformans variedad neoformans. los serotipos B y C se clasifican como C. neoformans variedad gattii y pueden aparearse para producir F. neoformans varie-dad gattii. Algunas cepas de serotipos A y d pueden aparearse con cepas de los serotipos B y C pero con una baja tasa de supervivencia.

3. EPIDEmIoloGíA

C. neoformans es un saprofito de la naturaleza, de modo que las infecciones producidas por este agente ocu-rren en todo el mundo sin ningún área endémica definida. Sin embargo existen diferencias respecto a la distribución geográfica de los distintos serotipos de C. neoformans. la variedad neoformans (serotipos A y d) de C. neoformans se encuentra ampliamente diseminada por la naturaleza especialmente en zonas contaminadas con heces de pa-lomas y de otros pájaros, siendo el agente más frecuente aislado en España y el agente más frecuentemente aislado en los pacientes con SIdA (6). En cambio C. neoformans variedad gattii (serotipos B y C), es prácticamente endé-mico de regiones tropicales y subtropicales, ha sido ais-lado en muestras de árboles Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus tereticornis (6) y puede producir criptococosis en huéspedes inmunocompetentes (8).

En la era pre-SIdA, las infecciones causadas por C. neoformans del serotipo B eran las más frecuentes. Sin embargo tras el inicio de la epidemia de SIdA (9), las infecciones causadas por C. neoformans del serotipo A son, con mucho, las más frecuentes en el mundo. Aun-que es menos frecuente que el serotipo A, la frecuen-cia de infecciones por el serotipo d es alta en diversas áreas de Europa, principalmente en Francia, Italia, di-namarca (10). Como hemos comentado anteriormente los serotipos B y C están limitados en su mayor parte a países situados en áreas tropicales y subtropicales como Australia, Brasil, Camboya, Hawai, Sur de California, México, Tailandia, Vietnam, nepal y países de África.

la criptococosis adquirida naturalmente puede ocu-rrir tanto en animales como en personas. Aunque C. neo-formans puede afectar a gatos, perros, caballos, vacas y monos entre otros, no se conocen casos de transmisión directa de animales al hombre. la enfermedad se puede presentar tanto en personas que viven en áreas urbanas como suburbanas y es más frecuente en varones que en mujeres. la enfermedad afecta a todas las edades, pero es poco frecuente en niños (11). no se conoce ningu-na predisposición ocupacional a cripotococosis. no se han documentado casos de transmisión persona-persona por vía respiratoria, pero sí se ha documentado la trans-misión a través de trasplantes de tejidos obtenidos de donantes con criptococosis activa (8). En trabajadores de laboratorio con frecuente exposición a aerosoles de C. neoformans no se han descrito casos de criptococosis pulmonar o diseminada. los raros casos de criptococo-sis profesional documentados han sido casos de lesiones cutáneas localizadas tras inoculación cutánea accidental con C. neoformans (12).

los pacientes con inmunodepresión celular tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones criptococócicas. de este modo la criptococosis es, en frecuencia, la ter-cera de las enfermedades micóticas en pacientes inmu-nodeprimidos, después de la candidiasis orofaríngea y la dermatofitosis. La criptococosis afecta principalmente a pacientes infectados por el VIH. de tal forma que en la actualidad el SIdA es la causa predisponente en alre-dedor del 80-90% de los casos de infección criptoco-cócica. El trasplante es la segunda causa predisponente

Capítulo 5

83

de criptococosis. En ausencia de infección por el VIH o trasplante, más del 50% del resto de casos de criptoco-cosis carece de factores predisponentes evidentes.

la criptococosis relacionada con la infección por el VIH por lo general ocurre en pacientes con recuento de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3. la incidencia acumulada de criptococosis en enfermos de SIdA es del 3,2-6,1% en Europa; de 6-13% en EE.UU. y mayor del 30% en África tropical (13). El uso de los tratamientos antirretrovíricos de gran actividad (TAR-gA), ha reducido de forma drástica la incidencia de criptococosis en pacientes infectados por el VIH en países desarrollados.

la criptococosis también ha sido descrita en pa-cientes con disminución idiopática de linfocitos Cd4+ no infectados por el VIH (14,15).

4. PAtoGénEsIs

la virulencia de C. neoformans viene determinada por el polisacárido capsular criptococócico que al ocultar los posibles ligandos presentes en la pared del hongo impide su fagocitosis. También se ha sugerido que el antígeno criptococócico capsular provoca una inhibición de la res-puesta celular y humoral a la infección, y de la activación del sistema del complemento (16). C. neoformans tiene la capacidad de producir melanina merced a una enzima denominada fenol-oxidasa habiéndose demostrado que la melanina contribuye a la virulencia de este microorganis-mo. la melanina producida por el hongo se deposita en la pared celular interna contribuyendo a la integridad de dicha pared, a su resistencia a la oxidación y a la acción de los fagocitos (17), e incluso a una menor susceptibilidad a la anfotericina B (18). Todo ello incrementa la supervi-vencia de la levadura dentro del huésped (19,20).

la criptococosis se adquiere por la inhalación de levaduras desecadas existentes en la naturaleza (21). la desecación de C. neoformans provoca la reducción de tamaño de la cápsula, lo que permite que pueda ser inhalada y pasar directamente a los espacios alveolares (22). Sin embargo, pese a que su vía de entrada es res-piratoria, al contrario de lo que ocurre con otras micosis

transmitidas por aerosoles, rara vez ocurren casos de criptococosis en forma de brotes epidémicos. Cuando el microorganismo alcanza los alveolos se origina una repuesta de la inmunidad celular y humoral del huésped, que en condiciones normales es suficiente para controlar la infección. la infección por el VIH provoca un dete-rioro del sistema inmunitario que provoca que el mi-croorganismo no sea eliminado por los mecanismos de defensa apropiados. de esta forma la infección progresa y se disemina por vía hematógena. En el sistema nervio-so central (SnC), C. neoformans encuentra condiciones más favorables para su desarrollo que en otras localiza-ciones, dando lugar a que el SnC sea la localización más frecuente de la enfermedad. la base del tropismo de C. neoformans por el SnC es incierta, aunque han sido propuestas varias explicacio-nes. El líquido cefalorraquídeo (lCR) es un buen medio de crecimiento para el microorganismo ya que carece de los factores anticriptococócicos que están presentes en el suero normal. El lCR y el tejido encefálico también son deficientes en componentes del complemento lo que explicaría la escasa respuesta inflamatoria del SNC ante los criptococos y permitiría que las lesiones progresasen. El alto nivel de dopamina en el SnC puede promover la virulencia del criptococo al servir como sustrato para la producción de melanina para el microorganismo (23). Por último, la producción local de manitol por el micro-organismo puede contribuir al edema cerebral e inhibir la función fagocítica (24). Todo lo anterior justificaría que la meningoencefalitis sea la manifestación clínica más frecuente de la criptococosis.

El pulmón es la segunda localización en frecuencia de la criptococosis, pero como analizaremos a continuación, cualquier órgano puede ser afectado por la enfermedad tras la entrada de C. neoformans por vía inhalatoria y su diseminación por el torrente sanguíneo, de tal forma que hasta dos terceras partes de los pacientes con meningitis criptococócica tienen diseminación extrameníngea, sien-do el hígado, el bazo, la piel, la próstata y los ganglios linfáticos localizaciones relativamente frecuentes (6).

C. neoformans no elabora ninguna toxina conoci-da. El tejido solo es desplazado por el crecimiento


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de los microorganismos, por ello hay poca necrosis o disfunción de los órganos afectados hasta fases avan-zadas de la enfermedad.

5. clínIcA

las manifestaciones clínicas con las que se expresa la criptococosis en un determinado paciente van a depender de tres factores; la inmunidad del huésped, el serotipo de C. neoformans y la virulencia de la cepa infectante, y el tamaño del inóculo. Por tanto las manifestaciones clí-nicas de la enfermedad en pacientes inmunodeprimidos van a diferir de las de los pacientes inmunocompetentes. Además puede haber diferencias de las infecciones cau-sadas por las dos variedades de C. neoformans. C. neo-formans variedad gattii tiende a producir enfermedad en pacientes sin factores predisponentes evidentes y de for-ma menos frecuente a pacientes infectados por el VIH. En cambio C. neoformans variedad neoformans suele afectar en su gran mayoría a pacientes infectados por el VIH. las infecciones causadas por C. neoformans varie-dad gattii se asocian más frecuentemente a lesiones ocu-pantes de espacio pulmonares o cerebrales (con refuerzo con contraste en los estudios de imágenes), edema de papila e hidrocefalia que las infecciones producidas por C. neoformans variedad neoformans. Además, aunque la mortalidad de la primera variedad es más baja, sue-le provocar más secuelas neurológicas tras la curación. las infecciones provocadas por C. neoformans variedad neoformans provocan mayor frecuencia de enfermedad diseminada y mayor mortalidad.

En resumen, la criptococosis asociada a la infección por el VIH es una enfermedad sistémica, de evolución aguda o subaguda, con compromiso multiorgánico y cuya manifestación más frecuente es la meningoencefalitis.

5.1. criptococosis del sistema nervioso central

5.1.1. meningitis y meningoencefalitis

la afectación del SnC en forma de meningitis es la forma de presentación clínica más frecuente de la crip-tococosis tanto en pacientes infectados como no infec-tados por el VIH. El inicio de los síntomas puede ser

subagudo o insidioso dependiendo esencialmente de la situación de inmunocompromiso del huésped. las ma-nifestaciones de inicio subagudo son más frecuentes en pacientes con SIdA y en otros pacientes gravemente inmunodeprimidos, como aquéllos que reciben quimio-terapia para el tratamiento de neoplasias hematológicas. En sujetos inmunocompetentes o con menor grado de inmunodepresión, la criptococosis puede adoptar un curso insidioso durante semanas o incluso meses.

las características clínicas de la meningitis cripto-cocócica son inespecíficas. La mayoría de los pacientes presentan fiebre, malestar general y un cuadro neuroló-gico variable en el que predomina la cefalea pero en el que también pueden estar presentes mareos, irritabilidad, somnolencia, torpeza, deterioro de la memoria y de la conducta (6,25,26). la existencia de trastornos del nivel de conciencia, cognitivos, o de la personalidad pueden estar presentes en casi un 30% de los casos, (6,25,26) y, aunque pueden ser debidos a afectación encefálica por la enfermedad, habitualmente expresan la existencia de hipertensión intracraneal. los signos de irritación me-níngea se presentan con baja frecuencia, en aproxima-damente el 25-35% de los pacientes, y las manifesta-ciones digestivas como náuseas y vómitos se observan en sólo la mitad de los casos. las convulsiones sólo son frecuentes en fases avanzadas de la enfermedad.

Se puede apreciar afectación de pares craneales en hasta un 20% de los casos. Un pequeño porcentaje de enfermos sufre amaurosis. Ésta puede ser debida a la invasión fúngica del nervio óptico, a la existencia de co-riorretinitis, a la afectación del parénquima cerebral, a la existencia de aracnoiditis constrictiva o a la existencia de hipertensión endocraneana. En el primer caso, la pér-dida de visión suele instaurarse de forma brusca (horas) y tiene mal pronóstico funcional. En el resto de los casos la instauración suele ser gradual a lo largo de días (27). los pacientes también pueden presentar sordera que puede ser debida a necrosis del nervio coclear y vesti-bular por el hongo, que además puede infiltrar el canal auditivo externo. otra causa de sordera es la aracnoiditis constrictiva que produce un compromiso vascular (28). la existencia de signos o síntomas neurológicos focales motores o sensitivos, al margen de la comentada afecta-

Capítulo 5

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ción de pares craneales, suele ser rara y presentarse solo en fases avanzadas de la enfermedad.

la meningitis criptococócica puede expresarse tam-bién con una forma clínica crónica y paucisintomática que se caracteriza por la presencia de una sintomatología de inicio insidioso, a veces intermitente, con períodos en los que el paciente se encuentra totalmente asintomá-tico. Los síntomas pueden ser leves e inespecíficos y a menudo pasar inadvertidos y consisten en la existencia de cefaleas, náuseas, mareos, irritabilidad, somnolencia, torpeza, deterioro de la memoria o de la conducta. En algunos casos la meningitis criptococócica puede presen-tarse con formas atípicas con la presencia de un cuadro de fiebre, pérdida de peso, anemia, hepatoesplenomegalia y adenomegalias y ausencia de síntomas neurológicos.

El examen clínico no suele revelar la existencia de sig-nos meníngeos y solo en un 20% de los casos pondrá de manifiesto la existencia de afectación de pares craneales. la afectación de los pares craneales puede ser un indicio de lesión en el parénquima cerebral. Es importante reali-zar un examen del fondo de ojo a todos los pacientes con sospecha de meningitis criptococócica ya que puede reve-lar la existencia de edema de papila en caso de hiperten-sión endocraneana o de coriorretinitis. los hallazgos neu-rorradiológicos en la tomografía computerizada (TC) o en la resonancia magnética (RM) suelen ser poco frecuentes y presentarse en fases avanzadas de la enfermedad o con la existencia de complicaciones. la TC y RM pueden ser normales o en caso de leptomeningitis obstructiva (ver más adelante) presentar signos de hidrocefalia e hiperten-sión endocraneana, como atrofia cortical con borramien-to de los surcos y cisternas, y dilatación ventricular. En ocasiones se pueden apreciar lesiones parenquimatosas que se presentan como quistes, habitualmente periven-triculares o pericisternales, y múltiples hipodensidades parenquimatosas que se localizan en ganglios basales, tálamo y cerebro medio (29) cuyas características pueden ser evaluadas mejor con la RM (30).

5.1.2. leptomeningitis obstructiva

la leptomeningitis obstructiva es un cuadro clínico producido por el aumento de presión intracraneal debido

al elevado número de levaduras y la alta concentración de polisacárido capsular de alto peso molecular, que provo-caría un aumento de la viscosidad del lCR, que bloquea-ría la reabsorción del lCR a nivel de las granulaciones de Paccioni. A su vez, se ha comprobado que C. neoformans puede liberar manitol que puede contribuir al edema cere-bral, al aumento de la osmolaridad del lCR y al aumento de la presión intracraneal (31-33). Todo ello puede dar lugar a una hipertensión endocraneal descontrolada que reduce dramáticamente la presión de perfusión cerebral. Este proceso se puede presentar hasta en un tercio de los pacientes. En éstos se manifiesta con cefalea, alteraciones en la visión, pérdida de audición, pérdida de equilibrio, di-ficultad para caminar y acúfenos. A veces el síndrome de hipertensión endocraneal es la forma de presentación de la criptococosis y es determinante de la muerte o de gra-ves secuelas en estos pacientes. Por ello debe ser sospe-chado, diagnosticado y tratado rápidamente (34). Cuando se sospecha hipertensión endocraneana o hidrocefalia, la TC y la RNM son los métodos adecuados para definir el parénquima cerebral y el sistema ventricular, y confirmar el diagnóstico poniendo en evidencia la presencia de sig-nos de hidrocefalia e hipertensión endocraneana, como atrofia cortical con borramiento de los surcos y cisternas, y dilatación ventricular.

5.1.3. lesiones pseudotumorales

las lesiones focales por C. neoformans se pueden producir hasta en un 20% de los pacientes con SIdA (35). las lesiones focales se producen bien por la di-latación de los espacios perivasculares, por la invasión del parénquima (criptococomas) o por la formación de abscesos. Se manifiestan clínicamente con los síntomas propios de una lesión ocupante de espacio, como ce-falea, convulsiones, hemiparesia, alteración del estado mental y síntomas focales asociados a la localización de la lesión. la evolución del cuadro clínico es de carácter crónico a lo largo de semanas e incluso meses. las lesio-nes ocupantes de espacio, pueden producir un aumento de la presión intracraneal con el consecuente riesgo de herniación e hidrocefalia. En las exploraciones radioló-gicas realizadas mediante TC y/o RM, los criptococo-mas se aprecian como lesiones hipodensas e hiperinten-sas, a veces multiformes, que pueden confundirse con


86

dilataciones vasculares. las imágenes, generalmente no se asocian con edema. Al objeto de descartar lesiones ocupantes de espacio, ante un paciente con sospecha de criptococosis, se recomienda realizar TC o RM previo a la realización de la punción lumbar (6,36,37).

5.1.4. factores pronósticos

la meningitis criptococócica es una enfermedad de evolución fatal en ausencia de tratamiento. El factor pronóstico de mortalidad más importante, tanto en su-jetos infectados por el VIH como en no infectados, es el nivel de conciencia de los pacientes. otros factores predictivos de mal pronóstico son la presencia de una carga fúngica elevada expresada por un título de antí-geno de C. neoformans superior a 1/1024 (en pacientes no infectados por el VIH superior a 1/32), presencia de C. neoformans en el examen directo del lCR realizado mediante tinción de tinta china, la ausencia de pleoci-tosis en lCR, la existencia de hipertensión intracraneal y el aislamiento de C. neoformans a partir de un foco diferente al SnC (3,6,26,38,39).

5.2. criptococosis pulmonar

A pesar de que el pulmón suele ser la puerta de entrada de la criptococosis, la existencia de síntomas de enferme-dad pulmonar se aprecia en sólo el 20-30% de los casos (26). la expresión clínica de la criptococosis pulmonar en pacientes infectados por el VIH puede ser muy variable pudiendo adoptar desde formas asintomáticas a formas clínicas graves que ponen en riesgo la vida del pacien-te (40). Habitualmente la criptococosis pulmonar forma parte de una enfermedad criptococócica diseminada acompañando a otras manifestaciones como meningitis, afectación de piel, etc; pero en ocasiones la criptococosis pulmonar es la forma inicial de presentación de la enfer-medad (6,25,40,41). la criptococosis pulmonar puede producirse bien desde la primoinfección por el hongo o bien como reactivación de un foco primario latente.

Como otras manifestaciones de la criptococosis, la en-fermedad pulmonar producida por C. neoformans carece de signos o síntomas específicos. Los pacientes suelen presentar fiebre (81%), tos (63%), disnea (50%), pérdida

de peso (47%), cefalea (41%) y ocasionalmente expecto-ración, que a veces es de carácter hemoptoica, dolor torá-cico, náuseas, vómitos y sudoración nocturna (40).

En pacientes inmunocompetentes, la criptococosis pulmonar en la mayoría de los casos no provoca un compromiso funcional pulmonar grave. las lesiones pueden progresar o remitir espontáneamente, o mante-nerse estables durante períodos prolongados de tiempo (6,25). En pacientes infectados por el VIH la neumonía criptococócica puede ser grave, rápidamente progresi-va y provocar un grave compromiso funcional respira-torio para el paciente, y una alta mortalidad, que puede llegar hasta el 42% (23).

los hallazgos radiológicos de la criptococosis pul-monar pueden ser muy variables dependiendo del tiempo de infección, de la gravedad de la misma y del grado de compromiso inmunológico del huésped (6,26,36,40,41). los pacientes inmunocompetentes y con menor fre-cuencia los pacientes infectados por el VIH pueden pre-sentar un infiltrado neumónico focal, cavitado o no, que puede acompañarse de linfoadenopatias hiliares. Si los nódulos se observan en la periferia pueden confundirse con una lesión neoplásica (42). los pacientes infectados por el VIH suelen presentar formas radiológicas que ex-presan una afectación difusa del parénquima pulmonar; como un infiltrado intersticial miliar difuso parecido al de la tuberculosis miliar, provocado por la presencia de granulomas gelatinosos pequeños diseminados por todo el parénquima pulmonar; o como infiltrados intersticia-les multilobares o difusos que simulan una neumonía por Pneumocystis jirovecii (40). En estos casos hay que tener siempre presente la posible coincidencia de otra infección añadida a la criptococosis, como tuberculosis o neumonía por P. jirovecii, ya que puede existir una in-fección mixta hasta en el 10-30% de los casos (43). En ocasiones se puede apreciar derrame pleural.

la criptococosis pulmonar puede diseminarse por vía hematógena a otros órganos, y muy especialmente al SnC. Contrariamente a lo que sucede en sujetos inmu-nocompetentes, en los pacientes infectados por el VIH con criptococosis pulmonar se debe descartar siempre la existencia de meningitis criptococócica, ya que am-

Capítulo 5

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bos procesos pueden coexistir hasta en un 60-70% de los casos (41). Hay que tener en cuenta que incluso si no existen manifestaciones meníngeas éstas puede produ-cirse en un periodo de dos a veinte semanas después del diagnóstico de criptococosis pulmonar (40).

5.3. criptococosis cutánea

la afectación cutánea, puede aparecer hasta en el 10% de los pacientes con infección por el VIH y cripto-cocosis diseminada (figura 12). Cuando afecta a la piel, C. neoformans puede producir lesiones únicas o múlti-ples que por lo general son indoloras y que se localizan sobre todo en la cara o cuero cabelludo. Estas lesiones pasan a menudo desapercibidas, pero pueden significar la manifestación inicial de la criptococosis (44). la for-ma de presentación de la criptococosis cutánea puede ser muy variable. En el capítulo 10 de esta obra se comentan pormenorizadamente los aspectos más relevantes de la afectación cutánea por C. neoformans.

5.4. criptococosis ocular

las lesiones oculares producidas por C. neofor-mans son raras de tal forma que antes de la aparición de la epidemia de SIdA, sólo se había descrito un caso de criptococosis ocular. En pacientes infectados por el VIH se han descrito casos de coriorretinitis y endoftal-mitis por C. neoformans secundarias a diseminación hematógena que suelen manifestarse de forma inespe-cífica. La coriorretinitis y endoftalmitis habitualmente coinciden con la presencia de criptococosis meníngea pero en ocasiones pueden producirse con anterioridad a que los signos de meningitis se encuentren presentes. ocasionalmente se puede producir la invasión directa del nervio óptico por C. neoformans. En estos casos se produce una pérdida de visión de instauración brusca. El examen del fondo del ojo en un paciente con cripto-cocosis diseminada puede también poner de manifiesto la existencia de papiledema, que en la mayor parte de los casos es debido a la coincidencia de un síndrome de hipertensión endocraneana secundario a meningitis criptococócica. El papiledema puede ocasionar pérdida de la visión, aunque en este caso su instauración suele ser gradual. Si el tratamiento se produce rápidamente

los daños pueden ser reversibles, pero la mayoría de los pacientes tienen como secuela ceguera o pérdidas graves de la visión (45). El sistema ocular puede servir también de puerta de entrada del C. neoformans por medio de los trasplantes de córnea.

5.5. criptococosis ósea

la afectación ósea en el curso de una enfermedad criptococócica puede ocurrir hasta en un 5-10% de los casos. las lesiones óseas de la criptococosis no produ-cen características clínicas ni radiológicas específicas. Suelen ser osteolíticas y se suelen localizar en las pro-minencias óseas de los huesos craneales y vertebrales. Pueden ser asintomáticas o comportarse clínicamente como los abscesos fríos observados en el curso de la tuberculosis ósea, incluso con la presencia de fístulas. A veces las lesiones pueden ser confundidas con neo-plasias. la presencia de artritis criptococócica es ex-cepcional y rara vez se observa compromiso articular o sinovial en el curso de una criptococosis (21).

5.6. criptococosis genitourinaria

En pacientes con infección por el VIH se puede observar la existencia de criptococosis prostática. Ésta por lo general cursa de forma asintomática y pue-de manifestarse en forma de nódulos periféricos que pueden sugerir la existencia de una neoplasia. Se ha comprobado que la próstata puede ser un reservorio de C. neoformans y ser la causa de recidivas en pacientes aparentemente tratados con éxito (46,47). Se diagnos-tica por el aislamiento en cultivos procedentes de orina tomada de forma espontánea o después de un masaje prostático o también de semen.

de forma excepcional se han descrito casos de pie-lonefritis, abscesos renales, orquitis o epididimitis pro-ducidos por C. neoformans (21).

5.7. otras formas de criptococosis

otras formas menos frecuente de criptococosis son la otitis, sinusitis, endocarditis, miocarditis, pericardi-tis, esofagitis, gastroduodenitis, hepatitis y colecistitis.


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6. DIAGnóstIco

El diagnóstico definitivo de la infección por C. neo-formans requiere el aislamiento del microorganismo en cultivos de muestras clínicas o la visualización de for-mas levaduriformes en los estudios histopatológicos.

En general hay que tener en cuenta que los pacientes infectados por el VIH van a tener mayor carga fúngica y menor respuesta inflamatoria que los pacientes no infec-tados por VIH. Ello se va a traducir en que los pacientes infectados por el VIH van a tener una mayor frecuencia de positividad en aquellas pruebas que ponen en eviden-cia la carga fúngica (cultivo, tinción y antígenos) y una menor expresividad de las pruebas que miden actividad inflamatoria (celularidad y bioquímica del LCR). 6.1. Examen de lcR

El examen del lCR es de gran valor para el diag-nóstico de la criptococosis del SnC. El aspecto del lCR en la meningitis criptococócica es habitualmente claro con una presión de salida a menudo aumentada (> 200 mm de H2o). la presión de salida del lCR puede estar elevada hasta en el 70% de los casos. las anomalías bioquímicas del lCR son por lo general mínimas y pueden consistir en hipoglucorraquia e hi-perproteinorraquia discretas (48). En más de la mitad de los pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococócica la celularidad del lCR puede ser nor-mal o presentar tan sólo mínimos cambios (pleocitosis < 20 células/mm3). El aumento de celularidad en caso de evidenciarse suele ser de predominio mononuclear. Ello ocurre a diferencia de los pacientes sin infección por el VIH en los que la celularidad del lCR se en-cuentra más elevada (20-200 células/ mm3) y la hipo-glucorraquia e hiperproteinorraquia más marcada.

6.2. tinción de tinta china

El examen directo del lCR mediante tinción de tinta china puede poner en evidencia la característica presencia de la levadura encapsulada hasta en un 75% de los pacientes con meningitis criptococócica infecta-dos por el VIH (4,49-51). la positividad de la tinción

de la tinta china no puede ser utilizada para establecer un diagnóstico definitivo de meningitis criptococócica, pero puede ser de valiosa ayuda para dirigir la estrate-gia terapéutica y guiar la dirección de nuevas explora-ciones diagnósticas.

6.3. Detección del antígeno capsular de C. neoformans

la detección del antígeno capsular de C. neoformans mediante la prueba de aglutinación con partículas de látex sensibilizadas en suero, lCR, orina e incluso en muestras respiratorias es de gran utilidad en el diagnóstico de la enfermedad criptococócica. En casos de meningitis crip-tococócica confirmada la sensibilidad de la prueba es del 93%-99%. la titulación del antígeno en lCR en pacien-tes infectados por el VIH suele ser alta con una mediana de 1/1024, a diferencia de lo que ocurre en pacientes no infectados por el VIH en los que la mediana del título del antígeno en lCR se sitúa entre 1/16 y 1/32. los resultados falsos positivos de la detección del antígeno capsular son raros (< 1%) en pacientes con títulos iguales o inferiores a 1/8 y excepcionales en pacientes con títulos superiores. En cualquier caso hay que tener en cuenta que pueden producirse falsos positivos en infecciones diseminadas por Trichosporum beigelii o Capnocytophaga canimor-sus, y en algunas neoplasias y conectivopatías (52). Tam-bién se pueden producir falsos negativos por el llamado fenómeno prozona (muestras positivas que no aglutinan a menos que sean diluidas a títulos más altos) pero éstos son extremadamente infrecuentes (6,26,36,53,54) y se pueden evitar con una mayor dilución de la muestra o con el tratamiento de la muestra con pronasa. la titulación del antígeno de C. neoformans en lCR se ha correlacionado con el número de microorganismos, y su medición seriada puede ser útil para monitorizar la respuesta al tratamiento y predecir la aparición de recidivas. la estabilización o el aumento en dos o más diluciones en lCR en la fase aguda de la enfermedad puede predecir un fracaso al tratamiento, y el aumento del título de antígeno durante la fase de man-tenimiento se relaciona con la aparición de recidivas (55).

la detección del antígeno capsular de C. neofor-mans en suero de pacientes infectados por el VIH con enfermedad criptococócica tiene una sensibilidad de al-rededor del 99%. dada su alta sensibilidad un resultado

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negativo del mismo reduciría sensiblemente la probabi-lidad de enfermedad por C. neoformans. Por este motivo se ha propuesto su empleo como prueba de cribaje para enfermedad criptococócica, sin embargo existe gran controversia respecto a ello y su uso rutinario para des-cartar enfermedad criptococócica no es recomendado. Hay que tener en cuenta que en pacientes infectados por el VIH con cefalea y fiebre, un resultado positivo del an-tígeno no supone el diagnóstico definitivo de enferme-dad por C. neoformans, sino que debe servir para orien-tar la estrategia terapéutica y las nuevas exploraciones diagnósticas que permitan confirmar la enfermedad. La monitorización de los títulos de antígeno de C. neofor-mans en suero no son útiles para evaluar la respuesta al tratamiento ni la posibilidad de recidivas. En pacientes con meningitis criptococócica los títulos de antígeno en suero suelen ser superiores a los obtenidos en lCR.

6.4. Aislamiento de C. neoformans en medios de cultivo

El diagnóstico definitivo de enfermedad criptococóci-ca requiere la detección del microorganismo en cultivos de fluidos o tejidos corporales. El medio de cultivo más habitual es el agar Sabouraud sin clorhexidina en el que puede crecer la levadura al cabo de tres a cuatro días. En pacientes infectados por el VIH con meningitis cripto-cocócica el cultivo del lCR resulta positivo hasta en un 90% en los casos. Para obtener una buena rentabilidad se debe cultivar el sedimento centrifugado de al menos 5 ml de lCR. En pacientes no infectados por el VIH con enfermedad criptococócica los hemocultivos resultan po-sitivos en menos de un tercio de los casos. Sin embargo en pacientes con SIdA los hemocultivos pueden resultar positivos hasta en un 66-80% de los pacientes (3, 6, 26).

En pacientes infectados por el VIH con enfermedad criptococócica los cultivos de esputo pueden ser posi-tivos en ausencia de hallazgos patológicos en la radio-logía de tórax y de síntomas respiratorios. Asimismo, los cultivos de orina suelen ser positivos aunque rara vez se pone de manifiesto el compromiso del parénqui-ma renal. Por ello se deben efectuar cultivo de esputo y orina en todo paciente con evidencia o sospecha de criptococosis aún en ausencia de signos o síntomas que sugieran afectación pulmonar o genitourinaria.

6.5. técnicas de diagnóstico molecular

Idealmente las técnicas de diagnóstico molecular podrían constituir una buena alternativa para el diagnós-tico de enfermedad criptococócica que podrían obviar algunos de los inconvenientes de las técnicas clásicas de diagnóstico de la criptococosis. Se han ensayado téc-nicas de PCR para el diagnóstico de criptococosis (56), habiéndose señalado una alta sensibilidad y especifici-dad de las mismas en muestras pulmonares y de lCR. Pero la falta de experiencia y de estudios concluyentes desaconsejan que estas técnicas puedan ser utilizadas como métodos diagnósticos habituales (57).

7. tRAtAmIEnto

7.1. tratamiento antifúngico: evidencia derivada de ensayos clínicos

En la era pre-SIdA durante una década el tratamiento de elección de la meningitis criptococócica fue la com-binación de anfotericina B (0,3 mg/kg/día) con 5-fluci-tosina (150 mg/día), durante seis semanas, desde que un ensayo clínico randomizado demostró que, aunque esta pauta tenía la misma eficacia que anfotericina B sola a dosis de 0,4 mg/kg/día durante diez semanas, conseguía una más rápida esterilización del lCR (3,38). Posterior-mente un nuevo ensayo clínico evaluó la posibilidad de acortar el tiempo de tratamiento comparando un tiem-po de administración de anfotericina B y 5-flucitosina (5FC) a las dosis anteriores de seis semanas (tratamiento estándar) con cuatro semanas (3,38). las conclusiones del estudio fueron las siguientes, las pautas de cuatro y seis semanas eran equivalentes en sujetos de “bajo ries-go”, sin embargo la pauta de seis semanas resultaba más eficaz en sujetos de “alto riesgo”. Se definió como sujeto de bajo riesgo a pacientes sin enfermedad de base, con un recuento basal de células en lCR superior a 20 cé-lulas/ml, un nivel de antígeno de C. neoformans basal en lCR inferior a 1/32, con tinción de tinta china nega-tiva en el examen inicial de lCR, sin complicaciones neurológicas y que a las cuatro semanas del tratamiento un título de antígeno en lCR inferior a 1/8. El resto de situaciones fueron consideradas como de alto riesgo, in-cluyendo la coincidencia de infección por el VIH.


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los primeros estudios realizados en pacientes in-fectados por el VIH fueron pequeñas series retrospec-tivas de pacientes tratados con las pautas utilizadas en los enfermos sin infección por el VIH (49,50). Uno de estos estudios retrospectivos que incluyó a 89 pacien-tes infectados por el VIH con meningitis criptococóci-ca observó que el uso de 5FC no mejoraba la eficacia de anfotericina B (4). Ello motivó que durante algún tiempo y pese a la debilidad de la evidencia, muchos pacientes infectados por el VIH con meningitis cripto-cocócica fueran tratados solo con anfotericina B.

Dos ensayos clínicos compararon la eficacia de fluco-nazol e itraconazol, con la de anfotericina B más 5FC en el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacien-tes con infección por el VIH (58,59). En ambos estudios la combinación de anfotericina B más 5FC obtuvo mayo-res tasas de respuesta que fluconazol e itraconazol (100% vs 43% y 90% vs 36% respectivamente). Por el contrario, un ensayo clínico randomizado que comparó la eficacia de anfotericina B a bajas dosis (0,3 mg/día) y sin 5FC con fluconazol (200 mg/día) durante diez semanas, obtuvo unas bajas tasas de respuesta en ambos grupos (40% y 34% respectivamente) (60). Estos pobres resultados obte-nidos con el uso de anfotericina B a bajas dosis y sin 5FC contrastan con los resultados de otros estudios en los que anfotericina B se utilizó en combinación a 5FC (58, 59).

Un estudio piloto que incluyó a 32 pacientes infectados por el VIH con meningitis criptococócica que evaluó la asociación de fluconazol (400 mg/día) más 5FC (150 mg/kg/día) durante diez semanas, obtuvo una tasa de respues-ta del 63% (61, 62). otros estudios, aún no publicados, también han explorado la eficacia de esta pauta (61, 62).

Un estudio piloto evaluó la eficacia de una nueva estrategia de tratamiento de la meningitis criptococóci-ca, consistente en la asociación de anfotericina B a altas dosis (1 mg/kg/día) en asociación con 5FC (100-150 mg/kg/día) durante dos semanas (fase de inducción), siguiendo con fluconazol o itraconazol posteriormente, obteniendo una tasa de respuesta del 93% (63).

Posteriormente, un ensayo clínico randomizado evaluó la eficacia de la estrategia de inducción mantenimiento. La

primera fase del estudio evaluó la utilidad de 5FC en la fase de inducción del tratamiento. de este modo, los pacientes fueron randomizados a recibir anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/día asociada o no a 5FC (100 mg/kg/día) durante dos semanas. En la segunda fase del estudio se evalúo la efica-cia de fluconazol e itraconazol en la fase de mantenimiento. Así, los pacientes fueron randomizados a recibir fluconazol o itraconazol durante ocho semanas a partir de la finaliza-ción de la fase de inducción (34). El estudio obtuvo una baja mortalidad tanto durante la fase de inducción (mortalidad precoz 5,5%) como durante la fase de mantenimiento (mor-talidad tardía 3,8%). Aunque no se obtuvieron diferencias en cuanto a eficacia en ninguna de las comparaciones, se pudo comprobar cómo asociar 5FC a anfotericina B du-rante la fase de inducción, aumentaba la probabilidad de esterilización del LCR a las dos semanas, y que fluconazol resultaba más eficaz que itraconazol en cuanto a tasas de es-terilización del lCR a las diez semanas (34). Por último, un estudio reciente que comparó la eficacia en el tratamiento de la meningitis criptococócica en pacientes infectados por el VIH de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) sola o asociada a 5FC (100 mg/kg/día), fluconazol (400 mg/día) o ambos comprobó que la capacidad de esterilización del lCR era superior con la combinación de anfotericina B más 5FC que con el resto de las combinaciones (64).

la disponibilidad de formulaciones lipídicas de an-foterina B abrió un nuevo campo en la investigación del tratamiento de la meningitis criptococócica. Un estudio no randomizado que evaluó la eficacia de anfotericina B lipo-somal (3 mg/kg/día durante seis semanas) comprobó una tasa de curación del 63% y una mortalidad del 16% (65). Posteriormente en un ensayo clínico randomizado se com-paró la eficacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) y anfote-ricina B liposomal (4 mg/kg/día) (66,67) en el tratamiento de la meningitis criptococócica de pacientes infectados por el VIH. las tasas de curación, mortalidad y esterilización del lCR a las diez semanas fueron similares en ambos grupos. En otro ensayo clínico randomizado que incluyó a un pequeño número de pacientes se comparó la eficacia de anfotericina B (0,7 mg/kg/día) y de distintas dosis de anfo-tericina B en complejo lipídico (1, 2, 2,5 y 5 mg/kg/día) en el tratamiento de la meningitis criptococócica de pacientes infectados por el VIH. En este estudio tampoco se pudo comprobar que anfotericina B en complejo lipídico me-

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jorase los resultados de anfotericina B convencional (68). las diferencias de coste entre las formulaciones lipídicas de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no mejoren la eficacia obtenida con esta última, justifican que anfotericina B convencional deba ser con-siderada como la formulación de anfotericina de elección para el tratamiento de la meningitis criptococócica (69).

7.2. tratamiento antifúngico: recomendaciones

El tratamiento de elección de la meningitis criptoco-cócica consiste en una fase de inducción de dos semanas con anfotericina B a dosis de 0,7 mg/kg/día en combina-ción o no con 5-flucitosina (5FC) a dosis de 100 mg/kg/día seguido una fase de consolidación del tratamiento con fluconazol a dosis de 400 mg/día durante ocho se-manas más o hasta que el cultivo de lCR sea estéril. Esta pauta obtiene una baja mortalidad (menor del 10%) y una respuesta microbiológica de aproximadamente el 70% (34, 70). la adición de 5FC no mejora el pronóstico a corto plazo de la meningitis criptococócica pero dismi-nuye el riesgo de recidivas de la enfermedad y además es bien tolerada cuando se administra por un periodo de tan solo dos semanas (34, 70).

la dosis de anfotericina B en complejo lipídico para el tratamiento de la meningitis por criptococo no ha sido aún determinada. la anfotericina B liposomal ha sido ad-ministrada a dosis de 4 mg/kg/día (66,70). las diferencias de coste entre las formulaciones lipídicas de anfotericina B y anfotericina B convencional y el hecho de que no me-joren la eficacia obtenida con esta última, justifican que anfotericina B convencional deba ser considerada como la formulación de anfotericina de elección para el trata-miento de la meningitis criptococócica (69).

El empleo de pautas de combinación de fluconazol (61) solo se recomienda como alternativa al tratamien-to estándar en caso de intolerancia o falta de respuesta al tratamiento estándar (69).

7.3. tratamiento de la hipertensión endocraneal

La hipertensión intracraneal, definida como una presión de apertura de lCR mayor de 200 mm H20

medida con el paciente en posición de decúbito lateral (71), es un importante factor que contribuye a la mor-bilidad y mortalidad de los pacientes con meningitis criptococócica (72). El aumento de la presión intracra-neal puede causar que los pacientes experimenten un deterioro clínico a pesar de haber conseguido una ade-cuada respuesta microbiológica. Este deterioro clínico es motivado por la presencia de edema cerebral que es más frecuente en aquellos pacientes que presentan una presión de salida de lCR superior a 200 mm H20 y ensombrece el pronóstico de los pacientes (34, 67). En un ensayo clínico que incluyó a un elevado número de pacientes la mayor parte de las muertes (93%) se pro-dujeron en las dos primeras semanas de tratamiento. Sin embargo entre las personas que fallecieron entre las semanas tres y diez del tratamiento, el 40% de las causas de la muerte estuvieron relacionadas con el au-mento de la presión intracraneal (67).

El tratamiento inicial para reducir la presión intra-craneal debe ser la realización de punciones lumbares repetidas diariamente. Se debe considerar la realización de un shunt de lCR en aquellos pacientes con intoleran-cia a la realización de punciones lumbares diarias o en aquellos en los que no se aprecie mejoría de los signos o síntomas de edema cerebral a pesar de éstas. Aceta-zolamida no ha demostrado utilidad en el manejo de la hipertensión intracraneal de la meningitis criptococóci-ca. Al contrario, un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, tuvo que interrumpirse prematuramente por los efectos adversos graves en los pacientes que recibieron acetazolamida (73).

7.4. monitorización de la respuesta

En pacientes con buena respuesta clínica al tratamien-to no se considera necesaria la repetición de punciones lumbares que solo tengan como objeto comprobar que se está produciendo un aclaramiento de C. neoformans.

Como hemos comentado anteriormente, la determi-nación seriada de antígeno criptococócico en suero no es útil en el seguimiento de los pacientes ya que se ha comprobado que los cambios en el título de antígeno en suero no se correlacionan con la respuesta clínica (55).


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la determinación seriada de antígeno criptococóci-co en lCR en cambio sí ayuda a predecir la posibilidad de recidivas. Sin embargo, como hemos comentado anteriormente su determinación rutinaria en pacientes, que por otro lado experimentan una buena evolución clínica, no es recomendada de rutina porque requiere la realización de repetidas punciones lumbares.

la realización de test de susceptibilidad a los anti-fúngicos no son recomendados rutinariamente ya que la resistencia de C. neoformans a anfotericina y fluco-nazol son muy raras, y las técnicas no han sido estan-darizadas para este propósito (88).

7.5. monitorización de efectos adversos

los pacientes que reciben tratamiento con anfote-ricina B deben ser monitorizados para evaluar la exis-tencia de nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas. El aporte suplementario de fluidos puede reducir el riesgo de nefrotoxicidad durante el tratamiento. las reacciones adversas agudas relacionadas con la administración de anfotericina (fiebre, escalofríos, hipotensión ortostática, hipotensión, taquicardia, cefalea, vómitos...) pueden ser mejoradas con el empleo de acetaminofen, difenhidra-mina, o corticosteroides administrados aproximadamen-te 30 minutos antes de comenzar la infusión (88).

Los pacientes con insuficiencia renal deberían idealmente monitorizar los niveles séricos de 5FC para prevenir la aparición de toxicidad medular y gastroin-testinal. Para ello resulta más útil determinar la con-centración pico de 5FC (dos horas tras la administra-ción oral) que debe ser inferior a 100 mg/ml (69).

A pesar de que la hepatotoxicidad por fluconazol es rara, en los pacientes tratados con este antifúngico debe rutinariamente realizarse la evaluación de bioquí-mica hepática.

7.6. fracaso terapéutico

Se define fracaso terapéutico como todo deterioro clínico de un paciente a pesar de estar recibiendo una terapia adecuada, la ausencia de mejoría de los sínto-

mas después de dos semanas de tratamiento o la recaí-da de los síntomas después de haber conseguido una respuesta inicial. En esta definición se asume que el au-mento de la presión intracraneana está siendo adecua-damente tratado de la forma descrita anteriormente. En esta situación está indicada la realización de un nuevo examen de lCR que permita evaluar si la presión intra-craneal ha aumentado o no, y permita evaluar si se ha producido la respuesta microbiológica al tratamiento.

la terapia óptima en pacientes con fracaso terapéutico es desconocida. Parece razonable recomendar el uso de anfotericina B con o sin 5FC en aquellos pacientes que hayan sido tratados con fluconazol desde el inicio del tra-tamiento, manteniendo el tratamiento hasta que se veri-fique una respuesta clínica. La asociación de fluconazol (400-800 mg/día) a altas dosis y 5FC (100-150 mg/kg/día) también podría ser una alternativa. Voriconazol tie-ne una excelente actividad in vitro frente a Cryptococcus spp. (74-81) y ha demostrado eficacia en el tratamiento de meningitis criptococócica en modelo animal y en pa-cientes con meningitis criptococócica que han fracasado a otros tratamientos antifúngicos (82-84). Por ello puede ser una buena alternativa en caso de fracaso o intoleran-cia al tratamiento estándar (69). las dosis de voriconazol recomendadas para el tratamiento de la meningitis cripto-cocócicas son, en caso de que se administre por vía intra-venosa, 6 mg/kg/12h, dos dosis, seguidas de 4 mg/kg/12 horas posteriormente (84). las dosis para su administra-ción por vía oral son 400 mg/12 horas, dos dosis, seguidas de 200 mg/12h ó 100 mg/12 horas posteriormente según el peso corporal sea o no superior a 40 kg (84).

8. PRofIlAxIs

8.1. Prevención de las recidivas: profilaxis secundaria

En ausencia de terapia de mantenimiento la meningitis criptococócica tiene una elevada tasa de recidiva en pa-cientes infectados por el VIH que alcanza al 50-70%, muy superior a la observada en pacientes no infectados por el re-trovirus (50, 85). El tratamiento de mantenimiento o profi-laxis secundaria, en los pacientes con SIdA, ha demostrado que es capaz de reducir la tasa de recidivas (86). diversos estudios han demostrado la utilidad de fluconazol (200 mg/

Capítulo 5

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día) en la profilaxis secundaria de la infección criptococó-cica (6, 26, 87), reduciendo la frecuencia de recidivas al 2-4%. otros fármacos que han demostrado utilidad en esta indicación son anfotericina B (1 mg/kg/semana), con un porcentaje de recaídas del 17% (48) e itraconazol (200 mg/ día), con una tasa de recidiva del 23% (88).

Recomendaciones: los pacientes con criptococosis que han completado la terapia inicial deben seguir re-cibiendo tratamiento de forma indefinida (profilaxis se-cundaria o terapia crónica de mantenimiento) hasta que se consiga la restauración del sistema inmune como con-secuencia de la realización del tratamiento antirretroviral (69). Fluconazol es el fármaco de elección para esta indi-cación ya que ha demostrado mayor eficacia que itracona-zol para prevenir la aparición de recidivas (48, 89).

8.2. Retirada de la profilaxis secundaria

los resultados de diversos estudios observacionales sugieren que es posible retirar la profilaxis secundaria frente a C. neoformans en aquellos pacientes que habien-do completado seis meses de tratamiento, se encuentren asintomáticos y hayan alcanzado cifras de linfocitos Cd4+ mayor de 100-200 células/mm3 en respuesta al TARgA. Sin embargo, hasta la fecha los estudios reali-zados no han sido concluyentes (68, 86, 90-96).

Recomendaciones: no disponemos de los estudios necesarios para realizar una recomendación conclu-yente respecto a los criterios de retirada de la profilaxis secundaria anticriptococócica. Se ha sugerido que se podría retirar la profilaxis secundaria en aquellos pa-cientes que permanecen asintomáticos respecto a la criptococosis y que hayan conseguido una respuesta inmunológica mantenida en respuesta al tratamien-to antirretroviral, definida como el incremento de las cifras absolutas de linfocitos Cd4+ por encima de 100-200 células/mm3 durante al menos seis meses y en al menos dos determinaciones (86). Se ha sugeri-do que podría ser conveniente realizar un examen de lCR para comprobar la negatividad del cultivo y del antígeno criptococócico antes de tomar la decisión de retirar la profilaxis secundaria, incluso si el paciente se encuentra asintomático (69).

8.3. Reinicio de la profilaxis secundaria

En aquellos pacientes con antecedente de enfermedad criptococócica en los que se haya realizado una retirada de la profilaxis secundaria tras haber realizado un trata-miento correcto y haberse comprobado una restauración inmunológica, se debe reiniciar la profilaxis secundaria si las cifras absolutas de linfocitos Cd4+ vuelven a dismi-nuir por debajo de 100-200 células/mm3 (97).

8.4. Profilaxis primaria

diversos estudios retrospectivos (90, 98) y ensayos clínicos randomizados (99, 100) han demostrado que fluconazol e itraconazol reducen el riesgo de enferme-dad criptococócica en pacientes con infección por el VIH avanzada. Sin embargo no se recomienda la reali-zación de profilaxis primaria anticriptococócica de for-ma rutinaria por la infrecuencia de la enfermedad, la ausencia de beneficio en la supervivencia, el riesgo de efectos adversos del tratamiento prolongado, interac-ciones y resistencia, y el alto coste de la medida (97).

8.5. situaciones especiales

El tratamiento de la criptococosis en mujeres emba-razadas es el mismo que para mujeres no gestantes. la potencial teratogenicidad de fluconazol e itraconazol aconsejan evitar su uso durante el primer trimestre del embarazo, prefiriéndose el uso de anfotericina B (69).

En caso de que una mujer que se encuentra reci-biendo profilaxis secundaria con fluconazol o itracona-zol quede embarazada se debe considerar la retirada o sustitución de estos fármacos durante el primer trimes-tre para evitar el efecto teratógeno de dichos fármacos, especialmente en el caso de que la gestante presente ci-fras de linfocitos Cd4+ superiores a 100 células/mm3.

la 5FC ha demostrado potencial teratogénico en modelo animal, aunque a dosis muy superiores a las utilizadas en la clínica (101). no existen datos sobre su uso durante el primer trimestre del embarazo. Por estos motivos se debe reservar el uso de 5FC durante el embarazo a situaciones en las que su utilización se encuentre claramente justificada (69).


94

Bibiografía

1. levitz SM. The ecology of Cryptococcus neoformans and the epidemiology of cryptococcosis. Rev Infect dis. 1991; 13:1163-9.

2. Kaplan MH, Rosen PP, Armstrong d. Cryptococcosis in a cancer hospital: clinical and pathological corre-lates in forty-six patients. Cancer. 1977;39:2265-74.

3. dismukes WE, Cloud g, gallis HA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis with combination ampho-tericin B and flucytosine for four as compared with six weeks. N Engl J Med. 1987; 317:334-41.

4. Chuck Sl, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syn-drome. n Engl J Med. 1989; 321:794-9.

5. Pedrol E, Mallolas J, gonzález-Clemente JM, et al. Cryptococcosis: presentation of 26 cases. Med Clin (Barc). 1992; 98:361-5.

6. Mitchell Tg, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIdS-100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:515-48.

7. Wilson dE, Bennett JE, Bailey JW. Serologic grouping of Cryptococcus neoformans. Proc Soc Exp Biol Med. 1968; 127:820-3.

8. gottesdiener KM. Transplanted infections: donor-to-host transmission with the allograft. Ann Intern Med. 1989; 110:1001-16.

9. Sukroongreung S, nilakul C, Ruangsomboon o, Chuakul W, Eampokalap B. Serotypes of Cryptococ-cus neoformans isolated from patients prior to and during the AIdS era in Thailand. Mycopathologia. 1996; 135:75-8.

10. dromer F, Varma A, Ronin o, Mathoulin S, dupont B. Molecular typing of Cryptococcus neoformans serotype d clinical isolates. J Clin Microbiol. 1994; 32:2364-71.

11. gonzález CE, Shetty d, lewis ll, Mueller BU, Pizzo PA, Walsh TJ. Cryptococcosis in human immuno-deficiency virus-infected children. Pediatr Infect Dis J. 1996; 15:796-800.

12. Glaser JB, Garden A. Inoculation of cryptococcosis without transmission of the acquired immunodeficien-cy syndrome. n Engl J Med. 1985; 313:266.

13. Mitchell dH, Sorrell TC, Allworth AM, et al. Cryptococcal disease of the CnS in immunocompetent hosts: influence of cryptococcal variety on clinical manifestations and outcome. Clin Infect Dis. 1995; 20:611-6.

14. Smith dK, neal JJ, Holmberg Sd. Unexplained opportunistic infections and Cd4+ T-lymphocytopenia without HIV infection. An investigation of cases in the United States. The Centers for disease Control Idiopa-thic Cd4+ T-lymphocytopenia Task Force. n Engl J Med. 1993; 328:373-9.

15. duncan RA, von Reyn CF, Alliegro gM, Toossi Z, Sugar AM, levitz SM. Idiopathic Cd4+ T-lympho-cytopenia-four patients with opportunistic infections and no evidence of HIV infection. n Engl J Med. 1993; 328:393-8.

16. Breen JF, lee IC, Vogel FR, Friedman H. Cryptococcal capsular polysaccharide-induced modulation of murine immune responses. Infect Immun. 1982; 36:47-51.

17. Wang Y, Aisen P, Casadevall A. Cryptococcus neoformans melanin and virulence: mechanism of action. Infect Immun. 1995; 63:3131-6.

Capítulo 5

95

18. Wang Y, Casadevall A. Susceptibility of melanized and nonmelanized Cryptococcus neoformans to nitro-gen- and oxygen-derived oxidants. Infect Immun. 1994; 62:3004-7.

19. Polacheck I, Platt Y, Aronovitch J. Catecholamines and virulence of Cryptococcus neoformans. Infect Immun. 1990; 58:2919-22.

20. Jacobson ES, Jenkins nd, Todd JM. Relationship between superoxide dismutase and melanin in a patho-genic fungus. Infect Immun. 1994; 62:4085-6.

21. neilson JB, Fromtling RA, Bulmer gS. Cryptococcus neoformans: size range of infectious particles from aerosolized soil. Infect Immun. 1977; 17:634-8.

22. Bulmer GS. Twenty-five years with Cryptococcus neoformans. Mycopathologia. 1990; 109:111-22.

23. Kwon-Chung KJ, Rhodes JC. Encapsulation and melanin formation as indicators of virulence in Crypto-coccus neoformans. Infect Immun. 1986; 51:218-23.

24. Wong B, Perfect JR, Beggs S, Wright KA. Production of the hexitol d-mannitol by Cryptococcus neofor-mans in vitro and in rabbits with experimental meningitis. Infect Immun. 1990; 58:1664-70.

25. diamond R. Cryptococcus neoformans. In: g Mandel, J Bennet y R dolin, editors. Principles and practice of infectious diseases. español ed. Buenos Aires- Argentina: Editorial Médica Panamericana, S.A; 1997. p. 2617-2627.

26. Saag M. Cryptococcosis and other fungal infections (histoplasmosis, coccidiomycosis). In: M Sande y P Volberding, editors. The medical management of AIdS. Philadelphia: WB Saunders Company; 1997. p. 327-342.

27. Rex JH, larsen RA, dismukes WE, Cloud gA, Bennett JE. Catastrophic visual loss due to Cryptococcus neoformans meningitis. Medicine (Baltimore). 1993; 72:207-24.

28. lipson BK, Freeman WR, Beniz J, et al. optic neuropathy associated with cryptococcal arachnoiditis in AIdS patients. Am J ophthalmol. 1989; 107:523-7.

29. Walot I, Miller BL, Chang L, Mehringer CM. Neuroimaging findings in patients with AIDS. Clin Infect dis. 1996; 22:906-19.

30. Bayston R. Epidemiology, diagnosis, treatment, and prevention of cerebrospinal fluid shunt infections. neurosurg Clin n Am. 2001; 12:703-8, viii.

31. Fernández-Concepción o, Ariosa-Acuña MC, giroud-Benítez Jl, Pando-Cabrera A, garcía-Fidalgo JA, Mestre-Miguélez R. Cryptococcosis of the central nervous system. A report of five cases. Rev Neurol. 2000; 30:935-8.

32. Malessa R, Krams M, Hengge U, et al. Elevation of intracranial pressure in acute AIdS-related cryptococ-cal meningitis. Clin Investig. 1994; 72:1020-6.

33. Megson GM, Stevens DA, Hamilton JR, Denning DW. D-mannitol in cerebrospinal fluid of patients with AIdS and cryptococcal meningitis. J Clin Microbiol. 1996; 34:218-21.

34. van der Horst C, Saag M, Cloud g. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1997; 337:15-21.

35. Mathews VP, Alo Pl, glass Jd, Kumar AJ, McArthur JC. AIdS-related CnS cryptococcosis: radiologic-pathologic correlation. AJnR Am J neuroradiol. 1992; 13:1477-86.


96

36. diamond R. Cryptococcus neoformans. In: g Mandel, editor.; 1995.

37. Tien Rd, Chu PK, Hesselink JR, duberg A, Wiley C. Intracranial cryptococcosis in immunocompromised patients: CT and MR findings in 29 cases. AJNR Am J Neuroradiol. 1991; 12:283-9.

38. Bennett JE, dismukes WE, duma RJ, et al. A comparison of amphotericin B alone and combined with flucytosine in the treatment of cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 1979; 301:126-31.

39. Seaton RA, naraqi S, Wembri JP, Warrell dA. Predictors of outcome in Cryptococcus neoformans var. gattii meningitis. Qjm. 1996; 89:423-8.

40. Cameron Ml, Bartlett JA, gallis HA, Waskin HA. Manifestations of pulmonary cryptococcosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Rev Infect Dis. 1991; 13:64-7.

41. Chechani V, Kamholz Sl. Pulmonary manifestations of disseminated cryptococcosis in patients with AIdS. Chest. 1990; 98:1060-6.

42. Zlupko gM, Fochler FJ, goldschmidt ZH. Pulmonary cryptococcosis presenting with multiple pulmonary nodules. Chest. 1980; 77:575.

43. Clark RA, greer dl, Valainis gT, Hyslop nE. Cryptococcus neoformans pulmonary infection in HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 1990; 3:480-4.

44. Pierard gE, Pierard-Franchimont C, Estrada JA, Rurangirwa A, dosal Fl. Cutaneous mixed infections in AIdS. Am J dermatopathol. 1990; 12:63-6.

45. denning dW, Armstrong RW, Fishman M, Stevens dA. Endophthalmitis in a patient with disseminated cryptococcosis and AIdS who was treated with itraconazole. Rev Infect dis. 1991; 13:1126-30.

46. larsen RA, Bozzette S, McCutchan JA, Chiu J, leal MA, Richman dd. Persistent Cryptococcus neo-formans infection of the prostate after successful treatment of meningitis. California Collaborative Treatment group. Ann Intern Med. 1989; 111:125-8.

47. Bozzette SA, larsen RA, Chiu J, et al. Fluconazole treatment of persistent Cryptococcus neoformans prostatic infection in AIdS. Ann Intern Med. 1991; 115:285-6.

48. Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococcal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The NIAID AIdS Clinical Trials group and Mycoses Study group. n Engl J Med. 1992; 326:793-8.

49. Kovacs JA, Kovacs AA, Polis M, et al. Cryptococcosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1985; 103:533-8.

50. Zuger A, louie E, Holzman RS, Simberkoff MS, Rahal JJ. Cryptococcal disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med. 1986; 104:234-40.

51. gal AA, Evans S, Meyer PR. The clinical laboratory evaluation of cryptococcal infections in the acquired immunodeficiency syndrome. Diagn Microbiol Infect Dis. 1987; 7:249-54.

52. Heelan JS, Corpus l, Kessimian n. False-positive reactions in the latex agglutination test for Cryptococ-cus neoformans antigen. J Clin Microbiol. 1991; 29:1260-1.

53. guerrero A, navas E, Redondo E, Hermida JM, Sánchez-Sousa A. Criptococosis. diagnóstico clínico y experiencia en la era del SIdA. Rev Iberoamericana de Micología 1994; 11:77-80.

Capítulo 5

97

54. Berenguer J. diagnóstico de laboratorio de la criptococosis. Rev Iberoamericana de Micología. 1996; 12:s82-s83.

55. Powderly Wg, Cloud gA, dismukes WE, Saag MS. Measurement of cryptococcal antigen in serum and cerebrospinal fluid: value in the management of AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis. 1994; 18:789-92.

56. Rappelli P, Are R, Casu g, Fiori Pl, Cappuccinelli P, Aceti A. development of a nested PCR for detection of Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid. J Clin Microbiol. 1998; 36:3438-40.

57. Iyer RS, Banker dd. Cryptococcal meningitis in AIdS. Indian J Med Sci. 2002; 56:593-7.

58. Larsen RA, Leal MA, Chan LS. Fluconazole compared with amphotericin B plus flucytosine for crypto-coccal meningitis in AIdS. A randomized trial. Ann Intern Med. 1990; 113:183-7.

59. De Gans J, Portegies P, Tiessens G. Itraconazole compared with anphotericin B plus flucytosine in AIDS patients with cryptococcal meningitis. AIdS. 1992; 6:185-90.

60. Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treat-ment of acute AIdS-associated cryptococcal meningitis. The nIAId Mycoses Study group and the AIdS Clinical Trials group. n Engl J Med. 1992; 326:83-9.

61. Larsen RA, Bozzette SA, Jones BE, et al. Fluconazole combined with flucytosine for treatment of crypto-coccal meningitis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1994; 19:741-5.

62. Milefchik E, leal MA, Haubrich R, Bozzete S, Tilles Jg, leedom JM. A phase II dose escalation trial of high dose fluconazole with and without flucytosine for AIDS associated cryptococcal meningitis. In: 4ª Conf Retroviruses oportunistic Infect; 1997.

63. de lalla F, Pellizer g, Vaglia A, Manfrin V, Franzetti M. Amphotericin B as primary therapy for crypto-coccosis in patients with AIdS; reliability of relatively high doses administered over a relatively short period. Clin Infect dis. 1995; 20:263-6.

64. Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W, et al. Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial. lancet. 2004; 363:1764-7.

65. Coker RJ, Viviani M, gazzard Bg, et al. Treatment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome) in 23 patients with AIdS. AIdS. 1993; 7:829-35.

66. leenders AC, Reiss P, Portegies P, et al. liposomal amphotericin B (AmBisome) compared with amphote-ricin B both followed by oral fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococcal meningitis. AIDS. 1997; 11:1463-71.

67. graybill JR, Sobel J, Saag M, et al. diagnosis and management of increased intracranial pressure in pa-tients with AIdS and cryptococcal meningitis. The nIAId Mycoses Study group and AIdS Cooperative Treat-ment groups. Clin Infect dis. 2000; 30:47-54.

68. Sungkanuparph S, Vibhagool A, Mootsikapun P, et al. Efavirenz-based regimen as treatment of advanced AIDS with cryptococcal meningitis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003; 33:118-9.

69. Mofenson lM, oleske J, Serchuck l, Van dyke R, Wilfert C. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CdC, the national Institutes of Health, and the Infectious diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2004; 53(RR-14):1-92.

70. Saag MS, graybill RJ, larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2000; 30:710-8.


98

71. Podzamczer d, Arribas JR, Mallolas J, Pena JM, Pulido F. Treatment of opportunistic infections among adult and adolescent patients infected with the human immunodeficiency virus in the era of highly active anti-retroviral therapy. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2001; 19:376-92.

72. Fessler Rd, Sobel J, guyot l, et al. Management of elevated intracranial pressure in patients with Crypto-coccal meningitis. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998; 17:137-42.

73. newton Pn, Thai le H, Tip nQ, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of acetazolamide for the treatment of elevated intracranial pressure in cryptococcal meningitis. Clin Infect dis. 2002; 35:769-72.

74. Chang WN, Huang CR, Lei CB, et al. Serotypes of clinical cerebrospinal fluid Cryptococcus neoformans isolates from southern Taiwan and their in vitro susceptibilities to amphotericin B, fluconazole, and voricona-zole. Jpn J Infect dis. 2004; 57:113-5.

75. van duin d, Cleare W, Zaragoza o, Casadevall A, nosanchuk Jd. Effects of voriconazole on Cryptococ-cus neoformans. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:2014-20.

76. Chandenier J, Adou-Bryn KD, Douchet C, et al. In vitro activity of amphotericin B, fluconazole and vori-conazole against 162 Cryptococcus neoformans isolates from Africa and Cambodia. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 2004; 23:506-8.

77. Pfaller MA, Messer SA, Boyken l, Hollis RJ, Rice C, Tendolkar S, diekema dJ. In vitro activities of vo-riconazole, posaconazole, and fluconazole againts 4169 isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program. diag Microbiol Infect dis. 2004; 48:201-5.

78. Pfaller MA, Zhang J, Messer SA, Brandt ME, Hajjeh RA, Jessup CJ, et al. In vitro activities of voricona-zole, fluconazole and Itraconazole againts 566 clinical isolates of Cryptococcus neoformans from the United States and Africa. Antimicrobial Agents Chemother. 1999; 43:169-71.

79. Nguyen MH, Yu CY. In vitro comparative efficacy of voriconazole and itraconazole againts fluconazole-sus-ceptible and resistant Cryptococcus neoformans isolates. Antimicrobial Agents Chemother. 1998; 42:471-2.

80. Aller A, Claro R, Castro C, Serrano C, Colom MF, Martín-Mazuelos E. Antifugal susceptibility of Cryp-tococcus neoformans isolates in HIV-infected patients to fluconazole, itraconazole and voriconazole in Spain: 1994-1996 and 1997-2005. Chemotherapy. 2007; 53:300-5.

81. Martinez lR, ntiamoah P, gacser A, Casadevall A, nosanchuk Jd. Voriconazole inhibits melatization in Cryptococcus neoformans. Antimicrobial Agents Chemother. 2007; 51:4396-400.

82. Serena C, Pastor FJ, Mariné M, Rodríguez MM, Guarro J. Efficacy of voriconazole in a murine model of cryptococcal central nervous system infection. JAC. 2007; 60:162-5.

83. Sabbatani S, Manfredi R, Pavoni M, Consales A, Chiodo F. Voriconazole proves effective in long-term treatment of a cerebral cryptococcoma in a chronic nephropathic HIV-negative patient, after fluconazole failu-re. Mycopathologia. 2004; 158:165-71.

84. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect dis. 2003; 36:1122-31.

85. dismukes WE. Management of cryptococcosis. Clin Infect dis. 1993; 17 Suppl 2:S507-12.

86. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK. guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons -2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2002; 51(RR-8):1-52.

Capítulo 5

99

87. Powderly Wg. Recent advances in the management of cryptococcal meningitis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1996; 22 Suppl 2:S119-23.

88. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIdS-associated cryptococcal meningitis. national Institute of Allergy and Infectious diseases Mycoses Study group. Clin Infect dis. 1999; 28:291-6.

89. Larsen RA. Editorial response: A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIdS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect dis. 1999; 28:297-8.

90. Alberg JA, Price RW, Heeren dM, Pearce RB, Bredt B. discontinuation of antifungal therapy for crypto-coccosis after immunological response to antiretroviral therapy. In: 7th Conference on retrovirus and opportu-nistic infection; San Francisco; 2000.

91. Kovacs JA, Masur H. Prophylaxis against opportunistic infections in patients with human immunodefi-ciency virus infection. n Engl J Med. 2000; 342:1416-29.

92. liu Z, Wang A, li T, Qin S, Sheng R. A clinical study of 26 cases of cryptococcal meningitis. Zhonghua nei Ke Za Zhi. 2002; 41:541-3.

93. dupont B, Crewe Brown HH, Westermann K, et al. Mycoses in AIdS. Med Mycol. 2000; 38 Suppl 1:259-67.


95. Rollot F, Bossi P, Tubiana R, et al. discontinuation of secondary prophylaxis against cryptococcosis in patients with AIdS receiving highly active antiretroviral therapy. AIdS. 2001; 15:1448-9.

96. Mussini C, Pezzotti P, Miró JM, et al. discontinuation of maintenance therapy for cryptococcal meningitis in patients with AIdS treated with highly active antiretroviral therapy: an international observational study. Clin Infect dis. 2004; 38:565-71.

97. Rivero A, Torre-Cisneros J, Martínez-Marcos FJ. Profilaxis de infecciones oportunistas en la era del trata-miento antirretroviral de gran actividad. En: Pachón J, Rivero A, Pujol E, coord. la infección por el VIH: guía práctica. 2ª edición. Sevilla: Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas; 2003. p. 335-52.

98. Pinner RW, Hajjeh RA, Powderly Wg. Prospects for preventing cryptococcosis in persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 1995; 21 Suppl 1:S103-7.

99. Powderly WG, Finkelstein D, Feinberg J, et al. A randomized trial comparing fluconazole with clotrima-zole troches for the prevention of fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. nIAId AIdS Clinical Trials group. n Engl J Med. 1995; 332:700-5.

100. Nightingale SD, Cal SX, Peterson DM, et al. Primary prophylaxis with fluconazole against systemic fungal infections in HIV-positive patients. AIdS. 1992; 6:191-4.

101. Chaube S, Murphy ML. The teratogenic effects of 5-fluorocytosine in the rat. Cancer Res. 1969; 29:554-7.

Capítulo 6

101

1. IntRoDuccIón

la aspergilosis invasora (AI) es una infección opor-tunista de evolución grave que ocurre en individuos inmunodeprimidos, especialmente en receptores de trasplantes, pacientes con tumores hematológicos trata-dos con quimioterapia o en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (1,2). Esta especial predisposi-ción se debe a que la principal barrera defensiva contra la invasión tisular por las hifas de Aspergillus spp. son los neutrófilos (3) y estos pacientes pueden presentar a lo largo de su evolución una intensa y prolongada neu-tropenia o, como en el caso de la enfermedad granulo-matosa crónica, importantes trastornos funcionales de dichas células. Aunque en menor medida, la AI afec-ta también a pacientes con infección por el VIH muy evolucionada (1,2,4). la menor incidencia con que la AI acontece en pacientes infectados por el VIH respec-to a otras situaciones de inmunocompromiso se debe a que la depleción de linfocitos Cd4+, que caracteriza la infección por el retrovirus, no supone un factor predis-ponente tan importante para el desarrollo de AI como lo es la neutropenia (1,2), al contrario de lo que ocurre con otras infecciones fúngicas (criptococosis, candidia-sis, histoplasmosis, etc.) más frecuentes en pacientes

con SIdA. Pese a ello la AI es una entidad que debe ser siempre sospechada en pacientes infectados por el VIH con un cuadro clínico compatible ya que su mortalidad es muy elevada y la supervivencia de los pacientes está relacionada con la rapidez con la que se efectúe el diag-nóstico y se instaure un tratamiento apropiado (1,4).

2. EPIDEmIoloGíA

2.1. frecuencia

la observación de casos de AI en los primeros años de la epidemia de SIdA provocó que la AI fuera inclui-da como enfermedades definitorias de caso de SIDA en la clasificación inicial elaborada por los Centers for Di-sease Control (CdC) en 1983 (5). no obstante, la escasa frecuencia con que la AI fue declarada en pacientes con SIdA durante el año siguiente (0,1%), determinó que en junio de 1984 fuese excluida como criterio definitorio de caso de SIdA (6). En los años posteriores no se produ-jo ninguna variación respecto a la incidencia de AI entre pacientes infectados por el VIH (7). Sin embargo a prin-cipios de la década de los noventa diversos estudios aler-taron sobre un incremento de su frecuencia (8-14). Este aumento de la incidencia de AI en pacientes infectados por

capítulo 6

ASpeRGilOSiS en pAcienTeS cOn inFecciÓn pOR el ViH

Fernando Lozano de León


102

el VIH fue atribuido a dos posibles factores, al aumento de la supervivencia de los enfermos de SIdA (lograda mer-ced al mejor manejo de las infecciones oportunistas y a la utilización de los primeros antirretrovirales), y al uso de fármacos potencialmente inductores de neutropenia o de defectos funcionales de los neutrófilos como corticoides, ganciclovir, cotrimoxazol, o la propia zidovudina (8-14). no obstante, la frecuencia de AI en tales estudios conti-nuó, en general, siendo menor del 1% (8-11). Sin embargo la incidencia de AI en series de necropsias de pacientes infectados por el VIH era sensiblemente mayor, alcan-zando cifras del 5-10% en diversas series (12,13). En un hospital de San Francisco en el que no se halló ninguna AI entre las 172 autopsias clínicas efectuadas a pacientes con SIdA durante el periodo 1981-89, se observaron 17 casos (7,8%) en las 178 necropsias que se efectuaron entre 1990 y 1995 (13). En España también se advirtió una tendencia emergente de la AI en dicho periodo. En este sentido, un estudio multicéntrico andaluz puso de manifiesto que 38 (97%) de los 39 casos de aspergilosis recopilados hasta 1996 en pacientes con infección por el VIH ocurrieron con posterioridad a 1990, y la mayoría de ellos durante el trienio 1994-96 (15). Además, en esa época se publicaron en España diversos casos de AI en pacientes con infección por el VIH (16-24), de tal forma que durante estos años la infección por el VIH llegó a constituir el segundo factor predisponente de AI en dos series procedentes de hospita-les españoles, por detrás del trasplante de órganos sólidos (25) o de las neoplasias hematológicas (26). de modo si-milar, en un estudio prospectivo realizado en 18 centros hospitalarios del área metropolitana de París durante el pe-riodo 1994-99, la infección por el VIH fue la tercera causa predisponente a AI, con una incidencia de 1,3 casos por 1.000 personas-año (27). Un estudio epidemiológico rea-lizado por los CdC, que incluyó a más de 35.000 adultos infectados por el VIH, reveló una incidencia de AI de 3,5 casos por 1.000 personas-año, que fue considerablemente mayor en pacientes diagnosticados de caso de SIdA (8,6 casos por 1.000 personas-año), en pacientes con cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 células/mm3 (10,2 casos por 1.000 personas año), o en pacientes que recibían fár-macos potencialmente inductores de neutropenia (27,7 casos por 1.000 personas-año) (28). Por último, durante el periodo 1987-95 la prevalencia de AI en niños con SIdA fue del 1,5% en una serie pediátrica norteamericana (29).

En contraste con la abundante información relativa a dicha época, apenas existen datos sobre la frecuencia de AI a partir de 1997, año en que se generalizó el uso del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TAR-gA) en los países desarrollados. Todo parece indicar que, al igual que ha sucedido en general con el resto de las infecciones oportunistas (30-32), la incidencia de AI también ha disminuido de forma drástica en pacientes infectados por el VIH que reciben TARgA. Actualmen-te, en los países desarrollados, la mayoría de los casos de AI que ocurren en pacientes infectados por el VIH suceden en pacientes que no realizan TARgA (33).

Sin embargo, con independencia de las oscilaciones temporales que haya sufrido la AI durante el transcurso de la epidemia de SIdA y de que puedan existir dife-rencias geográficas en su distribución mundial (algunos estudios sugieren que tiene una mayor incidencia en África y América que en Europa) (34,35), es muy pro-bable que la frecuencia real de esta entidad haya estado siempre infravalorada (36). Esta infravaloración de la incidencia de AI puede haberse debido a varios factores. la baja sospecha diagnóstica que suele tenerse de esta enfermedad en pacientes infectados por el VIH y la gran dificultad que entraña su diagnóstico podría haber pro-vocado que, de modo similar a lo que sucede con otros inmunodeprimidos (2,27,41) muchos casos de AI no hayan sido diagnosticados en vida (11-13,15,20,37,38-40) o constituyan un hallazgo necrópsico inesperado (11,39). También es muy probable que el número de diagnósticos post mortem de AI en pacientes infectados por el VIH esté infravalorado por el bajo número de ne-cropsias que se realizan en estos pacientes (36). Por úl-timo, al no ser considerada la AI una enfermedad defini-toria de caso de SIdA, podrían no haberse declarado un número no determinado de casos (4). de este modo, la verdadera incidencia de AI en pacientes infectados por el VIH sólo podría establecerse de forma adecuada si se empleasen sistemáticamente pruebas invasoras que per-mitieran diagnosticarla en vida y se realizasen un mayor número de necropsias clínicas en ellos (37).

En pacientes infectados por el VIH, Aspergillus fu-migatus es la especie responsable de AI en el 95% de los casos (38). otras especies, como A. flavus, A. níger

Capítulo 6

103

y A. terreus desempeñan, por tanto, un papel mucho menos relevante (42-44).

2.2. factores predisponentes

Por lo general la AI ocurre en pacientes infectados por el VIH que sufren una intensa depleción de linfocitos Cd4+ y que han sufrido otras infecciones oportunistas graves (8-24,28,29,37,39,42-46). En una amplia revisión de casos de AI en pacientes infectados por el VIH la me-diana de linfocitos Cd4+ fue 6 células/mm3 y el 95% de ellos tenía menos de 100 Cd4+/mm3 (38). En este senti-do, un estudio de casos y controles puso también de mani-fiesto que el desarrollo de AI en pacientes infectados por el VIH se asociaba a cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 30 células/mm3 (47). la existencia de los que se consi-deran “clásicos” factores predisponentes de esta entidad, como son la neutropenia y los tratamientos con corticoides o antibióticos de amplio espectro (8-13,15,37,39,42-46), pueden también estar presentes en pacientes infectados por el VIH con AI. de este modo en una revisión de casos de AI en pacientes infectados por el VIH se observó que el 39% de los pacientes presentaba neutropenia, el 31% había recibido antibioterapia de amplio espectro, y el 27% había sido tratado con corticoides (38). En concordancia con estos datos, la neutropenia (12,43,47) y el uso de es-teroides (47) resultaron ser factores predisponentes de AI en diversos estudios de casos y controles. Sin embargo, en numerosas series (8-10,14,15,29,37,48), un porcentaje considerable de pacientes infectados por el VIH con AI (33-72%) no presentaban ninguno de los factores pre-disponentes “clásicos” para la AI, por ello es importante tener en cuenta que la ausencia de los mismos no descarta en absoluto la posibilidad de AI en pacientes infectados por el VIH (4).

Una elevada proporción de pacientes infectados por el VIH con AI, que en las distintas series oscila entre el 63 y el 95% de los casos, han sufrido previamente una o más infecciones pulmonares producidas por otros patógenos oportunistas, especialmente Pneumocystis ji-rovecii y citomegalovirus (8,10,13-15,37-39,42-47,50). Por ello se ha sugerido que las infecciones pulmonares podrían actuar como factores predisponentes para el de-sarrollo de aspergilosis pulmonar invasora (API), ya sea por provocar disfunción en los macrófagos alveolares, que constituyen la primera línea defensiva contra las esporas inhaladas de Aspergillus spp. (1,2,49), o por la producción de cavidades y quistes pulmonares que pu-dieran ser colonizados por Aspergillus (2,8,14,38,44,47). En un estudio necrópsico se constató que más de la mi-tad de los pacientes infectados por el VIH que habían desarrollado API padecían fibrosis pulmonar por P. ji-rovecii. Por ello diversos autores han sugerido que la fibrosis provocada por P. jirovecii podría favorecer que Aspergillus, que coloniza con frecuencia el tracto respi-ratorio de estos pacientes (42,47,50), llegue a invadir el tejido pulmonar y a causar enfermedad (13).

En una serie se observó que el 81% de los pacientes con API habían recibido previamente aerosoles de pen-tamidina como profilaxis de la neumonía por P. jirove-cii (8). Por ello se ha sugerido que el uso de aerosoles de pentamidina pudiera constituir un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de API en pacientes infectados por el VIH (8). otros factores que mediante el desarro-llo de una disfunción de los macrófagos pulmonares pudieran favorecer el desarrollo de AI (9,44,45,51) son el tabaquismo, la inhalación de marihuana (que, además, puede transportar esporas de Aspergillus) y el abuso de alcohol (que inhibe in vitro la proliferación,

- Aspergilosis brocopulmonar• Aspergilosis pulmonar invasora• Aspergilosis traqueobronquial obstructiva• Aspergilosis traqueobronquial o pseudomembranosa necrotizante• Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica• Aspergiloma pulmonar

- Aspergilosis extrapulmonar localizada invasora- Aspergiloma extrapulmonar- Aspergilosis diseminada (≥ 2 órganos no contiguos ó 1 órgano más hemocultivo +)

tabla 1. Formas clínicas de aspergilosis en pacientes con infección por el VIH (1,4).


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maduración, y liberación de los neutrófilos). Estos fac-tores, sin embargo, no se asociaron a AI en un estudio de casos y controles (47), y, en cualquier caso, parecen tener mucha menor relevancia que los otros factores anteriormente mencionados (38).

Por último, es importante señalar que se han des-crito algunos brotes nosocomiales de API en pacien-tes con SIdA ingresados en hospitales en los que se efectuaban obras de remodelación (52,53). Por ello, en tales circunstancias, conviene aplicar a estos pacientes, especialmente si además tienen neutropenia, las mis-mas medidas preventivas de API que a otros enfermos inmunodeprimidos (1,2,54).


la AI puede afectar a cualquier parte del organis-mo, pero en la mayoría de las ocasiones se localiza en los pulmones (8-11,15,38,39,42-45,48), lo cual es lógico si se tiene en cuenta que el aparato respirato-rio constituye la puerta de entrada habitual para las esporas o conidias de Aspergillus. Éstas llegan hasta los alveolos pulmonares, donde los macrófagos, que constituyen la primera línea defensiva contra el hongo, tienen la misión de destruir las esporas, evitando que germinen y se transformen en hifas (49). Cuando éstas se originan, la activación del complemento atrae a los neutrófilos, que las destruyen (3). Si estos mecanismos fallan, las hifas invaden los tejidos a través de los vasos sanguíneos, dando lugar a trombosis, y ésta, a su vez, infartos isquémicos y necrosis pulmonar.

desde el punto de vista de su presentación clínica, la AI puede clasificarse en: 1) broncopulmonar, 2) ex-trapulmonar, y 3) diseminada (definida por la afecta-ción de dos o más órganos no-contiguos o de un solo órgano en presencia de fungemia). de la AI broncopul-monar existen, a su vez, varias formas clínicas (tabla 1) que comentaremos a continuación (1,4).

3.1. Aspergilosis pulmonar invasora

Es, con gran diferencia (80%), la forma clínica más común de aspergilosis broncopulmonar (8-11,14,15,17,

38,39,42-46,48). la expresión clínica de la API en pa-cientes con infección por el VIH es indistinguible de la de otros inmunodeprimidos, si bien aquéllos suelen tener una evolución más lenta que estos últimos. Esta enfermedad se manifiesta en la mayoría de las ocasiones con la tríada de fiebre, tos y disnea, aunque en la tercera parte de los casos cursa también con dolor torácico de características pleuríticas (8-10,14,15,38,39,44-46). la hemoptisis, el derrame pleural y las adenopatías hiliares son manifestaciones menos frecuentes que las anterior-mente citadas (8-10,38,44,46,55), y otras formas de pre-sentación, tales como neumotórax o empiema, son aún más raras (39,46,56).

los patrones más habituales de API en la radiografía simple de tórax son: infiltrados intersticiales o alveolares de distribución parcheada, cavidades y nódulos pulmo-nares (8-10,14,15,38,39,44-46) (figura 13). Todas estas manifestaciones radiológicas son indicativas de la exis-tencia de una enfermedad avanzada. En la tomografía computerizada (TC), particularmente en la de alta reso-lución, pueden observarse los denominados signos del halo y de la media luna (57), así como lesiones triangu-lares de base pleural (46), las cuales reflejan la existen-cia de infartos pulmonares ocasionados por la invasión vascular que caracteriza a esta enfermedad. El “signo del halo”, zona de atenuación que rodea a los infiltrados y que expresa la existencia de una hemorragia paren-quimatosa, aparece precozmente y es muy sugestivo de API, circunstancias que le confieren un gran valor diag-nóstico (57). lamentablemente, este signo es mucho menos frecuente en los pacientes con SIdA que en los individuos neutropénicos (38,46). Además, conviene te-ner presente que el signo del halo no es patognomónico de API, pues pueden provocarlo también otras infeccio-nes como la mucormicosis y las infecciones producidas por Fusarium spp. y por P. aeruginosa. El “signo de la media luna”, de aparición más tardía que el del halo, es una zona de densidad aérea que rodea a un nódulo pulmonar, traduciendo la existencia de una cavitación parenquimatosa (57). En la resonancia magnética (RM) con administración de gadolinio pueden observarse nó-dulos con aspecto de diana (centro hipointenso y rodete exterior hiperintenso), así como infiltrados de intensidad predominantemente aumentada y lesiones atenuadas, a

Capítulo 6

105

menudo con cavidades (58,59). En los niños, la presen-tación clínica y radiológica de la API es superponible a la de los adultos (29,60). la afectación pulmonar bilate-ral constituye un signo de diseminación de la enferme-dad y se asocia a un peor pronóstico de la misma (46).

3.2. Aspergilosis traqueobronquial

Con menor frecuencia que la API, los pacientes infec-tados por el VIH presentan también otras dos formas clí-nicas de aspergilosis broncopulmonar. Son las denomina-das aspergilosis traqueobronquial obstructiva (ATBo) y aspergilosis traqueobronquial invasora (ATBI). la pri-mera de ellas, muy similar clínicamente a la aspergilosis broncopulmonar alérgica que acontece en los individuos inmunocompetentes, da lugar, como su propio nombre indica, a una obstrucción de las vías aéreas sin invasión tisular concomitante. Clínicamente se caracteriza por la aparición de disnea aguda, sibilancias espiratorias, dolor torácico difuso, hipoxemia e infiltrados pulmonares bi-laterales (8,9,45,46). Estos infiltrados, representan zonas de atelectasia, aparecen más frecuentemente en los lóbu-los inferiores y suelen cambiar de localización (46). los pacientes que desarrollan ATBo expectoran a menudo moldes bronquiales mucosos que contienen numerosos Aspergillus. La fibrobroncoscopia pone de manifiesto la obstrucción de las vías aéreas por dichos moldes (46). Se ha publicado un caso de ATBo con impactación mucosa fatal en el contexto de un síndrome de reconstitución in-mune tras el inicio del TARgA (47).

la ATBI, también llamada aspergilosis pseudomem-branosa necrotizante se caracteriza por presentar placas, ulceraciones y pseudomembranas necróticas en las pare-des de la tráquea o los bronquios (8,9,14,15,23,45,48,62-64) y se origina a partir de la ATBo cuando las hifas de Aspergillus invaden las capas mucosa y submucosa de la vía respiratoria. Esta forma clínica acontece más fre-cuentemente en pacientes con infección por el VIH que en otros inmunodeprimidos, y supone el 5-10% de los casos de AI observados en estos pacientes (15,38). En sus fases evolutivas más tempranas la radiografía simple y la TC de tórax no presentan alteraciones o muestran a lo sumo atelectasias o placas en la pared traqueal. El diagnóstico de ATBI se realiza mediante biopsia trans-

bronquial, que pone en evidencia una invasión tisular por hifas septadas de Aspergillus. desde esta situación y mediante la invasión de los vasos sanguíneos locali-zados en la pared de la tráquea o los bronquios, se pue-de producir una aspergilosis diseminada sin que exista afectación pulmonar (45,62,64).

3.3. Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (APcc)

las manifestaciones clínico radiológicas de la APCC son similares a la aspergilosis necrotizante cró-nica que ocurre en los pacientes con EPoC. Se ma-nifiesta radiológicamente como infiltrados alveolares focales que se localizan especialmente en los lóbulos superiores (8,10,14,17,46,65) (figura 14). La evolución de estas lesiones suele ser más rápida en los pacientes con infección por el VIH que en los individuos inmu-nocompetentes (46). las lesiones pueden progresar a necrosis hemorrágica que se manifiesta radiológica-mente como una cavidad pulmonar. la APCC da lugar con frecuencia a hemoptisis, que puede resultar fatal (46). En algunos pacientes se ha observado una combi-nación de APCC y ATBI (66).

3.4. AsPERGIlomA

Es una masa aspergilar en forma de bola que se for-ma en el interior de una cavidad pulmonar preexistente originada por otras infecciones (1), como los quistes o neumatoceles producidos por P. jirovecii (15,67-69) (fi-guras 15,16,17,18). El aspergiloma constituye la forma menos común de aspergilosis pulmonar en los pacientes con infección por el VIH (9,10,67-74), aunque en una serie supuso el 19% de los casos de AI (15). Como en la APCC, su principal complicación es la hemoptisis, que puede ser masiva y mortal (69,71). la radiografía y la TC de tórax muestran una masa intracavitaria con el tí-pico signo de la media luna. El diagnóstico se confirma mediante la visualización de hifas septadas y cultivo de Aspergillus spp. en el material obtenido por punción-as-piración con aguja fina (PAAF) del interior de la cavidad habitada. Un estudio comparativo de los aspergilomas entre pacientes infectados y no infectados por el VIH, reveló que mientras que la progresión a API ocurre con


106

mucha mayor frecuencia entre pacientes infectados por el VIH, especialmente en aquellos que presentan cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 100 células/mm3, por el contrario, la hemoptisis resulta ser más habitual entre pacientes no infectados por el retrovirus (74). El manejo terapéutico del aspergiloma se comenta en el apartado de tratamiento.

3.5. AsPERGIlosIs ExtRAPulmonAR y DI-sEmInADA

Como se ha referido con antelación, la AI no sólo puede afectar al aparato respiratorio, sino también a cualquier órgano de la economía, bien sea de forma aislada o como parte de una enfermedad diseminada. La aspergilosis diseminada se define como la afecta-ción de dos o más órganos no-contiguos o de un solo órgano en presencia de hemocultivos positivos para Aspergillus spp. (1), ocurre aproximadamente en el 50% de los casos de afectación pulmonar (44) y suele diagnosticarse post mortem, pues aunque llegue a sos-pecharse en vida del paciente, lo habitual es que sólo se confirme en la necropsia (1).

la aspergilosis cerebral es la localización extra-pulmonar más común en los pacientes con SIdA, registrándose entre el 10 y el 30% de los casos (8,45,75). Sólo rara vez se presenta de forma aislada (44,75), sino que suele ocurrir en el contexto de una enfermedad diseminada, presentándose junto a la API (8,14,17,21,40,44,56,75-80), o como resultado de la extensión directa desde un foco rinosinusal u otomas-toideo (75). Sus manifestaciones clínicas son inespecí-ficas e incluyen: fiebre, alteraciones del estado mental, cefalea, parálisis de nervios craneales y periféricos, convulsiones y coma. la TC revela una o, más a me-nudo, múltiples lesiones hipodensas, bien delimitadas, que no suelen realzar con la administración de contraste ni producir efecto masa. Este cuadro clínico difiere del que caracteriza a la toxoplasmosis cerebral y al linfo-ma cerebral primario, principales causantes de lesiones intracraneales en el SIdA, en que dichas entidades rara vez cursan con fiebre o cefalea y en que los abscesos que provocan captan contraste y producen efecto masa (81). Pese a ello es imposible realizar el diagnóstico

etiológico sólo por medio de las técnicas de imagen. En la RM pueden observarse lesiones con baja señal de intensidad en T2, así como múltiples áreas hiperin-tensas, debidas a infartos y hemorragias. la presencia de estas lesiones isquémicas en el córtex deben hacer pensar en la posibilidad de una aspergilosis cerebral. El estudio bioquímico del líquido cefalorraquídeo suele ser anodino y su cultivo negativo. Cuando el SnC es su única localización, rara vez se sospecha la existencia de aspergilosis, por lo que suele ser un hallazgo ines-perado en una biopsia cerebral o en la necropsia. Por el contrario, la coexistencia de otras localizaciones de AI, en especial si el paciente presenta neutropenia o ha recibido tratamiento con corticoides, facilita mucho su sospecha clínica. El diagnóstico de certeza requiere la realización de una biopsia cerebral o la aspiración de un absceso, procedimientos que, dado el estado de gra-vedad que suelen presentar los pacientes que la sufren, a menudo no son factibles. la aspergilosis cerebral debe incluirse siempre en el diagnóstico diferencial de los abscesos cerebrales que presentan los pacientes con infección por el VIH avanzada (75).

otras localizaciones de aspergilosis extrapul-monar son la cardiaca (8,13,15,21,39,44,56,76,78-81,82), renal (8,13,14,15,21,22,39,40,44,56,83-89), rino-sinusal-orbitaria (11,15,44,48,62,90-95), ocular (96-98), otomastoidea (8,15,24,99-102), ótica (103), cutánea (15,29,104-110), tiroidea (19,21,39), pancreá-tica (21,80,111), esplénica (8,21,79), de partes blandas (112,113), ósea (15,114), ganglionar (8), oral (115), meníngea (15), medular (56), hepática (116), gastroin-testinal (117) y prostático-epidídimo-testicular (118). Estas manifestaciones de AI pueden presentarse de forma aislada o más comúnmente forman parte de un cuadro de aspergilosis diseminada (8,13,15,17,21,37,39,44,56,76,78-80,112).

la endocarditis aspergilar es otra forma de aspergi-losis diseminada que se caracteriza por originar vege-taciones muy friables y de gran tamaño, frecuentes fe-nómenos embólicos, en especial aneurismas micóticos cerebrales, así como por tener un mal pronóstico, pues casi irremediablemente resulta fatal si no se efectúa precozmente el reemplazo valvular.

Capítulo 6

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la aspergilosis renal puede presentarse como en el contexto de una aspergilosis diseminada (8,13,14,21,40,44,56) o presentarse de forma aislada (15,22,39,83-89). En este último caso suele manifes-tarse clínicamente por la presencia de fiebre, dolor en el flanco y la fosa renal correspondientes y hematuria microscópica. la TC y la ultrasonografía abdominales suelen poner de manifiesto la presencia de un absceso o una masa (aspergiloma), por lo general únicos y de varios centímetros de diámetro. Como todas las demás formas de aspergilosis, acontece en pacientes muy in-munodeprimidos. También se han descrito casos de aspergilosis renal como con cifras normales de linfo-citos Cd4+, habiéndose especulado en que pudiera ser una manifestación de un síndrome de reconstitución inmune originado por el TARgA (89). El diagnóstico etiológico se realiza habitualmente mediante una biop-sia renal o una punción-aspiración guiada por TC del contenido de un absceso.

la aspergilosis rino-sinusal-orbitaria (11, 15, 44, 48, 62, 90-95) ocurre casi exclusivamente de forma aislada (los senos paranasales pueden ser el primer si-tio donde las esporas de Aspergillus spp. inhaladas por vía nasal se transforman en hifas y producen invasión tisular). la enfermedad puede adoptar un curso invasi-vo con afectación de la mucosa y el hueso adyacente, y puede extenderse por contigüidad al paladar, a la órbita, al resto del macizo facial y al cerebro. También puede producir enfermedad diseminada por diseminación a través de la circulación sanguínea (1). Por estos moti-vos, en pacientes infectados por el VIH no tiene sentido clasificar a esta entidad en una forma invasora y otra no-invasora, como se hace en los individuos inmuno-competentes (1,92). las manifestaciones clínicas de la aspergilosis rinosinusal son indistinguibles de las de la mucormicosis rinosinusal de los diabéticos y neutropé-nicos, y se caracteriza por la presencia de fiebre, dolor e inflamación facial, obstrucción nasal, rinorrea sangui-nolenta, epistaxis, y, cuando ya ha producido la invasión de las estructuras vecinas, edema orbitario, exoftalmos y síntomas de afectación neurológica (93). la TC y la RM ponen de manifiesto ocupación sinusal, destrucción ósea e invasión orbitaria o cerebral. El diagnóstico etio-lógico se efectúa mediante la visualización de hifas de

Aspergillus spp. en las biopsias de los tejidos invadidos y por cultivo de las mismas y de las secreciones nasales. de este modo puede diferenciarse de las sinusitis pro-ducidas por mucorales o Pseudallescheria boydii, los cuales, aunque con menor frecuencia, también ocurren en los pacientes con SIdA (92). El pronóstico de la as-pergilosis rinosinusal depende de si se realiza una inter-vención terapéutica precoz y enérgica, la cual, además de antifúngicos sistémicos, debe incluir el drenaje y la resección quirúrgica de las partes afectadas (1,93).

la aspergilosis otomastoidea cursa con otalgia, otorrea, pérdida de audición, parálisis facial periférica y también puede adoptar un curso invasivo afectando a los lóbulos temporales del encéfalo (8,15,24,99-102).

Se denomina aspergilosis cutánea primaria a la afec-ción de la piel por Aspergillus, en la que la puerta de entra-da ha sido cutánea. la aspergilosis cutánea secundaria en cambio se produce como resultado de una diseminación por vía hematógena o por la invasión directa desde un ór-gano contiguo. En pacientes con infección por el VIH se han comunicado con mayor frecuencia casos de aspergi-losis cutánea primaria (15,29,104-110). En la mayoría de éstos, la fuente de infección fue un apósito adhesivo con-taminado colocado en el punto de inserción de un catéter vascular (29,104-110), sin la existencia de neutropenia ni de otros factores predisponentes de AI (105-108). la aspergilosis cutánea primaria se manifiesta clínicamente con la presencia de una pápula o un nódulo eritematoso que se ulcera y da lugar a una lesión necrótica semejante al ectima gangrenoso causado por P. aeruginosa. Además de con este proceso, cabe realizar su diagnóstico diferen-cial con la mucormicosis, las infecciones cutáneas por Fu-sarium spp. y P. boydii, las infecciones de partes blandas causadas por Aeromonas spp. y el pioderma gangrenoso (109). Aunque su curso clínico suele ser más indolente que en los neutropénicos y en los quemados (29,107,108), si no se trata adecuadamente puede extenderse, invadien-do por contigüidad a piel sana y tejidos subyacentes, o, incluso, dar origen a una diseminación hematógena (104-106,110). Para prevenir estas complicaciones es importante diagnosticarla precozmente. Una vez retirado el catéter responsable de la infección, el tratamiento con itraconazol por vía oral ha dado buenos resultados cuando


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las lesiones están limitadas a la piel y no hay evidencia de otras localizaciones de aspergilosis (107). no obstante, en casos más evolucionados y graves debe recurrirse a otros antifúngicos (ver apartado de tratamiento) y a la resec-ción quirúrgica de las partes afectadas, la cual depende de la profundidad de la invasión y del estado del paciente (107,110).

4. DIAGnóstIco

Como se ha indicado anteriormente, el diagnóstico de la API resulta a veces sumamente complicado, realizán-dose con mucha frecuencia post mortem o en situacio-nes muy avanzadas de la enfermedad, cuando ya existen infiltrados, nódulos o cavidades en la radiografía y la TC de tórax, o bien cuando ya han aparecido síntomas neurológicos o de otra índole debidos a diseminación de la enfermedad. A estas circunstancias contribuyen en gran medida la limitada especificidad de los cultivos de Aspergillus en las muestras respiratorias, la incapacidad de los pacientes inmunodeprimidos para producir anti-cuerpos frente a este hongo, la falta de disponibilidad de una técnica de diagnóstico rápido, y, debido a todo ello, la necesidad de confirmar histológicamente la invasión fúngica mediante pruebas cuya realización muchas ve-ces no es posible debido a las alteraciones de la hemos-tasia o al mal estado general del paciente.

El aislamiento de Aspergillus spp. en hemocul-tivos es muy raro y la positividad de los cultivos de secreciones respiratorias tiene poco valor, dada la fre-cuente colonización de las vías aéreas por este hongo (11,42,48,51,119). En una serie de pacientes infectados por el VIH con API se advirtió una buena correlación entre la presencia de Aspergillus en el lavado broncoa-lveolar (lBA) y la existencia de API (8). Sin embargo en otra serie sólo el 9% de los pacientes con cultivo po-sitivo a Aspergillus spp. presentó enfermedad invasora en la biopsia (42). En este mismo sentido, un estudio retrospectivo que incluyó a diferentes tipos de pacientes inmunodeprimidos, puso de manifiesto que, en general, el aislamiento de Aspergillus spp. en muestras respirato-rias tiene una sensibilidad muy baja (en torno al 30%), y que el valor predictivo positivo del mismo fue sensi-blemente menor en los enfermos infectados por el VIH

(14%) que en otros inmunodeprimidos (120). Así pues, en los pacientes infectados por el VIH asintomáticos el aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias es más probable que se deba a una colonización que a la existencia de una API. no obstante, en estos pacientes se debe realizar un estrecho seguimiento clínico y radio-lógico. En pacientes con aislamiento de Aspergillus en muestras respiratorias que presentan síntomas respira-torios e infiltrados pulmonares, el valor diagnóstico del aislamiento es muy superior, por lo cual debe realizarse, según las características y la localización de las lesiones radiológicas, una biopsia transbronquial o una punción-aspiración PAAF guiada por TC de las mismas.

Al igual que en otros inmunodeprimidos, la detec-ción de anticuerpos frente a Aspergillus carece de utili-dad clínica para el diagnóstico de AI en pacientes infec-tados por el VIH. la presencia de anticuerpos frente a Aspergillus suele reflejar la existencia de exposiciones previas y el crecimiento del hongo en los tejidos afec-tados no se relaciona con un aumento en el título de los mismos (1,2). En cambio, la detección de antígenos de Aspergillus, tales como galactomanano (especialmente mediante un ElISA “doble sandwich”) y b-1-3 gluca-no, parece tener mucho más valor (1). A este respecto, aunque no se han notificado datos en pacientes con in-fección por el VIH, algunos estudios realizados en otros inmunodeprimidos han constatado una elevada especi-ficidad y sensibilidad del galactomanano en el diagnós-tico de AI (121). En la serie de lortholary et al. (8), la detección de antígeno aspergilar en el lBA mediante una técnica de látex, resultó positiva en solo el 25% de los casos de API en que fue realizada y su sensibilidad fue aun inferior cuando la determinación fue realizada en suero. La amplificación en cadena de la polimerasa (PCR) del Adn de Aspergillus mediante técnicas cua-litativas tiene una baja especificidad, lo que constituye un serio inconveniente para su utilización en la práctica clínica habitual. la PCR cuantitativa, que evita éste y otros serios inconvenientes, es la técnica de diagnóstico rápido de AI que sin duda tiene una mayor proyección futura, pero aún no está estandarizada.

Por tanto, en la actualidad, el diagnóstico definitivo de AI exige la demostración histológica de invasión tisular

Capítulo 6

por hifas de Aspergillus y el cultivo de éste en muestras estériles (1,122). no obstante, el examen microscópico de las muestras puede ser muy útil para efectuar un diagnós-tico rápido y para descartar una posible contaminación de los cultivos, y porque su combinación con el cultivo aumenta el rendimiento diagnóstico en un 15-20% (122).

la API se diagnostica, pues, mediante biopsia trans-bronquial, que con frecuencia tiene falsos negativos por defectos en su realización, o mediante punción-aspira-ción pulmonar dirigida por TC, la cual es útil cuando existen lesiones focales o periféricas inaccesibles a la broncoscopia, así como en muchos casos de APCC y en los aspergilomas (115). la punción-aspiración también resulta rentable en los pacientes con SIdA cuyos culti-vos de lBA son negativos (45). la utilización de TC de

alta resolución puede ayudar a diagnosticar más precoz-mente la API. A este respecto, la TC de tórax puede ser muy útil para visualizar lesiones que son inaparentes en la radiografía simple, para precisar mejor ciertas carac-terísticas radiológicas sugestivas de API, y para deter-minar el sitio más adecuado donde realizar una biopsia transbronquial o una PAAF (58). El uso combinado de TC y detección de galactomanano en muestras obteni-das por broncoscopia o biopsia pulmonar percutánea guiadas por TC aumenta considerablemente el rendi-miento diagnóstico de API (123,124).

La triada de fiebre, disnea y sibilancias (o estridor), aun en ausencia de imágenes de condensación en la radiografía simple y la TC de tórax, debe hacer sospe-char la existencia de ATBI e inducir a la realización de

- Criterios relativos a factores del hospedador• Neutropenia < 500 células/mm3 durante > 10 días• Fiebre persistente durante > 96 horas, refractaria a un tratamiento antibiótico de amplio espectro

adecuado• Temperatura corporal > 38ºC ó < 36ºC en presencia de cualquiera de las siguientes circunstancias:

- neutropenia prolongada (> 10 días) durante los 60 días precedentes- Uso de agentes inmunosupresores durante los 30 días precedentes- Antecedente de una infección fúngica invasora probada o probable durante un episodio previo

de neutropenia- Coexistencia de SIdA clínico

• Uso prolongado (> 3 semanas) de corticoides durante los 60 días precedentes- Criterios microbiológicos

• Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualización microscópica o citológica de hifas septadas en esputo o lBA

• Cultivo positivo para Aspergillus spp. o visualización microscópica o citológica de hifas septadas en muestras de aspirado de senos paranasales

• Antígeno de Aspergillus positivo en LBA, LCR o ≥ 2 muestras de sangre- Criterios clínicos

• Mayores:- Aparición en la TC pulmonar de: signo del halo, signo de la media luna, o una cavidad en el

interior de una zona de consolidación- datos radiológicos sugestivos de invasión sinusal (erosión ósea, extensión a estructuras vecinas,

destrucción de la base del cráneo, etc.)- datos radiológicos sugestivos de infección del SnC (mastoiditis u otros focos parameníngeos,

empiema extradural, masas o abscesos cerebrales o medulares, etc.)• Menores:

- Síntomas y signos broncopulmonares (tos, dolor torácico, hemoptisis, disnea, infiltrados de nueva aparición) y pleurales (roce, derrame)

- Rinorrea serosanguinolenta, epistaxis, ulceraciones o escaras de la mucosa nasal, edema periorbitario, dolor maxilar, lesiones necróticas o perforación del paladar duro, etc.

- Síntomas y signos focales del SnC, alteraciones mentales, signos de irritación meníngea, anomalías del lCR, etc.

- lesiones cutáneas papulares o nodulares sin ninguna otra explicación, etc.

tabla 2. Criterios diagnósticos de aspergilosis invasiva en pacientes con cáncer y receptores de trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas. Adaptada de Ascioglu S, et al. (124).

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una broncoscopia con biopsia transbronquial, la cual permite diagnosticarla antes de que se extienda a los pulmones o se disemine por vía hemática. Como ya se ha indicado en el apartado correspondiente, el diag-nóstico ante mortem de aspergilosis extrapulmonar se efectúa por biopsia de los órganos involucrados.

El grupo Cooperativo de Infecciones Fúngicas Inva-soras de la organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EoRTC) y el grupo para el Estudio de las Micosis del Instituto nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. (nIAId) publi-caron en 2002 un documento de consenso con los cri-terios diagnósticos de infecciones fúngicas invasoras en pacientes inmunodeprimidos con cáncer y trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas (125). Según el ci-tado documento, que puede ser aplicado a pacientes con infección por el VIH, la AI de cualquier localización se considera confirmada si el examen histopatológico o citopatológico del material obtenido mediante biopsia o PAAF demuestra la existencia de hifas septadas y daño tisular, sin que sea necesario demostrar, además, el cre-cimiento de Aspergillus spp. en muestras estériles. Se considera como AI probable si coexisten al menos uno de los factores predisponentes del hospedador, uno de los criterios microbiológicos, y un criterio clínico mayor (o dos menores) de los que se exponen en la tabla 2. Por últi-mo, se considera AI posible si existe al menos uno de los factores predisponentes del hospedador junto a un criterio microbiológico o a un criterio clínico mayor (o dos meno-res) de los anteriormente mencionados (tabla 2) (125).

5. PRonóstIco

la AI tiene muy mal pronóstico en todos los pa-cientes inmunodeprimidos (1,2,126-128), pero espe-cialmente en los enfermos con SIdA. En la era pre-TARgA, la mayoría de los pacientes con AI (80-95%) fallecían en el transcurso de los tres primeros meses si-guientes al diagnóstico (8,11,48), y los que tenían asper-gilosis cerebral en el 88-99% de los casos (1,117,126-128). Pero, peor aún, una elevada proporción (45%) de los pacientes que inicialmente respondían al tratamien-to antifúngico presentaban ulteriores recidivas de la AI (45). la respuesta de ésta al tratamiento antifúngico

depende de la enfermedad subyacente del paciente y de su forma de presentación clínica (127-129). En cuan-to a la primera circunstancia, el SIdA y el trasplante de médula ósea confieren una peor respuesta, y en lo que a la segunda se refiere, la aspergilosis diseminada y la cerebral son las formas clínicas más desfavorables (126-129). Un estudio comparativo entre pacientes hematológicos con neutropenia y enfermos de SIdA constató asimismo que la AI tenía un peor pronósti-co en estos últimos (129). Sin embargo, se desconoce el impacto que el TARgA haya podido tener sobre la supervivencia de dicha entidad, aunque, no obstante, algunos datos sugieren que ha mejorado considerable-mente el pronóstico de la AI. Así, por ejemplo, Moreno et al. (130) notificaron una supervivencia media de la AI significativamente mayor en los pacientes que rea-lizaban TARgA que en los que no lo hacían (946 días frente a 86 días, respectivamente).

6. tRAtAmIEnto

Hasta hace poco tiempo solo existían dos antifún-gicos con actividad frente a Aspergillus spp.: la anfo-tericina B (AmB), cuya clásica formulación de desoxi-colato ha sido hasta hace muy poco tiempo el estándar de oro en la terapéutica de la AI, y el itraconazol, que constituía la alternativa de aquélla. En pacientes con SIdA tratados durante un tiempo igual o superior a ca-torce días ambos fármacos tienen una tasa de respuesta del 35-40% para su conjunto global (tratamiento de inicio y de rescate) y del 50% para los que reciben tratamiento de primera línea (124,126,132), aunque la aspergilosis cerebral tiene una repuesta terapéutica aún mucho más pobre (8%) (127). Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos comparativos entre AmB e itraconazol, ni tampoco existen estudios aleatorizados que hayan demostrado la superioridad de las formu-laciones lipídicas de AmB, como la AmB liposómica (ABl) y la AmB-complejo lipídico (ABCl), sobre la AmB-desoxicolato en el tratamiento de la AI.

Como terapia de primera elección, se recomendaba la AmB a dosis de 0,8-1 mg/kg/día, por vía intrave-nosa. la alternativa era itraconazol (200 mg/8 h, v.o., durante cuatro días, seguido de 200 mg/12 h, v.o.),

Capítulo 6

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siempre que el paciente pudiese tomar medicación por vía oral y no realizara tratamientos concomitantes con fármacos inductores del citocromo P450 (rifampicina, fenitoína, carbamacepina, etc.), o que disminuyeran el pH gástrico (antiácidos, anti-H2, omeprazol, etc.). la ABl (4 mg/kg/día, i.v.) o la ABCl (5 mg/kg/día, i.v.) están indicadas en pacientes con insuficiencia re-nal preexistente, en los que desarrollan ésta mientras reciben AmB-desoxicolato, y en los que son tratados concomitantemente con otros fármacos nefrotóxicos (124,132). En caso de respuesta favorable, la pauta de inducción debe seguirse de una terapia de consolida-ción con itraconazol (200 mg/12 h, v.o.) durante un periodo de tiempo prolongado si, como es el caso de los pacientes con SIdA, persiste la inmunodepresión (124,132). El tratamiento secuencial de AmB seguida de itraconazol por vía oral obtiene una tasa de respues-ta global ligeramente superior al 40% (127). Es posible que la solución oral de itraconazol con ciclodextrina, que aumenta la absorción digestiva del itraconazol, pueda obtener mejores resultados, especialmente en los pacientes con SIdA, en quienes ésta, que a menudo es deficiente, da lugar a concentraciones subóptimas del fármaco que determinan su fracaso terapéutico (38,127,128,132). Se desconoce cuál es la duración óptima del tratamiento; sin embargo, ésta debe estar en función de la extensión de la enfermedad, de la res-puesta terapéutica, y del estado del paciente (enferme-dad subyacente y estado inmunitario), pero en ningún caso debe estar marcada por una dosis total arbitraria-mente establecida (132).

Más recientemente se han introducido otros dos nuevos fármacos, voriconazol y caspofungina, que también son activos frente a Aspergillus spp. Voricona-zol, un derivado triazólico de segunda generación, que tiene una amplia distribución tisular (incluido el SnC), una buena biodisponibilidad oral (que permite su ad-ministración por esta vía), un metabolismo hepático, y una seguridad muy aceptable (133). Voriconazol se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la AI en pa-cientes inmunodeprimidos. A este respecto, un ensa-yo comparativo entre voriconazol (6 mg/kg/12 h, i.v., el primer día como dosis de carga, seguido de 4 mg/kg/12 h, i.v., durante siete días, seguido de 200 mg/12

h, v.o.) y AmB (1-1,5 mg/kg/día, i.v.), como terapia de primera línea para la AI, mayoritariamente efectuado con pacientes hematológicos y receptores de trasplan-tes de médula ósea, demostró mayor tasa de respuesta (52,8% vs. 31,6%) y mayor supervivencia (70,8% vs. 57,9%) al tercer mes del tratamiento en los pacientes que recibieron voriconazol (134). En pacientes con AI refractaria o con toxicidad a otras terapias, voriconazol ha obtenido una tasa de respuesta global de 44% y una tasa de supervivencia a los tres meses de 56% (33% para la aspergilosis diseminada y 28% para la aspergi-losis cerebral) (135). Es posible que las ventajas de vo-riconazol sean aún mayores para esta última forma de AI, dada la buena difusión del mencionado fármaco en el SnC. Por todo ello, voriconazol fue aprobado como terapia de primera línea para la AI (135,136).

la caspofungina, una equinocandina que presenta una tasa de respuesta global del 41% en pacientes con AI refractaria o resistente (137), ha sido aprobada sólo como terapia de rescate para dichos pacientes (138). Más recientemente se han comunicado datos acerca de la eficacia de posaconazol, otro derivado triazólico con un espectro de actividad similar al de voriconazol, aunque la información clínica procedente de ensayos clínicos aleatorizados es aún muy limitada (138). A este respecto, el único disponible hasta el momento es un ensayo clínico abierto efectuado en 107 pacientes con AI probada o probable refractaria al tratamiento previo, en el cual presentaron una respuesta global satisfactoria el 42% de los que fueron tratados con posaconazol a dosis de 800 mg/día y el 26% de los del grupo control que recibieron otras terapias (139). la tasa de tratamiento de rescate satisfactorio con po-saconazol en este estudio es similar al obtenido pre-viamente con caspofungina, amB-complejo lipídico o voriconazol (138). Por último, hay muy pocos datos sobre el uso concomitante de diversos antifúngicos en el manejo de la AI, la mayoría de los cuales proceden de estudios in vitro. En este sentido, excepto la combi-nación de AmB con 5-flucitosina, que no aporta ningún beneficio adicional, la de AmB con itraconazol cuenta con evidencias científicas de valor muy relativo, y no se han realizado estudios clínicos sobre otras posibles combinaciones (140). Así pues, hasta el presente, no


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hay datos firmes que apoyen el uso de regímenes com-binados de antifúngicos (132).

la cirugía es una parte esencial del tratamiento de la endocarditis aspergilar y es muy importante como coadyuvante del tratamiento farmacológico en muchas otras localizaciones focales de aspergilosis, como la rinosinusal, otomastoidea, cutánea primaria, ósea, renal, etc., e incluso en determinados casos de API (1,126,132).

El manejo terapéutico de los aspergilomas pulmo-nares resulta problemático pues su extirpación qui-rúrgica, que constituye su tratamiento definitivo, está contraindicada en muchos casos debido a insuficiencia respiratoria o al mal estado de los pacientes, y, además, es técnicamente compleja, tiene una alta tasa de mor-talidad y puede provocar importantes complicaciones postoperatorias, tales como hemorragia, empiema y fístula bronco-pleural (132). Puesto que la administra-ción sistémica de AmB es ineficaz (su penetración es muy escasa en el interior del aspergiloma), las alter-nativas terapéuticas a la cirugía consisten en la insti-lación intracavitaria repetida de AmB (que ha tenido éxito en algunos pacientes con hemoptisis grave, pero que resulta ineficaz en los aspergilomas complejos), y el itraconazol por vía oral, cuyos resultados son muy dispares pese a que alcanza concentraciones intracavi-tarias superiores a las plasmáticas, o con voriconazol (1,72,75,126,132,141-144).

Por último, no se recomienda la administración de ningún fármaco como profilaxis primaria de la AI en pacientes con infección por el VIH (56). A este res-pecto, un ensayo clínico controlado y aleatorizado a doble ciego con placebo mostró que itraconazol es efi-caz para prevenir la histoplasmosis y la criptococosis pero no la AI (145). Sin duda, en dichos pacientes, la mejor profilaxis, tanto primaria como secundaria, de la AI consiste en la realización de TARgA, pues éste evi-ta o corrige la inmunodepresión celular que predispone al desarrollo de aquélla (30).

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Bibliografía

1. denning dW. Invasive aspergillosis. Clin Infect dis. 1998; 26:781-805.

2. latgé JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev. 1999; 12:310-50.

3. Roilides E, Holmes A, Blake C, Venzon d, Pizzo PA, Walsh TJ. Antifungal activity of elutriated human monocytes against Aspergillus fumigatus hyphae: enhancement by granulocyte-macrophage colony-stimula-ting factor and interferon-g. J Infect dis. 1994; 170:894-9.

4. lozano F, Corzo JE, gómez JM. Infecciones fúngicas graves en pacientes con infección por el VIH. En: Infección VIH y UCI. Madrid: EMISA; 1997. p.165-92.

5. Jaffe HW, Bregman DJ, Selik RM. Acquired immune deficiency syndrome in the United States: the first 1.000 cases. J Infect dis. 1983; 148:339-45.

6. Schaffner A. Acquired immune deficiency syndrome: is disseminated aspergillosis predictive of under-lying cellular immune deficiency? J Infect Dis. 1984; 149:828-9.

7. Selik RM, Starcher ET, Curran JW. opportunistic diseases reported in AIdS patients: frequencies, associa-tions and trends. AIdS. 1987; 1:175-82.

8. Lortholary O, Meyohas MC, Dupont B, et al. Invasive aspergillosis in patients with acquired immunodefi-ciency syndrome: report of 33 cases. Am J Med. 1993; 95:177-87.

9. Meyohas MC, Roux P, Poirot Jl, Meynard Jl, Frottier J. Aspergillose au cours du syndrome d’ immuno-deficience acquise. Pathol Biol (Paris). 1994; 42:647-51.

10. Keating JJ, Rogers T, Petrou M, et al. Management of pulmonary aspergillosis in AIdS: an emerging cli-nical problem. J Clin Pathol. 1994; 47:805-9.

11. Khoo S, denning W. Aspergillus infection in the acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis. 1994; 19 Suppl 1:541-8.

12. Markowitz gS, Concepción l, Factor SM, Borczuk AC. Autopsy patterns of disease among subgroups of an inner-city AIDS population. J Acquir Immune Defic Syndrom Hum Retrovirol. 1996; 13:48-54.

13. Nash G, Irvine R, Kerschmann RL, Herndier B. Pulmonary aspergillosis in acquired immune deficiency syndrome: autopsy study of an emerging pulmonary complication of human immunodeficiency virus infection. Hum Pathol. 1997; 28:1268-75.

14. Woitas RP, Rockstroh JK, Theisen A, leutner C, Sauerbruch T, Spengler U. Changing role of invasive aspergillosis in AIdS: a case control study. J Infect. 1998; 37:116-22.

15. lozano F, Cordero E, Rivero A, et al. Aspergilosis en pacientes con infección por el VIH. Estudio mul-ticéntrico de 39 casos. En: Programa y Resúmenes del XIV Congreso de la Sociedad Andaluza de Medicina Interna, 3-6 de noviembre de 1999; Almería. An Med Intern 1999; nº extra: 6-7.

16. Fernández-Rodríguez R, Rozas P, gómez A, Fernández o. Aspergilosis pulmonar invasiva en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Med Clin (Barc). 1991; 20:798.

17. Rodríguez-Arrondo F, Iribarren JA, Arrizabalaga J, grocin AI, Von Wichmann MA, garde C. Aspergilosis invasi-va en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Enf Infec Microbiol Clin. 1991; 9:477-82.

18. Teira R, Muñoz J, Zubero Z, Cisterna R, Santamaría JM. Invasive aspergillosis in acquired immunodefi-ciency syndrome. Enf Inf Microbiol Clin. 1992; 10:316-7.

19. Martínez-ocaña JC, Romeu J, llatjos M, Sirera g, Clotet B. goiter as a manifestation of disseminated aspergillosis in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1993; 17:953-4.

20. Alba d, gómez-Cerezo J, de la Rosa MP, Molina F. Aspergilosis pulmonar invasiva como primera mani-festación de SIdA. Med Clin (Barc). 1994; 102:435-6.


114

21. Barberá JR, Castro Forns M, Antón Capdevila J, ortega A, garcía Quintana A, ocaña I. Aspergilosis dise-minada en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Med Clin (Barc). 1994; 103:101-4.

22. Martínez-Jabaloyas J, osca JM, Ruíz Jl, Beamud A, Blanes M, Jiménez-Cruz JF. Renal aspergillosis and AIdS. Eur Urol. 1995; 27:167-9.

23. Arizcorreta A, Clavo A, girón JA, Bascuñana A. Traqueobronquitis aspergilar en un enfermo de SIdA. Med Clin (Barc). 1995; 105:717.

24. Martínez-Berriotxoa A, Montejo M, Aguirrebengoa K, gonzález de Zárate P, Aguirre C. otomastoiditis por Aspergillus en el SIdA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1997; 15:200-2.

25. Bouza E. nuevos aspectos de la infección causada por Aspergillus y Mucor y otros hongos filamentosos en el paciente inmunocomprometido. Rev Clin Esp. 1995; (Supl.3): 15-25.

26. Ferré A, domingo P, Alonso C, Franquet T, gurguí M, Verger g. Aspergilosis pulmonar invasiva: estudio de 33 casos. Med Clin (Barc). 1998; 110:421-5.

27. Cornet M, Fleury l, Maslo C, Bernard JF, Brucker g. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six-year multicentric survey in the greater Paris area. J Hosp Infect. 2002; 51:288-96.

28. Holding KJ, Dworkin MS, Wan PC, et al. Aspergillosis among people infected with human immunodefi-ciency virus: incidence and survival. Adult and Adolescent Spectrum of HIV disease Project. Clin Infect dis. 2000; 31:1253-7.

29. Shetty D, Giri N, González CE, Pizzo PA, Walsh TJ. Invasive aspergillosis in human immunodeficiency virus-infected children. Pediatr Infect dis. 1997; 16:216-21.

30. Palella FJ Jr, delaney KM, Moorman AC, et al. declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1998; 338:853-60.

31. lozano F, Torre-Cisneros J, Santos J, et al. Fever of unknown origin in HIV-infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 2002; 21:137-9.

32. Haddad nE, Powderly Wg. The changing face of mycoses in patients with HIV/AIdS. AIdS Read. 2001; 11:365-78.

33. Hage CA, goldman M, Wheat lJ. Mucosal and invasive fungal infections in HIV/AIdS. Eur J Med Res. 2002; 7:236-41.

34. Miller R. HIV-associated respiratory diseases. lancet. 1996; 348:307-12.

35. Pitkin Ad, grant Ad, Foley nM, Miller RF. Changing patterns of respiratory disease in HIV positive patients in a referral centre in United Kingdom between 1986-7 and 1990-1. Thorax. 1993; 48:204-7.

36. Moreno S, Berenguer J. Aspergilosis y SIdA. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1996; 14:517-8.

37. gonzález JJ, Pintor E, Hinojosa H, et al. Aspergilosis invasiva en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana diagnosticados por necropsia: aportación de 4 casos y revisión de la bibliografía. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1999; 17:69-73.

38. Mylonakis E, Barlam TF, Flanigan T, Rich Jd. Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIdS. Review of 342 cases. Chest. 1998; 114:251-62.

39. Klapholtz A, Salomon N, Perlman DC, Talavera W. Aspergillosis in the acquired immunodeficiency syn-drome. Chest. 1991; 100:1614-8.

40. Manfredi R, Salfi N, Alampi G, et al. AIDS-related visceral aspergillosis: an underdiagnosed disease du-ring life? Mycoses. 1998; 41:453-60.

41. groll AH, Shah PM, Mentzel C, Schneider M, Just-nuebling g, Huebner K. Trens in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a University Hospital. J Infect. 1996; 33:23-32.

42. Pursell KJ, Telzak EE, Armstrong d. Aspergillus species colonization and invasive disease in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1992; 14:141-8.

Capítulo 6

115

43. Tumbarello M, Ventura g, Caldarola g, Morace g, Cauda R, ortona l. An emerging opportunistic infec-tion in HIV patients: a retrospective analysis of 11 cases of pulmonary aspergillosis. Eur J Epidemiol. 1993; 9:638-44.

44. Minamoto gY, Barlan TF, Vander nJ. Invasive aspergillosis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1992; 14:66-74.

45. denning dW, Follansbee SE, Scolaro M, norris S, Edelstein H, Stevens dA. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1991; 324:654-62.

46. Miller WT Jr, Sais gJ, Frank I, gefter WB, Aronchick JM, Miller WT. Pulmonary aspergillosis in patients with AIdS. Clinical and radiographic correlations. Chest. 1994; 105:37-44.

47. Sanibatakou H, denning dW. Invasive pulmonary aspergillosis transformed into fatal mucous impactation by immune reconstitution in an AIdS patient. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 2005; 24:628-33.

48. Wallace JM, Lim RM, Browdy BL, et al. Risk factors and outcomes associated with identification of As-pergillus in respiratory specimens from persons with HIV disease. Chest. 1998; 114 :131-7.

49. darras-Joly C, lucet JC, laissy JP, et al. Aspergilloses pulmonaires invasives au cours du SIdA. Pathol Biol (Paris). 1998; 46:416-7.

50. Schaffner A, douglas H, Braude A. Selective protection against conidia by mononuclear and against my-celia by polymorphonuclear phagocytes in resistance to Aspergillus: observations on these two lines of defense in vivo and in vitro with human and mouse phagocytes. J Clin Invest. 1982; 69:617-31.

51. daleine g, Salmon d, lucet JF, et al. Frequence de l’isolement broncho-pulmonaire d’Aspergillus species chez des patients infectes par le virus d’ immunodeficience humaine: role pathogene? Pathol Biol (Paris). 1993; 41:237-41.

52. Brown E, Freedman S, Arbeit R, Come S. Invasive pulmonary aspergillosis in an apparently nonimmuno-compromised host. Am J Med. 1980; 69:624-7.

53. Hubert C, Maslo C, deluol AM, lebrette Mg, Rozenbaum W. outbreak of invasive aspergillosis in AIdS patients after hospital renovation. In Program and Abstracts of the 5th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV Infection; September 26-29, 1995, Copenhagen. Abstract 251.

54. Casalino E, lucet JC, Chochillon C, Bouvet E, Vachon F. An outbreak of invasive pulmonary aspergillosis (IPA) in HIV-infected patients. In: Program and Abstracts of the X Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 26-29, 1996, Abstract J113.

55. Lortholary O, Dupont B. Antifungal prophylaxis during neutropenia and immunodeficiency. Clin Micro-biol Rev. 1997; 10:477-504.

56. Woods l, goldsmith JC. Aspergillus infection of the central nervous system in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Neurol. 1990; 47:181-4.

57. Andersson M, Huang I, newman Md, Hopewell PC, Stansell Jd. Aspergillus fumigatus: an unusual cause of empyema in a patient with AIdS. In Program and Abstracts of XI International Conference on AIdS. Van-couver, July 7-12, 1996. Abstract TuB2193.

58. Staples CA, Kang EY, Wright Jl, Phillips P, Muller nl. Invasive pulmonary aspergillosis in AIdS: radio-graphic, CT, and pathologic findings. Radiology. 1995; 196:409-14.

59. Herold CJ, Kramer J, Sertl K, et al. Invasive pulmonary aspergillosis: evaluation with MR imaging. Radio-logy. 1989; 173:717-21.

60. Blum U, Windfuhr M, Buitrago-Téllez C, et al. Invasive aspergillosis. MRI, CT, and plain radiographic findings and their contribution for early diagnosis. Chest. 1994; 106:1156-61.

61. Muller FM, Trusen A, Weig M. Clinical manifestations and diagnosis of invasive aspergillosis in immuno-compromised children. Eur J Pediatr. 2002; 161:563-74.

62. Pervez nK, Kleinerman J, Kattan M, et al. Pseudomembranous necrotizing bronquial aspergillosis: a va-riant of invasive aspergillosis in a patient with hemophilia and acquired immunodeficiency syndrome. Am Rev Respir dis. 1985; 131:961-3.


116

63. Marchewsky A, Rosen MJ, Chrystal g, Kleinerman J. Pulmonary complications of the acquired immuno-deficiency syndrome: clinicopathologic study of 70 cases. Hum Pathol. 1985; 16:659-70.

64. Kemper CA, Hostetler JS, Follansbee SE, et al. Ulcerative and plaque-like tracheobronchitis due to infec-tion with Aspergillus in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1993; 17:344-52.

65. Morrison dl, granton JT, Kesten S, Balter MS. Cavitary aspergillosis as a complication of AIdS. Can Assoc Radiol J. 1993; 44:35-8.

66. Wright Jl, lawson l, Chan n, Filipenko d. An unusual form of pulmonary aspergillosis in two patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Clin Pathol. 1993; 100:57-9.

67. Torrents C, Alvarez-Castells A, Vicente de Vera P, Coll S, Solduga C, Puy R. Postpneumocystis aspergillo-ma in AIdS: CT features. J Comput Assist Tomogr. 1991; 15:304-7.

68. Aguirre A, lozano F, gutiérrez MJ, et al. Fiebre y cavidad pulmonar habitada en un paciente con SIdA. Enf Infec Microbiol Clin. 1996; 14:621-2.

69. Schouwink JH, Weigel HM, Blaauwgeers Jlg, Schreurs AJ. Aspergilloma formation in a pneumatocele associated with Pneumocystis carinii pneumonia. AIdS. 1997; 11:135-7.

70. lombardo gT, Anandarao n, lin CS, Abbate A, Becker WH. Fatal hemoptysis in a patient with AIdS-related complex and pulmonary aspergilloma. n Y State J Med. 1987; 87:306-8.

71. Pintado V, Montilla P, Casado JL, Guerrero A. Eficacia de la anfotericina B intracavitaria en el tratamiento del aspergiloma asociado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Med Clin (Barc). 1994; 103:279.

72. Höhler T, Schnutgen M, Mayet WJ, Meyer zum Buschenfelde KH. Pulmonary aspergilloma in a patient with AIdS. Thorax. 1995; 50:312-3.

73. Mhawech P, Krishnan B, Shahab I. Primary pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with associated fungal ball in a patient with human immunodeficiency virus infection. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124:1506-9.

74. Addrizzo-Harris dJ, Harkin TJ, Mcguinness g, naidich dP, Rom Wn. Pulmonary aspergilloma and AIdS. A comparison of HIV-infected and HIV-negative individuals. Chest. 1997; 111:612-8.

75. Mylonakis E, Paliou M, Sax PE, Skolnik PR, Baron MJ, Rich Jd. Central nervous system aspergillosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Report of 6 cases and review. Medicine (Baltimore). 2000; 79:269-80.

76. Mossakowski MJ, Zelman IB. neuropathological syndromes in the curse of full blown acquired immuno-deficiency syndrome (AIDS) in adults in Poland (1987-1995). Folia Neuropathol. 1997; 35:133-43.

77. Asnis dS, Chitakara RK, Jacobson M, goldstein JA. Invasive aspergillosis: an unusual manifestation of AIdS. nY State J Med. 1988; 12:653-5.

78. Henechowicz S, Mustafa M, lawrinson WE, Pistole M, lindsay J. Cardiac aspergillosis in acquired im-munodeficiency syndrome. Am J Cardiol. 1985; 55:1239-40.

79. Cox Jn, di dio F, Pizzolato gP, lerch R, Pochon n. Aspergillus endocarditis and myocarditis in a patient with the acquired immunodeficiency síndrome. Virchows Arch [A]. 1990; 417:255-9.

80. Schonheyder H, Hoffman S, Jensen HE, Hansen BF, Franzmann MB. Aspergillus fumigatus fungaemia and myocarditis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. APMIS. 1992; 100:605-8.

81. Elkin CM, Leon E, Grenell L, Leeds NE. Intracranial lesions in the acquired immunodeficiency syndrome: radiologic (computed tomographic) features. JAMA. 1985; 253:393-6.

82. Xie L, Gebre W, Szabo K, Lin JH. Cardiac aspergillosis in patients with acquired immune deficiency syn-drome: a case report and review of the literature. Arch Pathol lab Med. 2005; 129:511-5.

83. Halpern M, Szabo S, Hochberg E, et al. Renal aspergilloma: an unusual cause of infection in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med. 1992; 92:437-40.

Capítulo 6

117

84. Piketty C, george F, Weiss l, lavarde V, Hernigou A, Kazatchkine Md. Renal aspergilloma in AIdS. Am J Med. 1993; 94:557-8.

85. guadano V, Corral B, Alegre n, Montero AI. Renal aspergilloma, a rare manifestation in AIdS. Eur J Radiol. 1994; 19:19-20.

86. Viale P, di Matteo A, Sisti M, Voltolini F, Paties C, Alberici F. Isolated kidney localization of invasive aspergillosis in a patient with AIdS. Scand J Infect dis. 1994; 26:767-70.

87. Kummerle S, Wedler H. Renal abscess in an AIdS patient caused by Aspergillus fumigatus. Urol Int. 1998; 61:52-4.

88. Rey d, de Mautort E, Saussine C, et al. Isolated renal Aspergillus abscess in an AIdS patient with a normal Cd4 cell count on highly active antiretroviral therapy. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1999; 18:137-41.

89. Blanco Espinosa A, Moreno Izarra J, Regueiro lópez JC, Anglada Curado FJ, Requena Tapia MJ. Abscesos renales en pacientes con infección por VIH en la era de la terapia antirretroviral de gran eficacia. Actas Urol Esp. 2001; 25:396-9.

90. Meyer Rd, gaultier CR, Yamashita JT, Babapour R, Pitchon HE, Wolfe P. Fungal sinusitis in patients with AIdS: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1994; 73:69-78.

91. Mylonakis E, Rich J, Skolnik PR, de orchis dF, Flanigan T. Invasive Aspergillus sinusitis in patients with human immunodeficiency virus infection. Report of 2 cases and review. Medicine (Baltimore). 1997; 76:249-55.

92. Keller MJ, Sax PE. Aspergillus sinusitis in two HIV-infected men. AIdS Clin Care. 1997; 9:94-100.

93. Vitale AT, Spaide RF, Warren FA, Moussouris HF, d’Amico RA. orbital aspergillosis in an immunocom-promised host. Am J ophthalmol. 1992; 113:725-6.

94. Kronish JW, Johnson TE, gilberg SM, Corrent gF, Mcleish WM, Scott KR. orbital infections in patients with human immunodeficiency virus infection. Ophthalmology. 1996; 103:1483-92.

95. naik Mn, Vemuganti gK, Honavar Sg. Primary orbital aspergilloma of the exenterated orbit in an inmuo-compromized patient. Indian J Med Microb. 2006; 24:233-4.

96. Perri P, Campa C, Incorvaia C, et al. Endogenous Aspergillus versicolor endophtalmitis in an inmunocom-petent HIV-positive patient. Mycopathologia. 2005; 160:259-61.

97. Silva PJ, Bryk JA, lauretti FA, Romao E. Secondary glaucoma associated with bilateral Aspergillus niger endophtalmitis in an HIV-positive patient: case-report. Arq Bras oftalmol. 2006; 69:395-7.

98. Biswas J, Singh C, Mukherjee B, Rama Kumar g. Panophtalmitis due to Aspergillus in an acquired immu-ne deficiency syndrome patient: clinicopathological study of a case. Indian J Ophtalmol. 2007; 55:239.40.

99. Strauss M, Fine E. Aspergillus otomastoiditis in acquired immunodeficiency syndrome. Am J Otol. 1991; 12:49-53.

100. Hall P, Farrior J. Aspergillus mastoiditis. otolaryngol Head neck Surg. 1993; 108:167-70.

101. leseur A, Salmon-Ceron d, Corlieu P, ginsburg C, Sicard d. Aspergillus niger osteitis of the middle ear in a patient with HIV infection. Presse Med. 1997; 26:1098.

102. Yates Pd, Upile T, Axon PR, de Carpentier J. Aspergillus mastoiditis in a patient with acquired immuno-deficiency síndrome. J Laryngol Otol. 1997; 111:560-1.

103. Reiss P, Hadderingh R, Schot lJ, danner SA. Invasive external otitis caused by Aspergillus fumigatus in two patients with AIdS. AIdS. 1991; 5:605-6.

104. Hunt SJ, nagi C, gross Kg, Wong dS, Matthews WC. Primary cutaneous aspergillosis near central ve-nous catheters in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol. 1992; 128:1229-32.

105. girmenia C, Castaldi R, Martino P. Catheter-related cutaneous aspergillosis complicated by fungemia and fatal pulmonary infection in an HIV-positive patient with acute lymphocytic leukemia. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1995; 14:524-6.


118

106. Romero lS, Hunt SJ. Hickman catheter-associated primary cutaneous aspergillosis in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Int J Dermatol. 1995; 34:551-3.

107. Arikan S, Uzun o, Çetinkaya Y, Kocagöz S, Akova M, Ünal S. Primary cutaneous aspergillosis in human immunodeficiency virus-infected patients: two cases and review. Clin Infect Dis. 1998; 27:641-3.

108. Van Burik JAH, Colven R, Spach d. Itraconazol therapy for primary cutaneous aspergillosis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1998; 27:643-4.

109. Roilides E, Farmaki E. Human immunodeficiency virus infection and cutaneous aspergillosis. Arch Der-matol. 2000; 136:412-4.

110. Wals TJ. Primary cutaneous aspergillosis: an emerging infection among immunocompromised patients. Clin Infect dis. 1998; 27:453-7.

111. Bhatt B, Cappell MS. A peripancreatic abscess containing Aspergillus in a patient with the acquired immu-nodeficiency syndrome. Am J Gastroenterol. 1990; 85:1200.

112. Mylonakis E, Rich Jd, Flanigan T, et al. Muscle abscess due to Aspergillus fumigatus in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1996; 23:1323-4.

113. Mylonakis E, Kwakwa H, Flanigan T, et al. Extrapulmonary invasive aspergillosis in AIdS patients. In Pro-gram and Abstracts of XI International Conference on AIdS. Vancouver, July 7-12, 1996. Abstract MoB1232.

114. lyos AT, Malpica A, Estrada R, Katz Cd, Jenkins HA. Invasive aspergillosis of the temporal bone: an unusual manifestation of acquired immunodeficiency syndrome. Am J Otolaryngol. 1993; 14:444-8.

115. Rubin MM, Jui V, Sadoff RS. Oral aspergilosis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. J oral Maxillofac Surg. 1990; 48:997-9.

116. Filice C, Brunetti E, Carnevale g, dughetti S, Pirola F, Rodanelli Eg. Ultrasonographic and microbiolo-gical diagnosis of mycotic liver abscess in patients with AIdS. Microbiologica. 1989; 12:101-4.

117. Cappell MS. Extensive gastrointestinal aspergillosis associated with AIdS. dig dis Sci. 1991; 36:1500.

118. Hood SV, Bell d, McVey R, Wilson g, Wilkins Egl. Prostatitis and epididymo-orchitis due to Aspergillus fumigatus in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1998; 26:229-31.

119. Fortún J. diagnóstico, tratamiento y prevención de las infecciones causadas por hongos en el paciente VIH+. Rev Clin Esp. 1995; 195:4-14.

120. Horvath JA, dummer S. The use of respiratory-tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary asper-gillosis. Am J Med. 1996; 100:171-8.

121. Maertens J, Verhaegen J, demuynck H, et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screen-ning for circulating galactomannan by a sandwich Enzyme-linked immunoabsorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol. 1999; 37:3223-8.

122. denning dW. Aspergillosis: diagnosis and treatment. Int J Antimicrob Agents. 1996; 161-8.

123. Becker M, lugtenburg E, Cornelissen JJ, Van der Schee C, Hoogsteden HC, de Marie S. galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological pa-tients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol. 2003; 121:448-57.

124. lass-Flörl C, Resch g, nachbaur d, et al. The value of computed tomography-guided percutaneous lung biopsy for diagnosis of invasive fungal infection in immunocompromised patients. Clin Infect dis. 2007; 45:e101-4.

125. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocom-promised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect dis. 2002; 34:7-14.

126. denning dW. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis. Clin Infect dis. 1996; 23:608-15.

Capítulo 6

119

127. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practi-ces, and outcomes. I3 Aspergillus Study gropup. Medicine (Baltimore). 2000; 79:250-60.

128. lin S, Schranz J, Teutsch S. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect dis. 2001; 32:358-66.

129. Tumbarello M, Tacconelli E, Pagano l, et al. Comparative analisis of prognostic indicators of aspergillosis in haematological malignancies and HIV infection. J Infect. 1997; 34:55-60.

130. Moreno A, Pérez-Elías M, Casado J, et al. Role of antiretroviral therapy in long-term survival of patients with AIdS-related pulmonary aspergillosis. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 2000; 19:688-93.

131. denning dW, lee JY, Hostetler JS, et al. nIAId Mycoses Study group multicenter trial of oral itracona-zole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med. 1994; 97:135-44.

132. Stevens dA, Kan Vl, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2000; 30:696-709.

133. Pearson MM, Rogers Pd, Cleary Jd, Chapman SW. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Ann Pharmacother. 2003; 37:420-32.

134. Hebrecht R, denning dW, Patterson TF, et al. Voriconazol versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. n Engl J Med. 2002; 347:408-15.


136. Maschmeyer g, Ruhnke M. Update on antifungal treatment of invasive Candida and Aspergillus infectio-ns. Mycoses. 2004; 47:263-76.

137. Maertens J, Boogaerts M. Caspofungin in the treatment of candidosis and aspergillosis. Int J Infect dis. 2003; 7:94-101.

138. nagappan V, deresinski S. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect dis. 2007; 45:1610-7.

139. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect dis. 2007; 44:2-12.

140. Steinbach WJ, Stevens dA, denning dW. Combination and sequential antifungal therapy for invasive aspergillosis: review of published in vitro and in vivo interactions and 6281 clinical cases from 1996 to 2001. Clin Infect dis. 2003; 37 Suppl 3:S188-S224.

141. Munk Pl, Vellet Ad, Rankin Rn, Muller nl, Ahmad d. Intracavitary aspergilloma: transthoracic percu-taneous injection of amphotericin gelatin solution. Radiology. 1993; 188:821-3.

142. giron J, Sans n, Poey C, et al. CT-guided percutaneous treatment of inoperable pulmonary aspergillomas: a study of 42 cases. J Radiol. 1998; 79:139-45.

143. Martínez J, Márquez M, Sola o, Arés J, garau J. Tratamiento del aspergiloma pulmonar. Revisión clínica. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2000; 18:413-5.

144. grysczyk H, de Roux A, grassot A, Mauch H, lode H. Antimykotische therapie pulmonaler aspergillome bei nicht neutropenischen patienten. dtsch Med Wochenschr. 2002; 127:492-6.

145. Mc Kinsey dS, Wheat lJ, Cloud gA, et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect dis. 1999; 28:1049-56.

Capítulo 7

121

1. HIstoPlAsmosIs En PAcIEntEs InfEc-tADos PoR El VIH

la histoplasmosis está producida por Histoplasma capsulatum var. capsulatum y es la micosis endémica más frecuente en los pacientes con infección por VIH. Las localizaciones geográficas de este hongo son: América del norte (sobre todo en los estados de India-na, Kansas y Tennesse), América Central y del Sur, y también en algunas islas del Caribe. En África existe una variante de la enfermedad producida por Histo-plasma capsulatum var. duboisii (1), si bien los casos comunicados de histoplasmosis africana en pacientes con SIdA son raros (2).

En aquellas áreas en donde H. capsulatum es pre-valente, hasta el 80% de la población ha tenido exposi-ción a la infección a través de la inhalación de esporas producidas por el hongo. la primoinfección a menudo es asintomática y en las personas sanas, en general, no se produce reactivación.

la severidad de la enfermedad después de la inhala-ción de esporas de histoplasma, varía dependiendo de la intensidad de la exposición y del estado inmunitario

del huésped. después de exposiciones de baja intensi-dad, en individuos sanos se produce la infección asin-tomática o con mínimos síntomas respiratorios, mien-tras que una alta exposición puede causar infección difusa pulmonar severa. la diseminación hematógena desde los pulmones a otros tejidos, se produce proba-blemente en todas las personas infectadas durante las dos primeras semanas tras la infección, antes de que se desarrolle la inmunidad específica, pero en la mayo-ría de los casos no progresa, ocasionando granulomas que se calcifican en el hígado y/o bazo. La enfermedad primaria progresiva y la reactivación aparecen funda-mentalmente en aquellos pacientes con enfermedades subyacentes que se acompañan de inmunodepresión, o en las edades extremas de la vida (3).

En países endémicos la histoplasmosis se presenta en el 2-5% de pacientes con SIdA, y ha sido descrita como enfermedad importada en países no endémicos como Francia, Italia y España (4-6).

El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico que pertenece a la clase de los Ascomycetos; la fase mi-celiar está presente a temperatura ambiente y la forma le-vaduriforme a 37ºC. En el examen microscópico la fase

capítulo 7

HiSTOplASMOSiS Y MUcORMicOSiS

José Manuel Hermida y Santiago Moreno Guillén


122

miceliar tiene dos tipos de conidias: las macroconidias, que son cuerpos ovoides grandes de 8-15 micras de diá-metro, y las microconidias, que son cuerpos ovalados, lisos y pequeños cuyo diámetro varía de 2-5 micras;. se considera que estas formas son la fase infectante porque su tamaño es lo suficientemente pequeño como para lle-gar a los bronquiolos terminales y los alveolos.

A 37ºC el microorganismo sufre alteraciones ge-néticas, bioquímicas y físicas, que conducen a la producción de levaduras. Estas formas son pequeñas, típicamente de dos a cinco micras de diámetro, y se reproducen por gemación multipolar (7).

1.1. Aspectos clínicos

los factores relacionados con el riesgo de desarro-llar histoplasmosis en los pacientes infectados por VIH son: recuento de linfocitos T Cd4+ inferior a 200 célu-las/mm3 (el 85% de los casos aparecen en pacientes con recuentos < 100 células/mm3), el antecedente de exposi-ción a tierras contaminadas por excrementos de algunas aves y murciélagos, y la serología positiva (por fijación de complemento) (8,9). En un estudio multicéntrico de casos y controles que analizaba los factores de riesgo para desarrollar histoplasmosis en pacientes con infec-ción por VIH, el estar tomando tratamiento antirretrovi-ral y azoles estaban independientemente asociados con un descenso del riesgo de padecer histoplasmosis (10).

la infección por H. capsulatum produce una am-plia gama de manifestaciones clínicas que es preciso reconocer para el diagnóstico. Típicamente se distin-guen tres formas clínicas: infección primaria aguda que en general es asintomática, enfermedad pulmonar cavitaria y enfermedad diseminada progresiva.

la severidad y manifestaciones después de la in-halación de H. capsulatum varían dependiendo de la intensidad de la exposición y de la inmunidad del hués-ped. la exposición aguda causa un espectro de enfer-medad que va, como hemos dicho, desde la infección asintomática a la neumonitis severa con compromiso respiratorio. En la mayoría de los casos la enfermedad se resuelve sin terapia en un mes. la diseminación he-

matógena se produce en la mayoría de los pacientes durante las primeras semanas después de la infección aguda, resolviéndose con el desarrollo de inmunidad mediada por células frente a H. capsulatum. En los pa-cientes que son incapaces de tener esta respuesta inmu-ne aparece la histoplasmosis diseminada progresiva. Por tanto, la forma más frecuente de histoplasmosis en los pacientes con infección por el virus de la inmuno-deficiencia humana es la enfermedad diseminada (11).

la histoplasmosis diseminada progresiva se puede desarrollar con la exposición a un gran inóculo del hon-go, o por la reactivación de focos endógenos latentes. Se considera que la gran mayoría de los casos surgen por reactivación endógena. los síntomas más frecuente-mente descritos en la literatura son cuadro subagudo de fiebre y pérdida de peso durante varias semanas. Estos síntomas no específicos están acompañados, en aproxi-madamente la mitad de los pacientes, de síntomas respi-ratorios con tos y disnea, y síntomas gastrointestinales (diarrea, vómitos y dolor abdominal).

los hallazgos físicos incluyen hepatoesplenome-galia en casi todos los pacientes, poliadenopatías en un 30% de los casos, menos del 20% desarrolla úlce-ras orofaríngeas y una minoría de los pacientes tiene ictericia (12,13). Hasta el 15-25% de los pacientes muestran lesiones cutáneas en forma de pápulas o nó-dulos rojo-violáceos, que ocasionalmente están umbi-licados (14), aunque este porcentaje en otras series es superior (6,13). Además de los hallazgos cutáneos se han comunicado algunas manifestaciones inusuales que incluyen masas colónicas, úlceras perianales, co-riorretinitis, meningitis y encefalitis, manifestaciones reumatológicas, mediastinitis granulomatosa y peri-carditis (7,15). Pocas veces los pacientes se presentan con un cuadro parecido a una sepsis caracterizado por coagulación intravascular diseminada, encefalopatía, síndrome de distrés respiratorio agudo y fallo mul-tiorgánico (7,8).

En los casos típicos la radiografía de tórax muestra opacidades nodulares bilaterales o un patrón retículo-nodular difuso; sin embargo hasta un 30% de los pa-cientes pueden tener radiografía de tórax normal (16).

Capítulo 7

123

los trastornos hematológicos son frecuentes; hasta el 90% de los pacientes desarrollan anemia, leucope-nia, y trombopenia (7,12,13).

1.2. Diagnóstico

El diagnóstico de certeza es el aislamiento de H. capsulatum en líquidos o tejidos corporales. Más del 90% de los cultivos crecen dentro de los siete primeros días. Todos los aislamientos miceliares se confirman con una sonda de ADN que reconoce el Adn ribosómico. En los pacientes con SIdA y ma-nifestaciones pulmonares, los cultivos de muestras obtenidas por fibrobroncoscopia son positivos hasta en el 90% de los casos. El cultivo de médula ósea y los hemocultivos son positivos hasta en el 50% de los casos (17).

las tinciones que se utilizan para determinar la pre-sencia de H. capsulatum pueden ser extremadamente útiles para la detección rápida del hongo en distintos tejidos o líquidos corporales. las más útiles son el PAS y la de metenamina de plata. El microorganismo puede ser detectado en los frotis de sangre periférica teñidos con Wright-giemsa hasta en el 40% de los casos de histoplasmosis diseminada progresiva aguda (17).

la detección de antígeno en orina o suero es la prueba que más se utiliza para la detección de H. cap-sulatum. El método utiliza la detección de un polisa-cárido capsular y la sensibilidad es del 90% en orina y del 85% en sangre. El antígeno también es a menu-do positivo en el líquido de lavado bronco-alveolar cuando existe afectación pulmonar, y en el líquido cefalorraquídeo cuando existe meningitis; además su detección es útil para el control de la respuesta al tra-tamiento (17,18).

Recientemente se ha explorado la utilidad de una técnica de PCR en tiempo real (PCR-TR) que es uti-lizada para la detección y cuantificación de H. capsu-latum a partir de muestras clínicas, mostrando sensibi-lidades del 70-100% en suero, muestras respiratorias y de médula ósea, de un grupo de catorce pacientes diagnosticados de histoplasmosis probada (19).

las pruebas serológicas para detectar anticuerpos por fijación de complemento se han utilizado de forma habitual para el diagnóstico de personas infectadas por este hongo. En los pacientes con SIdA la serología es de escaso valor, ya que hasta el 50% de los pacientes, incluso en presencia de enfermedad activa, tienen serología negativa (1).

En algunos estudios retrospectivos realizados en zonas endémicas, los valores de lactato deshidrogena-sa (ldH) en suero superiores a 600 UI/ml sugieren el diagnóstico de histoplasmosis diseminada en los pa-cientes con SIDA que ingresan con infiltrados pulmo-nares y fiebre mayor de 38ºC (13,20). Sin embargo, en nuestro medio otras patologías como la tuberculosis, la neumonía por Pneumocystis jirovecii y los linfomas asociados a la infección por VIH, muestran también niveles elevados de dicha enzima.

1.3. tratamiento

En los países donde existe amplia disponibilidad de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARgA), se ha podido observar al igual que con otras enferme-dades oportunistas, un descenso en la incidencia de las infecciones fúngicas. Por ello a pesar de la disponibili-dad de nuevos antifúngicos muy efectivos, un elemento esencial del tratamiento y prevención de las infecciones oportunistas por hongos en pacientes con infección por VIH, es la terapia antirretroviral efectiva (3,7,21).

Antes del inicio del tratamiento de cualquier infec-ción fúngica, es importante tener en consideración las interacciones entre algunos antifúngicos y los antirretro-virales, así como otros fármacos utilizados para la pre-vención y tratamiento de otras infecciones oportunistas; todos estos aspectos deben ser tenidos en cuenta para la selección de la pauta de tratamiento más adecuada.

En general el tratamiento de la histoplasmosis en pacientes con SIdA consiste en una fase de inducción de doce semanas seguida de una fase de mantenimien-to prolongada para prevenir las recidivas.

Clásicamente el tratamiento de elección ha sido la anfotericina B, a dosis de 0,7 a 1 mg/kg hasta completar


124

una dosis total de 35 mg/kg, seguido de itraconazol de 200 a 400 mg/día de por vida. la anfotericina B puede ser reemplazada por itraconazol, 200 mg dos veces al día, cuando el paciente no necesita continuar ingresado en el hospital, hasta completar las doce semanas de tratamiento de inducción (3,22). la anfotericina B induce la remisión de la histoplasmosis diseminada en el 74-88% de los pacientes con SIdA. los fallos que hay, aparecen en su mayoría en pacientes con enfermedad muy avanzada o aquellos que tienen afectación del SnC (23). las formas severas están clásicamente definidas por hipotensión (< 90 mm Hg), hipoxemia (Pao2 < 60 mm Hg), trastornos neuropsiquiátricos, evidencia de rabdomiolisis o coagula-ción intravascular diseminada (21,23).

Como alternativa en la fase de inducción, el itracona-zol (300 mg dos veces al día durante tres días, seguido de 200 mg dos veces al día durante doce semanas) fue efec-tivo en el 85% de los pacientes con formas moderadas de histoplasmosis (excluyendo afectación del SnC) (24).

la recomendación del uso de anfotericina B con-vencional como primera opción para los casos de histo-plasmosis moderada severa ha sido reconsiderada con datos más recientes en donde el 88% de los pacientes que recibieron anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día), respondieron clínicamente después de dos semanas de tratamiento frente al 64% de los pacientes que habían recibido anfotericina B desoxicolato en un estudio ran-domizado y doble ciego en pacientes con SIdA e histo-plasmosis (25). Por otra parte se ha demostrado que aunque las tasas de respuesta clínica fueron similares, el aclaramiento de la fungemia se produce más rápidamen-te con anfotericina B liposomal que con itraconazol en el tratamiento de la histoplasmosis diseminada en pacien-tes con SIdA (26). Por tanto el tratamiento de elección es la formulación lipídica de anfotericina B (3-5 mg/kg) durante 1-2 semanas seguida de itraconazol (22).

El papel de los nuevos antifúngicos como la caspo-fungina y el voriconazol no está totalmente definido. A diferencia de la anfotericina B, la caspofungina no tuvo actividad en un modelo animal de histoplasmosis pul-monar (27), y no hay experiencia publicada en relación con el tratamiento de histoplasmosis en humanos con

equinocandinas. los aislamientos de H. capsulatum tienen CMIs menores a voriconazol que a anfotericina B e itraconazol, lo que apoyaría el desarrollo de estu-dios clínicos de eficacia con este antifúngico (28). 1.4. Profilaxis

En zonas endémicas la histoplasmosis se puede pre-venir evitando actividades de riesgo como las visitas a cuevas, la exposición al polvo ambiental, el talado de árboles, la limpieza de gallineros y el derribo o deses-combro de edificios (29).

Aunque la profilaxis primaria usando itraconazol 200 mg/día no ha demostrado beneficio en la super-vivencia, previene la histoplasmosis en pacientes con infección por VIH y recuento de linfocitos T Cd4+ < 150 células/mm3, y está recomendada en pacientes con infección por VIH que viven en regiones con altas tasas de histoplasmosis (más de diez casos por cien pa-cientes-año) (29,30). En España podría plantearse en inmigrantes infectados por VIH originarios de países endémicos (29).

La profilaxis secundaria es necesaria en todos los pacientes con SIdA ya que la tasa de recidiva sin trata-miento es superior al 50%.

En un estudio que incluía 42 pacientes que habían recibido anfotericina como tratamiento de inducción, el itraconazol a dosis de 200 mg dos veces al día fue altamente efectivo y bien tolerado previniendo la re-cidiva en el 95% de los casos (31); en este estudio el aclaramiento del antígeno en sangre y orina se correla-cionó con la eficacia clínica. Como alternativa al man-tenimiento con itraconazol se puede usar anfotericina B, una dosis semanal de 1 mg/kg, aunque en general es peor tolerada (32).

Un estudio prospectivo observacional ha demostra-do que la retirada de la profilaxis puede llevarse a cabo con seguridad, en pacientes que habiendo recibido al menos doce meses de tratamiento antifúngico están asintomáticos, y que con el TARgA tienen una cifra de linfocitos T Cd4+ > 150 células/mm3 (33).

Capítulo 7

125

2. mucoRmIcosIs En PAcIEntEs InfEc-tADos PoR El VIH

las mucormicosis son, en general, infecciones agu-das y de progresión rápida, causadas por uno de los hongos del orden Mucorales. Se trata de hongos de dis-tribución universal y, aunque poco frecuentes, su cono-cimiento es importante por la posibilidad de realizar un diagnóstico y tratamientos precoces.

las mucormicosis suelen aparecer en pacientes in-munodeprimidos o con enfermedades de base debili-tantes (diabetes mellitus con cetoacidosis, quemaduras extensas, grandes traumatismos, postoperatorios prolon-gados, etc.). Raramente ocurren en pacientes sin factores o enfermedades predisponentes y, por ello, la mayoría de autores la incluyen entre las micosis oportunistas.

la mucormicosis, sin embargo, rara vez complica la infección por el VIH y la mayoría de las revisiones y libros de texto no mencionan esta micosis entre las asociadas a pacientes con SIdA o en estados avan-zados de inmunodepresión asociada al VIH (34-36). las descripciones de mucormicosis en este grupo de pacientes han ocurrido en forma de casos aislados o de series muy cortas de pacientes, y en general se han caracterizado por ocurrir en pacientes que asocian otro factor de riesgo (adicción a drogas intravenosas, por ejemplo) o una enfermedad predisponente clásica (dia-betes, insuficiencia renal, tratamiento esteroideo pro-longado, etc.) y cursar con formas clínicas similares, aunque con mayor tendencia a la diseminación.

En este capítulo, revisaremos de modo breve las características generales de la mucormicosis con espe-cial énfasis en los escasos rasgos distintivos que se han descrito en los pacientes infectados por VIH.

2.1. Agentes etiológicos. Patogenia

El número de especies de hongos capaces de produ-cir mucormicosis ha aumentado en los últimos años, sin duda debido a un mayor índice de sospecha por parte de los médicos clínicos, así como a una mayor capacidad diagnóstica de los laboratorios de Microbiología Clínica.

los agentes que producen mucormicosis crecen como hifas, tanto en el ambiente como en los tejidos, y son, por tanto, hongos filamentosos. Crecen en un amplio rango de temperaturas (25-55ºC). los aislados que se recuperan de muestras clínicas también crecen a temperaturas de 37ºC. Son aerobios y crecen tras 2-5 días de incubación.

los microorganismos que con mayor frecuencia pro-ducen enfermedad pertenecen a los géneros Rhizopus, Rhizomucor y Absidia, y con mucha menor frecuencia se han descrito casos producidos por especies de los géneros Mucor, Cunninghamella, Mortierella, Sakse-naea y Apophysomyces. globalmente, la especie más frecuentemente identificada es Rhizopus arrhizus (hasta en el 60% de los casos), incluyendo los pacientes infec-tados por VIH. los cuadros clínicos producidos por los diferentes géneros y especies son virtualmente indistin-guibles entre sí y, hasta el momento, el diagnóstico y el tratamiento de la mucormicosis se ha realizado al mar-gen de la identificación de la especie patógena.

la mucormicosis es el resultado de la interacción entre un microorganismo con capacidad variable de producir enfermedad (en general es escasamente viru-lento) y un huésped con condiciones igualmente varia-bles de inmunocompetencia o alteraciones fisiológicas. dependiendo de las condiciones, la mucormicosis pue-de presentarse como una enfermedad aguda (es proba-blemente una de las infecciones fúngicas más agudas y fulminante) o subaguda-crónica.

la mayoría de las veces la puerta de entrada es res-piratoria y, ocasionalmente, puede penetrar por vías di-ferentes. Tras su entrada, se produce la germinación de las esporas y su posterior multiplicación. los macró-fagos alveolares y los neutrófilos son los mecanismos más importantes del huésped contra la multiplicación del hongo, y se cree que defectos todavía no definidos de los mismos son de gran importancia en la patogenia de la enfermedad.

Tras la multiplicación del hongo, el comportamiento depende del estado del huésped y de la puerta de entrada. En las formas agudas del paciente inmunodeprimido, el


126

hongo invade de modo agresivo las paredes de los vasos, fundamentalmente de las arteriolas, con embolización seguida de isquemia local y necrosis. En ocasiones, el hongo también utiliza las raíces nerviosas para extenderse rápidamente al sistema nervioso central en la forma ri-nocerebral de la enfermedad (figura 19). Desde el punto de vista histológico, es característica la presencia de ne-crosis, con infiltrados agudos y crónicos. En las formas crónicas del paciente no inmunosuprimido, no se observa el mismo grado de invasión vascular, a veces totalmente ausente. las hifas del hongo aparecen, no invadiendo la pared de los vasos, sino en el seno del tejido afectado.

la rareza del desarrollo de mucormicosis en pacien-tes infectados por VIH no permite definir claramente factores de riesgo distintos para su aparición (37). En algunas ocasiones existen factores predisponentes clá-sicos (diabetes, neutropenia, etc.) (38,39) o el paciente se encuentra en estados muy avanzados de inmuno-depresión (40-42). En otros pacientes, sin embargo, la mucormicosis es la manifestación inicial de la infección por VIH sin otros factores predisponentes aparentes. Se-guramente el factor predisponente más común entre los pacientes infectados por VIH con mucormicosis sea la adicción a drogas por vía parenteral (41,43,44). la adic-ción activa es en sí misma una condición que facilita el desarrollo de mucormicosis, especialmente de localiza-ción cerebral, y además es una práctica de riesgo clásica para la adquisición de la infección por VIH.

2.2. manifestaciones clínicas

El espectro clínico de la mucormicosis es variado e in-cluye un amplio número de síndromes clínicos. En gene-ral, se tiende a clasificar las manifestaciones clínicas de la enfermedad en función de la localización anatómica de la afectación (tabla 1). Se ha llamado siempre la atención so-bre el hecho de que la forma de presentación clínica de la mucormicosis dependa en parte del factor de riesgo para su adquisición o de la enfermedad de base predisponente. de este modo, los diabéticos tienen una mayor predispo-sición a la forma rinocerebral, mientras que en los pacien-tes neutropénicos hay una mayor frecuencia de afectación pulmonar. En el caso de los pacientes con infección por VIH, se ha descrito con mayor frecuencia la afectación

cerebral (44-46) (especialmente de los núcleos de la base) y renal (47-49), que son a su vez la forma de presentación más frecuente en los pacientes usuarios de drogas intra-venosas (41). En otros pacientes infectados por VIH no usuarios de drogas se ha descrito la afectación cutánea y diseminada, además de cualquier otra afectación focal de órganos aislados (39, 43, 50, 51).

las manifestaciones clínicas de la mucormicosis asociada a la infección por VIH no difiere de la que se desarrolla en otros contextos. Puede aparecer como complicación tardía en un paciente infectado por VIH conocido o puede ser la primera manifestación de la en-fermedad. En general, el recuento de linfocitos Cd4+ suele ser muy bajo, pero puede también desarrollarse con recuentos relativamente conservados. Aunque es más frecuente en pacientes usuarios de drogas intra-venosas, puede aparecer en personas que adquirieron la infección por VIH a través de cualquier práctica de riesgo. las manifestaciones son similares a las descri-tas en otros pacientes y su descripción detallada extra-limita los objetivos de este capítulo. Se remite al lector interesado a excelentes revisiones publicadas (52,53).

la rareza de la enfermedad obliga a descartar otras infecciones o tumores oportunistas más frecuentes para explicar las alteraciones en un paciente. Se puede pre-sentar como una enfermedad aguda, fulminante, o de evolución insidiosa. debe sospecharse y descartarse en pacientes con lesiones focales cerebrales, nódulos pul-monares o aumento del tamaño renal, por citar las loca-lizaciones más frecuentemente descritas, especialmente si coinciden la adicción a drogas intravenosas, recuentos de Cd4+ bajos y episodios de neutropenia reciente. las posibilidades son mayores si además se asocian otros factores de riesgo para mucormicosis (diabetes, insufi-ciencia renal o hemodiálisis, tratamiento esteroideo).

2.3. Diagnóstico

El diagnóstico de la mucormicosis precisa de la de-mostración histológica de la invasión vascular por el hongo y del aislamiento e identificación en el laborato-rio de Microbiología. los agentes de la mucormicosis aparecen en tejidos como hifas anchas, irregulares, que

Capítulo 7

127

se ramifican en ángulo recto y generalmente no septa-das. Estas características en el tejido permiten diferen-ciar estos hongos de otros con los que puede confundirse como Aspergillus, Pseudallescheria, Candida y otros.

Es imposible, sin embargo, indicar la especie res-ponsable con solo la visualización histológica y se hace entonces necesario el cultivo microbiológico. Con fre-cuencia, la visualización del hongo en el examen directo con hidróxido de potasio o calcofluor puede dar el diag-nóstico de modo rápido. debe recordarse que la muestra se debe sembrar en el medio adecuado sin cicloheximi-da y se puede incubar a 37ºC. Una vez aislado el hongo, la identificación de especie del microorganismo es con frecuencia difícil, incluso para los expertos.

2.4. tratamiento y prevención

Clásicamente, en la curación de la mucormicosis se han considerado cuatro elementos fundamentales: diagnóstico precoz, control de la enfermedad de base, cirugía agresiva y tratamiento antifúngico (tabla 2).

A este respecto merece la pena tener en cuenta algunas consideraciones. Un diagnóstico lo más precoz posible es clave para mejorar el pronóstico de la enfermedad. debe pensarse en la enfermedad en las situaciones clínicas ade-cuadas y debe intentarse un diagnóstico mediante la biop-sia lo más rápido posible. En opinión de la mayoría de los autores, la mejoría del pronóstico que se ha observado en los últimos años se debe más a un mayor índice de sospecha clínica y diagnósticos precoces que a cualquier avance reciente en la terapia antifúngica.

El control de la enfermedad de base es crucial en las mucormicosis asociadas a otras condiciones (ce-

toacidosis diabética, inmunosupresión farmacológi-ca). Se desconoce en qué medida la corrección de la inmunosupresión mediante tratamiento antirretroviral pueda ser de ayuda a controlar la mucormicosis en pacientes infectados por VIH. Parece sensato que en cualquier paciente sin tratamiento antirretroviral que tenga recuentos bajos de Cd4+ se inicie tratamiento antirretroviral de combinación, aunque la eficacia de la medida y su impacto sobre la micosis sea incierto.

Sólo la anfotericina B es útil en los pacientes con mucormicosis. ningún otro agente antifúngico se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Puede utilizarse tanto la anfotericina B convencional (a dosis de 1-1,5 mg/kg/día) como las formulaciones lipí-dicas. Se desconoce la duración ideal o la dosis óptima de tratamiento, pero se recomienda la administración hasta la estabilización del paciente. la mayor parte de los pacientes que se han curado han recibido al menos dos gramos de dosis total de anfotericina B conven-cional. no se recomienda la adición de otros fármacos potencialmente sinérgicos con anfotericina B como rifampicina, 5-flucitosina o tetraciclina. Algunos traba-jos recientes sugieren la utilidad de posaconazol en el tratamiento de la entidad (54) y en el modelo experi-mental se ha mostrado útil para su prevención (55).

la curación de algunos pacientes con tratamiento anti-fúngico exclusivo debe considerarse la excepción (46,47) y debe considerarse en todos los casos que sea posible un tratamiento quirúrgico agresivo. debe realizarse el des-bridamiento quirúrgico de todo el tejido necrótico y, con frecuencia, se precisan operaciones repetidas.

Con las medidas comentadas, el pronóstico de la mucormicosis ha mejorado (56). En los pacientes infec-

frecuentes otrasCerebral (núcleos de la base) Rinocerebral

Renal PulmonarCutánea gastrointestinal

diseminadaMiscelánea

tabla 1. Formas clínicas de la mucormicosis descritas en pacientes infectados por VIH.


128

tados por VIH se ha estimado una mortalidad del 40% en el conjunto de casos descritos, aunque en esta cifra puede haber los sesgos asociados a la publicación (37).

En cuanto a la prevención, no existen en el momen-to actual medidas específicas que se hayan demostrado eficaces en ningún grupo de pacientes. En el caso de

los pacientes infectados por VIH no hay ningún dato que sugiera que se precise de ninguna forma de pro-filaxis secundaria o tratamiento de mantenimiento. la independencia del desarrollo de mucormicosis del deterioro de la inmunidad celular argumenta en contra de mantener el tratamiento mientras no se resuelva la inmunodepresión.

Diagnóstico precozAlto índice de sospecha en pacientes de riesgoUso de procedimientos invasores (biopsias)Visualización histológica y cultivo

control de los factores predisponentesCorregir la acidosisRetirar o disminuir la dosis de inmunosupresores¿Tratamiento antirretroviral?

tratamiento antifúngicoAnfotericina B convencional (dosis de mantenimiento 1-1,5 mg/kg/día)Anfotericina B liposomal

cirugía agresivadesbridamiento amplio de tejido necrótico, repetido tantas veces como sea necesario

tabla 2. Tratamiento de la mucormicosis.

Capítulo 7

129

Bibliografía

1. deepe gS. Histoplasma capsulatum. En: Mandell gl, Bennett JE, dolin R. Principles and Practice of Infectious diseases. Philadelphia: Churchill livingstone; 2000. p. 3289-307.

2. loulerge P, Bastides M, Baudonin V, et al. Review and case histories of Histoplasma capsulatum var. duboisii infectious in HIV-infected patients. Emerging Infectious diseases. 2007; 13:1647-52.

3. Wheat J, Sarosi g, McKinsey d, et al. Practice guidelines for the Management of Patients with Histoplas-mosis. Clin Infect dis. 2000; 30:688-95.

4. lortholary o, dupont B, Meyohas MC, et al. Imported histoplasmosis due to H. Capsulatum in HIV-infec-ted patients in France. In: Program and abstracts of the 36th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 1996; new orleans, lA, USA. Washington dC, American Society for Microbiology, 1996; abstract 1174.

5. Faggian F, Lanzafame M, Lattuada E, et al. Histoplasmosis in two human immunodeficiency virus-posi-tive immigrant to Italy: clinical features and management in the highly active antiretroviral therapy era. South Med J. 2004; 97:398-400.

6. Benito n, garcía Vázquez E, Blanco A, et al. Histoplasmosis diseminada en pacientes con SIdA. Estudio de dos casos y revisión de la bibliografía española. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1998; 16:316-21.

7. Wheat lJ, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect dis Clin north Am. 2003; 17:1-19.

8. nightingale Sd, Parks JM, Pounders SM, et al. disseminated histoplasmosis in patients with AIdS. South Med J. 1990; 83:624-30.

9. McKinsey dS, Spiegel RA, Hutwagner l, et al. Prospective study of histoplasmosis in patients infec-ted with human inmunodeficiency virus: incidence, risk factors, and pathophysiology. Clin Infect Dis. 1997; 24:1195-203.

10. Hajjeh RA, Pappas Pg, Henderson H, et al. Multicenter case control study of risk factor histoplasmosis in human immunodeficiency virus-infected persons. Clin Infect Dis. 2001; 32:1215-20.

11. Wheat lJ. Endemic mycoses in AIdS: a clinical review. Clinical Microbiology Reviews. 1995; 8:146-59.

12. goodwin RA Jr, Shapiro Jl, Thurman gH, Thurman SS, des Prez RM. disseminated histoplasmosis: Clinical and pathologic correlations. Medicine (Baltimore). 1980; 59:1-31.

13. Pietrobon d, negro-Marquínez l, Kilstein J, galíndez J, greca A, Battagliotti C. Histoplasmosis dise-minada y SIdA en un hospital argentino: manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento. Enferm Infecc Microbiol. 2004; 22:156-9.

14. Krunic A, Calonje E, Jeftovic d, et al. Primary localized cutaneous histoplasmosis in a patient with acqui-red inmunodeficiency syndrome. Int J Dermatol. 1995; 34:558-62.

15. Wheat lJ, Batteiger BE, Sathapatayavongs B. Histoplasma capsulatum infections of the central nervous system: A clinical review. Medicine (Baltimore). 1990; 69:244-60.

16. Conces dJ, Stockberger SM, Tarver Rd, Wheat lJ. disseminated histoplasmosis in AIdS: Findings on chest radiographs. AJR. 1993; 160:15-9.

17. Wheat lJ. Current diagnosis of histoplasmosis. Trends Microbiol. 2003; 11:488-94.

18. Wheat LJ, Connolly-Stringfield P, Kohler RB, Frame PT, Gupta MR. Histoplasma capsulatum polysaccha-ride antigen detection in diagnosis and management of disseminated histoplasmosis in patients with acquired inmunodeficiency syndrome. Am J Med. 1989; 87:396-400.

19. Buitrago MJ, gómez-lópez A, Monzón A, et al. Evaluación de una técnica de PCR cuantitativa para el diagnóstico clínico de la histoplasmosis importada. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007; 25:16-22.


130

20. Corcoran gR, Al-Abdely H, glanders Cd. Markedly elevated serum lactate dehydrogenase levels are a clue to the diagnosis of disseminated histoplasmosis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1997; 24:942-4.

21. Ruhnke M. Mucosal and Systemic Fungal Infections in Patients with AIdS: Prophylaxis and Treatment. drugs. 2004; 64:1163-80.

22. Wheat lJ, Freifeld Ag, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2007; 45:807-25.

23. lortholary o, denning dW, dupont B. Endemic mycoses: a treatment update. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1999; 43:321-31.

24. Wheat lJ, Hafner R, Korzun AH, et al. Itraconazole treatment of disseminated histoplasmosis in patients with the acquired inmunodeficiency syndrome. American Journal of Medicine. 1995; 98:336-42.

25. Johnson PC, Wheat JL, Cloud GA, et al. Safety and Efficacy of Liposomal Amphotericin B Compared with Conventional Amphotericin B for Induction Therapy of Histoplasmosis in Patients with AIdS. Ann Intern Med. 2002; 137:105-9.

26. Wheat lJ, Cloud g, Johnson PC, et al. Clearance of fungal burden during treatment of disseminated histoplasmosis with liposomal and anphotericin B versus itraconazole. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45:2354-7.

27. Kohler l, Wheat lJ, Connolly P, et al. Comparison of the echinocandin caspofungin with anphotericin B for treatment of histoplasmosis following pulmonary challenge in a murine model. Antimicrob Agents Chemo-ther. 2000; 44:1850-4.

28. Espinel-Ingroff A. In vitro activity of the new triazole voriconazole (UK-109496) against opportunis-tic philamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol. 1998; 36:198-202.

29. Berenguer J, laguna F, lópez-Aldeguer J, et al. Prevención de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el VIH. Recomendaciones de gESIdA/ Plan nacional sobre Sida. En-ferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:160-76.

30. McKinsey dS, Wheat lJ, Cloud gA, et al. Itraconazole prophylaxis for fungal infections in patients with advanced human immunodeficiency virus infection: randomized, placebo-controlled, double-blind study. Clin Infect dis. 1999; 28:1049-56.

31. Wheat lJ, Hafner R, Wulfsohn M, et al. Prevention of relapse of histoplasmosis with itraconazole in pa-tients with the acquired inmunodeficiency syndrome. Annals of Internal Medicine. 1993; 118:610-6.

32. McKinsey dS, gupta MR, driks MR, Smith dl, o’Connor M. Histoplasmosis in patients with AIdS: efficacy of maintenance anphotericin B therapy. Am J Med. 1992; 92:225-7.

33. goldman M, Zackin R, Fichtenbaum CJ, et al. Safety of discontinuation of maintenance therapy for disse-minated histoplasmosis after immunologic response to antiretroviral therapy (ACTgA5038). Clin Infect dis. 2004; 38:1485-9

34. Broder S, Merigan TC, Bolognesi d (eds). Textbook of AIdS Medicine. Baltimore (Estados Unidos): Williams and Wilkins; 1994.

35. Farreras P, Rozman C (eds). Medicina Interna. 15ª Edición. Madrid: Elsevier España; 2004.

36. Mandell gl, Bennett JE, dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious diseases. Philadelphia: Chur-chill livingstone; 2000.

37. nagy-Agren SE, Chu P, Smith gJ, Waskin HA, Altice Fl. Zygomycosis (mucormycosis) and HIV infec-tion: report of three cases and review. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995; 10:441-9.

38. Virally Ml, Riveline JP, Virally J, et al. Pulmonary mucormycosis in a diabetic patients with HIV. diabetes Care. 2002; 25:2105.

Capítulo 7

131

39. Moraru RA, grossman ME. Palatal necrosis in an AIdS patient: a case of mucormycosis. Cutis. 2000; 66:15-8.

40. Berenguer J, Solera J, Moreno S, Muñoz P, Parras F. Mucormycosis. The disease spectrum in 13 patients. Med Clin (Barc). 1990; 94:766-72.

41. Hopkins RJ, Rothman M, Fiore A, goldblum SE. Cerebral mucormycosis associated with intravenous drug use: three case reports and review. Clin Infect dis. 1994; 19:1133-7.

42. Samant JS, namgoong SH, Parveen T, Katner HP. Cytomegalovirus and HIV infection. J Am Acad der-matol. 1994 ; 30:904-8.

43. Sánchez MR, Ponge-Wilson I, Moy JA, Rosenthal S. Zygomycosis and HIV infection. J Am Acad derma-tol. 1994; 30:904-8.

44. Cuadrado lM, guerrero A, Asenjo J, Martín F, Palau E, garcía Urra dg. Cerebral mucormycosis in two cases of acquired immunodeficiency syndrome. Arch Neurol. 1988; 5:109-11.

45. Blatt SP, lucey dR, deHoff d, Zellmer RB. Rhinocerebral zygomycosis in a patient with AIdS. J Infect dis. 1991; 164:215-6.

46. Blázquez R, Pinedo A, Cosín J, Miralles P, lacruz C, Bouza E. nonsurgical cure of isolated cerebral mu-cormycosis in an intravenous drug user. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1996; 15:598-9.

47. Santos J, Espigado P, Romero C, Andreu J, Rivero A, Pineda JA. Isolated renal mucormycosis in two AIdS patients. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1994; 13:430-2.

48. guardia JA, Bourgoignie J, diego J. Renal mucormycosis in the HIV patient. Am J Kideny dis. 2000; 35:E24.

49. Smith Ag, Bustamante CI, gilmor gd. Zygomycosis (absidiomycosis) in an AIdS patient. Absidiomyco-sis in AIdS. Mycopathologia. 1989; 105:7-10.

50. lagorce Pages C, Fabre A, Bruneel F, Zimmermann U, Henin d. disseminated mucormycosis in AIdS. Ann Pathol. 2000; 20:343-5.

51. Martínez Marcos FJ, Viciana P, Cañas E, Martín Juan J, Moreno I, Pachón J. Etiology of solitary pulmo-nary nodules in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 1997; 24:908-13.

52. Sugar AM. Mucormycosis. Clin Infect dis. 1992; 14 Suppl 1P:S126-9.

53. Moreno S, Blázquez R. Mucormicosis. En: gil A, lavilla P, Pintado V (eds). Micosis sistémicas. Actuali-zación. Madrid: Aula Médica; 1997. p. 139-58.

54. Kok J, gilroy n, Halliday C, et al. Early use of posaconazole in the successful treatment of rhino-orbital mucormycosis caused by Rhizopus oryzae. J Infect. 2007; 55:e33-6.

55. Barchiesi F, Spreghini E, Santinelli A, et al. Posaconazole prophylaxis in experimental systemic zygomyco-sis. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:73-7.

56. Bongiovanni M, Ranieri R, Ferrari d, Codeca C, Tartaro T, Uziel l. Prolonged survival of an HIV-infected subject with severe lymphoproliferative disease and rhinocerebral mucormycosis. J Antimicrob Chemother. 2007; 60:192-3.

Capítulo 8

133

1. IntRoDuccIón

Algunas micosis son comunes en los pacientes con SIdA que habitan en áreas donde son endémicas. la incidencia y severidad de estas micosis aumentan se-gún el grado de inmunosupresión de los pacientes. Si bien en nuestro medio es raro encontrarnos con estas patologías, la movilidad creciente y fenómenos como la inmigración hacen que la incidencia de estas enfer-medades pueda aumentar también en nuestro medio en un próximo futuro.

2. coccIDIoIDomIcosIs

Es una micosis sistémica causada por Coccidioides immitis y es conocida también como Fiebre del Valle de San Joaquín o Reumatismo del desierto. Su identifica-ción como microorganismo causante de enfermedad se remonta al año 1892 y su primer monográfico fue publi-cado en la década de los cincuenta. El interés por esta enfermedad emerge en la actualidad por los cambios de-mográficos de las áreas endémicas, el crecimiento de la población con compromiso de la inmunidad celular por enfermedades subyacentes y/o tratamientos inmunosu-presores y por los avances logrados por la medicina.

2.1. Etiología

Coccidioides immitis es un hongo dimorfo que existe tanto en forma de micelio como de esférula. Su crecimiento es asexual, aunque existen estudios gené-ticos poblacionales que sugieren la existencia de una fase sexual. la maduración de este hongo se da en for-ma de célula micelial que adquiere una forma cilíndri-ca conocida como artroconidia que se caracteriza por su fragilidad, siendo transmitida por el aire pudiendo depositarse en los pulmones donde el microorganismo toma una forma de esférula.

2.2. Epidemiología

Este microorganismo es un saprofito del suelo, que se encuentra en algunas zonas áridas. las áreas endé-micas se encuentran en EE.UU. (Arizona, California, nuevo Méjico y Tejas), Méjico, guatemala, Honduras, nicaragua y otras zonas al sur de América como Argen-tina, Paraguay, Venezuela y Colombia. Se ha estimado por pruebas cutáneas a antígenos coccidioideos un ries-go anual del 15%. A pesar de que la cantidad esperada es de 100.000 casos anuales, existen muchas fluctuaciones que pueden explicarse en parte por cambios climáticos.

capítulo 8

cOccidiOidOMicOSiS, BlASTOMicOSiS Y eSpOROTRicOSiS en pAcienTeS

inFecTAdOS pOR el ViH

José Antonio Iribarren Loyarte, Xabier Camino Ortiz de Barrón, Julio Arrizabalaga Agirreazaldegi, María Jesús Bustunduy

Odriozola y Xabier Zubeldia Caminos


134

la inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollar una infección extrapulmonar diseminada. En este senti-do, se ha observado que en pacientes a los que se les ha realizado un trasplante renal reciente y han sido diagnos-ticados de una coccidioidomicosis, 3/4 presentaban una forma extrapulmonar diseminada. También es cierto que la fungemia en pacientes afectados de una neumonía por este hongo es más frecuente en inmunodeprimidos (1).

En los pacientes VIH positivos y previo a la gene-ralización del TARgA (tratamiento antirretroviral de gran actividad), la coccidioidomicosis era una infec-ción oportunista frecuente en pacientes VIH con me-nos de 250 linfocitos Cd4+/mm3 residentes en un área endémica (2), pudiendo llegar a afectar a un 25% a lo largo de 41 meses de seguimiento como fue publicado por Ampel en 1993 (3). Como ha ocurrido con otras in-fecciones oportunistas, con el advenimiento del TAR-gA, se ha observado una disminución en la incidencia de coccidioidomicosis sintomática.

2.3. Patogenia

la vía de transmisión se produce por inhalación de artroconidias que, a través de la vías respiratorias, llegan a los alveolos pulmonares donde forman endos-poras de un tamaño de hasta 70 micras de diámetro. después de una incubación que ronda entre una y cua-tro semanas, puede tener lugar una diseminación he-matógena llegando a implantarse en otros órganos del huésped. Existe también una forma de transmisión por inoculación cutánea, pero que es menos frecuente.

A pesar de que existe tanto una respuesta inmuno-lógica humoral como celular, el control de la infección se basa fundamentalmente en esta última.


Existen tres formas de manifestación clínica:

1. la primoinfección pulmonar, en su forma aguda, pue-de cursar de manera asintomática en el 50% de los casos y en el resto puede producir un cuadro similar al de una neumonía aguda con artralgias, incluso eritema nodoso,

pudiendo observar en la radiografía de tórax adenopatías, infiltrados y cavitaciones. La infección pulmonar suele ser un proceso localizado y raramente afecta de forma difu-sa a todo el pulmón en personas inmunocompetentes. En los pacientes VIH positivos la afectación difusa de todo el pulmón puede llegar a encontrarse en un tercio de los casos (figura 20). La fungemia asociada a una afectación pulmonar difusa casi siempre se debe a una inmunodefi-ciencia celular de base. En los pacientes VIH positivos el recuento celular de linfocitos Cd4+ se encuentran habi-tualmente por debajo de las 100 células/mm3.

la mayoría de las infecciones se resuelven sin complicaciones, aunque tarden varias semanas o me-ses. las secuelas más frecuentes se dan en forma de nódulos o cavitaciones.

Existe también una forma crónica de neumonía fi-brótica tanto en forma de infiltrados como cavitacio-nes, más frecuente en diabéticos y pacientes con fibro-sis pulmonar; no así en portadores del VIH.

2. la forma diseminada afecta a la piel en forma de ve-rrugas ulceradas y abscesos subcutáneos, siendo el plie-gue nasolabial la zona predilecta; al esqueleto con sinovi-tis y lesiones líticas (sobre todo en la rodilla); al SnC en forma de meningoencefalitis, siendo la forma más grave de afectación diseminada, y otros órganos como las glán-dulas endocrinas, hígado, riñón y aparato genitourinario.

Afecta sólo a un 0,5% de la población general y existen una serie de factores predisponentes como son el VIH, los tratamientos inmunosupresores y el linfo-ma de Hodgkin. no se asocia a secuelas pulmonares.

3. la infección cutánea primaria es rara, pero cuan-do se produce se pueden observar nódulos cutáneos y adenitis. la dermatitis granulomatosa intersticial y el síndrome de Sweet han sido recientemente catalogados como signos reactivos de infección (4).

2.5. Diagnóstico

El diagnóstico se basa fundamentalmente en tres apartados:

Capítulo 8

135

1. Un examen directo con tinciones para hongos (al gram no se detecta) y posterior cultivo en medios para hongos de muestras de esputo, lavado broncoalveolar, sangre, piel, orina, LCR, ganglio linfático (figura 21). Es impor-tante avisar al laboratorio de Microbiología de la sos-pecha de coccidioidomicosis, dado que la muestra debe manejarse con mucho cuidado para evitar la infección del personal del laboratorio. El cultivo puede demorarse hasta tres semanas, lo cual retrasa el inicio de tratamiento. Se han desarrollado técnicas moleculares de PCR que de-muestran una alta sensibilidad y especificidad (5).

2. El diagnóstico inmunológico se centra en la detección de anticuerpos por fijación del complemento, por preci-pitación o por EIA (sensibilidad del 100% y especificidad del 98% en población inmunocompetente). la utilidad de la serología en pacientes VIH positivos es inferior a los ca-sos en individuos inmunocompetentes (6). Por ejemplo, se ha observado que un 33% de los pacientes con una enfer-medad pulmonar difusa tenían serologías negativas (7).

3. la detección de hipersensibilidad retardada a an-tígenos coccidioideos mediante el test intradérmico, aunque sólo tiene valor epidemiológico y su utilidad es escasa en pacientes inmunodeprimidos.

2.6. tratamiento

los agentes antimicóticos disponibles son los azo-les y la anfotericina B. la elección de un fármaco u otro depende sobre todo del grado de compromiso res-piratorio y la progresión de la enfermedad. la anfoteri-cina B tiene un tiempo de acción más rápido, por lo que se tiende a utilizar en las formas más graves. Aunque la FdA ha aprobado entre los azoles sólo el ketoconazol para el tratamiento de esta entidad por vía oral, varios ensayos clínicos han demostrado la utilidad de fluco-nazol e itraconazol. no hay estudios que demuestren la superioridad de un azol respecto a otro.

no existen pautas claras de tratamiento, pero en ge-neral podemos decir que (8):

- las infecciones pulmonares localizadas no precisan de tratamiento antimicótico en pacientes inmunocom-

petentes, si bien puede ser beneficioso en pacientes con inmunodeficiencia celular por el mayor riesgo de diseminación.

- la neumonía difusa es una forma grave de infección por lo que sería recomendable utilizar antimicóticos. la gravedad de estos casos lleva a utilizar anfotericina B como fármaco de elección, por lo menos durante las primeras dos semanas.

- las cavitaciones pulmonares se tratan bien con azoles por vía oral que consiguen disminuir los síntomas, aunque son frecuentes las recurrencias, o bien mediante reseccio-nes quirúrgicas valorando la relación beneficio/riesgo.

- las formas extrapulmonares se tienden a tratar con azoles, excepto la meningitis coccidioidea en la que puede utilizarse tanto el fluconazol como la anfoterici-na B intratecal. no existen estudios comparativos, pero parece que el fluconazol presenta una tasa de respuesta por lo menos similar (70%) al de la anfotericina B.

Aunque Coccidioides immitis es sensible, in vitro, a los nuevos agentes antifúngicos voriconazol y caspo-fungina, los datos clínicos disponibles son escasos. Se han descrito casos de meningitis por C. immitis tratada con éxito con la combinación de voriconazol y anfote-ricina B liposomal (9).

En la era pre-TARgA se recomendaba el tratamien-to de por vida. Tras la introducción del TARgA, se ha comprobado que la incidencia y la reactivación de mico-sis invasivas es muy rara en pacientes con recuentos de linfocitos Cd4+ mayor de 100 células/mm3, aunque la experiencia en coccidioidomicosis es escasa para hacer una recomendación. Extrapolando de lo que ha sucedido con otras infecciones oportunistas y de que el riesgo de coccidioidomicosis en zonas endémicas comienza cuan-do el recuento de linfocitos Cd4+ desciende por debajo de 250 células/mm3, podría considerarse la suspensión del tratamiento cuando se lleven unos meses por encima de esta cifra. Por último, a pesar de que pacientes con infección severa por HIV pueden presentar una aclorhi-dria que reduzca la absorción de ketoconazol e itracona-zol, no parece afectar a la absorción de fluconazol.


136

En cuanto a la prevención, el TARgA parece ser el mejor método para evitar dicha infección.

3. BlAstomIcosIs

Blastomyces dermatitidis es un hongo dimorfo que causa la enfermedad diseminada granulomatosa deno-minada blastomicosis. la infección inicial se produce a través de los pulmones y es a menudo subclínica. Puede producirse una diseminación hematógena oca-sionando manifestaciones variadas pudiendo afectar a pulmón, piel, hueso y sistema genitourinario.

3.1. Etiología

Blastomyces dermatitidis es un estadio imperfecto (asexual) de Ajellomyces dermatitidis. El estadio im-perfecto muestra dimorfismo y crece como una forma micelial a temperatura ambiente y en forma de leva-dura a 37ºC. la forma micelial crece como un moho blanco que va virando a un pardo claro. las hifas que se ramifican suelen tener 2-3 micras de diámetro. For-mando ángulo recto con las hifas surgen las conidio-foras que producen conidias terminales únicas cuyo diámetro varía entre dos y diez micras.

Se han identificado dos serotipos de B. dermatitidis por análisis de exoantígenos de los microorganismos de levadura. los estudios iniciales indican que los serotipos deficientes en antígeno A están geográficamente limita-dos a África. la forma sexuada de B. dermatitidis es he-terotálica y necesita tipos de apareamiento opuesto (+ y -) para los cultivos fértiles. la infección ocurre con igual frecuencia en ambos tipos de apareamiento. En ocasio-nes se aíslan ambos tipos de un único paciente (10).

3.2. Epidemiología

Es difícil describir la incidencia y epidemiología de esta enfermedad debido a la falta de sensibilidad y especificidad de los test cutáneos y por la dificultad de establecer el nicho ecológico en la naturaleza. El cono-cimiento de esta patología se debe a la descripción de casos aislados en perros y humanos y de algún brote. Existen algunas áreas endémicas como el suroeste y

los estados del sur-centro de norteamérica, especial-mente aquellos que bordean los ríos Mississippi y ohio (11); el medio oeste y las provincias de Canadá que cir-cundan los grandes lagos y algunas áreas del estado de nueva York. También se han documentado casos en África, Centroamérica, América del Sur y la India.

los casos iniciales se describieron en pacientes en contacto con la tierra, sin embargo en posteriores bro-tes no se objetivaron factores de riesgo ocupacionales y en alguno de ellos se observó relación con prácticas recreativas en contacto con el agua.

Es difícil aislar el microorganismo en la naturaleza. Se ha aislado en suelos con vegetación y madera des-compuestas, donde la humedad parece jugar un papel importante. El crecimiento de B. dermatitidis proba-blemente ocurra durante cortos períodos de tiempo y cuando se dan esas condiciones, de ahí la dificultad de su aislamiento.

3.3. Patogénesis

la puerta habitual de entrada de B. dermatitis en los humanos son los pulmones. la enfermedad en otros lu-gares del cuerpo es el resultado de la diseminación he-matógena de una infección pulmonar primaria, incluso no detectada desde el punto de vista clínico. la infec-ción cutánea primaria ocurre en inoculaciones acciden-tales en el laboratorio o en autopsias y tras mordeduras de perros. la transmisión de persona a persona no se ha documentado excepto en algún caso excepcional de blastomicosis genitourinaria o de transmisión perinatal.

la infección pulmonar ocurre con la inhalación de conidios en el pulmón. Se produce una respuesta infla-matoria consistente en grupos de neutrófilos y células epiteliales que producen granulomas no caseificantes. Es una respuesta similar a la de la coccidioidomicosis y esporotricosis. Esta respuesta es idéntica en otros luga-res del organismo excepto en la piel en que se produce una hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabsce-sos, lo que se asemeja a otras enfermedades de la piel como el queratoacantoma y el carcinoma de células escamosas (12).

Capítulo 8

137

3.4. clínica

la blastomicosis es una enfermedad sistémica con una gran variedad de manifestaciones pulmonares y extrapulmonares. la enfermedad puede ser aguda o crónica e imita la infección por bacterias piógenas, tuberculosis, infección por otros hongos y neoplasias malignas. la enfermedad cutánea, la manifestación extrapulmonar más frecuente, parece similar al pioder-ma gangrenoso, granuloma de Jajocchi, leishmaniasis, infección por Mycobacterium marinum, queratoacan-toma gigante y carcinoma epidermoide.

la enfermedad extrapulmonar aparece en las for-mas crónicas en la que dos tercios de los pacientes tienen afectación multiorgánica. los factores que de-terminan la evolución clínica después de la infección aguda no están bien definidos, pero es probable que impliquen una compleja interacción de anatomía pul-monar, defensas del huésped y factores microbianos.

3.4.1 Infección aguda

la infección pulmonar aguda a menudo no es re-conocida ya que sólo el 50% de los pacientes desarro-lla síntomas clínicos. El período de incubación medio es de 30-45 días. Los síntomas son inespecíficos con fiebre, artromialgias y escalofríos. La tos inicialmente es no productiva pero luego se vuelve purulenta. los hallazgos radiológicos también son inespecíficos pero habitualmente son aquellos de la consolidación lobar o segmentaria. El derrame pleural y las adenopatías son infrecuentes. Se ha descrito la resolución espontánea en menos de cuatro semanas de la neumonía.

3.4.2. Infección crónica

manifestaciones pulmonares: los síntomas prin-cipales son tos productiva, hemoptisis, pérdida de peso y dolor torácico pleurítico. La fiebre suele ser leve. los hallazgos radiológicos son variables observándose condensaciones lobares o segmentarias, con cavitación o sin ella. También se presentan lesiones ocupantes o nodulares. Algunos pacientes tienen deterioro agudo asociado con enfermedad miliar como resultado de la

propagación hematógena. Cuando estos hallazgos se acompañan de insuficiencia respiratoria, la mortalidad suele exceder el 50% (figura 22).

Piel: Es la manifestación extrapulmonar más frecuente y se comunica en el 40-80% de los casos. Aunque se suele asociar a enfermedad pulmonar también se da de forma aislada. Se observan dos tipos de lesiones: a) la lesión ve-rrugosa que aparecen en zonas corporales expuestas; las lesiones más antiguas pueden mostrar aclaración central con formación de cicatrices y despigmentación y se sue-len formar microabscesos en la periferia de estas lesiones en la que se aíslan formas de levadura; b) el segundo tipo de lesión se describe como ulcerativa: la pústula inicial se extiende como una úlcera superficial, con un tejido de granulación friable (figura 23).

nódulos subcutáneos: Son abscesos fríos que se suelen observar junto a la enfermedad pulmonar y ex-trapulmonar. El paciente muestra mucha clínica sisté-mica y puede ocurrir un rápido deterioro a menos que se inicie rápidamente el tratamiento.

Huesos y articulaciones: Es la más frecuente tras la forma cutánea. los más afectados son los huesos lar-gos (figura 24), las vértebras y las costillas. La lesión más típica es la osteolítica bien circunscrita. los pa-cientes con afectación ósea no suelen tener dolor pero sí tienen abscesos en el tejido blando contiguo.

tracto genitourinario: del 10 al 30% de los casos en los hombres afectan al aparato genitourinario, fun-damentalmente a la próstata y al epidídimo y de éste, por contigüidad, al testículo. los urocultivos, sobre todo tras el masaje prostático, suelen ser positivos.

sistema nervioso central: En el huésped normal es infrecuente y se comunica en menos del 5% de los casos. Sin embargo en los pacientes con SIdA son frecuentes las complicaciones del Sistema nervioso Central encon-trándose hasta en un 40% de aquéllos con blastomicosis diseminada. Cuando está presente se manifiesta como abscesos o meningitis. los abscesos se localizan intra-cranealmente o en la médula. la meningitis es una com-plicación tardía y, habitualmente, fulminante.


138

otras localizaciones: la blastomicosis puede afectar rara vez a hígado, bazo, tracto gastrointestinal, pericar-dio, glándulas suprarrenales y otros sitios. Habitualmen-te estas localizaciones son hallazgos en las necropsias.

3.4.3. Blastomicosis en el huésped comprometido

Aunque las enfermedades micóticas invasivas son frecuentes en el huésped comprometido, sólo algunas comunicaciones han indicado que B. dermatitidis pue-de actuar como patógeno oportunista. Esto puede estar relacionado con las defensas naturales del huésped que son activas frente a las conidias inhaladas (13).

la blastomicosis puede ser una complicación tardía en pacientes con SIdA (14). la mayoría de los pacien-tes se encontraban con recuentos de linfocitos Cd4+ inferiores a 200 células/mm3 (15). la enfermedad es más diseminada y más agresiva que en el huésped sano. Es más probable que se presente como enferme-dad pulmonar con infiltrados intersticiales difusos o un patrón miliar. la enfermedad en el SnC es frecuente alcanzando el 40% de los casos manifestándose como meningitis o abscesos cerebrales. las lesiones cutáneas son menos frecuentes que en sujetos inmunocompe-tentes (16). otros lugares de diseminación incluyen el bazo, hígado, riñones, médula ósea, ganglios linfáticos y tiroides en el 10-25% de los casos (17).

Se han comunicado tasas de mortalidad del 30 al 40% en los pacientes inmunocomprometidos con blastomi-cosis. Además estas muertes ocurren en las primeras se-manas de la enfermedad. Se han observado recaídas en pacientes con SIdA y con tratamiento inmunosupresor continuo. Por lo tanto se debe considerar firmemente el tratamiento supresor crónico con un azol oral para aqué-llos que responden inicialmente a la anfotericina.

3.5. Diagnóstico

no hay un síndrome característico y el diagnóstico definitivo exige el crecimiento del microorganismo en muestras clínicas. Se puede hacer un diagnóstico presun-tivo mediante la visualización de la levadura característi-ca en pus, esputo, secreciones o cortes histopatológicos.

En el examen directo de las secreciones, las formas de levadura se diferencian fácilmente de otras debido a su tamaño, su pared celular refringente y los brotes únicos de base ancha. En el examen histopatológico: la presencia de piogranulomas debe alertar acerca de la posibilidad de blastomicosis. Se deben utilizar tinciones especiales como la metenamina plata de gomori y la tinción del ácido pe-riódico de Schiff. Todas las muestras deben ser cultivadas en medios enriquecidos y a 30ºC. la forma micelial de B. dermatitidis no es diagnóstica, se necesita hacer la con-versión a la forma de levadura para la confirmación. Sin embargo la identificación temprana de formas miceliales es posible con las sondas de Adn quemiluminiscentes.

Las pruebas de fijación de complemento en suero no son sensibles ni específicas. La inmunodifusión es más sensible y específica, Se han comunicado anticuerpos contra el antígeno A en el 52-80% de los pacientes con blastomicosis. Sin embargo los pacientes con enferme-dad localizada tienen menor tasa de positividad. Se han utilizado un radioinmunoensayo y un ensayo enzimático como pruebas rápidas que son sensibles pero con especi-ficidad no mejor que la fijación del complemento (18). En resumen, la sensibilidad y especificidad varían según la prueba empleada. Un título negativo de anticuerpos nun-ca se debe emplear para descartar el diagnóstico. Tam-poco un título positivo es indicación de tratamiento, sin embargo debe estimular para la búsqueda cuidadosa de la enfermedad. no ha sido estudiada la utilidad de los méto-dos serológicos en pacientes con infección por VIH.

3.6. tratamiento

Antes de la disponibilidad de los fármacos frente a la blastomicosis la enfermedad tenía una evolución progresiva con una mortalidad del 60%. Aunque las lesiones cutáneas tenían mejor pronóstico, éstas eran progresivas y la recuperación espontánea era infre-cuente. Aunque algunos pacientes con enfermedad pulmonar resuelven espontáneamente la enfermedad, no existe forma alguna de determinar qué pacientes se presentarán más tarde con enfermedad extrapulmonar. Por ello, todos los pacientes deben ser tratados. Cuan-do el tratamiento se suspende, los pacientes deben ser seguidos durante años para detectar posibles recaídas.

Capítulo 8

139

Hace algunos años, anfotericina B era considerado el fármaco de elección. Sin embargo, actualmente se consideran a ketoconazol, itraconazol y fluconazol como alternativas eficaces para los pacientes inmuno-competentes con enfermedad leve o moderada (19).

En un ensayo multicéntrico aleatorizado y prospectivo de pacientes tratados con ketoconazol durante al menos seis meses, las tasas de curación fueron del 100% en los pacientes tratados con 800 mg/día y del 79% en los tra-tados con 400 mg/día (20). Un estudio retrospectivo do-cumentó una tasa de curación del 82% para los pacientes tratados con una dosis de ketoconazol de 400 mg/día o mayor. El tratamiento debe darse durante al menos seis meses y se han comunicado tasas de recaída del 10 al 14% y, aunque éstas se producen con más frecuencia en los primeros meses tras finalizar el tratamiento, se reco-mienda seguimiento durante varios años.

El itraconazol tiene una excelente actividad tanto in vivo como in vitro frente a B. dermatitidis. En un ensayo clínico prospectivo de fase II, el itraconazol en dosis que iban de 200 a 400 mg/día fue eficaz en el 90% de los pacientes. El itraconazol produce me-nos toxicidad que ketoconazol. Tanto el ketoconazol como el itraconazol necesitan del ácido gástrico para su absorción y la biodisponibilidad de ambos fármacos aumenta cuando se recibe con las comidas.

la anfotericina B sigue siendo el agente de elección en los pacientes gravemente inmunocomprometidos, en aquéllos con enfermedad potencialmente fatal, afecta-ción del SnC o progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un azol o en los que no toleran estos últimos por su toxicidad. Aunque la dosis exacta y la duración del tratamiento no están bien establecidas, la recaída parece ser más frecuente cuando la dosis total es menor de 1,5 g. Para los pacientes gravemente enfer-mos se debe administrar una dosis de 0,3 a 0,6 mg/kg diariamente hasta observar mejoría. Algunos autores recomiendan dosis mayores de anfotericina B (de 0,7 a 1,0 mg/kg/día) como tratamiento inicial para los pacien-tes con enfermedad potencialmente fatal o afectación del SnC. En los pacientes que deben seguir recibiendo anfotericina B, se puede administrar de 0,6 a 0,8 mg/kg

(habitualmente 50 mg), tres veces por semana o en días alternos de forma ambulatoria. las tasas de recaída de la mayoría de los pacientes tratados con anfotericina B son menores del 5%. la recaída es más frecuente en aquellos pacientes inmunocomprometidos, sobre todo en aquellos con SIdA. Algunos autores recomiendan el tratamiento supresor prolongado con un azol.

Aunque se han probado las preparaciones lipídi-cas en modelos animales, no existen estudios clínicos rigurosos. Sin embargo, debe considerarse como una opción en casos de toxicidad. Entre los nuevos anti-fúngicos, voriconazol y posaconazol se han mostrado activos, in vitro e in vivo frente a B. dermatitidis. Sin embargo, la actividad de las equinocandinas (caspo-fungina, anidulafungina y micafungina) es variable frente a B. dermatitidis.

Fuera del diagnóstico, la cirugía es poco efectiva en el tratamiento de la blastomicosis. Juntamente con el tratamiento antimicótico, la cirugía parece indicada para el drenaje de los abscesos grandes, para el raro pa-ciente con grandes acumulaciones de líquido de empie-ma o fístula broncopleural y para el desbridamiento del tejido óseo desvitalizado en pacientes con osteomieli-tis que responden poco al tratamiento. A menos que los pacientes tengan recaídas repetidas en el pulmón o los cultivos sigan siendo positivos con un tratamiento apropiado, no está indicada la resección quirúrgica de las cavidades pulmonares grandes o residuales.

3.6.1. Recomendaciones de tratamientos específicos

Blastomicosis pulmonar: Todos los pacientes inmu-nocomprometidos y aquéllos con enfermedad pulmonar progresiva deben ser tratados. Se ha documentado la re-solución espontánea de la infección pulmonar aguda en algunos pacientes. Sin embargo, se requiere una estrecha monitorización de ellos. El tratamiento de elección es la anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/día; dosis total: 1,5-2,5 g). Se puede cambiar por itraconazol tras la estabilización clínica después de un curso de anfotericina B.

Blastomicosis extrapulmonar: En todos los casos se requiere tratamiento. los pacientes con afectación


140

del SnC deben recibir anfotericina B de 0,7-1,0 mg/kg/día (dosis total de al menos 2 g). Una opción es el uso de formulaciones lipídicas de anfotericina B, sobre todo en casos de toxicidad. Se puede cambiar a itra-conazol tras una primera fase de estabilización. Si no existe afectación del SnC se puede tratar con itraco-nazol (200-400 mg/día) durante al menos seis meses, siendo una alternativa posible el ketoconazol.

Blastomicosis en pacientes inmunocomprometidos: B. dermatitidis es un patógeno oportunista infrecuente observándose sobre todo en pacientes con SIdA en sus fases terminales, trasplantados y pacientes con tratamiento inmunosupresor. la enfermedad es más agresiva en es-tos pacientes y la mortalidad asciende al 30-40% y se da fundamentalmente en las primeras semanas de terapia. En estos casos es fundamental el inicio precoz y agresivo con anfotericina B (0,7-1,0 mg/kg/día). Se recomienda una dosis total de 1,5-2,5 g (21). A pesar de este tratamiento, son frecuentes las recaídas sobre todo en pacientes con SIdA. Se recomienda el tratamiento supresivo crónico con azoles, fundamentalmente con itraconazol. En el caso del ketoconazol son frecuentes las recaídas. Se debe consi-derar la utilización de fluconazol en aquellos pacientes con toxicidad o interacciones producidas por el itraconazol.

En cuanto a la profilaxis primaria, la incidencia de blastomicosis en pacientes con SIdA es tan baja que no justifica el uso de profilaxis primaria (22).

4. EsPoRotRIcosIs

Esporotricosis es una infección fúngica subaguda o crónica causada por el hongo Sporothrix schenckii. Muy poco frecuente, y aunque se han comunicado ca-sos procedentes de todo el mundo, la mayoría de ellos se dan zonas tropicales y subtropicales de América.

la infección diseminada es rara y se asocia con mayor frecuencia a pacientes inmunosuprimidos, in-cluidos pacientes VIH positivos con Cd4+ bajos, re-ceptores de trasplantes, y los que han sido tratados con quimioterapia, corticoides o antagonistas de TnF. En estos pacientes la esporotricosis es una micosis opor-tunista y puede presentar una gran variedad clínica,

incluyendo enfermedad cutánea diseminada, fungemia o enfermedad visceral. Son pacientes especialmente de alto riesgo para la diseminación los pacientes con SIdA, con pobre respuesta al tratamiento antifúngico.

4.1. Etiología

S. schenckii es la especie perteneciente al género Sporothrix. S. schenckii variedad luriei ha sido descrito como la causante de los últimos casos de esporotricosis (23). Esta variedad tiene pequeñas diferencias de mor-fología con S. schenckii en cuanto a morfología de las colonias, estructuras de las conidias y la forma de la le-vadura en los tejidos. Una tercera especie, S. cyanescens que se encuentra en el entorno, que previamente se creía no patógena, se ha documentado como causante de in-fección en receptores de trasplante cardiaco (24).

S. schenckii presenta dimorfismo termal, produce hifas en el entorno a temperaturas más bajas que la del cuerpo humano y existe en forma de levadura cuan-do se encuentra en los tejidos a 37ºC. Algunas cepas son menos termotolerantes que otras, con pobre creci-miento a temperaturas alrededor de 35ºC; estas cepas tienden a ser encontradas en lesiones dérmicas fijas crónicas, y sin propensión a extenderse a los tejidos subcutáneos y linfáticos (25).

A 25-27ºC, las formas filamentosas de S. schenckii crecen en medios estándar, como el agar-Sabouraud. En la última fase el crecimiento in vitro requiere incubación a 37ºC con medios enriquecidos, como agar BHI (brain heart infusion) y agar BCg (blood cysteine glucose).

4.2. Epidemiología

S. schenckii se encuentra en todo el mundo, en zonas de clima tropical. la mayoría de los casos se han descrito en América y Japón. la enfermedad parece ser endémica en una pequeña zona de Perú, con una media anual de in-cidencia de 73 casos por cada 100.000 adultos y 156 casos por cada 100.000 niños menores de quince años de edad (26). El hongo existe en gran variedad de ambientes, como en vegetación en putrefacción, heno, musgo o en la tierra, por lo que es más frecuente la afectación de personas que

Capítulo 8

141

trabajan o viven en contacto con la tierra, aunque también se ha descrito esporotricosis en relación a arañazos de gato u otros animales, como los armadillos (27), o a través de picotazos de insectos o pájaros, mordeduras de gatos, pe-rros, roedores o mediante espinas de pescado (28).

4.3. Diagnóstico

Es clínico, en el caso de la forma linfocutánea con las lesiones típicas. En las otras formas de esporotrico-sis el diagnóstico es habitualmente tardío. El cultivo en agar-Sabouraud o agar-sangre a temperatura ambiente es la prueba con mayor sensibilidad diagnóstica (29). En un 89% de los casos se aisla S. schenckii en unos ocho días pero en ocasiones se precisa para el asila-miento, hasta cuatro semanas. En Anatomía Patológica se pueden observar datos de granulomatosis y de pro-ceso piógeno, precisando para ser visualizado tinción con plata o acido Schiff (PAS), debido a que el número de organismos habitualmente es pequeño. la utilidad de la serología no está clara.

4.4. clínica y tratamiento

la forma habitual de infección es por inoculación cutánea del organismo. la forma pulmonar y la dise-minada, aunque infrecuentes, pueden ocurrir cuando la conidia del hongo es inhalada.

los pacientes habitualmente son individuos sanos, con ocupaciones al aire libre, que presentan afectación de la piel o el tejido celular subcutáneo. la infección con afectación osteoarticular, pulmonar, meníngea o de otros órganos, se presenta en individuos con patologías subya-centes como alcoholismo, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o SIdA (30). El objetivo del tratamiento incluye la erradicación del S. schenckii de los tejidos, la resolución de los síntomas y signos de infección activa, así como el retorno de la funcionalidad de los órganos afectados. En las personas con SIdA, la erradicación del organismo puede no ser posible, pero la resolución clínica puede conseguirse y mantenerse con terapia antifúngica supresiva. la incidencia de esta en-fermedad en pacientes con SIdA es demasiado pequeña para poder valorar el impacto del TARgA.

El tratamiento incluye medidas locales (hipertermia), solución saturada de ioduro potásico, azoles (ketocona-zol, itraconazol, fluconazol); polienos (anfotericina B) y alilaminas (terbinafina). De entre ellos el ioduro potási-co y la anfotericina B son claramente efectivos, pero no han sido sujeto de ensayos específicos. Voriconazol no es eficaz frente a S. schenckii (31,32).

4.4.1. Esporotricosis linfocutánea

días o semanas después de la inoculación del hon-go, se desarrolla una pápula en el lugar de la inocula-ción. Esta lesión primaria habitualmente se ulcera pero puede evolucionar a nódulo eritematoso; el drenaje de estas lesiones no es muy purulento ni oloroso. lesio-nes similares van apareciendo a lo largo de los vasos linfáticos proximales a la lesión inicial (figura 25). El dolor es generalmente moderado y no suelen existir síntomas sistémicos. En un estudio con 238 pacientes en la zona endémica de Perú, un 55% presentaban esta forma de enfermedad (26).

El diagnóstico diferencial de esta forma de esporo-tricosis incluye infección por bacterias atípicas, espe-cialmente M. marinum, infecciones por Nocardia spp., especialmente N. brasiliensis, infecciones por Leishma-nia brasiliensis y tularemia. no obstante, muchas otras infecciones fúngicas, bacterianas e infecciones virales pueden ocasionar síndromes linfocutáneos (33).

Algunos pacientes presentan una lesión crónica cu-tánea; esta forma de afectación es más común en las regiones endémicas de la zona subtropical y tropical de América. Estas lesiones frecuentemente se encuentran en cara y tronco y tienden a formar lesiones tipo placa o verruga, pero pueden ulcerarse.

la forma cutánea no se resuelve sin terapia, aun-que puede tener fases de regresión periódicas. El tra-tamiento de elección es con itraconazol oral 200 mg al día, hasta 2-4 semanas después de desaparecer las lesiones cutáneas, habitualmente durante tres a seis meses, con una tasa de curación de un 90-100% (34). Si no hay respuesta, aumentar la dosis de itraconazol (200 mg dos veces al día) (35); terbinafina 500 mg/12


142

h (36) o la solución saturada de ioduro potásico, con una dosis inicial de 5-10 gotas tres veces al día, con un incremento semanal hasta un máximo de 40-50 gotas tres veces al día, según tolerancia (35). la terapia es de difícil tolerancia, con muchos efectos secundarios que incluyen sabor metálico, hipertrofia de glándulas salivares y rash cutáneo, aunque más barata respecto a los azoles, por lo que todavía se recomienda.

Otras opciones son fluconazol, a dosis mínimas de 400 mg/día, sólo recomendada si el paciente no tolera otros agentes. la terapia con hipertermia local durante 2-3 meses.

También se ha utilizado la hipertermia local con éxito (37), útil en caso de embarazo que contraindica el uso de azoles y en mujeres que no pueden recibir otro tratamiento por riesgo de embarazo, (en situacio-nes graves se puede usar anfotericina B).

4.4.2. Esporotricosis pulmonar

los pacientes que típicamente desarrollan esta forma de esporotricosis son caucasianos, varones, de media-na edad, fumadores, con historia de abuso de alcohol o SIdA (38). los síntomas pueden sugerir una tuberculo-sis, incluyendo un cuadro constitucional de fiebre, su-doración nocturna, pérdida de peso y astenia, así como síntomas respiratorios que incluyen disnea, tos, expec-toración purulenta y hemoptisis. la radiografía de tórax presenta hallazgos similares a la tuberculosis: cavitación unilateral o bilateral en lóbulos superiores, con grados variables de fibrosis y/o nódulos diseminados.

El diagnóstico diferencial debe hacerse por lo tanto con tuberculosis, infecciones crónicas por hongos, espe-cialmente histoplasmosis, y sarcoidosis. Algunos pacien-tes con afectación pulmonar presentan infección cutánea diseminada, afectación osteoarticular u orgánica. Prácti-camente sin excepción, la esporotricosis pulmonar no tra-tada progresa a muerte. Es un cuadro clínico difícil de tra-tar, con la dificultad añadida debido al diagnóstico tardío. Si el paciente presenta riesgo de muerte, se debe empezar el tratamiento con anfotericina B formulación lipídica a 3-5 mg/kg/día o anfotericina desoxicolato a dosis de 0,7-1,0

mg/kg, con una dosis total de 1-2 gramos. Una vez que se objetiva respuesta favorable, se continúa tratamiento con itraconazol 200 mg dos veces al día; en casos menos graves el tratamiento es con itraconazol, a dosis de 200 mg dos veces al día. El tratamiento con azoles debe du-rar hasta un año, e incluso más en algunos pacientes. En ocasiones se precisa resecciones quirúrgicas de lesiones focales. Se deben medir los niveles séricos de itraconazol una vez transcurridas dos semanas de tratamiento.

4.4.3. Esporotricosis osteoarticular

Al igual que la forma pulmonar, esta manifestación infrecuente de esporotricosis, se presenta con mayor fre-cuencia en individuos de mediana edad, frecuentemente alcohólicos o con SIdA (39). la enfermedad ocurre tras inoculación local, pero más frecuentemente son formas de diseminación hematógena. la infección puede afectar a una o múltiples articulaciones, y en ocasiones van acompa-ñadas de lesiones cutáneas. las articulaciones más común-mente afectadas son el cuello, codo, muñecas y tobillos.

la infección articular es más frecuente que la os-teomielitis. Cuando está afectado el hueso, suele ser la zona de hueso contigüa a la articulación dañada, siendo rara una afectación de hueso aislada sin afectación arti-cular. Se han documentado bursitis y tenosinovitis, en ocasiones con atrapamiento de nervios.

Esta forma de afectación suele ser crónica. Habi-tualmente el diagnóstico es tardío, y la resolución es pobre. El tratamiento es con itraconazol durante un año (40), especialmente cuando la infección es localizada y crónica. En ocasiones se puede utilizar anfotericina B lipídica 3-5 mg/kg/día o anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/día y pasar a itraconazol cuando mejore el cuadro, hasta un año de tratamiento.

4.4.4. Esporotricosis meníngea

Forma rara de afectación, que ocurre en la mayoría de las ocasiones en pacientes con inmunodepresión ce-lular, como linfomas o SIdA (41). Puede ser la única manifestación de la forma diseminada. los pacientes afectados presentan síntomas de meningitis crónica

Capítulo 8

143

como fiebre y cefalea, habitualmente durante pocas semanas; los hallazgos del líquido cefalorraquídeo son similares a la tuberculosis o criptococosis.

El tratamiento de elección inicial es la anfotericina B lipídica a dosis de 5 mg/kg/día durante 4-6 semanas (puede usarse también anfotericina B desoxicolato, como alternativa), seguido de itraconazol al menos un año. En los pacientes con SIdA y otros inmunosupri-midos, se recomienda terapia de itraconazol posterior de 200 mg al día para prevenir recaídas.

4.4.5. Esporotricosis diseminada y otras formas de infección localizada visceral

S. schenckii raramente ocasiona infección de peri-cardio, ojo, afectación perirrectal, laringe, epidídimo, bazo, hígado, médula ósea y ganglios linfáticos. la esporotricosis diseminada es muy poco frecuente y afecta a pacientes con SIdA, aunque la mayoría de los casos publicados son de la era pre-TARgA (42).

El tratamiento consiste en la administración de an-fotericina B lipídica 3-5 mg/kg/día o en caso de no poderse utilizar la misma, anfotericina B desoxicolato, seguida de tratamiento con itraconazol 200 mg dos ve-

ces día tras mejoría (43), hasta un año y mantenimiento posterior de una dosis de 200 mg/día en pacientes con SIdA u otras inmunosupresiones, mientras se manten-ga la inmunosupresión (32).

4.4.6. Esporotricosis en mujeres embarazadas y niños

En mujeres embarazadas, en casos severos se debe utilizar anfotericina B lipídica a dosis de 3-5 mg/kg/día o anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/día. los azoles están contraindicados. También puede usarse la hipertermia local.

En niños con forma cutánea o linfocutánea, la terapia recomendada es de itraconazol a dosis de 6-10 mg/kg/día, un máximo de 400 mg/día. Como alternativa podría usarse SSKI, a dosis inicial de una gota tres veces/día e incrementar según tolerancia a dosis máxima de una gota /kg/peso corporal o 40-50 gotas/tres veces día.

En niños con enfermedad diseminada se debe iniciar tratamiento con anfotericina B desoxicolato 0,7-1,0 mg/kg/día inicial, seguida de itraconazol 6-10 mg/kg/día, un máximo de 400 mg. En la tabla 1 se esquematiza el tratamiento de las distintas formas de esporotricosis.

tIPo DE AfEctAcIón tRAtAmIEnto DE ElEccIón

tRAtAmIEnto AltERnAtIVo comEntARIos

lInFoCUTÁnEA/CUTÁnEA

Itraconazol 200 mg 24h/3-6 meses

Itraconazol 200 mg/12h ó Terbinafina

500 mg/12h ó Solución saturada de IK

5-40 gotas/8h/3-6 meses ó Fluconazol 400-800

mg/24h ó Hipertermia local

Mantener hasta 2-4 semanas después de desaparecer las

lesiones

PUlMonARAnfotericina B lipídica 3-5 mg/kg/día ó Itraconazol 200

mg/12h ó Resección quirúrgica + anteriores

Anfotericina B desoxicolato 0,7-1 mg/kg/día seguido de

itraconazol + cirugía si precisa

Inicio con anfotericina B, y continuar tras estabilizar al paciente con itraconazol 12

meses

oSTEoARTICUlAR Itraconazol 200 mg/12hAnfotericina

B lipídica 3-5 mg/kg/día ó des-oxicolato 0,7-1 mg/kg/día

Tras respuesta favorable pasar a itraconazol. duración un mes

MEnÍngEAAnfotericina B lipídica 5 mg/kg/día, seguido de itraconazol

200 mg/12h

Anfotericina desoxicolato 0,7-1 mg/kg/día seguido de Itracona-

zol 200 mg/12h/12 meses

Tratamiento con anfotericina al menos 4-6 sema-nas, itraconazol hasta el año y luego mantenimiento supresor

dISEMInAdAAnfotericina B lipídica 3-5

mg/kg/día, después itraconazol 200 mg/12h

Anfotericina desoxicolato 0,7-1 mg/kg/día seguido de Itracona-

zol 200 mg/12h

Mantener anfotericina mientras el paciente presente mejoría objetiva. después 12 meses y

tratamiento supresor

EMBARAZoHipertermia local en la forma linfocutánea graves: Anfote-ricina B lipídica 3-5 mg/kg ó desoxicolato 0,7-1 mg/kg/día

Es preferible esperar a tratar formas no graves de esporo-

tricosis

nIÑoSItraconazol 6-10 mg/kg/día

(max 400 mg) para enfermedad media. Anfotericina B desoxico-

lato en formas graves

SSKI, incrementando dosis para enfermedad media

Formas severas: Anfotericina y después itraconazol

tabla 1. Tratamiento de la esporotricosis.


144

Bibliografía

1. galgiani J. Coccidioides Species. En: Principles and Practice of Infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill livingstone; 2005. p. 3040-51.

2. Ampel nM. delayed-type hipersensitivity, in vitro T-cell responsiveness and risk of active coccidioido-mycosis among HIV-infected patients living in the coccidioidal endemic area. Med Mycol. 1999; 37:245-50.

3. Ampel NM, Dols CL, Galgiani JN. Coccidioidomycosis during human inmunodeficiency virus infection. Results of a prospective study in a coccidiodal endemic area. Am J Med. 1993; 94:235-40.

4. diCaudo dJ. Coccidioidomycosis: a review and update. J Am Acad dermatol. 2006; 55:929-42.

5. Binnicker MJ, Buckwalter SP, Eisberner JJ, et al. detection of Coccidioides species in clinical specimens by real-time PCR. J Clin Microbiol. 2007; 45:173-8.

6. Antoniskis d, larsen RA, Akil B, Rarick MU, leedom JM.. Seronegative disseminated coccidioidomyco-sis in patients with HIV infection. AIdS. 1990; 4:691-3.

7. Fish, DG, Ampel, NM. Galgiani, JN, et al. Coccidioidomycosis during human inmunodeficiency virus infection. A review of 77 patients. Medicine (Baltimore). 1990; 69:384-91.

8. galgiani Jn, Ampel nM, Catanzaro A, Johnson RH, Stevens dA, Williams Pl. Practice guidelines for the treatment of coccidioidomycosis. Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2000; 30:658-61.

9. Antony SJ, Jurczyk P, Brumble l. Successful use of combination antifungal therapy in the treatment of Coccidioides meningitis. J natl Med Assoc. 2006; 98:940-42.

10. Chapman SW. Blastomyces dermatitidis. In: Mandell gl, Bennett JE, dolin R. Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill livingstone; 2005. p. 3026-40.

11. de groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes III lV. Expanding epidemiology of blastomycosis: clinical features and investigation of 2 cases in Colorado. Clin Infect dis. 2000; 30:582-4.

12. Bradsher RW, Chapman SW, Pappas Pg. Blastomycosis. Infect dis Clin north Am. 2003; 17:21-40.

13. Pappas Pg, Threlkeld Mg, Bedsole gd, Cleveland Ko, gelfand MS, dismukes WE. Blastomycosis in immunocompromised patients. Medicine. 1993; 72:311-25.

14. Ampel nM. Emerging disease issues and fungal pathogens associated with HIV infection. Emerg Infect dis. 1996; 2:109-16.

15. Pappas PG, Pottage JC, Powderly WG, et al. Blastomycosis in patients with the acquired immunodeficien-cy syndrome. Ann Intern Med. 1992; 116:847-53.

16. Johnson RA. HIV disease: mucocutaneous fungal infections in HIV disease. Clin dermatol. 2000; 18:411-22.

17. Minamoto GY, Rosenberg AS. Fungal infections in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Med Clin north Am. 1997; 81:381-409.

18. durkin M, Witt J, lemonte A, Wheat B, Connolly P. Antigen assay with the potential to aid in diagnosis of blastomycosis. J Clin Microbiol. 2004; 42:4873-5.

19. Chapman SW, Bradsher RW, Campbell gd, Pappas Pg, Kauffman CA. Practice guidelines for the mana-gement of patients with blastomycosis. Clin Infect dis. 2000; 30:679-83.

20. national Institute of Allergy and Infections disease Study group. Treatment of blastomycosis and histo-plasmosis with ketoconazole: results of a prospective randomized trial. Ann Intern Med. 1985; 103:861-72.

21. Wheat J. Endemic mycoses in AIdS: a clinical review. Clin Microbiol Rev. 1995; 8:146-59.

22. Ruhnke M. Mucosal and systemic fungal infections in patients with AIdS: prophylaxis and treatment. drugs. 2004; 64:1163-80.

Capítulo 8

145

23. Alberici F, Paties CT, lombardi g, Ajello l, Kaufman l, Chandler F. Sporothrix schenckii var luriei as the cause of sporotrichosis in Italy. Eur J Epidemiol. 1989; 5:173-7.

24. Tambini R, Farina C, Fiocchi R, et al. Possible pathogenic role for Sporothrix cyanescens isolated from a lung lesion in a heart transplant patient. J Med Vet Mycol. 1996; 34:195-8.

25. Kwon-Chung KJ. Comparison of isolates of Sporothrix schenckii obtained from fixed cutaneous lesions with isolates from other types of lesions. J Infect dis. 1979; 139:424-31.

26. Pappas Pg, Tellez I, deep AE, nolasco d, Holgado W, Bustamante B. Sporotrichosis in Peru: description of an area of hyperendemicity. Clin Infect dis. 2000; 30:65-70.

27. lyon gM, Zurita S, Casquero J, et al. Population-based surveillance and a case-control study of risk fac-tors for endemic lymphocutaneous sporotrichosis in Peru. Clin Infect dis. 2003; 36:34-9.

28. naqvi SH, Becherer P, gudipati S. Ketoconazole treatment of a family with zoonotic sporothricosis. Scand J Infect dis. 1993; 25:543-5.

29. Kosinski RM, Axelrod P, Rex JH, Burday M, Sivaprasad R, Wreiole A. Sporothrix schenckii fungemia without disseminated sporotrichosis. J Clin Microbiol. 1992; 30:501-3.

30. Rex JH, okhuysen PC. Sporothrix schenckii. En: Principles and Practice of Infectious diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill livingstone; 2005. p. 2984-8.

31. Espinel-Ingroff A, Boyle K, Sheehan dJ. In vitro antifungal activities of voriconazole an reference agents as determined by nCClS methods: review of the literature. Mycopathologia. 2001; 150:101-15.

32. Kauffman CA, Bustamante B, Chapman SW, Pappas Pg; Infectious diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of sporotrichosis: 2007 update by the Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2007; 45:1255-65.

33. Smego RA, Castiglia M, Asperilla Mo. lymphocutaneous syndrome. A review of non-Sporothrix causes. Medicine (Baltimore). 1999; 78:38-63.

34. Kauffman CA. old and new therapies for sporotrichosis. Clin Infect dis. 1995; 21:981-5.

35. Kauffman CA. Sporotrichosis. Clin Infect dis. 1999; 29:231-6.

36. Hull PR, Vismer HF. Treatment of cutaneous sporotrichosis with terbinafine. Br J Dermatol. 1992; 126 Suppl 39:51-5.

37. Hiruma M, Kawada A, noguchi H, Ishibashi A, Conti diaz IA. Hyperthermic treatment of sporotrichosis: Experimental use of infrared and far infrared rays. Mycoses. 1992; 35:293-9.

38. Pluss Jl, opal SM. Pulmonary sporotrichosis: review of treatment and outcome. Medicine (Baltimore). 1986; 65:43-53.

39. Kauffman CA, Pappas Pg, McKinsey dS, et al. Treatment of lymphocutaneous and visceral sporotrichosis with fluconazole. Clin Infect Dis. 1996; 22:46-50.

40. Winn RE, Anderson J, Piper J, Aronson nE, Pluss J. Systemic sporotrichosis treated with itraconazole. Clin Infect dis. 1993; 17:210-7.

41. donabedian H, o’donnell E, olszewski C, MacArthur Rd, Budd n. disseminated cutaneous and menin-geal sporotrichosis in an AIdS patient. diag Microbiol Infect dis. 1994; 18:111-5.

42. Kurosawa A, Pollock SC, Collins MP, Kraff CR, Tso Mo. Sporothrix schenckii endophthalmitis in a pa-tient with human immunodeficiency virus infection. Arch Ophthalmol. 1988; 106:376-80.

43. Kauffman CA, Hajjeh R, Chapman SW. Practice guidelines for the management of patients with sporotri-chosis. For the Mycoses Study group. Infectious diseases Society of America. Clin Infect dis. 2000; 30:684-7.

Capítulo 9

147

1. IntRoDuccIón

En los pacientes inmunodeprimidos las infecciones fúngicas constituyen una importante causa de morbili-dad y mortalidad. Tradicionalmente, estas infecciones han sido causadas por un número limitado de patóge-nos entre los que se incluyen Candida spp. y Asper-gillus spp., a los que hay que añadir en pacientes in-fectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Criptococcus neoformans. Aunque estos hongos siguen siendo los más frecuentes, otros patógenos me-nos comunes como Fusarium spp., Scedosporium spp., Paecilomyces spp. o Trichosporon spp. están cobrando cada vez mayor importancia (1). Entre las causas res-ponsables de este cambio en el patrón de infecciones fúngicas podemos incluir una mayor intensificación de los regímenes inmunosupreores, la realización a pacientes inmunodeprimidos de técnicas quirúrgicas y exploraciones diagnósticas cada vez más agresivas y la realización de profilaxis antifúngica con fármacos como fluconazol, el cual presenta escasa susceptibili-dad frente a estos hongos. Aunque hasta el momento actual la información disponible sobre infecciones por estos hongos en inmunodeprimidos está prácticamen-te limitada a pacientes neutropénicos y receptores de

trasplante, parece probable que a lo largo de estos años puedan aumentar los casos de infección por estos hon-gos menos comunes en pacientes que, al igual que los anteriores, presentan inmunodepresión celular como son los infectados por el VIH. 2. HonGos fIlAmEntosos

2.1. Fusarium spp.

2.1.1. Epidemiología

Fusarium se encuentra habitualmente de forma saprófita en el suelo, así como en el agua y el material en descomposición, siendo un patógeno bien cono-cido de las plantas. En el hombre, este hongo puede causar un amplio espectro de infecciones que pueden ser superficiales, localmente invasoras o diseminadas (2). En los últimos años, se ha producido un incre-mento en la incidencia de infección invasora por Fu-sarium spp. que ha afectado fundamentalmente a los pacientes neutropénicos y a los trasplantados, habién-dose descrito como principales factores de riesgo la neutropenia persistente y la enfermedad injerto contra huésped (1,3-5).

capítulo 9

inFecciOneS pOR HOnGOS eMeRGenTeS en pAcienTeS cOn inFecciÓn pOR el ViRUS de lA inMUnOdeFicienciA HUMAnA

Juan José Castón Osorio y Julián de la Torre Cisneros


148

2.1.2. manifestaciones clínicas

la principal puerta de entrada de Fusarium spp. es el tracto respiratorio mediante la inhalación de las co-nidias, lo que puede condicionar la aparición de infec-ción sinopulmonar con angioinvasión e infarto tisular o progreso a enfermedad diseminada. Además de las vías respiratorias, la piel, a través de heridas o la colo-cación de catéteres vasculares, son puertas de entrada relativamente frecuentes para la aparición de infec-ciones diseminadas por Fusarium spp. en el huésped inmunocomprometido. los síntomas de presentación más frecuentes de la fusariosis invasora son la fiebre y los infiltrados pulmonares y/o sinusitis. A diferencia de la aspergilosis invasora, las lesiones cutáneas nodu-lares se presentan con gran frecuencia en la fusariosis diseminada (3-6). Hasta el momento actual, no se han comunicado casos de fusariosis invasora en pacientes con infección por VIH.

Además de la afectación diseminada, Fusarium spp. ha sido relacionado con infecciones cutáneas, oni-comicosis y queratitis, siendo poco frecuente el desa-rrollo de enfermedad localmente invasora en pacientes no inmunodeprimidos (4,7). En pacientes infectados por el VIH, se ha comunicado una serie de 212 pacien-tes donde Fusarium solani se ha identificado como el principal agente etiológico de queratitis fúngica (8).

2.1.3. Diagnóstico

la histopatología de la fusariosis invasora resulta difícil de distinguir de la invasión tisular por Asper-gillus spp. y otros mohos, debido a la presencia de hifas septadas (9). Por lo tanto, el diagnóstico defi-nitivo debe establecerse mediante el cultivo, en el cual se evidencian macroconidias de Fusarium spp. con forma de banana o canoa. desafortunadamente, la presentación más frecuente de la infección en in-munodeprimidos es la fiebre sin signos clínicos de infección ni cultivos positivos. Por ello, para mejorar el diagnóstico precoz de la fusarioris diseminada, se están investigando técnicas de reacción en cadena de la polimerasa empleando muestras tanto de sangre como de lavado broncoalveolar.

2.1.4. tratamiento

Al igual que la aspergilosis, el pronóstico de la fusa-riosis diseminada es extremadamente pobre, habiéndose descrito tasas de mortalidad de hasta el 100% en pacientes neutropénicos (4,5,10). Aunque se han comunicado casos de buena respuesta a altas dosis de anfotericina B conven-cional (1-1,5 mg/kg) o a formulaciones lipídicas usando una dosis de al menos 5mg/kg/día (11-14), Fusarium spp. presenta en general una alta tasa de resistencia a la an-fotericina B, habiéndose presentado infecciones “de bre-cha” en pacientes sometidos a este tratamiento (15-17). Entre los triazoles, fluconazol e itraconazol no son activos contra Fusarium spp. los datos disponibles in vitro e in vivo, evidencian que tanto voriconazol como posaconazol ejercen actividad antifúngica contra algunas especies de Fusarium (13,18,19). Por tanto, para el tratamiento de la fusariosis invasora se recomienda una de las formulacio-nes lipídicas de anfotericina B o el voriconazol, siendo necesario además de la administración de antifúngicos, la recuperación inmunológica de los pacientes (1).

2.2. Scedosporium spp.

El género Scedosporium contiene dos especies de importancia clínica emergente, S. apiospermum y S. prolificans.


S. apiospermum es la anaforma o estado asexual de Pseudoallescheria boydii, un hongo saprofítico de distri-bución mundial que se encuentra fundamentalmente en el suelo, plantas y en aguas residuales (1). Al igual que otras especies de hongos filamentosos, S. apiospermum puede colonizar los senos paranasales, fundamentalmente en pacientes con enfermedad pulmonar de base (20). las principales puertas de entrada son el tracto respiratorio y la piel, desde donde puede causar infección diseminada, en situaciones de inmunodepresión como en trasplantados de órgano sólido (21,22) o médula ósea (23) y asociada al tratamiento con corticoides (24).

S. prolificans conocido anteriormente como Sce-dosporium inflatum, es un hongo de naturaleza ubi-

Capítulo 9

149

cua, presente fundamentalmente en el suelo. En los pacientes inmunocompetentes, los principales factores de riesgo de infección son la cirugía y las heridas trau-máticas, siendo la neutropenia prolongada, el principal factor de riesgo en pacientes inmunosuprimidos.


En pacientes con inmunidad conservada, S. apiosper-mum produce generalmente una enfermedad localizada cuya puerta de entrada suelen ser las heridas penetran-tes, aunque se han descrito casos de infección disemi-nada después de aspiración de agua contaminada (25). Sin embargo, en los pacientes inmunodeprimidos, S. apiospermum puede causar graves infecciones pulmo-nares o diseminadas. Además se han comunicado casos de queratitis (26), osteomielitis vertebral (27), infección craneal post-traumática (28) y artritis séptica (29).

En los pacientes con infección por el VIH no se han descrito casos de infección diseminada, habiéndose comu-nicado únicamente un caso de neumonía por S. apiosper-mum, que requirió la realización de neumectomía (30).

En los pacientes inmunocompetentes S. prolificans puede causar infecciones localmente invasoras sobre todo osteoarticulares (31). Igualmente se han comu-nicado casos de queratouveítis asociada con la reten-ción durante largo tiempo de lentes de contacto (32) o infección pulmonar en pacientes con bronquiectasias de larga evolución (33). En inmunodeprimidos, la neu-tropenia prolongada es el principal factor de riesgo de infección por S. prolificans. Estos pacientes presentan mayor frecuencia de infecciones diseminadas que pue-den afectar al pulmón, la piel, el sistema nervioso cen-tral y prácticamente a todos los órganos (31). En estos casos el síntoma de presentación más frecuente es la fiebre resistente al tratamiento antibiótico (31).

2.2.3. Diagnóstico

El diagnóstico definitivo se basa en métodos tradicio-nales mediante visualización y cultivo de Scedosporium spp. en muestras procedentes de los lugares de infección. Este hongo es raramente contaminante por lo que cual-

quier aislamiento en pacientes inmunodeprimidos debe ser considerado patológico. El diagnóstico de las infec-ciones diseminadas por S. prolificans puede facilitarse por la elevada frecuencia de hemocultivos positivos. En el examen histológico de tejidos infectados por estos hon-gos se pueden observar hifas septadas, lo que no permite efectuar un diagnóstico a nivel de género ni de especie. 2.2.4. tratamiento

Aunque la anfotericina B a altas dosis ha sido el trata-miento inicial de las infecciones invasoras por P. boydii, las tasas de respuesta han sido desalentadoras en los suje-tos inmunodeprimidos, habiéndose evidenciado una sus-ceptibilidad variable in vitro de S. apiospermum, frente a anfotericina B (34). los nuevos triazoles, sin embargo, han demostrado una actividad superior frente a S. apios-permum (35-37). En un estudio realizado en pacientes con infección por Scedosporium spp. en el que se comparó a 147 pacientes trasplantados frente a 190 no trasplantados, el tratamiento con voriconazol se asoció a una menor tasa de mortalidad comparado con la anfotericina B (p = 0,06) (38). En una serie de 34 casos de scedosporidiosis, la respuesta a voriconazol fue favorable en 17 de los 27 pacientes (63%) con infección por S. apiospermum, en contraste con la respuesta obtenida en dos de los siete pacientes (29%) infectados por S. prolificans (39). Más recientemente se han comunicado los resultados del tra-tamiento con voriconazol a una muestra de 30 pacientes con scedosporidiosis, obteniéndose respuesta en tres de ellos (30%) (40). Itraconazol ha demostrado poseer pro-piedades fungistáticas pero no fungicidas frente a Scedos-porium spp. (41). las equinocandinas también pueden te-ner actividad inhibitoria in vitro frente a S. apiospermum (42,43). Para el tratamiento de las queratomicosis puede utilizarse tratamiento tópico con miconazol o natamicina (44). Al igual que en el resto de las infecciones fúngicas, resulta importante destacar que para la mejoría en la su-pervivencia de estos pacientes, además del tratamiento antifúngico, deben tomarse medidas encaminadas a una restauración de la competencia inmune.

En los casos de infección por S. prolificans, la re-sección quirúrgica del tejido afectado continúa siendo el único tratamiento definitivo, debido a que S. proli-


150

ficans se considera resistente a todos los antifúngicos actuales incluyendo los nuevos triazoles y las equino-candinas. El tratamiento médico de la enfermedad no resecable o diseminada en los pacientes inmunodepri-midos es inefectivo (45).

2.3. Scopulariopsis spp.

2.3.1. Epidemiología y manifestaciones clínicas

Scopulariopsis spp. son un grupo de hongos fila-mentosos hialinos en forma asexual. Su representan-te más importante es S. brevicularis que constituye el agente etiológico más frecuentemente aislado en la ma-yoría de infecciones causadas por Scopulariopsis spp. S. brevicularis ha sido aislado en pacientes inmuno-competentes produciendo onicomicosis e infecciones localizadas asociadas a heridas penetrantes. Esta afec-tación cutánea ha sido descrita igualmente en pacientes con infección por el VIH (46). Además en pacientes inmunodeprimidos se ha comunicado como causante de infección invasora localizada en los senos parana-sales y el pulmón así como infección diseminada (47), habiéndose descrito además en pacientes infectados por el VIH como causante de meningitis (48).

2.3.2. Diagnóstico

Su aislamiento en hemocultivo es poco frecuente (49), por lo que el diagnóstico se establece mediante el cultivo de los tejidos afectados en los que se aprecian hifas septadas histológicamente compatibles con Scopulariopsis spp. (1).

2.3.3. tratamiento

Existen pocos datos sobre la susceptibilidad antifúngi-ca in vitro de Scopulariopsis spp. así como del tratamiento de las infecciones invasoras y diseminadas causadas por estos patógenos (50). En estos casos se ha recomendado la anfotericina B convencional o en formulación lipídica así como el itraconazol o el voriconazol (1). Para las in-fecciones cutáneas, la terbinafina asociada a la cirugía se ha empleado con éxito (49). Sin embargo, debido a sus propiedades farmacocinéticas, la terbinafina no presenta eficacia frente a las infecciones profundas.

2.4. Paecilomyces spp.


Paecilomyces spp. es un hongo filamentoso hialino que presenta dos especies con importancia clínica, P. variotii y P. lilacinus. Ambas especies difieren morfológica y clínicamen-te así como en la susceptibilidad a los diferentes antifúngicos. Paecilomyces spp. es un hongo de naturaleza ubicua, que se encuentra frecuentemente en el aire y que resulta especial-mente resistente a las técnicas de esterilización. Aunque las infecciones por Paecilomyces spp. son poco frecuentes, este hongo debe tenerse en cuenta debido a su especial gravedad fundamentalmente en pacientes inmunodeprimidos. de esta forma se han comunicado casos de enfermedad invasora en trasplantados de médula ósea y otros pacientes inmunode-primidos (51-53). En relación con la infección por el VIH, únicamente se ha comunicado hasta el momento un caso de infección diseminada por P. lilacinus (54).


las principales vías de adquisición de este hongo son el tracto respiratorio, los catéteres intravasculares y la piel, resultando en neumonitis, fungemia e infección diseminada, aunque la mayoría de los casos de infección por Paecilomyces spp. comunicados corresponden con afectación ocular (queratitis y endoftalmitis) y perito-neal en pacientes sometidos a diálisis peritoneal (1,53).

2.4.3. Diagnóstico

Para la identificación del hongo debe realizarse una evaluación micológica detallada debido a que, por su similitud morfológica, la presencia de Paecilomyces spp. puede interpretarse como contaminación por Pe-nicillium spp. El diagnóstico definitivo debe basarse en la confirmación histológica realizada sobre muestras procedentes de los tejidos infectados.

2.4.4. tratamiento

debido a sus diferentes susceptibilidades a los antifúngicos, resulta importante la identificación de las diferentes especies de Paecilomyces. Mientras

Capítulo 9

151

que P. variotii es susceptible a la anfotericina B, P. lilacinus es resistente tanto a ésta como a la flucito-sina, presentando susceptibilidad variable a vorico-nazol y otros triazoles de amplio espectro (55,56).

Para el tratamiento inicial de la enfermedad localizada, se ha recomendado la anfotericina B convencional a altas dosis (1 mg/kg/día) junto con el desbridamiento quirúrgico. Sin em-bargo, en los pacientes inmunodeprimidos con infección dise-minada, las tasas de respuesta clínica con esta estrategia han resultado bastante pobres. En estos casos, el uso de agentes alternativos como voriconazol o formulaciones lipídicas de anfotericina B a altas dosis para el tratamiento inicial parecen ser alternativas más razonables y con menor toxicidad (1).

3. HonGos lEVADuRIfoRmEs

3.1. Trichosporon spp.


Trichosporon spp. se caracteriza por presentar hifas, pseudohifas, blastoconidias y artroconidias con distintas presentaciones morfológicas según las distintas especies. Aunque T. beigelii ha sido la especie más frecuentemen-te aislada, en recientes revisiones taxonómicas basadas en la morfología, bioquímica y la genética molecular del género Trichosporon, se ha sugerido que T. beigelii consta de 17 especies con cinco variedades (57,58).

las puertas de entrada más comunes para Trichos-poron spp. son el tracto gastrointestinal y los catéteres vasculares (59), aunque se han descrito casos de neu-monía asociada a inhalación o aspiración del hongo. la mayoría de casos de infección por Trichosporon spp. en pacientes inmunodeprimidos se refieren a pacientes con leucemia o trasplantados (60-62), siendo la neutro-penia, los esteroides y la alteración en la integridad de la barrera mucosa los principales factores de riesgo.


En los pacientes inmunodeprimidos, Trichosporon spp. puede causar infecciones diseminadas con afecta-ción renal, pulmonar, lesiones cutáneas, coriorretinitis e

incluso shock séptico (60,61). En los pacientes infecta-dos por el VIH únicamente se han comunicado tres ca-sos de infección por Trichosporon spp. correspondiendo a un caso de infección diseminada con afectación de piel y sistema nervioso central con buena respuesta a anfote-ricina B (63), así como un caso de neumonía (64) y otro de peritonitis asociado a diálisis peritoneal (65).

3.1.3. Diagnóstico

T. beigelii crece fácilmente en medios de cultivo co-munes, aunque en los hemocultivos, cuando son positi-vos, tiende a crecer en periodos tardíos de la evolución. En la biopsia, se observa una mezcla de hifas verdade-ras, pseudohifas, levaduras en gemación y artroconidias, las cuales son fáciles de confundir con candidiasis.

3.1.4. tratamiento

Para un tratamiento eficaz, es preciso un diagnósti-co precoz y la diferenciación de Trichosporon spp. de Candida spp. Aunque la anfotericina B presenta acti-vidad fungistática in vitro, tiene una pobre capacidad fungicida, habiéndose comunicado infecciones “de brecha” en pacientes con neutropenia febril sometidos a este tratamiento (66). En este sentido se ha comuni-cado una mortalidad asociada a la enfermedad disemi-nada del 80% en los pacientes inmunodeprimidos en tratamiento con anfotericina B (60,61).

los triazoles han mostrado mejor actividad in vi-tro y en modelos animales de infección diseminada (59,67,68). El fluconazol en monoterapia se considera el fármaco de elección para el tratamiento inicial (1), habiéndose comunicado actividad sinérgica con anfo-tericina B en modelos animales (69). las equinocandi-nas presentan escasa actividad contra Trichosporon in vitro y no se recomiendan para el tratamiento (1).

3.2. Malassezia spp.


Malassezia spp. constituye un género de levaduras li-pofílicas que forman parte de la flora cutánea comensal ha-


152

bitual humana. El género Malassezia spp. ha sido asociado con dermatitis atópica y dermatitis seborreica, habiendo sido considerado el agente etiológico de la tiña versicolor en los pacientes inmunocompetentes. En pacientes inmun-deprimidos, Malassezia se ha relacionado con foliculitis y fungemias relacionadas con catéteres intravasculares en el contexto de nutrición parenteral (70-73).


la infección por Malassezia spp. puede presentarse como fiebre persistente, fungemia, infiltrados pulmo-nares, foliculitis y trombocitopenia (1). A diferencia de otras levaduras como Candida spp., Malassezia spp. raramente produce infección diseminada, presentando un pronóstico más favorable que otros hongos emer-gentes. En los pacientes infectados por el VIH, única-mente se ha relacionado con la aparición de dermatitis seborreica (74,75) y dos casos aislados de tiña capitis (76), sin que hasta el momento se hayan comunicado casos de infección diseminada en estos pacientes.

3.2.3. Diagnóstico

El diagnóstico de la infección por Malassezia spp. puede ser realizado mediante microscopía directa de las lesiones, observando la forma de levadura redon-deada característica y la presencia de hifas cortas. los raspados pueden ser observados después de la limpie-za con hidróxido de potasio, si bien se observan con mayor claridad después de la tinción con una mezcla de tinta de Parker Quink e hidróxido de potasio. las lesiones dan fluorescencia verde amarillenta bajo la luz de Wood, aunque es posible que no se observe en todas las áreas afectadas. Es difícil cultivar las levaduras de Malassezia spp. a menos que se agreguen soluciones lipídicas como aceite de oliva al medio (1). 3.2.4. tratamiento

En el tratamiento de la fungemia por Malassezia spp. resulta de gran importancia la retirada de los ca-téteres intravenosos y la interrupción de la nutrición parenteral. Además debe añadirse un antifúngico tria-zólico debido a que las especies del género Malassezia

son usualmente susceptibles a los azoles, presentando susceptibilidad variable frente a anfotericina B (1).

4. HonGos DImoRfos

4.1. Penicillium marneffei


la mayoría de las especies de Penicillium son consideradas saprófitas y frecuentes contaminantes en el laboratorio. Penicillium marneffei es un pató-geno facultativo intracelular y el único hongo con di-morfia térmica del género Penicillium. Es endémico en el Sudeste asiático y China, donde en los últimos años ha emergido como un agente patógeno impor-tante, aumentando su incidencia de forma paralela a la de la infección por el VIH, y siendo un enfermedad definitoria de SIDA en estas áreas endémicas (77,78). En algunas zonas de Tailandia, P. marneffei constitu-ye la tercera causa de infección oportunista en estos pacientes tras la tuberculosis y la criptococosis (77). A pesar de que la infección por P. marneffei tiene una distribución geográfica limitada, tanto el turismo como la inmigración pueden contribuir a la aparición de casos fuera de las zonas endémicas, especialmen-te en personas infectadas por el VIH (79,80). En la actualidad, todavía permanecen sin aclarar muchos datos sobre el reservorio natural, el modo de transmi-sión y la historia natural de la infección (81). Aunque el hongo se aisló inicialmente en las ratas del bambú, no se conoce si la transmisión se realiza a partir de la rata o por inhalación de esporas a partir de fuentes ambientales comunes como el suelo (82-83).


En los pacientes con infección por el VIH, la infec-ción diseminada suele producirse en aquellos enfermos con cifras de linfocitos Cd4+ inferiores a 50 células/mm3 (84). Los síntomas más frecuentes son fiebre, pérdida de peso, lesiones cutáneas, adenopatías gene-ralizadas y hepatomegalia (85). Estas manifestaciones no son específicas y pueden confundirse con otras infecciones oportunistas relacionadas con el VIH. Es

Capítulo 9

153

difícil diferenciar esta infección de la histoplasmosis (86). durante el curso de la enfermedad, la mayoría de los enfermos desarrollan un exantema generalizado de predominio en la cara, el tronco superior y los bra-zos. las lesiones cutáneas son papulares, presentando a menudo necrosis o umbilicación central recordando a las lesiones del molusco contagioso y de la criptococo-sis cutánea. Cuando aparece neumonía, la radiografía de tórax muestra lesiones inespecíficas (1,87). En ca-sos seleccionados puede ponerse de manifiesto por una úlcera genital (88). la infección puede dar síntomas clínicos en el marco de un síndrome de reconstitución inmune al iniciar tratamiento antirretroviral. En los ca-sos descritos suele acompañarse de otras coinfecciones como citomegalovirus (89). En España se ha comuni-cado un caso de infección diseminada por P. marneffei en un paciente infectado por el VIH, el cual presentaba en el momento del diagnóstico una cifra de linfocitos Cd4+ de 10 células/mm3 y una carga viral de VIH de 105.000 copias/ml. los síntomas de presentación fue-ron fiebre, lesiones cutáneas y hepatoesplenomegalia, presentando empeoramiento clínico progresivo a pesar de la instauración del tratamiento, falleciendo en la sexta semana del ingreso (82).

4.1.3. Diagnóstico

El diagnóstico se confirma por el aislamiento del hongo en muestras clínicas fundamentalmente de mé-dula ósea, sangre, piel y ganglios linfáticos. Caracte-rísticamente P. marneffei es la única especie de Penici-llium que manifiesta dimorfismo térmico. A 25ºC forma colonias filamentosas que producen un característico pigmento rojo que se difunde en el medio de cultivo, pero adopta la forma de levadura cuando se cultiva a 37ºC o invade los tejidos. En los últimos años, se han descrito métodos serológicos de diagnóstico mediante la determinación de anticuerpos en suero y la detección de antígenos de P. marneffei tanto en suero como en orina (90,91). Algunas publicaciones recientes indican que la detección del galactomanano puede ser útil en el diagnóstico (92). obviamente el hongo puede de-tectarse en estudios histopatológicos de tejidos afectos. También puede observarse en estudios citológicos uti-lizando punción percutánea con aguja fina (93).

4.1.4. tratamiento

P. marneffei presenta sensibilidad tanto a los azoles como a la anfotericina B. El tratamiento recomenda-do consiste en la administración de anfotericina B (0,6 mg/kg/día) durante dos semanas seguida de itracona-zol oral (400 mg/día) durante diez semanas (94). El voriconazol y posaconazol también se han mostrado eficaces en pacientes con penicilliosis, incluso sin uti-lizar anfotericina B (95,96). debido a la frecuencia de recaídas, se recomienda la realización de profilaxis se-cundaria con itraconazol o voriconazol de forma con-tinuada. Estudios recientes indican que esta profilaxis puede suspenderse cuando se obtiene respuesta inmu-nológica al utilizar tratamiento antirretroviral de alta eficacia (97-99).

5. otRos HonGos

Además de los hongos incluidos en el presente ca-pítulo, existen otros hongos considerados emergentes como Acremonium spp., Microascus spp., Trichoder-ma spp. y Blastoschizomyces capitatus, que no han sido abordados en nuestra revisión. Ello es debido a que no existe en la actualidad ningún dato disponible en relación con la infección por el VIH.


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Bibliografía

1. Enoch dA, ludlam HA, Brown nM. Invasive fungal infections: a review of epidemiology and manage-ment options. Med Microbiol. 2006; 55:809-18.

2. nucci M. Emerging moulds: Fusarium, Scedosporium and Zygomycetes in transplant recipients. Curr opin Infect dis. 2003; 16:607-12.

3. Marr KA, Carter RA, Crippa F. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect dis. 2002; 34:907-9.

4. Musa Mo, Al Eisa A, Halim M. The spectrum of Fusarium infection in immunocompromised patients with hematological malignancies and in non-immunocompromised patients. A single institution experience over 10 years. Br J Hematol. 2000; 108:544-8.

5. Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with hematologic malig-nancy: ten year´s experience at a cancer center and implications for management. Blood. 1997; 90:999-1008.

6. nucci M, Anaissie A. Cutaneous infection by Fusarium species in healthy and immunocompromised hosts: implication for diagnosis and management. Clin Infect dis. 2002; 35:909-20.

7. Hiemenz JW, Kennedy B, Kwon-Chung K. Invasive fusariosis associated with an injury with a stingray barb. J Med Vet Mycol. 1990; 28:209-13.

8. Mselle J. Fungal keratitis as an indicator of HIV infection in Africa. Trop doct. 1999; 29:133-5.

9. J S. The diagnosis of deep mycosis by morphological methods. Human Pathol. 1982; 13:519-33.

10. gamis AS, gudnason T, giebink gS, Ramsay nK. disseminated infection with Fusarium in recipients of bone marrow transplants. Rev infectious dis. 1991; 13:1077-88.

11. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel n. Amphotericin B lipid complex in patients with invasive fungal infectio-ns: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis. 1998; 26:1383-96.

12. Merz W, Karp J, Hoagland M. diagnosis and successful treatment of fusariosis in the compromised host. J Infect dis. 1998; 158:1046-55.

13. Walsh TJ, goodman Jl, Pappas P. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high dose liposomal ampho-tericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi: a maximum tolerated dose study. Antimicrobial Agents Chemother. 2001; 45:3487-96.

14. Eljaschewitsch J, Sandfort J, Tintelnot K, Horbach I, Ruf B. Port-a-cath-related Fusarium oxysporum infection in an HIV infected patient: treatment with liposomal amphotericin B. Mycoses. 1996; 39:115-9.

15. Reuben A, Anaissie E, nelson PE. Antifungal susceptibility of 44 clinical isolates of Fusarium species. Antimicrobial Agents Chemother. 1989; 33:1647-9.

16. Anaissie EJ, Hachem R, legenne P. lack of activity of amphotericin B in systemic murine fusarial infec-tion. J Infect dis. 1992; 165:1155-7.

17. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C. liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persis-tent fever and neutropenia. n Engl J Med. 1999; 340:764-71.

18. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones Rn. Antifungal activity of a new triazole, voriconazole compa-red with three other antifungal agents tested against clinical isolates of filamentous fungi. Med Mycol. 1998; 36:433-6.

Capítulo 9

155

19. Clancy CJ, nguyen MH. In vitro efficacy and fungicidal activity of voriconazole against Aspergillus and Fusarium species. Eur J Clin Microbiol Infectious dis. 1998; 17:573-5.

20. Tekavec J, Mlinaric-Missoni E, Babic-Vazic V. Pulmonary tuberculosis associated with invasive pseudoa-llescheriasis. Chest. 1997; 111:509-11.

21. Talbot TR, Hatcher J, davis SF, Pierson Rn, Barton R, dummer S. Scedosporium apiospermum pneumo-nia and sternal wound infection in a heart transplant recipient. Transplantation. 2002; 74:1645-7.

22. Raj R, Frost AE. Scedosporium apiospermum fungaemia in a lung transplant recipient. Chest. 2002; 121:1714-6.

23. Safdar A, Papadopoulos EB, Young JW. Breakthrough Scedosporium apiospermum brain abscess during therapy for invasive pulmonary aspergillosis following high-risk allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Recent Adv Antifungal Ther Transpl Infect dis. 2002; 4:212-7.

24. Muñoz P, Marín M, Tornero P, Martín Rabadán P, Rodríguez-Creixems M, Bouza E. Succesful outcome of Scedosporium apiospermum disseminated infection treated with voriconazole in a patient receiving corticoste-roid therapy. Clin Infect dis. 2000; 31:1499-501.

25. Bouza E, Muñoz P. Invasive infections caused by Blastoschizomyces capitatus and Scedosporium spp. Clin Microbiol Infect. 2004; 10 Suppl 1:76-85.

26. Wu Z, Ying H, Yiu S, Irvine J, Smith R. Fungal keratitis caused by Scedosporium apiospermum. Report of two cases and review of treatment. Cornea. 2002; 21:519-23.

27. levine nB, Kurokawa R, Fitchtenbaum CJ, Howington JA, Kuntz CT. An immunocompetent patient with primary Scedosporium apiospermum vertebral osteomyelitis. J Spinal disord Tech. 2002; 15:425-30.

28. Farina C, Arosio M, Marchesi g, Amer M. Scedosporium apiospermum post-traumatic cranial infection. Brain Inj. 2002; 16:627-31.

29. Tirado-Miranda R, Solera-Santos J, Brasero JC, Haro-Estarriol M, Cascales-Sánchez P, Igualada JB. Sep-tic arthritis due to Scedosporium apiospermum. Case report and review. J Infect dis. 2001; 43:210-2.

30. Rollot F, Blanche P, Richaud-Thiriez P, et al. Pneumonia due to Scedosporium apiospermum in a patient with HIV infection. Scand J Infect dis. 2000; 32:439.

31. Berenguer J, Rodríguez-Tudela Jl, Richard C. deep infections caused by Scedosporium prolificans. A report of 16 cases in Spain and a review of the literature. Scedosporium prolificans Spanish Study group. Me-dicine (Baltimore). 1997; 76:256-65.

32. Arthur S, Steed ll, Apple dJ, Peng Q, Howard g, Escobar-gómez M. Scedosporium prolificans keratouvei-tis in association with a contact lens retained intraoculary over a long term. J Clin Microbiol. 2001; 39:4579-82.

33. greig JR, Khan MA, Hopkinson nS, Marshall Bg, Wilson Po, Rahman SU. Pulmonary infection with Scedosporium prolificans in an immunocompetent individual. J Infect dis. 2001; 43:15-7.

34. Walsh TJ, Peter J, Mcgough dA. Activity of amphotericin B and antifungal azoles alone and in combina-tion against Pseudallescheria boydii. Antimicrobial Agents Chemother. 1995; 39:1361-4.

35. Cuenca-Estrella M, Rodríguez-Tudela Jl. Present status of detection of antifungal resistance: the perspec-tive from both sides of the ocean. Clin Microbiol Infect. 2001; 7:46-53.

36. Meletiadis J, Meis JF, Mouton JW. In vitro activities of new and conventional antifungal agents against clinical Scedosporium isolates. Antimicrobial Agents Chemother. 2002; 46:62-8.


156

37. Carrillo AJ, guarro J. In vitro activities of four novel triazoles against Scedosporium spp. Antimicrobial Agents Chemother. 2001; 39:954-8.

38. Husain S, Muñoz P, Forrest g, et al. Infections due to Scedosporium apiospermum and Scedosporium prolificans in transplant recipients: clinical characteristics and impact of antifungal agent therapy on outcome. Clin Infect dis. 2005; 40:89-99.

39. Torre-Cisneros J, gonzález-Ruíz A, Hodges MR, lutsar I. Voriconazole (VoRI) for the treatment of S. apiospermum and S. prolificans infection [abstract 305]. In: Programs and abstracts of the 38th Annual Meeting of the Infectious diseases Society of America (new orleans). Alexandria, VA: Infectious diseases Society of America. 2000.


41. Cuenca-Estrella M, Ruíz-díez B, Martínez-Suárez JV. Comparative in-vitro activity of voriconazole (UK 109,496) and six other antifungal agents against clinical isolates of Scedosporium prolificans and Scedosporium apiospermum. J Antimicrob Chemother. 1999; 43:149-51.

42. del Poeta M, Schell WA, Perfect JR. In vitro antifungal activity of pneumocandin l-743,872 against a variety of clinically important molds. Antimicrobial Agents Chemother. 1997; 41:1835-6.

43. Pfaller MA, Marco F, Messer SA, Jones Rn. In vitro activity of two echinocandin derivatives, lY303366 and MK-0991 (l-743,792), against clinical isolates of Aspergillus, Fusarium, Rhizopus, and other filamentous fungi. diagnostic Microbiol Infectious dis. 1998; 30:251-5.

44. Berenguer J. ¿Qué implicaciones clínicas y epidemiológicas tienen las infecciones sistémicas por Sce-dosporium?, En: Aguado JM. Temas a debate en enfermedades infecciosas. Infección fúngica. Madrid. grupo Entheos. 2003:251-6.

45. Wood gM, McCormack Jg, Muir dB. Clinical features of human infection with Scedosporium inflatum. Clin Infect dis. 1992; 14:1027-33.

46. Marrakchi H, Mokhtar I, Zarrouk H, daghfous M, Kamoun MR. Cutaneous manifestations of AIdS. Tunis Med. 1993; 71:119-22.

47. Kriesel Jd, Addeson EE, gooch WM, Pavia AT. Invasive sinonasal disease due to Scopulariopsis candida: case report and a review of scopulariopsis. Clin Infect dis. 1994; 19:317-9.

48. nwabuisi C, Salami AK, Abdullahi nA, Agbede oo. Scopulariopsis associated meningitis in adult nige-rian AIdS: a case report. West Afr J Med. 2003; 22:364-5.

49. Sellier P, Monsuez JJ, lacroix C. Recurrent subcutaneous infection due to Scopulariopsis brevicularis in a liver transplant recipient. Clin Infect dis. 2000; 30:820-3.

50. Radford SA, Johnson EM, Warnock dW. In vitro studies of activity of voriconazole (UK 109,496), a new triazole antifungal agent against emerging and less common mold pathogens. Antimicrobial Agents Chemother. 1997; 41:841-3.

51. Blackwell V, Ahmed K, o’docherty C, Hay RJ. Cutaneous hyalohyphomycosis caused by Paecilomyces lilacinus in a renal transplant patient. Br J dermatol. 2000; 143:873-5.

52. lee J, Yew WW, Chiu CS. delayed sternotomy wound infection due to Paecilomyces variotii in lung transplant recipient. J Heart lung Transplant. 2002; 21:1131-4.

Capítulo 9

157

53. Tan TQ, ogden AK, Tillman J. Paecilomyces lilacinus catheter-related fungemia in immunocompromised pediatric patient. J Clin Microbiol. 1992; 30:2479-83.

54. lovell Rd, Moll M, Allen J, Cicci lg. disseminated Paecilomyces lilacinus infection in a patient with AIdS. AIdS Read. 2002; 12:212-3.

55. Aguilar C, Pujol I, Sala J, guarro J. Antifungal susceptibilities of Paecilomyces species. Antimicrobial Agents Chemother. 1998; 42:1601-4.

56. Fung-Tonc JC, Huczko E, Minassian B, Bonner dP. In vitro activity of a new oral triazole, BMS-207147 (ER-30346). Antimicrobial Agents Chemother. 1998; 42:313-8.

57. gueho E, Smith MT, de Hoog gS, Billon-grand g, Christen R, Batenburg-van der Vegte WH. Contribu-tions to a revision of the genus Trichosporon. Antonie Van leeuwnboek. 1992; 61:289-316.

58. Sugita T, Nishikawa A, Shinoda, T. Reclasification of Trichosporon cutaneium by dnA relatedness by using the spectrophotometric method and chemiluminometric method. J gen Appl Microbiol. 1994; 40:397-408.

59. Walsh TJ, lee JW, Melcher gP. Experimental disseminated trichosporonosis in persistently granulocyto-penic rabbits: implications for pathogenesis, diagnosis, and treatment of an emerging opportunistic infection. J Infect dis. 1992; 166:121-33.

60. Walsh TJ, newman KR, Moody M. Trichosporonosis in patients with neoplastic disease. Medicine (Balti-more). 1986; 65:268-79.

61. Hoy J, Hsu K, Rolston K. Trichosporon beigelii infection: a review. Rev infectious dis. 1986; 8:959-67.

62. Mirza SH. disseminated Trichosporon beigelii infection causing skin lesions in a renal transplant patient. J Infect. 1993; 27:67-70.

63. lascaux AS, Bouscarat F, descamps V, Casalino E, Picard-dahan B, Belaich S. Cutaneous manifestations during disseminated trichosporosis an AIdS patient. Ann dermatol Venereol. 1998; 125:111-3.

64. girija T, Kumari R, Tandon S, Bairy I, Kumar gA, Shivananda Po. Pneumonia due to Trichosporon bei-gelii infection in HIV positive patient- a case report. Indian J Pathol Microbiol. 2001; 44:379-80.

65. Anuradha S, Chatterjee A, Bajaj J, Singh nP, Agarwal SK, Kaur R. Trichosporon beigelii peritonitis in a HIV-positiv patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Assoc Physicians India. 2000; 48:1022-4.

66. Walsh TJ, Melcher g, Rinaldi M. Trichosporon beigelii: an emerging pathogen resistant to amphotericin B. J Clin Microbiol. 1990; 28:1616-22.

67. Anaissie EJ, gokoslan A, Hachem R, Rubin R. Azole therapy for trichosporonosis clinical evaluation of eight patients, experimental therapy for murine infection, a review. Clin Infect dis. 1992; 15:781-7.

68. Paphitou nI, ostrosky-Zeichner l, Paetznick Vl. In vitro antifungal susceptibilities of Trichosporon spe-cies. Antimicrobial Agents Chemother. 2002; 46:1144-6.

69. Anaissie EJ, Hachem R, Karyotakis NC. Comparative efficacies of amphotericin B, triazoles, and combi-nation of both as experimental therapy for murine trichosporonosis. Antimicrobial Agents Chemother. 1994; 38:2541-4.

70. gupta AK, Kohli Y, Faergemann J, Summerbell RC. Epidemiology of Malassezia yeasts associated with pityriasis versicolor in ontario. Can Med Mycol. 2001; 39:199-206.


158

71. Marcon MJ, Powell dA. Human infections due to Malassezia species. Clin Microbiol Rev. 1992; 5:101-19.

72. Barber gR, Brown AE, Kiehn TE. Catheter related Malassezia furfur fungemia in immunocompromised patients. Am J Med. 1993; 95:365-70.

73. Morrison VA, Weisdorf dJ. The spectrum of Malassezia infections in the bone marrow transplant popula-tion. Bone Marrow Transpl. 2000; 26:645-8.

74. Ross R, Richardson Md, graybill JR. Association between Malassezia furfur colonization and seborr-hoeic dermatitis in AIdS patients. Mycoses. 1994; 37:367-70.

75. Schechtman RC, Midgley g, Hay RJ. HIV disease and Malassezia yeasts: a quantitative study o patients presenting with seborrhoeic dermatitis. Br J dermatol. 1995; 133:694-8.

76. lateur n, Andre J, de Maubeuge J, Poncin M, Song M. Tinea capitis in two black african adults with HIV infection. Br J dermatol. 1999; 140:722-4.

77. Supparatpinyo K, Khamwam C, Baosoung V, nelson KE, Sirisanthana T. disseminated Penicillium mar-neffei infection in Southcast Asia. lancet. 1994; 344:110-3.

78. duong TA. Penicillium marneffei, an emerging pathogen: review of 155 reported cases. Clin Infect dis. 1996; 23:125-30.

79. Cristofaro P, Mileno Md. Penicillium marneffei infection in HIV-infected travelers.AIdS Alert. 2006; 21:140-2.

80. Antinori S, gianelli E, Bonaccorso C, Ridolfo Al, Croce F, Sollima S, Parravicini C. disseminated Pe-nicillium marneffei infection in an HIV-positive Italian patient and a review of cases reported outside endemic regions. J Travel Med. 2006; 13:181-8.

81. Chariyalertsak S, Sirisanthana T, Supparatpinyo K, Praparattanapan J, nelson KE. Case-control study of risk factors for Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus infection patients in northern Thailand. Clin Infect dis. 1997; 24:1080-6.

82. Berbegal J, Martínez P, Femenia M, Serrat C. Infección diseminada por Penicillium marneffei en un pa-ciente infectado por el VIH. Med Clin (Barc). 2003; 121:36-9.

83. Vanittanakom n, Cooper CR Jr, Fisher MC, Sirisanthana T. Penicillium marneffei infection and recent advances in the epidemiology and molecular biology aspects. Clin Microbiol Rev. 2006; 19:95-110.


85. Supparatpinyo K, Chiewchanvit S, Hirunsri P, Uthammachai C, nelson KE, Sirisanthana T. Penicillium marneffei infection in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis. 1992; 14:871-4.

86. Mootsikapun P, Srikulbutr S. Histoplasmosis and penicilliosis: comparison of clinical features, laboratory findings and outcome. Int J Infect Dis. 2006; 10:66-71.

87. Antinori S, gianelli E, Bonaccorso C, Ridolfo Al, Croce F, Sollima S, Parravicini C. disseminated Pe-nicillium marneffei infection in an HIV-positive Italian patient and a review of cases reported outside endemic regions. J Travel Med. 2006; 13:181-8.

88. gupta S, Mathur P, Maskey d, Wig n, Singh S. Immune Restoration Syndrome with disseminated Penici-llium marneffei and Cytomegalovirus co- infections in an AIdS patient. AIdS Res Ther. 2007; 4:21

Capítulo 9

159

89. Annam V, Inamadar AC, Palit A, Koppad M, Peerapur BV, Yelikar BR. genital ulcer caused by Penicillium marneffei in an HIV-infected patient. Sex Transm Infect. 2007; 83:249-50.

90. Wong SS, Wong KH, Hui WT, et al. differences in clinical and laboratory diagnostic characteristics of Penicilliosis marneffei in human immunodeficiency virus (HIV)- non-HIV-infected patients. J Clin Microbiol. 2001; 39:4535-40.

91. desakorn V, Simpson AJ, Wuthiekanun V, et al. development and evaluatin of rapid urinary antigen detec-tion test for diagnosis of Penicilliosis marneffei. J Clin Microbiol. 2002; 31:79-83.

92. Huang YT, Hung CC, liao CH, Sun HY, Chang SC, Chen YC. detection of circulating galactomannan in serum samples for diagnosis of Penicillium marneffei infection and cryptococcosis among patients infected with human immunodeficiency virus. J Clin Microbiol. 2007; 45:2858-62.

93. lim d, lee YS, Chang AR. Rapid diagnosis of Penicillium marneffei infection by fine needle aspiration cytology. J Clin Pathol. 2006; 59:443-4.

94. Sirisanthana T, Supparatpinyo K, Perriens J, nelson KE. Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodefiency virus-infected patients. Clin Infect dis. 1998; 26:1107-10.

95. Supparatpinyo K, Schlamm HT. Voriconazole as therapy for systemic Penicillium marneffei infections in AIdS patients. Am J Trop Med Hyg. 2007; 77:350-3.

96. Filiotou A, Velegraki A, giannaris M, Pirounaki M, Mitroussia A, Kaloterakis A, Archimandritis A. First case of Penicillium marneffei fungemia in Greece and strain susceptibility to five licensed systemic antifungal agents and posaconazole. Am J Med Sci. 2006; 332:43-5.

97. Supparatpinyo K, Perriens J, nelson KE, Sirisanthana T. A Controlled trial of itraconazole to prevent re-lapse of Penicillium marneffei infection in patients infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med. 1998; 339:1739-43.

98. Chaiwarith R, Charoenyos n, Sirisanthana T, Supparatpinyo K. discontinuation of secondary prophylaxis against Penicilliosis marneffei in AIdS patients after HAART. AIdS. 2007; 21:365-7.

99. Sun HY, Chen MY, Hsiao CF, Hsieh SM, Hung CC, Chang SC. Endemic fungal infections caused by Cryptococcus neoformans and Penicillium marneffei in patients infected with human immunodeficiency virus and treated with highly active anti-retroviral therapy. Clin Microbiol Infect. 2006; 12:381-8.

Capítulo 10

161

1. IntRoDuccIón

la afección de la piel, ya sea de etiología infecciosa o no infecciosa, es muy frecuente en los pacientes con infec-ción por el VIH, siendo más común a medida que aumenta el grado de inmunodepresión, y constituyendo a veces la primera pista que hace sospechar la enfermedad (1). la forma de presentación de las infecciones cutáneas en estos pacientes puede ser atípica como consecuencia del dete-rioro de la inmunidad celular, con lesiones menos inflama-torias de lo habitual, lesiones más extensas y destructivas, o por la participación de más de un agente etiológico (2).

Entre los agentes patógenos que aprovechan el dete-rioro de la inmunidad celular provocado por el VIH para provocar enfermedad cutánea se encuentran los hongos. la enfermedad micótica puede estar localizada en es-tos pacientes primariamente en la piel, como ocurre en el caso de las infecciones por dermatofitos y Candida, infecciones superficiales de alta prevalencia y normal-mente benignas. En contraste, otras micosis, como crip-tococosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis, afectan a la piel en el contexto de una enfermedad diseminada grave que afecta a múltiples órganos en los pacientes con deterioro severo de la inmunidad celular (3).

Como sucede con otras infecciones oportunistas en pacientes con infección por el VIH, la incidencia y preva-lencia de estas infecciones fúngicas está declinando como consecuencia del tratamiento antirretroviral de gran acti-vidad (TARgA) (4). Sin embargo, estas infecciones con-tinúan siendo un problema habitual en la práctica clínica, y numerosas especies de hongos oportunistas se siguen describiendo como causa de enfermedad cutánea en los pacientes con infección por el VIH. las más frecuentes son los que se presentan con detalle a continuación.

2. InfEccIón PoR DERmAtofItos

Los dermatofitos son hongos filamentosos (mohos) ramificados y tabicados, de 2-4 micras de diámetro, que tienen su reservorio en el hombre, los animales o la tie-rra, y que tienen tropismo por el estrato córneo de la piel u otros tejidos queratinizados derivados de la epidermis, tales como pelos y uñas. Poseen queratinasas que les permiten utilizar la queratina de la piel como una fuente de nitrógeno. Las dermatofitosis son, con mucho, las mi-cosis humanas más frecuentes en cualquier latitud (5).

Los dermatofitos patógenos frecuentes pertenecen a los géneros Epidermophyton, Microsporum y Tricho-

capítulo 10

MAniFeSTAciOneS cUTÁneAS de lAS MicOSiS en lOS pAcienTeS

cOn inFecciÓn pOR el ViH

Francisco Javier Martínez Marcos, María del Carmen Suárez Marrero y José Antonio González Nieto


162

phyton, siendo las especies más comunes Trichophyton rubrum (el dermatofito más común en individuos in-fectados por el VIH), Trichophyton mentagrophytes (provoca con frecuencia la aparición de vesículo-pápu-las agrupadas), Epidermophyton floccosum (no afecta al cuero cabelludo) y Microsporum canis (los pelos in-fectados por este hongo aparecen fluorescentes con la lámpara de Wood). las distintas especies provocan con frecuencia manifestaciones clínicas similares (3,6).

La enfermedad por dermatofitos en los pacientes con infección por el VIH no suele conllevar serios pro-blemas de morbilidad y no tiene mortalidad asociada, provocando habitualmente sólo molestias leves (pruri-to, dolor si sobreinfección bacteriana) o problemas es-téticos, aunque con frecuencia es extensa y refractaria al tratamiento (6,7). A causa de esta pobre morbimorta-lidad están pobremente documentadas en la literatura.

los estudios que han descrito la incidencia de enfer-medad por dermatofitos en los pacientes con infección por el VIH muestran resultados muy dispares, con una incidencia del 18 al 64%, la cual depende principalmen-te de la época en que se realizaron (disponibilidad o no de tratamientos antifúngicos y antirretrovirales efecti-vos) (6,8,9). Estas infecciones que se manifiestan sobre todo en forma de tiña de los pies y onicomicosis, son también frecuentes en la población general, por lo que no se consideran un marcador especifico de la infección por el VIH (10). la instauración del TARgA y el trata-miento con azoles sistémicos de la candidiasis mucosa, lo cual inadvertidamente trata las infecciones por der-matofitos, han disminuido notablemente la prevalencia de estas infecciones en los países industrializados (7).

no está claro que los pacientes con infección por el VIH tengan una mayor incidencia de enfermedad por der-matofitos (exceptuando la enfermedad ungueal) respecto a la población general, ni que la dermatofitosis sea más frecuente a medida que declina el recuento de linfocitos Cd4+, como se observa en tres estudios realizados en la era pre-TARgA. En el primero (realizado en Suecia en 1986), los varones homosexuales infectados por el VIH tuvieron una tasa de colonización por dermatofitos en los pies muy parecida a la de los varones homosexuales no

infectados por el VIH (37,3% versus 31,8%) (7). En otro estudio (realizado en EE.UU. y publicado en 1994 con 912 pacientes observados durante 42 meses), la tiña de los pies y la tiña inguinal fueron observadas en 64% y 20% de pacientes respectivamente, sin que la incidencia de estas infecciones se incrementara con la progresión de la enfer-medad, si bien los pacientes con enfermedad avanzada re-cibieron con frecuencia terapia antifúngica prolongada por otras condiciones (9). Este fenómeno se recoge también en un estudio realizado en Inglaterra en 1995 con 151 pacien-tes el cual evidenció que la incidencia de enfermedad por dermatofitos fue menor en los pacientes con un peor re-cuento de linfocitos Cd4+ (18% para aquellos con menos de 200 Cd4+/mm3 frente a 36% para aquellos con más de 200 Cd4+/mm3), lo cual podría explicarse por el hecho de que los pacientes con menos de 200 Cd4+/mm3 tomaban con frecuencia azoles orales (8).

Aunque la prevalencia de la dermatofitosis epidérmi-ca puede que no sea más alta en la población infectada por el VIH que en los controles, la severidad de las le-siones, la variabilidad de las manifestaciones clínicas y la resistencia al tratamiento sí están incrementadas. Así, se han descrito formas muy extensas y diseminadas que están producidas en general por T. rubrum (6,11).

En los pacientes con infección por el VIH (al menos en los que no inician precozmente el TARgA) sí pare-ce haber una mayor incidencia de enfermedad ungueal por dermatofitos respecto a la población general, afec-tándose preferentemente las uñas de los pies. Así, en un estudio realizado en Francia en 1996, la prevalencia de enfermedad ungueal por dermatofitos fue del 30,3% en los pacientes infectados por el VIH frente al 12,6% en los controles (12).


Como ya se ha mencionado, el cuadro clínico de la infección por dermatofitos en los pacientes con in-fección por el VIH es similar al que se presenta en la población general, pero con un curso más agresivo y con mayor variabilidad en la forma de presentación. Siguiendo un criterio topográfico se analizarán las di-ferentes formas clínicas.

Capítulo 10

163

2.1.1. tiña de los pies (tinea pedis o pie de atleta)

Es la dermatofitosis más frecuente. Las condiciones que incrementan la sudación, humedad y la macera-ción de la piel favorecen y cronifican la infección (5).

Existen tres formas de presentación que pueden co-existir y sufrir sobreinfección bacteriana: forma crónica intertriginosa (fisuras pruriginosas y dolorosas en los plie-gues interdigitales) (figura 26); forma crónica hiperque-ratósica (eritema, descamación e hiperqueratosis en las plantas y bordes de los pies, con extensión ocasional al dorso del pie adoptando entonces una forma en “sandalia” o “mocasín” (figuras 27,28); y forma aguda vesiculosa (vesículas sobre una placa eritematosa e inflamatoria en la bóveda plantar del pie y pulpejos de dedos) (3,6,7,13).

En los pacientes con infección avanzada por el VIH han sido descritas con frecuencia formas exten-sas con afección de toda la planta y dorso del pie. En estos pacientes la infección epidérmica puede entonces extenderse a las uñas (tinea unguium), manos (tinea manuum), ingles (tinea cruris), tronco o extremidades (tinea corporis) y cara (tinea faciei) (6,7).

2.1.2. tiña de las uñas (tinea unguium)

Como ya se ha señalado, la invasión de la lámina ungueal por un dermatofito es muy frecuente en los pacientes con infección por el VIH (12,14). la especie implicada con más frecuencia es T. rubrum seguida de T. mentagrophytes (6,7,12), y existen tres patrones de invasión de la lámina ungueal (15).

la onicomicosis subungueal distal es la forma más común en inmunocompetentes o en pacientes con in-fección por el VIH con recuentos de linfocitos Cd4+ altos, estando causada principalmente por T. rubrum (7). Inicialmente aparecen manchas amarillentas pe-queñas que se inician por debajo de uno de los ángulos distales de la lámina ungueal, extendiéndose lenta-mente hacia la cutícula, provocando la acumulación de material queratósico friable bajo la lámina, lo cual provoca gran engrosamiento de la lámina, la cual se torna frágil y quebradiza (5,15).

la onicomicosis subungueal proximal es una rara forma de onicomicosis en los pacientes inmunocom-petentes, ocurriendo habitualmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH (6). la onicomicosis subungueal proximal evoluciona de una manera similar a la onicomicosis subungueal distal, pero afectando a la parte proximal de la uña, en la vecindad de la cutícula, extendiéndose distalmente. Al igual que en la forma an-terior, T. rubrum es el principal agente etiológico (16).

La onicomicosis blanca superficial está causada habitualmente por T. mentagrophytes (7). Se caracte-riza por la aparición, en uno o varios dedos, de un área blanca, opaca y lisa en la lámina ungueal proximal (fi-gura 29). El blanqueo puede quedar confinado al área de la lúnula o bien extenderse distalmente, afectando finalmente a toda la lámina ungueal. Las áreas blancas son blandas y al ser raspadas permiten obtener escamas útiles para los exámenes de laboratorio. Esta forma también es más frecuente en los pacientes con infec-ción avanzada por el VIH, siendo entonces T. rubrum el agente etiológico más frecuente (16-18).

La infección ungueal por dermatofitos es a menudo asintomática y suele causar sólo problemas estéticos (7). Se puede llegar a producir la destrucción de toda la lá-mina ungueal, y puede asociarse a tiña de las manos y/o pies (10). Cuando existe dolor suele ser por paroniquia asociada por Staphylococcus aureus (7). En la mayoría de los pacientes se afectan las uñas de los pies. la afec-ción simultánea de uñas de manos y pies, lo cual es raro en personas inmunocompetentes, se ha descrito en el 5% de los pacientes con enfermedad ungueal por dermatofi-tos e infección por el VIH (12,16) (figura 30).

2.1.3. otras formas de tiña

la tiña de las manos (tinea manuum) presenta las mismas formas que la tiña de los pies, con la que puede coexistir como hemos visto (figura 31). A diferencia de los pacientes no infectados por el VIH, donde es frecuente la afección de ambos pies y de la mano do-minante, los pacientes infectados por el VIH a menudo tienen compromiso de las cuatro extremidades (3,7) (figuras 32a, 32b).


164

la tiña del cuerpo (tinea corporis o herpes circinado) es una infección de la piel lampiña de la cara (tiña facial), tronco o extremidades, exceptuando las palmas, las plantas y los pliegues. las lesiones aparecen como placas eritema-toescamosas pruriginosas con un borde sobreelevado (en el que pueden apreciarse vesículas) que se extienden de forma centrífuga, aclarándose por el centro formando una imagen anular. A veces pueden apreciarse lesiones en dia-na o escarapela por el crecimiento interior de nuevos ani-llos (figura 33). Las placas pueden ser únicas o múltiples (figura 34); en este último caso tienen tendencia a confluir y cubrir grandes zonas de tegumento formando imágenes policíclicas muy características (5,6,11,13) (figura 35). En pacientes con infección avanzada por el VIH, las lesiones pueden manifestarse de forma atípica con eritema y desca-mación mínimos (forma “anérgica”) (7).

las infecciones por T. rubrum en la cara (tiña fa-cial o tinea faciei) son a menudo difíciles de reconocer (6,13). la piel de la cara está irritada y eritematosa, pero el margen de la lesión no se delimita bien. la tiña de la cara imita a veces a la dermatitis seborreica en los pacientes con infección por el VIH (19) (figura 36). En el cuello se ha descrito una erupción papulosa como variante clínica inusual de infección por dermatofitos en pacientes con infección por el VIH (20).

la tiña inguinal (tinea cruris o eczema marginado de Hebra) está producida principalmente por T. rubrum y E. floccosum, siendo más frecuente en varones y en especial en individuos que transpiran profusamente, obesos o en aquellos que acostumbran a llevar ropas ceñidas. las lesiones son bilaterales, y las placas típi-cas pruriginosas con área central más clara y bordes eritematodescamativos con vesículas o pústulas pue-den llegar a alcanzar el escroto o el periné, así como el surco interglúteo (5,13) (figura 37). En pacientes con infección por el VIH se ha descrito la extensión desde la ingle con afectación corporal extensa (21).

la tiña de la cabeza (tinea capitis) es una infección que afecta a los folículos pilosos del cuero cabelludo y otras áreas cubiertas de pelo, como cejas o pestañas, causada por dermatofitos de los géneros Trichophyton y Microsporum (7). las manifestaciones clínicas pue-

den ser muy variadas, apareciendo desde simples placas de alopecia hasta lesiones marcadamente inflamatorias. Hay tres formas clínicas fundamentales (tiña tonsurante no inflamatoria, tiña inflamatoria o querión de Celso, y tiña fávica) que afectan normalmente a niños de tres a diez años, siendo rara en los adultos aunque estén infec-tados por el VIH (5,13). los niños con infección por el VIH pueden presentarse con formas severas y dolorosas (7), y en los adultos infectados por dicho virus se ha des-crito tinea capitis con diseminación posterior extensa a otras zonas corporales (22). la tiña de la barba (tinea barbae) y del bigote es una entidad clínica similar a la variedad inflamatoria de la tinea capitis, típica de zonas rurales (contacto con animales infectados) (5).

los pacientes con infección por el VIH pueden pre-sentarse con tiña incógnita (tinea incognito), la cual es una dermatofitosis epidérmica que, por un diagnóstico erróneo, ha sido tratada con corticoides tópicos, con apa-rente mejoría, debido a la eliminación del componente inflamatorio (figura 38). Al interrumpir el tratamiento se reagudiza, adoptando una forma clínica atípica, siendo dificultoso su diagnóstico en ese momento (13).

2.1.4. Complicaciones de las infecciones por dermatofitos

En pacientes con infección avanzada por el VIH se ha descrito enfermedad por dermatofitos extensa y di-seminada afectando simultáneamente a diversas áreas corporales como plantas y dedos de pies, manos, uñas, ingles, nalgas, piernas, tronco y cara (6,14,19,21-25).

Al igual que ocurre con otros pacientes, la tiña del cuer-po y la tiña de la cabeza pueden complicarse en los pacien-tes con infección por el VIH con la formación de granulo-mas de Majocchi (3). Estos últimos consisten en nódulos granulomatosos que se producen como resultado de la ro-tura de un folículo infectado en la dermis. Con frecuencia se localizan en las extremidades inferiores, asemejándose al eritema nodoso, aunque dejan cicatriz al regresar. Están producidos normalmente por T. rubrum (5).

Las infecciones por dermatofitos pueden proveer una puerta de entrada para sobreinfecciones bacteria-nas con formación de abscesos profundos (7).

Capítulo 10

165

2.2. Diagnóstico de las infecciones por dermatofitos

numerosas enfermedades cutáneas pueden confun-dirse con una infección por dermatofitos (intertrigos bacterianos y candidiásicos, eczemas irritativos o por hipersensibilidad, dishidrosis, psoriasis, queratoder-mias, dermatitis seborreica, onicomicosis por otros hon-gos como Candida, Scytalidium o Fusarium…), por lo que la impresión clínica de una dermatofitosis debe con-firmarse mediante la búsqueda microscópica de los ele-mentos fúngicos por examen directo y aislamiento por cultivo y posterior identificación del hongo (5-7,13).

En manos expertas, una preparación con hidróxido potásico de raspados ungueales, escamas de la perife-ria de las lesiones o pelos parasitados proporciona el diagnóstico en pocos minutos al revelar hifas o mice-lios. En aquellos casos de alta sospecha con resultados negativos en las preparaciones con hidróxido potásico, la tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) de los recortes ungueales o de la biopsia de la lesión suele confirmar el diagnóstico (3,26).

Para la identificación de la especie causal se requiere el aislamiento del hongo en cultivo, aunque hay que de-cir que el cultivo tiene un rendimiento menor que las tin-ciones para el diagnóstico de la dermatofitosis (5,7,26).

El examen con lámpara de Wood de los sitios infec-tados raramente es de ayuda, a causa de que las derma-tofitosis que afectan a los pacientes con infección por el VIH están provocadas normalmente por hongos que no muestran fluorescencia con esta técnica (7).

2.3. Tratamiento de las infecciones por dermatofitos

El tratamiento de las dermatofitosis de los pacientes con infección por el VIH no difiere substancialmente del aconsejado para los pacientes sin dicha infección, aunque los primeros pueden requerir dosis de antifún-gicos más altas y tratamiento más prolongado (9).

A la hora de plantear el tratamiento de una dermatofi-tosis en el paciente con infección por el VIH deben tener-se en cuenta una serie de consideraciones. Se debe señalar

que el tratamiento con imidazoles de las micosis oportu-nistas que afectan a los pacientes infectados por el VIH (candidiasis, criptococosis) constituye un tratamiento y profilaxis eficaz de las dermatofitosis. Además, el TAR-gA puede mejorar o curar por sí mismo, sin necesidad de tratamiento antifúngico, las infecciones por dermatofitos. los pacientes que reciben TARgA presentan con menos frecuencia dermatofitosis, responden mejor a la terapia antifúngica de las mismas y experimentan menos recu-rrencias (7). dado que las recaídas son especialmente fre-cuentes en muchos pacientes infectados por el VIH, hay autores que recomiendan, una vez que la dermatofitosis ha sido tratada con éxito, una aplicación tópica diaria con-tinuada de un agente antifúngico mientras persista la in-munodepresión. Los pacientes con dermatofitosis epidér-mica que responden pobremente a los antifúngicos orales pueden beneficiarse de añadir al tratamiento la aplicación de agentes antifúngicos tópicos en las zonas comprometi-das (10). Finalmente indicar que los antifúngicos pueden provocar interacciones con otros fármacos empleados en los pacientes infectados por el VIH, así como efectos secundarios severos (que pueden ser más frecuentes en estos pacientes), lo cual, unido a que muchas veces la en-fermedad por dermatofitos es asintomática o paucisinto-mática, obliga a individualizar muy bien la indicación de tratamiento de las dermatofitosis en estos pacientes.

Tinea corporis, cruris o pedis: se consideran de elec-ción un imidazol o terbinafina tópicos dos veces al día durante 2-4 semanas. Como alternativa puede utilizarse ciclopiroxolamina tópica de la misma forma. En formas extensas y/o con importante componente inflamatorio se prefiere tratamiento oral con terbinafina (250 mg al día durante 2-4 semanas) o con fluconazol (150 mg una vez a la semana durante 2-4 semanas) (11,27,28). En pa-cientes no infectados por el VIH, las tasas de curación micológica fueron de hasta un 87% para terbinafina y hasta un 78% para fluconazol, en estas formas de der-matofitosis. Como alternativa se puede usar itraconazol (100-200 mg al día durante 2-4 semanas) (29,30).

Tinea unguium: el tratamiento tópico (con ciclopi-roxolamina, tioconazol o amorolfina) ofrece muy malos resultados incluso en pacientes no infectados por el VIH (sólo un 5-9% en un estudio tras 48 semanas de tratamien-


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to con ciclopiroxolamina) (31). En estos pacientes, la ter-binafina parece ser el agente con la mejor relación coste efectividad. Comparada con fluconazol aumenta la tasa de curación tras un año (32). Comparada con itraconazol, la terbinafina aumenta la tasa de curación y disminuye la tasa de recidivas a los cinco años (33). También en los pacien-tes con infección por el VIH ha mostrado una alta eficacia (34). La terbinafina se emplea a dosis de 250 mg oral al día durante seis semanas en la infección de las uñas de las manos, y durante doce semanas en la infección de las uñas de los pies (eficacia aproximada del 80%). Como alterna-tivas podrán utilizarse fluconazol oral (150-300 mg a la semana durante 3-12 meses) o itraconazol oral (200 mg al día durante tres meses; o bien, 200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, 2-4 meses) (35-37).

El tratamiento de los raros casos de tinea capitis del adulto se realizará con griseofulvina oral (500 mg al día durante 6-8 semanas). Como alternativa puede utilizarse terbinafina (250 mg oral al día durante 4-8 semanas) o fluconazol (150 mg oral a la semana durante 8-12 se-manas). Puede asociarse tratamiento con ketoconazol tópico o con un champú con sulfuro de selenio (38).

Se debe tener en cuenta la posible toxicidad e inte-racciones con otras drogas de estos fármacos a la hora de tratar una dermatofitosis. Aunque los efectos secunda-rios de terbinafina son poco frecuentes y leves (diarrea, erupción cutánea, alteración del gusto), hay que tener en cuenta que se ha descrito la aparición de insuficien-cia hepática severa que ha conducido a la muerte o al trasplante con el uso de este fármaco, por lo que no se aconseja su uso en aquellos pacientes con hepatopatía activa o crónica, aconsejándose la determinación previa de transaminasas en pacientes sin dicho antecedente (39,40). griseofulvina puede provocar fotosensibilidad y rara vez leucopenia (38).

Los efectos secundarios del fluconazol son más fre-cuentes en los pacientes con infección por el VIH que en los no infectados (21% versus 16%). los más graves (y también los menos frecuentes) son hepatotoxicidad severa, dermatitis exfoliativa, anafilaxia, trombopenia y leucopenia (41). Con itraconazol los efectos secunda-rios son dosis dependiente (gastrointestinales, erupción

cutánea, hepatitis en un 2,7% de casos, hipocaliemia e hipertensión arterial con dosis altas, trombopenia, leu-copenia y delirium) (42). la erupción cutánea ocurre hasta en un 15% de pacientes infectados por el VIH, frente al 1-2% de individuos no infectados (7). Se ha descrito la aparición de disfunción miocárdica y la apa-rición de insuficiencia cardiaca congestiva (43).

Itraconazol, debido a la inhibición que produce del citocromo P-450, provoca serias interacciones farma-cológicas con los inhibidores de la proteasa, lo cual li-mita su uso en los pacientes con infección por el VIH. Además, la hipoclorhidria o aclorhidria que puede ocurrir en la enfermedad avanzada por el VIH reduce notablemente la absorción de itraconazol (44).

3. InfEccIonEs PoR CANDIDA

Candida es un hongo levaduriforme que se presenta predominantemente de forma unicelular y que forma par-te de la flora habitual de la piel, mucosas y tracto digestivo en humanos, produciendo enfermedad principalmente en estas localizaciones. la candidiasis mucosa (orofaríngea, con o sin afectación esofágica, y vulvar) es muy frecuente en los pacientes infectados por el VIH, siendo la forma orofaríngea la infección oportunista más frecuente en es-tos pacientes, con una incidencia de casi el 100% en los pacientes con infección por el VIH sintomática (45). la candidiasis cutánea presenta una menor incidencia (en parte porque el tratamiento de la candidiasis mucosa pre-viene su aparición), y se manifiesta principalmente como intertrigo candidiásico y paroniquia de los dedos (2,3).

Al igual que en el resto de pacientes, Candida albi-cans es la especie más frecuentemente implicada en la candidiasis del paciente con infección por el VIH, siendo poco frecuentes las infecciones por otras especies como guilliermondii, krusei, parapsilosis, tropicalis, pseudo-tropicalis, lusitaniae, dubliniensis y glabrata (46).

3.1. manifestaciones clínicas de la candidiasis mu-cocutánea

Se describen sólo aquellas formas que son frecuen-tes en los pacientes adultos con infección por el VIH.

Capítulo 10

167

3.1.1. candidiasis orofaríngea y queilitis angular

la candidiasis orofaríngea se puede presentar de tres formas distintas: seudomembranosa o muguet (la más co-mún, en forma de placas de color blanquecino sobre una mucosa eritematosa), eritematosa o atrófica (máculas ro-jas en la mucosa bucal con atrofia de las papilas filiformes de la lengua), e hiperplásica o leucoplaquia candidiásica (la menos frecuente, en forma de lesiones blancas lige-ramente elevadas que no se desprenden al roce) (47). Se describen con más detalle en otro capítulo de este libro.

La queilitis angular es la inflamación de las comisu-ras labiales con aparición de fisuras transversales. Las lesiones son de color blancogrisáceo, con un ligero erite-ma de la mucosa de la comisura labial. El mismo cuadro puede estar producido por una infección estreptocócica. Se asocia a recuentos bajos de linfocitos Cd4+ (menos de 200 células/mm3) en el 60% de los pacientes (48).

3.1.2. Vulvovaginitis y balanitis candidiásicas

En la vulvovaginitis candidiásica la mucosa vulvar y vaginal se presenta eritematosa y edematosa, con prurito vulvar intenso, dolor y leucorrea blanquecina y cremosa (13). la vulvovaginitis candidiásica recurrente y/o re-fractaria puede ser el síntoma inicial de la infección por el VIH en un 25% de las mujeres infectadas (49). Se describe con más detalle en otro capítulo de este libro.

Candida es una de las causas más comunes de bala-nitis. Puede ser adquirida por contacto sexual con pareja con vulvovaginitis candidiásica. las lesiones consisten en zonas eritematoerosivas en glande y prepucio bien delimitadas por un pequeño halo inflamatorio. Cursa con dolor, sensación de quemazón o prurito. A veces puede extenderse a los muslos, pliegue interglúteo, glúteos y escroto (5,13,50). no parece que su incidencia esté au-mentada en los pacientes con infección por el VIH.

3.1.3. Intertrigo candidiásico

Placas eritematosas, húmedas, brillantes y descamati-vas en pliegues, con fisuras en el fondo de los mismos, y con lesiones pustulosas satélites que se extienden de forma

centrífuga desde las áreas eritematosas (figura 39). Afecta principalmente a ingle, axila o áreas submamarias, aun-que pueden afectarse también el pliegue interglúteo y los espacios interdigitales. Se manifiesta clínicamente como dolor quemante o prurito. debe diferenciarse fundamen-talmente de una infección por dermatofitos o de la derma-titis seborreica (10,51). En los pacientes con infección por el VIH el intertrigo candidiásico se asocia con frecuencia a perionixis y distrofias ungueales candidiásicas, y se ha comprobado mayor incidencia de intertrigo candidiásico en las etapas avanzadas de la enfermedad (52).

3.1.4. Paroniquia crónica y onicomicosis por Candida

Candida es una de las causas más comunes de paroniquia o perionixis (inflamación dolorosa de la piel alrededor de la uña, la cual aparece caliente, brillante, eritematosa y edemato-sa) (figura 40). Esta forma de afectación ungueal por Candida se da más frecuentemente en pacientes inmunocompetentes o con infección poco avanzada por el VIH. Con el tiempo la infección candidiásica puede extenderse ampliamente bajo la uña (oniquia u onixis), provocando endurecimiento y engrosamiento de la lámina ungueal, la cual toma un color parduzco y aparece cubierta de surcos. Finalmente se puede producir incluso pérdida de la lámina ungueal por separación de la misma del lecho ungueal (onicólisis). Se afectan princi-palmente las uñas de las manos, estando predispuestos aque-llos pacientes que por su profesión sumergen con frecuencia sus manos en agua (camareros, amas de casa,…) (5).

Candida puede causar directamente infección de la uña sin existencia de paroniquia previa, siendo una causa de onicomicosis, la cual se asemeja a la onicomicosis por dermatofitos. Esta forma de onicomicosis por Candida sin paroniquia crónica se ha observado más frecuentemente en aquellos pacientes con infección avanzada por el VIH. Puede presentarse en forma de onicólisis y destrucción parcial o total de la lámina ungueal, afectando algunas o todas las uñas de manos y pies (53).

3.1.5. otras formas menos frecuentes de candidiasis cutánea

En la candidiasis perianal la piel de esta zona mues-tra un eritema marcado que progresa a maceración, con


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intenso prurito. Puede extenderse por el perineo y com-plicarse con afectación del canal anal (54) (figura 41).

la foliculitis candidiásica es la infección por Can-dida, rara vez extensa, de los folículos pilosos. debe distinguirse de otras causas de foliculitis (6,55).

3.1.6. lesiones cutáneas diseminadas por Candida

En niños con o sin infección por el VIH se han des-crito erupciones diseminadas que recuerdan al exantema de la dermatitis del pañal, afectando a tronco y extre-midades, a veces con marcada afectación en pliegues genitocrurales y axilares, región anal, manos y pies (56). En adultos infectados por el VIH se han descrito pápulas cutáneas generalizadas en el contexto de candidiasis con afectación oral, esofágica o intertriginosa (57,58).

la candidemia no es frecuente en los pacientes con infección por el VIH a no ser que por algún motivo de-sarrollen neutropenia prolongada (3). En estos casos, y en el marco de una candidiasis diseminada, pueden aparecer lesiones macronodulares de 0,5 a 1 cm de diá-metro, de color rosado o rojizo, que pueden ser únicas o estar ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. otras veces las lesiones pueden asemejarse al ectima gangrenoso o a la púrpura fulminans (56).

En los pacientes que se inyectan drogas por vía in-travenosa (con o sin infección por el VIH) se ha descri-to una forma de candidiasis diseminada con un cuadro clínico característico de fiebre, nódulos subcutáneos dolorosos en cuero cabelludo y barba (en el 75% de los casos), afección ocular (49%), osteocondritis (42%), y, ocasionalmente, artritis de grandes articulaciones, espondilitis o endocarditis. Esta forma de candidiasis diseminada se produce tras la inoculación directa del hongo durante la preparación de la droga (heroína ma-rrón disuelta en zumo de limón) (59).

3.2. Diagnóstico de las infecciones mucocutáneas por Candida

En muchas ocasiones, el diagnóstico de una infección mucocutánea por Candida se hace únicamente con las

manifestaciones clínicas típicas. En aquellos casos en los que la apariencia de las lesiones obligue a un diagnóstico diferencial, la visualización por microscopio de las hifas, seudohifas o levaduras de Candida y el cultivo confirma-rán el diagnóstico de candidiasis mucocutánea (3).

El diagnóstico diferencial de la onicomicosis candidiá-sica se debe realizar principalmente con la onicomicosis por dermatofitos. En esta última, a diferencia de la onico-micosis candidiásica, se produce principalmente enferme-dad de la lámina ungueal sin paroniquia aguda, y, además, se afectan principalmente las uñas de los pies (10,13). la afección ungueal por dermatofitos suele ser distal (salvo inmunodepresión severa, como ya se ha descrito), mien-tras que los cambios distróficos producidos por la onico-micosis candidiásica afectan principalmente a la parte más proximal de la lámina ungueal (5,7). El engrosamiento de la lámina ungueal es más pronunciado en la onicomicosis por dermatofitos. El examen de raspados ungueales teñidos con gram o con hidróxido potásico y el cultivo del hongo confirmarán que la onicomicosis está producida por Candi-da (56). En algunos pacientes con uñas distróficas se aíslan simultáneamente Candida junto con una especie de derma-tofito u otro moho no dermatofito, siendo en la mayoría de los casos el dermatofito el patógeno principal y los otros meros colonizadores de una uña anormal (7).

El intertrigo candidiásico puede confundirse con la tiña inguinal, pero la aparición de pequeñas pústulas saté-lites más allá del margen libre del eritema es propio de la infección candidiásica. la tinción con hidróxido potásico de las escamas tomadas del borde activo de la lesión o de una pústula satélite confirmará el diagnóstico (10,56).

Si hay sospecha de infección diseminada por Can-dida deberán realizarse hemocultivos. En las lesiones cutáneas de candidiasis diseminada la biopsia con tró-car (punch), con demostración de los organismos en las secciones histológicas, confirma el diagnóstico (3,58).

3.3. tratamiento de las infecciones mucocutáneas por Candida

El intertrigo y la paroniquia se tratarán preferente-mente con un azol tópico (clotrimazol: una aplicación

Capítulo 10

169

cada 12 horas). Como alternativa se puede utilizar nis-tatina tópica. Se deben mantener secas las zonas enfer-mas. la paroniquia puede requerir drenaje quirúrgico, y, en casos severos, la asociación de fluconazol 100 mg oral al día, durante 2-4 semanas (56,60).

la onicomicosis por Candida en los pacientes sin infección por el VIH se trata con itraconazol oral (200 mg cada 12 horas durante una semana de cada mes, 3-4 meses), activo también para la posible coinfección por dermatofitos (3,60). Ya se ha mencionado que las interac-ciones de este fármaco con los inhibidores de la proteasa y sus problemas de absorción cuando existe hipoclorhidria (como ocurre a menudo en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH) pueden limitar su uso.

El tratamiento de la candidiasis orofaríngea y vagi-nal en los pacientes con infección por el VIH se analiza con detalle en otro capítulo de esta obra. Fluconazol oral 100 mg/día durante 7-14 días es la pauta de uso más frecuente. la queilitis angular se trata con clotri-mazol o nistatina tópicas (56,60).

La balanitis candidiásica se trata con fluconazol oral 150 mg en dosis única (61).

En aquellos pacientes infectados por el VIH con lesiones cutáneas en el contexto de candidiasis hema-tógena diseminada de gravedad leve-moderada (clíni-camente estables y donde no existe afección primaria o metastásica de un órgano interno) y sin neutropenia, se procederá a retirada y sustitución de los catéteres intra-venosos que porte el paciente y a tratamiento con fluco-nazol 400-800 mg/día (6-12 mg/kg/día) iv. u oral, hasta 14 días después del último hemocultivo positivo. Si los pacientes han sido tratados previamente de forma pro-longada con azoles (posibilidad de infección por espe-cies de Candida resistentes a fluconazol, como Candida krusei o Candida glabrata), o presentan neutropenia, o en aquellos pacientes con candidiasis hematógena dise-minada grave, se utilizará caspofungina (70 mg iv. el pri-mer día, seguidos de 50 mg/día o, si existe insuficiencia hepática, de 35 mg/día) o anfotericina B-desoxicolato (1 mg/kg/día), o bien tratamiento con una formulación li-pídica de anfotericina, de elección en aquellos pacientes

que presentan insuficiencia renal previa (creatinina basal superior a 2,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina menor a 25 ml/min) o en aquellos que no toleren o muestren toxicidad con la anfotericina B-desoxicolato (60,62).

Finalmente indicar que el TARgA es un instrumen-to eficaz para prevenir, controlar y curar las infeccio-nes mucocutáneas por Candida, como queda reflejado en un estudio en el que tras 48 semanas de TARgA el porcentaje de pacientes con candidiasis orofaríngea se redujo del 31% al 1% (63).

4. InfEccIonEs cutánEAs PoR MALASSEZIA

La pitiriasis versicolor es una micosis superficial asin-tomática causada por especies del hongo Malassezia (antes denominado Pytirosporum), el cual es un comensal nor-mal de la piel (64). las lesiones se presentan como mácu-las ovaladas o redondeadas, bien definidas, de coloración blanquecina, marrón, rosada o amarillenta, potencialmente confluentes (formando en este caso grandes placas) y fina-mente descamativas al raspado (13) (figura 44). Aunque no está descrito que esta enfermedad tenga una mayor in-cidencia en los pacientes con infección por el VIH, se han descrito formas extensas en algunos pacientes con enfer-medad avanzada, aunque únicamente provoca problemas estéticos (53). El diagnóstico suele ser clínico, pudiendo confirmarse con el examen directo de las escamas de las lesiones tras tinción con hidróxido potásico (13). El trata-miento en los pacientes inmunocompetentes se realiza con aplicación de soluciones tópicas o cremas que contengan sulfuro de selenio al 2,5% o azoles (aplicados diariamente durante 14 días), debiéndose emplear itraconazol oral (200 mg/día, 7 días) en las formas extensas (65). En los pacien-tes con infección por el VIH, la pitiriasis versicolor suele ser resistente al tratamiento tópico (66).

Malassezia puede provocar también foliculitis, la cual se presenta como pápulas o pústulas foliculares en el pecho y la espalda, pruriginosas, pudiendo estar asociada a dermatitis seborreica. las muestras histo-lógicas muestran numerosas levaduras ocluyendo los folículos. En los pacientes con infección por el VIH se manifiesta como múltiples pústulas que afectan ade-más del tronco a la cara, y la asociación con la derma-


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titis seborreica es muy frecuente. En estos pacientes el tratamiento tópico no suele ser eficaz, aconsejándose tratamiento oral con itraconazol (67).

la foliculitis por Malassezia debe distinguirse de la foliculitis eosinofílica, la cual es una dermatosis rara de etiología no infecciosa que ocurre particularmente en el marco de la infección por el VIH. Puede representar una reacción autoinmune al sebo. los pacientes suelen tener enfermedad avanzada con menos de 250 linfoci-tos Cd4+/mm3. Se caracteriza por brotes recurrentes de pápulas y pústulas foliculares muy pruriginosas que afectan a tronco, cabeza, cuello y parte proximal de las extremidades, las cuales muestran infiltración eosin-ofílica de la dermis perifolicular (68).

Malassezia está implicada también en la patogéne-sis de la dermatosis seborreica, enfermedad común que afecta al 2-4% de la población general, y que es muy frecuente en los pacientes con infección por el VIH, habiéndose descrito que hasta el 85% de los pacientes infectados por el VIH desarrollan dermatitis seborreica en algún momento de la enfermedad. la dermatitis se-borreica se caracteriza por placas eritematosas levemen-te induradas con escamas blancas o amarillas grasien-tas, afectando sobre todo al cuero cabelludo y a la cara, provocando sólo problemas estéticos o prurito leve. En los pacientes con infección por el VIH puede ser más extensa, afectando otras áreas como porción superior y anterior del tórax, espalda, ingle y extremidades, siendo además más rebelde al tratamiento. El diagnóstico suele ser clínico y el tratamiento es con champú con ketoco-nazol al 2%, sulfuro de selenio o piritionato de cinc, para el cabello; y cremas que combinen corticoides de baja potencia y azoles para la cara, tronco o ingles. En casos más severos se puede usar ketoconazol oral (200-400 mg al día durante 2-4 semanas) (1,3,4,66,67,69,70).

5. cRIPtococosIs

la infección por el VIH es el principal factor de riesgo para la criptococosis, micosis sistémica causada por un hongo levaduriforme y encapsulado, ubicuo, denominado Cryptococcus neoformans, el cual afecta principalmente a pacientes con menos de 100 linfoci-

tos Cd4+/mm3. Esta infección oportunista se adquiere por vía respiratoria, pudiendo diseminarse hematóge-namente a cualquier parte del cuerpo, siendo las me-ninges la principal diana de la enfermedad (71).

la piel es el segundo lugar más común de disemi-nación de la enfermedad, apareciendo la criptococosis cutánea en el 5-20% de los casos de enfermedad disemi-nada, mostrando una presentación variable, y pudiendo preceder a otros signos de la enfermedad (72,73).

5.1. manifestaciones clínicas de la criptococosis cutánea

las manifestaciones cutáneas de la criptococosis de los pacientes con infección por el VIH están descritas principalmente en pacientes con un importante grado de inmunosupresión. Así, cinco de seis pacientes con infección por el VIH con criptococosis cutánea pre-sentaron un recuento de linfocitos Cd4+ menor a 20 células/mm3 (74).

las lesiones pueden ser únicas o múltiples, y se pre-sentan de forma variada, incluso en el mismo paciente. Son inespecíficas y con frecuencia constituyen el pri-mer signo de la enfermedad, como ya se ha menciona-do, pudiendo preceder en 1-13 meses a otros signos de la criptococosis diseminada (74-77).

las lesiones pueden aparecer como pápulas peque-ñas, pústulas, placas induradas eritematosas (a veces con escamas y costras) y áreas de celulitis, nódulos subcutáneos blandos o indurados (a veces ulcerados), nódulos verrugosos con costras friables, lesiones si-milares a las del sarcoma de Kaposi, lesiones herpe-tiformes, tractos fistulosos, o úlceras con bordes lige-ramente socavados rodeando una base con tejido de granulación (a veces semejando un queratoacantoma) (74,75,77-83). Se han descrito también úlceras a nivel de la mucosa oral (paladar y lengua), anal y vulvar, así como masas a nivel cervical (76,84-86). El tipo más común es en forma de pequeñas pápulas umbilicadas translúcidas, perladas, de 1-5 mm de diá-metro, no dolorosas, de preferencia en cara y cuello, en

Capítulo 10

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número muy variable, simulando las lesiones de mollus-cum contagiosum (figura 42). Otra forma frecuente es en forma de pápulas rosadas bien delimitadas que evo-lucionan a pústulas o nódulos ulcerados, de localización en cara, cuero cabelludo y cuello, aunque también pue-den aparecer en tronco y extremidades (73,87).

Cryptococcus puede coexistir con otros patógenos en una misma lesión cutánea, habiéndose obtenido de lesiones de sarcoma de Kaposi, y habiéndose descrito en una misma lesión la asociación de Cryptococcus y Pneumocystis jirovecii, o de Cryptococcus e Histo-plasma (88-90).

Se han descrito casos de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune presentándose como criptoco-cosis cutánea tras la iniciación del TARgA. En estos casos puede haber histología compatible con criptoco-cosis pero con cultivos negativos, sugiriendo una re-acción inflamatoria contra antígenos de Cryptococcus no viables. las manifestaciones clínicas en tres casos fueron masa supraclavicular, múltiples abscesos sub-cutáneos en cara, cuello y pared torácica, y úlceras cu-táneas profundas en tronco, respectivamente (91).

5.2. Diagnóstico de la criptococosis cutánea

las lesiones cutáneas de la criptococosis no son espe-cíficas, pero son fácilmente accesibles a la biopsia, donde C. neoformans se identifica con facilidad en el examen histológico y/o en el cultivo. En las muestras histológicas C. neoformans no se colorea con las tinciones de rutina de hematoxilina-eosina, requiriendo tinciones de mete-namina-plata o PAS. Con estas tinciones C. neoformans aparece como un microorganismo levaduriforme repro-duciéndose por gemación con leve reacción inflamatoria (figura 43). C. neoformans puede distinguirse de otros hongos levaduriformes mediante la tinción de mucicar-mina, la cual colorea su cápsula de color rojo sin teñir a otros hongos de similares características morfológicas. Además de por biopsia y cultivo, el diagnóstico de la criptococosis cutánea puede hacerse por otros métodos directos, tales como el examen de un frotis de la lesión teñido con tinta china o tinción de Wright que permite visualizar las esporas encapsuladas (74).

la criptococosis cutánea denota casi siempre compro-miso sistémico, por lo que el diagnóstico de criptococosis cutánea implica la realización de pruebas encaminadas para descartar dicha enfermedad sistémica mediante exa-men de líquido cefalorraquídeo, con tinta china y cultivo, y antigenemia en sangre y líquido cefalorraquídeo. Puede existir infección activa del sistema nervioso central en pre-sencia de títulos positivos de antígeno criptocócico en lí-quido cefalorraquídeo o sangre y cultivos negativos (71).

5.3. tratamiento de la criptococosis cutánea

En la práctica, el hallazgo de C. neoformans en una lesión cutánea indica que el paciente sufre una infección disemina-da, y como tal debe manejarse. Se empleará anfotericina B-desoxicolato a dosis de 0,7-1 mg/kg/día asociada a flucitosina oral 25 mg/kg cada seis horas, durante dos semanas o hasta que el paciente esté afebril, sin cefalea, náuseas ni vómitos, seguido de fluconazol 400 mg al día durante un mínimo de diez semanas más, bajando la dosis entonces a 200 mg/día como tratamiento de por vida para evitar recidivas. Se reco-mienda además el inicio temprano del TARgA. En caso de meningitis debe además controlarse la presión del líquido ce-falorraquídeo. la anfotericina lipososomal puede emplearse en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento o ante la aparición de nefrotoxicidad por anfotericina B-desoxicola-to, aunque la información disponible es escasa (92).

En algunos casos puede emplearse fluconazol des-de el inicio, si se cumplen una serie de criterios: estado mental conservado, más de 20 células/mm3 en líquido cefalorraquídeo y antígeno en líquido cefalorraquídeo a título menor a 1:1024 (93).

La dosis de mantenimiento con 200 mg/día de flu-conazol puede discontinuarse si tras el TARgA el pa-ciente eleva su recuento de linfocitos Cd4+ a más de 100 células/mm3 y la carga viral se hace indetectable durante tres meses (siempre que el cultivo del líquido cefalorraquídeo se compruebe que es negativo) (94).

6. HIstoPlAsmosIs

la histoplasmosis diseminada (en una localización diferente o además de los pulmones y los ganglios lin-


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fáticos cervicales o hiliares) es una de las infecciones oportunistas incluidas en la definición de SIDA (95). Está producida por el hongo dimórfico Histoplasma capsula-tum, hongo saprofítico con dos variedades: H. capsula-tum var. capsulatum (endémico del Este de Estados Uni-dos, América latina, África Subsahariana, Este de Asia y oceanía) y H. capsulatum var. duboisii (endémico de África Central (2). Este hongo rara vez causa enfermedad sintomática en personas inmunocompetentes (96). los pacientes con infección por el VIH que han permaneci-do en dichas regiones pueden desarrollar histoplasmosis diseminada, en la que predominan la fiebre prolongada, síntomas constitucionales, linfadenopatía, hepatoesple-nomegalia e infiltrados pulmonares, y en la que pueden aparecer lesiones mucocutáneas en el 10-20% de los ca-sos (97,98). En algunas regiones de Europa (principal-mente en el valle del Po en Italia) se han descrito casos autóctonos de histoplasmosis diseminada con lesiones cutáneas en pacientes con infección por el VIH (99). En 20 años se han descrito 72 casos de histoplasmosis aso-ciada a la infección por el VIH en Europa, de los cuales siete (9,7%) fueron autóctonos (100).

Al igual que en la criptococosis, la apariencia de las le-siones cutáneas es muy variada, afectándose principalmente cara, tronco y parte proximal de las extremidades, aunque las lesiones pueden llegar a ser diseminadas. Una forma de presentación es en forma de una erupción de máculo-pápu-las rosadas de 2-6 mm (con descamación de alguna de las lesiones) y placas eritematosas de mayor tamaño, a veces con petequias y equimosis. otras formas de presentación in-cluyen pápulas en extremidades con tapones queratinizados en el centro de algunas de ellas, nódulos, pústulas, lesiones psoriasiformes, lesiones acneiformes, placas verrugosas, úlceras cutáneas o de la mucosa oral y fístulas (1,97,98,101-106). Se ha descrito la coexistencia de H. capsulatum y sarcoma de Kaposi en lesiones cutáneas de pacientes con infección por el VIH (107). En un trabajo reciente se ha puesto de manifiesto cómo las lesiones cutáneas en la histo-plasmosis diseminada son mucho más frecuentes en los pacientes coinfectados por el VIH que en los pacientes no coinfectados por dicho virus (108). El diagnóstico diferen-cial debe hacerse principalmente con la sífilis secundaria, prúrigo asociado al VIH, criptococosis cutánea, candidiasis, molusco contagioso y penicillinosis (2).

del mismo modo que en la criptococosis, se han descrito tres casos de síndrome inflamatorio de recons-titución inmune presentándose como histoplasmosis cutánea tras la iniciación del TARgA. En estos casos, la histología puede mostrar granulomas bien formados, hallazgo inusual en la histoplasmosis de pacientes se-veramente inmunodeprimidos, lo cual ha sido atribuido a reconstitución inmune. las manifestaciones clínicas fueron erupción facial eritematosa nodular con ulce-ración posterior, erupción cutánea papular, y erupción pápulopustular difusa, respectivamente (91).

la biopsia y el cultivo establecen el diagnóstico, junto con la detección del antígeno y los estudios sero-lógicos (aunque estos últimos a menudo son negativos en pacientes coinfectados por H. capsulatum y VIH). El examen histológico con tinciones de PAS, Wright, giemsa o metenamina-plata permite la visualización de las levaduras en el interior del citoplasma de histio-citos de gran tamaño (3,109).

El tratamiento en los pacientes con infección por el VIH de la histoplasmosis diseminada moderada o grave debe realizarse con anfotericina B liposomal a dosis de 3 mg/kg/día durante catorce días (superior eficacia y menor toxicidad que anfotericina B-desoxicolato en un estudio), continuando después con itraconazol oral 200 mg/día de por vida (probablemente pueda suspenderse tras la recu-peración de la cifra de linfocitos Cd4+ con el TARgA, pero no hay datos suficientes en este sentido) (110,111).

7. coccIDIoIDomIcosIs y BlAstomIcosIs

la coccidioidomicosis extrapulmonar es otra infec-ción oportunista incluida en la definición de SIDA (95). los pacientes con infección por el VIH que hayan perma-necido en zonas endémicas (regiones áridas y semiáridas del Sudoeste de Estados Unidos, Méjico, América Cen-tral y del Sur) pueden desarrollar esta enfermedad, en la que Coccidioides immitis puede afectar a la piel, que es el lugar más común de diseminación extrapulmonar en los pacientes inmunocomprometidos. En pacientes inmu-nocompetentes las manifestaciones cutáneas de la coc-cidioidomicosis se clasifican en lesiones específicas (re-sultado de la diseminación a la piel o, con mucha menor

Capítulo 10

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frecuencia, resultado de una infección cutánea primaria) y lesiones reactivas (sin organismos viables, como erite-ma nodoso, exantema generalizado, eritema multiforme, síndrome de Sweet y dermatitis granulomatosa intersti-cial reactiva). En las formas diseminadas las lesiones se presentan principalmente como pápulas, nódulos, placas verrugosas (con frecuente afectación del surco nasola-bial), abscesos, pústulas y tractos fistulosos. Las lesio-nes pueden ser solitarias o múltiples, y pueden ulcerarse (112-115). El diagnóstico se establece por el hallazgo del hongo en las muestras clínicas (esférulas de pared gruesa que contienen múltiples endosporas) y el aislamiento en cultivo, junto con los estudios serológicos (3). El trata-miento se realizará con anfotericina B o con fluconazol en función de la gravedad de la enfermedad (116).

la blastomicosis es una micosis sistémica producida por Blastomyces dermatitidis en la que se afectan prin-cipalmente y por este orden los pulmones, la piel, hue-sos y el aparato genitourinario (117). Es poco frecuente en los pacientes con infección por el VIH que hayan permanecido en zonas endémicas (de América, Áfri-ca y oriente Medio), presentándose en etapas tardías de la enfermedad, a menudo en forma de enfermedad diseminada con un curso agresivo y rápidamente fatal (118). dos tipos de lesiones cutáneas pueden observar-se: lesiones verrugosas de color gris o violáceo en áreas expuestas y que pueden confundirse con carcinoma de células escamosas; y úlceras con un lecho de tejido de granulación friable que sangra fácilmente. los dos tipos de lesiones pueden coexistir y suelen comenzar como lesiones pápulopustulosas pequeñas. Pueden afectarse las mucosas. El diagnóstico se realiza por la observación del hongo en los tejidos y el cultivo. El tratamiento en los pacientes con infección por el VIH se debe realizar con anfotericina B seguida de itraconazol (119).

8. EsPoRotRIcosIs

Sporothrix schenckii produce la esporotricosis, enfer-medad que en las personas no inmunodeprimidas y en los pacientes infectados por el VIH con leve grado de inmu-nodepresión se presenta principalmente como una enfer-medad localizada de la piel y de los ganglios linfáticos regionales tras inoculación por una herida producida por

algún objeto punzante contaminado (paja, heno, madera, plantas con púas como el rosal). la lesión es pápulo-nodu-lar, de hasta 2-4 cm, lisa o verrugosa, a menudo ulcerada, pudiendo desarrollarse lesiones secundarias a lo largo de los canales linfáticos (120). En los pacientes con infección por el VIH avanzada la esporotricosis puede manifestarse de forma diseminada, comenzando como una infección pulmonar asintomática tras inhalación del hongo, que se extiende hematógenamente a la piel y a diversas articula-ciones, provocando úlceras cutáneas y nódulos subcutá-neos diseminados, con artritis y tenosinovitis multifocal, pudiéndose afectar incluso otros órganos como pulmones, meninges, cerebro, hígado o bazo (121-125). las biopsias cutáneas y los cultivos establecen el diagnóstico, junto con la serología. En pacientes con infección por el VIH el tratamiento de elección es itraconazol, aunque algunos autores utilizan previamente anfotericina B, sobre todo en formas graves (120,126).

9. InfEccIón PoR PENICILLIuM MARNEFFEI

Penicillium marneffei, hongo endémico en Tailandia y otras regiones del Sudeste de Asia, es la tercera in-fección oportunista más frecuente (tras la tuberculosis y la criptococosis) en los pacientes con SIdA de este área (127). En un hospital tailandés se registraron 1.843 casos de penicillinosis diseminada en pacientes con in-fección por el VIH entre junio de 1990 y junio de 2004 (2). la media de linfocitos Cd4+ al diagnóstico es de 64 células/mm3 (128). Suele producir una infección di-seminada con fiebre, anemia, pérdida de peso, lesiones cutáneas, adenopatías, hepatoesplenomegalia y, con menos frecuencia, síntomas pulmonares. El 75% de los sujetos afectados presentan enfermedad de la piel, la cual se puede manifestar preferentemente como le-siones maculopapulares umbilicadas pequeñas con o sin un poro central necrótico (que pueden confundirse con las lesiones del molluscum contagiosum o las lesiones de la criptococosis o de la histoplasmosis), y también como pústulas, lesiones acneiformes y foliculitis, úlce-ras parecidas al ectima, nódulos subcutáneos, abscesos, erupciones morbiliformes y lesiones mucosas (pápulas umbilicadas) en paladar y faringe (1,128-130). También se han descrito úlceras genitales de hasta tres centíme-tros de diámetro (131). las lesiones cutáneas afectan


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principalmente a la cara, parte superior del tronco y ex-tremidades. El diagnóstico se establece por examen his-tológico y cultivo de las lesiones. El tratamiento se debe hacer con anfotericina B seguida de itraconazol (132).

10. InfEccIón PoR PNEuMOCySTIS JIROvECII

Pneumocystis jirovecii (antes P. carinii), actualmente clasificado como hongo, puede provocar enfermedad ex-trapulmonar en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH sin profilaxis o con profilaxis con aerosoles de pentamidina (133). En este contexto puede producir lesiones cutáneas, de presentación variable, las más co-munes de los cuales son pápulas o nódulos rojizos friables encontrados en el conducto auditivo externo o en las fosas nasales. En el canal auditivo externo las lesiones pueden adoptar morfología polipoide las cuales obstruyen y pue-den protruir hacia el exterior. las lesiones se supone que aparecen tras diseminación desde un foco pulmonar por vía aérea a través de la trompa de Eustaquio. También se han observado pequeñas pápulas translúcidas parecidas al molusco contagioso, placas celulíticas azuladas y absce-sos asentados profundamente. Se ha observado también gangrena del pie tras embolización de capilares y arterio-las de los dedos en el curso de una pneumocistosis gene-ralizada, así como lesiones pápulo-nodulares similares al sarcoma de Kaposi (134-139).

11. otRAs mIcosIs

En pacientes infectados por el VIH se ha descrito enfermedad cutánea por Aspergillus bajo apósitos ad-hesivos cercanos al punto de inserción de un catéter venoso central (140), o como parte de una infección diseminada en pacientes con neutropenia asociada (141). las lesiones, rosadas o del color de la piel, se asemejan a las del molluscum contagiosum (131). Se han descrito también lesiones similares a las del pio-derma gangrenoso (1,142).

También los agentes de la mucormicosis pueden provocar enfermedad de la piel en estos pacientes, como ocurrió en una serie donde cuatro de quince pa-cientes con SIdA y mucormicosis presentaron lesio-nes cutáneas (143). Al igual que con Aspergillus, se ha

descrito la aparición de mucormicosis cutánea en la zona de venopunción fijada con apósito adhesivo en un paciente con infección por el VIH, la cual se manifestó como una úlcera de 8 por 7 cm, asintomática, irregular, de bordes policíclicos e hipertróficos, cubierta de una escara necrótica (144).

Rara vez Fusarium puede provocar enfermedad di-seminada en pacientes con SIdA. En estos pacientes pueden aparecer lesiones cutáneas en forma de pápulas o nódulos (145). Puede provocar también onicomicosis en una forma similar a la onicomicosis blanca superficial por dermatofitos. Pseudoallescheria boydii puede provocar lesiones cutáneas y subcutáneas crónicas con formación de trayectos fistulosos que drenan gránulos (micetoma fúngico) o bien infecciones sistémicas (146). En pacientes con SIdA se han descrito formas diseminadas (147). En las formas diseminadas las lesiones cutáneas se presentan como nódulos cutáneos dolorosos (148).

Scedosporium prolificans (inflatum) provoca onicomi-cosis e infección osteoarticular en inmunocompetentes. En pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos con SIdA, se han descrito formas diseminadas. En estas formas se describen lesiones cutáneas en forma de erup-ción papular donde las lesiones pueden llegar a necrosarse (149). Scopulariopsis brevicaulis puede provocar lesiones cutáneas, enfermedad del cuero cabelludo y onicomicosis en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH, ha-biéndose descrito cambios destructivos graves de las uñas de los pies en estos pacientes (6,53). Sporobolomyces puede provocar lesiones cutáneas y enfermedad sistémi-ca en pacientes con SIdA (150). Se han descrito lesiones cutáneas en pierna y escroto por agentes de la feohifomi-cosis en los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH (151). Scytalidium provoca un cuadro clínico similar a las tiñas de las uñas, manos y pies producidas por los dermatofitos (152). Cladosporium cladosporoides puede provocar un nódulo pustuloso violáceo en la zona de ino-culación del toxoide tetánico empleado como test cutáneo (153). En latinoamérica, Paracoccidioides brasiliensis puede provocar enfermedad cutánea y de la mucosa oral en pacientes con SIdA (154).

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175

Bibliografía

1. Porras B, Costner M, Friedman-Kien AE, Cockerell CJ. Update on cutaneous manifestations of HIV infec-tion. Med Clin north Am. 1998; 82:1033-80.

2. Hogan TM. Cutaneous infections associated with HIV/AIdS. dermatol Clin. 2006; 24:473-95.

3. garman ME, Tyring SK. The cutaneous manifestations of HIV infection. dermatol Clin. 2002; 20:193-208.

4. Aftergut K, Cockerell CJ. Update on the cutaneous manifestations of HIV infection. Clinical and patholo-gic features. dermatol Clin. 1999; 17:445-71.

5. Ausina V, Ferrándiz C. Micosis de la piel y las mucosas. En: Rozman C. Medicina Interna, 15ª ed. Madrid: Elsevier España; 2004. p. 2373-80.

6. Weismann K, Petersen CS, Sondergaard J, Wantzin gl. Signos cutáneos del SIdA. Barcelona: doyma; 1989.

7. Johnson RA. Dermatophyte infections in human immunedeficiency virus (HIV) disease. J Am Acad Der-matol. 2000; 43 Supl 5:S135-42.

8. Uthayakumar S, nandwani R, drinkwater T, nayagam AT, darley CR. The prevalence of skin disease in HIV infection and its relationship to the degree of immunosuppression. Br J dermatol. 1997; 137:595-8.

9. Smith KJ, Skelton HG, Yeager J, et al. Cutaneous findings in HIV-1-positive patients: a 42 month prospec-tive study. J Am Acad dermatol. 1994; 31:746-54.

10. Berger Tg. dermatologic manifestations of HIV infection. In: Cohen PT, Sande MA, Volberding PA. The AIdS Knowledge Base, 2nd ed. Boston: little, Brown and Company; 1994. p. 5.5-1 – 5.5-31.

11. Cruz Pd. HIV infection and the dermatologist. Sem Cut Med Surg. 1997; 16:179-245.

12. dompmartin d, dompmartin A, deloul AM, grosshans E, Coulaud JP. onychomycosis and AIdS: clinical and laboratory findings in 62 patients. Int J Dermatol. 1990; 29:337-9.

13. gonzález A, Bernal AI, Tejerina JA. dermatosis infecciosas. Infestaciones. En: gonzález A. Manual de diag-nóstico Clínico y Tratamiento en Urgencias de dermatología. laboratorios Menarini, SA; 2001. p. 19-76.

14. Muhlemann MF, Anderson Mg, Paradinas FJ, et al. Early warning signs in AIdS and persistent generali-zed lymphadenopathy. Br J dermatol. 1986; 114:419-22.

15. Baran R, Hay RJ, Tosti A, Haneke E. A new classification of onychomycosis. Br J Dermatol. 1998; 139:567-71.

16. Daniel CR 3rd, Norton LA, Scher RK. The spectrum of nail disease in patients with human immunodefi-ciency virus infection. J Am Acad dermatol. 1992; 27:93-7.

17. noppakun n, Head ES. Proximal white subungual onychomycosis in a patient with acquired immune deficiency syndrome. Int J Dermatol. 1986; 25:586-7.

18. Weismann K, Knudsen EA, Pedersen C. White nails in AIdS/ARC due to Trichophyton rubrum infection. Clin Exp dermatol. 1988; 13:24-5.

19. Perniciaro C, Peters MS. Tinea faciale mimicking seborrhoic dermatitis in a patient with AIdS. n Engl J Med. 1986; 314:315-6.


176

20. Penneyes nS, Hicks B. Unusual cutaneous lesions associated with acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad dermatol. 1985; 13:845-52.

21. Wright dC, lennox Jl, James Wd, oster Cn, Tramont EC. generalized chronic dermatophytosis in patients with human immunodeficiency virus type 1 infection and CD4 depletion. Arch Dermatol. 1991; 127:265-6.

22. Bournerias I, de Chauvin MF, datry A, et al. Unusual Microsporum canis infections in adult HIV patients. J Am Acad dermatol. 1996; 35:808-10.

23. Hevia o, Klingman d, Penneys nS. non-scalp hair infection caused by Microsporum canis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad Dermatol. 1991; 24:789-90.

24. del Palacio A, Pereiro-Miguens M, gimeno C, et al. Widespread dermatophytosis due to Microsporum (Tri-chophyton) gallinae in a patient with AIdS: a case report from Spain. Clin Exp dermatol. 1992; 17:449-53.

25. Porro AM, Yoshioka MCH, Kaminski SK, Palmeira MCA, Fischman o, Alchorne MMA. disseminated dermatophytosis caused by Microsporum gypseum in two patients with the acquired immunodeficiency syndro-me. Mycopathologia. 1997; 137:9-12.

26. Weinberg, JM, Koestenblatt, EK, Tutrone, Wd, Tishler HR, najarian l. Comparison of diagnostic me-thods in the evaluation of onychomycosis. J Am Acad dermatol. 2003; 49:193-7.

27. gupta AK, Sauder dn, Shear nH. Antifungal agents: an overview. Part II. J Am Acad dermatol. 1994; 30:911-33.

28. gupta AK, Cooper EA, Ryder JE, nicol KA, Chow M, Chaudhry MM. optimal management of fungal infections of the skin, hair, and nails. Am J Clin dermatol. 2004; 5:225-37.

29. de Keyser P, de Backer M, Massart dl, Westelinck KJ. Two-week oral treatment of tinea pedis, compa-ring terbinafine (250 mg/day) with itraconazole (100 mg/day): a double-blind, multicentre study. Br J Dermatol. 1994; 130 Suppl 43:22-5.

30. Lesher JL Jr. Oral therapy of common superficial fungal infections of the skin. J Am Acad Dermatol. 1999; 40 (6 Pt 2):S31-4.

31. Roberts dT, Taylor Wd, Boyle J. British Association of dermatologists. guidelines for treatment of ony-chomycosis. Br J dermatol. 2003; 148:402-10.

32. Havu V, Heikkila H, Kuokkanen K, et al. A double-blind, randomized study to compare the efficacy and safety of terbinafine (Lamisil) with fluconazole (Diflucan) in the treatment of onychomycosis. Br J Dermatol. 2000; 142:97-102.

33. Sigurgeirsson B, olafsson JH, Steinsson JB, Paul C, Billstein S, Evans Eg. long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis: a 5-year blinded prospective follow-up study. Arch dermatol. 2002; 138:353-7.

34. Herranz P, García J, De Lucas R, et al. Toenail onychomycosis in patients with acquired immune deficien-cy syndrome: treatment with terbinafine. Br J Dermatol. 1997; 137:577-80.

35. Drake LA, Shear NH, Arlette JP, et al. Oral terbinafine in the treatment of toe nail onychomycosis; North American multicenter trial. J Am Acad dermatol. 1997; 37:740-5.

36. Scher RK, Breneman D, Rich P, et al. Once-weekly fluconazole (150, 300 or 450 mg) in the treatment of distal subungual onichomycosis of the toenail. J Am Acad dermatol. 1998; 38:s77-s86.

Capítulo 10

177

37. Evans Eg, Sigurgeirsson B. Double blind, randomised study of continuous terbinafine compared with inter-mittent intraconazole in treatment of toenail onychomycosis. The lIon study group. BMJ. 1999; 318:1031-5.

38. nesbitt lT Jr. Treatment of tinea capitis. Int J dermatol. 2000; 39:261-2.

39. Gupta AK, Shear NH. Terbinafine: an update. J Am Acad Dermatol. 1997; 37:979-88.

40. Chambers WM, Millar A, Jain S, Burroughs AK. Terbinafine-induced hepatic dysfunction. Eur J Gastroen-terol Hepatol. 2001; 13:1115-8.

41. Como JA, dismukes WE. oral azole drugs as systemic antifungal therapy. n Engl J Med. 1994; 330:263-72.

42. Horst HA, Parwaresch R, Loffler H. Thrombocytopenia and leukopenia associated with itraconazole. Ann Intern Med. 1996; 125:156-7.

43. Ahmad SR, Singer SJ, leissa Bg. Congestive heart failure associated with itraconazole. lancet. 2001; 357:1766-7.

44. Millikan LE. Role of oral antifungal agents for the treatment of superficial fungal infections in immuno-compromised patients. Cutis. 2001; 68 Suppl 1:6-14.

45. ohmit SE, Sobel Jd, Schuman P, et al. longitudinal study of mucosal Candida species colonization and candidiasis among human immunodeficiency virus (HIV)-seropositive and at-risk HIV-seronegative women. J Infect dis. 2003; 188:118-27.

46. Powderly Wg. Mucosal candidiasis caused by non-albicans species of Candida in HIV-positive patients. AIdS. 1992; 6:604-5.

47. Patton ll, van der Horst C. oral infections and other manifestations of HIV disease. Infect dis Clin north Am. 1999; 13:879-900.

48. Phelan JA. Oral manifestations of human immunodeficiency virus infection. Med Clin North Am. 1997; 81:511-31.

49. Imam n, Carpenter CC, Mayer KH, Fisher A, Stein M, danforth SB. Hierarchical pattern of mucosal Candida infections in HIV-seropositive women. Am J Med. 1990; 89:142-6.

50. Edwards S. Balanitis and balanoposthitis: a review. genitourin Med. 1996; 72:155-9.

51. Brophy MC, dunagin WB. Intertriginous dermatoses. Common puzzling problems. Postgrad Med. 1985; 78:105-15.

52. Muñoz-Pérez MA, Rodríguez-Pichardo A, Camacho F, Colmenero MA. Dermatological findings correla-ted with CD4 lymphocyte counts in a prospective 3 year study of 1161 patients with human immunodeficiency virus disease predominantly acquired through intravenous drug abuse. Br J dermatol. 1998; 139:33-9.

53. Kaplan MH, Sadick N, McNutt NS, Meltzer M, Sarngadharan MG, Pahwa S. Dermatologic findings and manifestations of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). J Am Acad Dermatol. 1987; 16:485-506.

54. Corno F, Caldart M, Toppino M, et al. Ano-rectal candidiasis. Minerva Chir. 1989; 44:2251-3.

55. Kapdagli H, ozturk g, dereli T, et al. Candida folliculitis mimicking tinea barbae. Int J dermatol. 1997; 36:295-7.

56. Edwards JE Jr. Candida species. In: Mandell gl, Bennett JE, dolin R. Principles and Practice of Infectio-us diseases, 5th ed. Philadelphia: Churchill livingstone; 2000. p. 2656-74.


178

57. Kreuter A, Teichmann M, Stuecker M, Altmeyer P, Tietz HJ, Brockmeyer nH. generalized fungal infec-tion in a patient with AIdS appearing as skin papules. Eur J Med Res. 2003; 8:435-7.

58. Uchigasaki S, Baba S, Kakinuma H, et al. Pruritic papular eruptions and candidiasis due to HIV infection. J dermatol. 1996; 23:572-6.

59. Bisbe J, Miró JM, latorre X, et al. disseminated candidiasis in addicts who use brown heroin: report of 83 cases and review. Clin Infect dis. 1992; 15:910-23.

60. Pappas Pg, Rex JH, Sobel Jd, et al. guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect dis. 2004; 38:161-89.

61. Centers for disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002. MMWR Recomm Rep. 2002; 51(RR-6):1-78.

62. Spellberg BJ, Filler Sg, Edwards Jr JE. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect dis. 2006; 42:244-51.


64. Gupta AK, Ryder JE, Nicol K, Cooper EA. Superficial fungal infections: an update on pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis, tinea capitis, and onychomycosis. Clin dermatol. 2003; 21:417-25.

65. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, et al. Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin: Pityriasis (tinea) versicolor. J Am Acad dermatol. 1996; 34 (2 Pt 1):287-9.

66. Elmets CA. Management of common superficial fungal infections in patients with AIDS. J Am Acad Der-matol. 1994; 31(3 Pt 2):S60-3.

67. Aly R, Berger T. Common superficial fungal infections in patients with AIDS. Clin Infect Dis. 1996; 22 Suppl 2:S128-32.

68. Rosenthal D, LeBoit PE, Klumpp L, Berger TG. Human immunodeficiency virus-associated eosinophilic folliculitis: A unique dermatitis associated with advanced human immunodeficiency virus infection. Arch Der-matol. 127; 1991:206-9.

69. Mathes BM, Douglas MC. Seborrheic dermatitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad dermatol. 1985; 13:947-51.

70. gupta AK, Cooper EA, Ryder JE, nicol KA, Chow M, Chaudhry MM. optimal management of fungal infections of the skin, hair, and nails. Am J Clin dermatol. 2004; 5:225-37.

71. Powderly Wg. Cryptococcal meningitis and AIdS. Clin Infect dis. 1993; 17:837-42.

72. durden FM, Elewski B. Cutaneous involvement with Cryptococcus neoformans in AIdS. J Am Acad dermatol. 1994; 30 (5 Pt 2):844-8.

73. Hernández Ad. Cutaneous cryptococcosis. dermatol Clin. 1989; 7:269-74.

74. dimino-Emme l, gurevitch AW. Cutaneous manifestations of disseminated cryptococcosis. J Am Acad dermatol. 1995; 32 (5 Pt 2):844-50.

75. Rico MJ, Penneys nS. Cutaneous cryptococcosis resembling molluscum contagiosum in a patient with AIdS. Arch dermatol. 1985; 121:901-2.

Capítulo 10

179

76. grant IH, Armstrong d. Fungal infections in AIdS: cryptococcosis. Infect dis Clin north Am. 1988; 2:457-62.

77. Manfredi R, Mazzoni A, nanetti A, Mastroianni A, Coronado o, Chiodo F. Morphologic features and cli-nical significance of skin involment in patients with AIDS-related cryptococcosis. Acta Derm Venereol. 1996; 76:72-4.

78. gauder JP. Cryptococcal cellulitis. JAMA. 1977; 237:672-3.

79. Azon-Masoliver A, gonzález-Clemente J, Pedrol E, et al. Herpetiform and mollusca contagiosa-like cuta-neous cryptococcosis in a patient with AIdS. Br J dermatol. 1989; 121:665-7.

80. Jones C, orengo I, Rosen T, Ellner K. Cutaneous cryptococcosis simulating Kaposi´s sarcoma in the ac-quired immunodeficiency syndrome. Cutis. 1990; 45:163-7.

81. Mares M, Sartori MT, Carretta M, Bertaggia A, girolami A. Rhinophyma-like cryptococcal infection as an early manifestation of AIdS in a hemophilia B patient. Acta Haematol. 1990; 84:101-3.

82. Murakawa gJ, Mauro TM, Egbert B. disseminated cutaneous Cryptococcus clinically mimicking basal cell carcinoma. dermatol Surg. 1995; 21:992-3.

83. gatti M, di Silverio A, Cespa M, Mosca M. Primary unusual cutaneous cryptococcosis in an HIV former drug-abuser patient. Mycoses. 1997; 40:101-2.

84. glick M, Cohen Sg, Cheney RT, Crooks gW, greenberg MS. oral manifestations of disseminated Crypto-coccus neoformans in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Oral Surg Med Oral Pathol. 1987; 64:454-9.

85. Van Calck M, Motte S, Rickaert F, Serruys E, Adler M, Wybran J. Cryptococcal anal ulceration in a patient with AIdS. Am J gastroenterol. 1988; 83:1306-8.

86. Tomasini C, Caliendo V, Puiatti P, Bernengo Mg. granulomatous-ulcerative vulvar cryptococcosis in a patient with advanced HIV disease. J Am Acad dermatol. 1997; 37:116-7.

87. Murakawa gJ, Kerschmann R, Berger T. Cutaneous Cryptococcus infection and AIdS. Report of 12 cases and review of the literature. Arch dermatol. 1996; 132:545-8.

88. glassman SJ, Hale MJ. Cutaneous cryptococcosis and Kaposi´s sarcoma occurring in the same lesions in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Clin Exp Dermatol. 1995; 20:480-6.

89. Sandler B, Potter TS, Hashimoto K. Cutaneous Pneumocystis carinii and Cryptococcus neoformans in AIdS. Br J dermatol. 1996; 134:159-63.

90. Myers SA, Kamino H. Cryptococcosis and histoplasmosis coinfection in a patient with AIdS. J Am Acad dermatol. 1996; 34 (5 Pt 2):898-900.

91. Lehloenya R, Meintjes G. Dermatologic manifestations of the immune reconstitution inflammatory syn-drome. dermatol Clin. 2006; 24:549-70.

92. Saag MS, graybill RJ, larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect dis. 2000; 30:710-8.

93. Witt MD, Lewis RJ, Larsen RA, et al. Identification of patients with acute AIDS-associated cryptococcal meningitis who can be effectively treated with fluconazole: the role of antifungal susceptibility testing. Clin Infect dis. 1996; 22:322-8.


180


95. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR Recomm Rep. 1992; 41(RR-17):1-19.

96. Cano MV, Hajjeh RA. The epidemiology of histoplasmosis: a review. Semin Respir Infect. 2001; 16:109-18.

97. Cohen PR, Grossman ME, Silvers DN. Disseminated histoplasmosis and human immunodeficiency virus infection. Int J dermatol. 1991; 30:614-22.

98. Eidbo J, Sánchez Rl, Tschen JA, Ellner KM. Cutaneous manifestations of histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Surg Pathol. 1993; 17:110-6.

99. Calza l, Manfredi R, donzelli C, Marinacci g, Colangeli V, Chiodo F. disseminated histoplasmosis with aty-pical cutaneous lesions in an italian HIV-infected patient: another autochtonous case. HIV Med. 2003; 4:145-8.

100. Antinori S, Magni C, Nebuloni M, et al. Histoplasmosis among human immunodeficiency virus-infected people in Europe. Report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2006; 85:22-36.

101. Kalter DC, Tschen JA, Klimar M. Maculopapular rash in a patient with acquired immunodeficiency syn-drome. Arch dermatol. 1985; 121:1455-60.

102. Ferreira og, Cardoso SV, Borges AS, Ferreira MS, loyola AM. oral histoplasmosis in Brazil. oral Surg oral Med oral Pathol oral Radiol Endod. 2002; 93:654-9.

103. Mayoral F, Penneys nS. disseminated histoplasmosis presenting as transepidermal elimination disorder in an AIdS victim. J Am Acad dermatol. 1985; 13:842-44.

104. Johnson PC, Khardori n, najjar AF, Butt F, Mansell PW, Sarosi gA. Progressive disseminated histoplas-mosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med. 1988; 85:152-8.

105. Scheinfeld n. diffuse ulcerations due to disseminated histoplasmosis in a patient with HIV. J drugs der-matol. 2003; 2:189-91.

106. Lindgren AM, Fallon JD, Horan RF. Psoriasiform papules in the acquired immunodeficiency syndrome. disseminated histoplasmosis and AIdS. Arch dermatol. 1991; 127:722-6.

107. Cole MC, Cohen PR, Satra KH, grossman ME. The concurrent presence of systemic disease pathogens and cutaneous Kaposi´s sarcoma in the same lesion: Histoplasma capsulatum and Kaposi´s sarcoma coexisting in a single skin lesion in a patient with AIdS. J Am Acad dermatol. 1992; 26:285-7.

108. Tobón AM, Agudelo CA, Rosero d, et al. disseminated histoplasmosis: a comparative study between patients with acquired immunodeficiency syndrome and non-human immunodeficiency virus-infected indivi-duals. Am J Trop Med Hyg. 2005; 73:576-82.

109. Brooks JT, Wheat lJ. Histoplasmosis: update 1988. AIdS Clin Care. 1988; 10:4-5.

110. Wheat J, Sarosi g, McKinsey d, et al. Practice guidelines for the management of patients with histoplas-mosis. Clin Infect dis. 2000; 30:688-95.

111. Johnson PC, Wheat LJ, Cloud GA, et al. Safety and efficacy of liposomal amphotericin B compared with conventional amphotericin B for induction therapy of histoplasmosis in patients with AIdS. Ann Intern Med. 2002; 137:105-9.

Capítulo 10

181

112. diCaudo dJ. Coccidioidomycosis: a review and update. J Am Acad dermatol. 2006; 55:929-42.

113. Fish DG, Ampel NM, Galgiani JN, et al. Coccidioidomycosis during human immunodeficiency virus in-fection: A review of 77 patients. Medicine. 1990; 69:384-91.

114. Prichard Jg, Sorotzkin RA, James RE III. Cutaneous manifestations of disseminated coccidioidomycosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Cutis. 1987; 39:203-5.

115. Singh VR, Smith dK, lawerence J, et al. Coccidioidomycosis in patients infected with human immunode-ficiency virus: review of 91 cases at a single institution. Clin Infect Dis. 1996; 23:563-8.

116. galgiani Jn, Ampel nM, Catanzaro A, Johnson RH, Stevens dA, Williams Pl. Practice guidelines for the treatment of coccidioidomycosis. Clin Infect dis. 2000; 30:658-61.

117. Bradsher RW, Chapman SW, Pappas Pg. Blastomycosis. Infect dis Clin north Am. 2003; 17:21-40.

118. Pappas PG, Pottage JC, Powderly WG, et al. Blastomycosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 192; 116:847-53.

119. Chapman SW, Bradsher RW Jr, Campbell gd, Pappas Pg, Kauffman CA. Practice guidelines for the ma-nagement of patients with blastomycosis. Clin Infect dis. 2000; 30:679-83.

120. Queiroz-Telles F, Mcginnis MR, Salkin I, graybill JR. Subcutaneous mycoses. Infect dis Clin north Am. 2003; 17:59-85.

121. lipstein-Kresch E, Isenberg Hd, Singer C, Cooke o, greenwald RA. disseminated Sporothrix schenckii infection with arthritis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. J Rheumatol. 1985; 12:805-8.

122. Penn CC, goldstein E, Bartholomew WR. Sporothrix schenckii meningitis in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1992; 15:741-3.

123. Heller HM, Fuhrer J. disseminated sporotrichosis in patients with AIdS: Case report and review of the literature. AIdS. 1991; 5:1243-6.

124. Shaw JC, Levinson W, Montanaro M. Sporotrichosis in the acquired immunodeficiency syndrome. J Am Acad dermatol. 1989; 21:1145-7.

125. Al-Tawfiq JA, Wools KK. Disseminated sporotrichosis and Sporothrix schenckii fungemia as the initial presentation of human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis. 1998; 26:1403-6.

126. Kauffman CA, Hajjeh R, Chapman S. Practice guidelines for the management of patients with sporotricho-sis. Clin Infect dis. 2000; 30:684-7.


128. Ungpakorn R. Cutaneous manifestations of Penicillium marneffei infection. Curr opin Infect dis. 2000; 13:129-34.

129. Wortmann Pd. Infection with Penicillium marneffei. Int J dermatol. 1996; 35:393-9.

130. duong TA. Infection due to Penicillium marneffei, an emerging pathogen: review of 155 reported cases. Clin Infect dis. 1996; 23:125-30.

131. Johnson RA. HIV disease: mucocutaneous fungal infections in HIV disease. Clin dermatol. 2000; 18:411-22.

132. Sirisanthana T, Supparatpinyo K, Perriens J, nelson KE. Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect dis. 1998; 26:1107-10.

133. ng Vl, Yajko dM, Hadley WK. Extrapulmonary pneumocystosis. Clin Microbiol Rev. 1997; 10:401-18.


182

134. gherman CR, Ward RR, Bassis Ml. Pneumocystis carinii otitis media and mastoiditis as the initial mani-festation of the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med. 1991; 127:250-2.

135. Hennessey nP, Parro El, Cockerell CJ. Cutaneous Pneumocystis carinii infection in patients with acqui-red immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol. 127; 1991:1699-701.

136. litwin MA, Williams CM. Cutaneous Pneumocystis carinii infection mimicking Kaposi´s sarcoma. Ann Intern Med. 1992; 117:48-9.

137. Coulman CU, greene I, Archibald RWR. Cutaneous pneumocystosis. Ann Intern Med. 1987; 106:396-8.

138. Schinella RA, Breda Sd, Hammerschlag PE. otic infection due to Pneumocystis carinii in an apparently healthy man with antibody to the human immunodeficiency virus. Ann Intern Med. 1987; 106:399-400.

139. Bundow DL, Aboulafia DM. Skin involvement with Pneumocystis despite dapsone prophylaxis: a rare cause of skin nodules in a patient with AIdS. Am J Med Sci. 1997; 313:182-6.

140. Hunt SJ, nagi C, gross Kg, et al. Primary cutaneous aspergillosis near central venous catheters in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol. 1992; 128:1229-32.

141. Minamoto gY, Barlam TF, Vander Els nJ. Invasive aspergillosis in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1992; 14:66-74.

142. Shetty D, Giri N, González CE, Pizzo PA, Walsh TJ. Invasive aspergillosis in human immunideficiency virus-infected children. Pediatr Infect dis J. 1997; 16:216-21.

143. nagy-Agren SE, Chu P, Smith gJ, Waskin HA, Altice Fl. Zygomycosis (mucormycosis) and HIV infec-tion: Report of three cases and review. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995; 10:441-9.

144. Pérez-Uribe A, Molina de Soschin d, Arenas R, Reyes M. Mucormicosis cutánea primaria en un paciente con virus de la inmunodeficiencia humana. Rev Iberoam Micol. 2005; 22:118-21.

145. nucci M, Anaissie E. Cutaneous infection by Fusarium species in healthy and immunocompromised hosts: implications for diagnosis and management. Clin Infect dis. 2002; 35:909-20.

146. Castiglioni B, Sutton dA, Rinaldi Mg, Fung J, Kusne S. Pseudoallescheria boydii (Anamorph Scedospo-rium apiospermum). Infection in solid organ transplant recipients in a tertiary medical center and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2002; 81:333-48.

147. Scherr gR, Evans Sg, Kiyabu MT, Klatt EC. Pseudallescheria boydii infection in the acquired immuno-deficiency syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1992; 116:535-6.

148. Bernstein EF, Schuster Mg, Stieritz dd, Heuman PC, Uitto J. disseminated cutaneous Pseudallescheria boydii. Br J dermatol. 1995; 132:456-60.

149. Wood gM, McCormack Jg, Muir dB, et al. Clinical features of human infection with Scedosporium infla-tum. Clin Infect dis. 1992; 14:1027-33.

150. Morris JT, Beckius M, McAllister CK. Sporobolomyces infection in an AIdS patient. J Infect dis. 1991; 164:623-4.

151. Duvic M, Lowe L, Rios A, MacDonald E, Vance P. Superficial phaeohyphomycosis of the scrotum in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Dermatol. 1987; 123:1597-8.

152. Midgley g, Moore MK. nail infections. dermatol Clin. 1996; 14:41-9.

153. drabick JJ, gomatos PJ, Solis JB. Cutaneous cladosporiosis as a complication of sking testing in a man positive for human immunodeficiency virus. J Am Acad Dermatol. 1990; 22:135-6.

154. Silva-Vergara Ml, Teixeira AC, Curi Vg, et al. Paracoccidioidomycosis associated with human immuno-deficiency virus infection. Report of 10 cases. Med Mycol. 2003; 41:259-63.

Capítulo 10

183

Capítulo 11

185

1. PERsPEctIVA HIstóRIcA

Pneumocystis fue identificado por primera vez en 1909 por el médico brasileño Carlos Chagas en un mo-delo de tripanosomiasis en cobayas, creyendo que había descubierto una nueva especie de tripanosoma. En 1910, Antonio Carini, de origen italiano y director del Instituto Pasteur en Sao Paulo, realizó una observación similar en pulmones de ratas infectadas, pensando igualmente que se trataba de un tripanosoma. En 1912, el matrimonio dela-noë, en el Intituto Pasteur, lo identificaron como un género diferente al que denominaron Pneumocystis carinii por su tropismo pulmonar y en honor al dr. A. Carini. En 1938, Ammich y Benecke identificaron un tipo de neumonía de etiología desconocida que típicamente afectaba a lactan-tes malnutridos y prematuros que denominaron neumonía intersticial de células plasmáticas. Esta neumonía alcanzó proporciones epidémicas en Europa central durante la 2ª guerra Mundial y los años siguientes; en 1942 se relacio-nó a P. carinii con esta enfermedad pero no fue hasta 1953 cuando tres investigadores checos Vanêk, Jírovec y lukes identificaron a Pneumocystis como el agente etiológico de esta neumonía. En 1958 se descubrió la actividad de la pentamidina frente a P. carinii y junto con la mejora de las condiciones sociales, permitieron reducir su mor-

talidad. Posteriormente, continuaron observándose casos esporádicos en Europa y EE.UU. en niños y adultos in-munodeprimidos y en 1975 se descubrió la eficacia de la combinación de trimetoprim/sulfametoxazol sobre este microorganismo. El incremento del uso de pentamidina en nueva York en 1981 para el tratamiento de neumonías por P. carinii en pacientes sin causa reconocida de inmu-nodepresión alertó a los Centers for Disease Control y constituyó la primera evidencia de la epidemia de SIdA. desde entonces la infección por Pneumocystis generó un interés especial por constituir una de las infecciones opor-tunistas más frecuentes en pacientes con infección por el VIH aunque su incidencia no se limita exclusivamente a esta población sino que también afecta a pacientes con inmunodepresión celular de cualquier etiología e, incluso, a pacientes sin causas aparentes de inmunodepresión (1).

2. AGEntE PAtóGEno

Desde su descubrimiento hasta finales de los 80, se pensaba que Pneumocystis era un protozoo en base a: 1) su similitud morfológica con otros protozoos y la pato-logía que produce, 2) ausencia de algunas características fenotípicas típicas de los hongos, 3) ineficacia de los fár-macos antifúngicos y 4) actividad de fármacos, como la

capítulo 11

inFecciOneS pOR PNEUMOCYSTIS JIROVECII en pAcienTeS inFecTAdOS

pOR el ViH

Luis Fernando López Cortés


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pentamidina, usados habitualmente para el tratamiento de infecciones por protozoos. la imposibilidad de desarro-llar cultivos in vitro ha sido la principal dificultad en el avance del conocimiento sobre este patógeno. Se ha des-crito un sistema de cultivo para Pneumocystis que se ha utilizado para estudiar su metabolismo y susceptibilidad a antimicrobianos pero con dificultades para reproducirlo y mantenerlo; sin embargo, algunos modelos animales y los avances en la tecnología molecular han permitido progre-sos importantes. los análisis de ARnr han demostrado que Pneumocystis es un hongo unicelular, aunque raro dado que carece de ergosterol en su pared (2,3). Asimis-mo, se han observado importantes diferencias genómicas y antigénicas entre las distintas especies que afectan a humanos y a otros mamíferos, además de una alta espe-cificidad de cada especie para un huésped determinado, de forma que no se producen infecciones cruzadas entre distintas especies de mamíferos (4-7). En 2001 se llegó a un consenso sobre la nomenclatura del género Pneumo-cystis, asignándole el nombre de P. jirovecii a la especie que afecta a humanos, dejando el nombre de P. carinii para una de las dos especies que afectan a las ratas (8,9).

Mediante microscopía óptica y electrónica se pue-den observar dos ciclos vitales de Pneumocystis en los pulmones infectados o en cultivos a corto plazo: trofozoítos o forma trófica asexual que se multiplican mediante fisión binaria y una fase sexual en la que las formas tróficas haploides se conjugan para formar un cigoto diploide que se transforma en un esporocito o prequiste que posteriormente pasa a quiste con ocho cuerpos intraquísticos o esporas que, cuando se liberan se transforman es trofozoítos. Ambas formas pueden observarse durante los episodios de neumonía pero con predominio de los trofozoítos sobre los quistes.

Su genoma está compuesto por alrededor de ocho millones de pares de bases de Adn organizados en 15 cromosomas lineales. la pared celular está compuesta por carbohidratos (glucano), proteínas estructurales, po-límeros complejos de carbohidratos (quitina) y proteínas accesorias. Entre los componentes antigénicos de super-ficie, los más importantes son la glicoproteína A (gpA) y la glicoproteína principal de superficie -“major surface glycoprotein” (MSg)- que juegan un papel importante

en la adhesión del microorganismo al epitelio pulmonar y en la evasión de las defensas del huésped (10).

3. EPIDEmIoloGíA

Aunque en estudios iniciales se identificaron ácidos nucléicos de Pneumocystis en manzanos y aguas estan-cadas, no se conoce si tiene un nicho ecológico fuera de los mamíferos. los estudios seroepidemiológicos han demostrado que la mayoría de los niños sanos se han ex-puesto a Pneumocystis, siendo probable que la infección primaria sea subclínica. Posiblemente los lactantes y ni-ños sean el huésped natural de P. jirovecii, colonizándose desde los primeros meses de vida y con una elevada tasa de seroconversión durante los primeros años de vida. En un estudio realizado en Chile, se demostró la presencia de Adn de P. jirovecii en el 32% de lavados nasofaríngeos de niños sanos y una tasa de seroconversión del 85% a los veinte meses de edad en ausencia de síntomas (11). En el sur de España, la seroprevalencia en niños sanos de tres poblaciones rurales fue del 73% (52% en niños de seis años, 66% en niños de diez años y 80% en los de trece años) (12) y la tasa de portadores orofaríngeos asintomáti-cos fue del 20% en adultos sanos sin contacto con el me-dio hospitalario (13). los estudios en modelos animales han demostrado que Pneumocystis es transmisible por vía aérea aunque se desconoce la forma infectiva del micro-organismo (9). Existen datos que apoyan una larga perma-nencia de Pneumocystis en la flora comensal del huésped y de su reactivación en caso de deterioro inmunológico. la infección subclínica por Pneumocystis se ha detectado en pacientes con infección por el VIH mediante reacción en cadena de la polimerasa meses antes de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, los estudios más recientes apo-yan una transmisión aérea de persona a persona, con ex-posiciones reiteradas de la población a lo largo de la vida e infecciones transitorias. En este sentido, se ha observado la presencia de diferentes genotipos de Pneumocystis en distintos episodios de neumonía en el mismo paciente y brotes epidémicos de neumonía por Pneumocystis en orfa-natos, hospitales y pacientes inmunodeprimidos con con-tacto prolongado entre ellos (14-17).

la aparición de la epidemia de VIH/SIdA multi-plicó la incidencia de neumonía por P. jirovecii, sien-

Capítulo 11

187

do la principal infección oportunista en estos pacien-tes en los países occidentales. Como ejemplo, desde el comienzo de la epidemia hasta 1993 se registraron 61.375 casos con eventos oportunistas definitorios de SIdA en EE.UU.; de ellos, 20.519 (33%) correspon-dieron a neumonías por Pneumocystis (18). En Espa-ña, representa la segunda causa indicadora de SIdA tras la tuberculosis (gráfica 1). 4. PAtoGEnIA

la alteración de la inmunidad celular es el factor predisponente más importante para el desarrollo de pneumocistosis tanto en el hombre como en otros ma-míferos. Tras su inhalación, Pneumocystis puede llegar a los alveolos y adherirse a las células alveolares de tipo I y, en menor medida, a las de tipo II, lo que potencia la proliferación del microorganismo que permanece en todo momento de forma extracelular. los macrófagos alveolares fagocitan a Pneumocystis después de unirse a ellos mediante varios receptores que se unen a la gpA y a la MSg del microorganismo. Además de destruirlos en los lisosomas, los macrófagos liberan varias citoci-nas y quimiocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral, interleucina 1, interleucina 8, eicosanoides y MIP2). Estas actúan reclutando linfocitos Cd4+, Cd8+, neutrófilos y macrófagos que facilitan la resolución de la infección. A su vez, los linfocitos Cd4+ proliferan

en respuesta a los antígenos de Pneumocystis y liberan citocinas como interferón-g que actúa incrementando la respuesta celular (10). Se ha observado que tanto en los pacientes con infección por el VIH como en los pacien-tes oncológicos la función de los macrófagos alveolares es defectuosa, lo que implica un menor aclaramiento de microorganismos (19,20). Se requiere una respuesta in-flamatoria eficaz para eliminar la infección por Pneumo-cystis pero esta respuesta inflamatoria también causa un daño alveolar y deterioro del intercambio de gases que puede provocar una insuficiencia respiratoria. De hecho, tanto la gravedad de la insuficiencia respiratoria como la mortalidad durante la neumonía por Pneumocystis se han correlacionado más con la intensidad y la extensión de la respuesta inflamatoria que con la carga fúngica (21).

Los cambios fisiológicos consisten en hipoxemia, aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, re-ducción de la capacidad de difusión (lo que sugiere un bloqueo alveolo-capilar) y alteraciones de la distensi-bilidad pulmonar, de la capacidad pulmonar total y de la capacidad vital. El cuadro resultante es una lesión pulmonar difusa similar a la que se observa en el sín-drome de distress respiratorio del adulto. Estos cam-bios se deben no sólo a los efectos de Pneumocystis sobre las células de tipo I sino también a la respuesta inflamatoria del huésped, y a alteraciones del surfac-tante, con descenso de los fosfolípidos (sobre todo de

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neumonías por P. jirovecii

% sobre casos de SIdA

Gráfica 1. Casos de SIdA y neumonías por P. jirovecii en España.


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la fosfatidilcolina) por inhibición de la secreción de fosfolípidos mediada por la MSg de Pneumocystis y cambios en sus proteinas (22,23).

los Cd4+ tienen un papel crucial tanto en animales como en humanos, con un claro aumento del riesgo de desarrollar una neumonía por Pneumocystis cuanto más bajos son los recuentos de Cd4+ circulantes por debajo de 200 células/mm3, no sólo en pacientes con infección por el VIH (24), sino también en pacientes receptores de trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea, colage-nosis en tratamiento inmunosupresor, neoplasias, sobre todo hematológicas con quimioterapia, en adultos con linfopenia Cd4+ idiopática y en personas por lo demás sanas con defectos funcionales de los linfocitos (25-27). debe tenerse en cuenta que los recuentos de Cd4+ son mucho mayores en los niños pequeños que en los adul-tos, por lo que este criterio debe interpretarse de forma diferente en esta población.

En la respuesta inmune adquirida frente a Pneumo-cystis intervienen tanto la inmunidad humoral como la celular. Se han descrito casos de neumonía por Pneu-mocystis en pacientes y ratones con defectos de los lin-focitos B (28) y se ha encontrado un efecto terapéutico positivo en la administración de suero hiperinmune y de anticuerpos monoclonales frente a MSg y a otros an-tígenos en modelos experimentales de pneumocistosis (29,31). los anticuerpos contribuyen a las defensas del huésped contra Pneumocystis actuando como opsoni-nas. A diferencia de los estudios que emplean modelos animales, el análisis de la función de los anticuerpos en el ser humano se ha complicado por la alta prevalencia de anticuerpos séricos contra Pneumocystis en la pobla-ción y por la falta de información acerca de qué epítopos antigénicos son protectores. los estudios serológicos de los pacientes con VIH han demostrado una diversidad de respuestas, que varían entre una disminución de las concentraciones séricas de anticuerpos antes de un epi-sodio de pneumocistosis hasta el desarrollo de una inten-sa respuesta de anticuerpos tras la recuperación (32-36). Aunque existen escasos estudios sobre los anticuerpos en el líquido del lavado broncoalveolar, existen pruebas sobre una disminución de las respuestas de anticuerpos en los pacientes con el VIH (37,38).


la neumonía por Pneumocystis con frecuencia es la primera infección oportunista sobre todo en pacientes con diagnóstico tardío de infección por el VIH. Se caracteriza por una triada clásica de síntomas, de aparición subaguda a lo largo de días o semanas, consistente en febrícula o fie-bre alta, tos seca (productiva sobre un 30%, con expecto-ración blanquecina) y disnea de esfuerzo progresiva. Este perfil cronológico es característico y ayuda a distinguirla de las neumonías bacterianas, de comienzo más agudo. Asimismo, la presencia de disnea de reposo e insuficien-cia respiratoria inclinan a pensar más en una neumonía por Pneumocystis que en una tuberculosis pulmonar en pacientes con infiltrados pulmonares bilaterales.

la presencia de muguet es frecuente, así como la pér-dida de varios kilogramos de peso en las semanas previas. Es importante hacer notar que, aunque el paciente lleve asintomático días o semanas cuando consulta, la evolución posterior puede ser explosiva, con un rápido deterioro de la función respiratoria y necesidad de ventilación mecánica. Todo paciente con disnea de esfuerzo significativa y, sobre todo, disnea en reposo, debe hospitalizarse inmediatamen-te. las tasas de mortalidad de la neumonía por Pneumo-cystis son del 10 al 20% pero aumenta sustancialmente en caso de insuficiencia respiratoria que requiera ventilación mecánica (39-42). los episodios que ocurren durante la gestación también pueden estar asociados a mal pronós-tico tanto de la madre como del feto (43). A veces, puede aparecer dolor pleurítico brusco y disnea que pueden indi-car la aparición de un pneumotórax (44,45).

la exploración física durante un episodio de neu-monía puede no mostrar alteraciones o mostrar signos de insuficiencia respiratoria (taquipnea, cianosis cen-tral, taquicardia) y una auscultación pulmonar “dis-cordante” con la situación clínica y/o la radiografía de tórax, en la que a veces pueden escucharse algunos crepitantes, sobre todo en bases pulmonares.

5.1. Pneumocistosis extrapulmonar

Previo a la epidemia de VIH/SIdA, la diseminación extrapulmonar de Pneumocystis se consideraba muy

Capítulo 11

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infrecuente, con 16 casos publicados. Sin embargo, la comunicación de casos de pneumocistosis extrapul-monar ha sido mucho más frecuente desde entonces, aunque su incidencia exacta es difícil de precisar (las estimaciones han variado desde cifras insignificantes hasta el 3%) ya que el diagnóstico se realiza mediante la demostración histológica de Pneumocystis en teji-dos o fluidos extrapulmonares (46). Un estudio en dos hospitales, en Florida y Washington respectivamente, sobre 233 autopsias de pacientes con infección por el VIH durante los años 1985-96 encontró evidencias de neumonía por Pneumocystis en 56 de ellos (24%), con afectación extrapulmonar en siete (13%) de estos pa-cientes (47). Mientras que en otros pacientes inmuno-deprimidos la afectación extrapulmonar frecuentemen-te es un hallazgo con nulas o escasas manifestaciones clínicas, en los pacientes con infección por el VIH se caracteriza por ser siempre sintomática, no estar res-tringida a aquellos pacientes que utilizaban aeroso-les de pentamidina como profilaxis, no asociarse con frecuencia a una neumonía por Pneumocystis previa o concurrente y no tener diferencias en su frecuencia en función del factor de riesgo para la adquisición del VIH (46).

la pneumocistosis extrapulmonar se ha descrito sobre todo en los pacientes con inmunodepresión severa que no toman profilaxis sistémica, pudiendo afectar prácticamente a cualquier órgano (ganglios linfáticos, bazo, hígado, médula ósea, aparato digesti-vo, conjuntiva, retina, piel, glándula tiroides, glándu-las suprarrenales, riñones, sistema nervioso central). las manifestaciones clínicas varían dependiendo del órgano afecto (masa tiroidea de crecimiento rápido o necrosis tiroidea con hipotiroidismo, pancitopenia debida a la necrosis de la médula ósea, lesiones reti-nianas de tipo algodonoso, lesiones polipoideas en el conducto auditivo externo, derrame pleural y ascitis, ulceras en tracto digestivo, perforaciones de instesti-no delgado, lesiones hipodensas en la TC en el bazo, el hígado, las glándulas suprarrenales o los riñones, nódulos cutáneos, meningorradiculitis o déficits neu-rológicos focales) y van desde hallazgos casuales en la autopsia hasta una enfermedad multisistémica rápi-damente progresiva (48-63).

6. ExPloRAcIonEs comPlEmEntARIAs y DIAGnóstIco

La radiografía de tórax típica muestra infiltrados intersticiales difusos bilaterales que se extienden desde las zonas perihiliares (figura 45) y que pueden hacerse confluentes hasta asimilarse a un distress respiratorio del adulto. las manifestaciones atípicas varían desde radiografías normales hasta infiltrados unilaterales, nó-dulos, cavidades, neumatoceles, presencia de adenopa-tías y derrames aunque estos últimos son extraordina-riamente raros (64-66). la TC de alta resolución puede ser útil en pacientes en fases iniciales de la neumonía que presentan radiografías normales o dudosas así como en caracterizar con detalle la extensión y las po-sibles complicaciones (67,68). las pruebas analíticas pueden estar alteradas de forma inespecífica en función de la situación del paciente. las concentraciones séri-cas de la enzima láctico deshidrogenasa (ldH) suelen estar elevadas durante la neumonía por Pneumocystis, reflejando la lesión pulmonar, y disminuyen con el tra-tamiento eficaz. Sin embargo, su utilidad es limitada ya que pueden producirse elevaciones en otras enfer-medades y sus niveles no se han correlacionado con el pronóstico (69). Sí es característica la hipoxemia; su intensidad y la diferencia alveolo-arterial de oxígeno se utilizan en la evaluación inicial y para monitorizar la evolución, siendo predictoras del pronóstico (70,71).

la neumonía por Pneumocystis debe incluirse en el diagnóstico diferencial en todo paciente con infección por el VIH con clínica y radiología de tórax compati-ble, sobre todo en presencia de un recuento de Cd4 < 200 células/mm3 en sangre periférica. En muchas ocasiones este dato puede no estar disponible, sobre todo en pacientes con diagnóstico de infección por el VIH no conocido o sin seguimiento regular. En estas situaciones, un hemograma sin leucocitosis y con un recuento de linfocitos < 1.000 células/mm3 se corres-ponde con una probabilidad > 95% con unos Cd4+ < 200 células/mm3.

los intentos de realizar el diagnóstico mediante detección de antígenos de P. jirovecii en suero por di-versas técnicas han resultado infructuosos hasta el mo-


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mento. los métodos serológicos tampoco han resulta-do útiles dada la alta prevalencia de anticuerpos en la población general. En cualquier caso, la confirmación del diagnóstico requiere la visualización del microor-ganismo en muestras respiratorias o extrapulmonares (en el caso de afectación extrapulmonar) mediante tinciones específicas como azul de toluidina, Giemsa o mediante inmunofluorescencia con anticuerpos mo-noclonales frente a glicoproteinas de la pared de los quistes y trofozoítos; esta última técnica aumenta la sensibilidad notablemente y es muy específica (72,73). Sin embargo, la obtención de muestras es un compo-nente esencial en el diagnóstico de la neumonía por Pneumocystis. En general, cuanto más invasivo sea el procedimiento mejor será el rendimiento diagnóstico. La mayor sensibilidad (> 90-95%) y especifidad la tie-ne el lavado broncoalveolar (lBA) que puede conside-rarse como la técnica “gold standard” del diagnóstico (74,75), aunque el tratamiento empírico previo y la quimioprofilaxis (sobre todo con pentamidina en ae-rosol) puede hacer disminuir su rendimiento (76,77). El rendimiento diagnóstico del lBA puede aumentar-se si se toman muestras de múltiples lóbulos o si el procedimiento se dirige hacia los lugares con mayor afectación (78). Sin embargo, la obtención de lBA requiere la realización de una fibrobroncoscopia que en situación de insuficiencia respiratoria grave puede no ser viable. El esputo inducido mediante la inhala-ción de aerosoles de suero salino hipertónico tiene un rendimiento entre el 50% y el 90% según el nivel de interés y de experiencia para realizar el procedimien-to (79), aunque en algunos centros se ha abandonado por el riesgo de exposición del personal a una posible tuberculosis que pudiera tener el paciente. Finalmente el esputo expectorado está considerado como la téc-nica de menor rendimiento aunque en algún estudio su rendimiento fue similar al esputo inducido (80) sobre todo si el paciente expectora espontaneamente. Excepcionalmente habría que recurrir a una biopsia transbronquial (su rendimiento es similar al lBA para el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis), a una biopsia abierta o mediante toracoscopia a menos que el diagnóstico no sea de certeza o se sospeche algún otro patógeno asociado. En el caso de aislamiento de citomegalovirus concomitante en el lBA, los estudios

publicados sugieren que CMV no contribuye directa-mente a la enfermedad pulmonar de la mayoría de los pacientes y que su presencia no requiere tratamiento específico (81-85).

Se ha comparado el análisis mediante PCR de las muestras procedentes de enjuagues orofaríngeos frente a la microscopía convencional del esputo inducido o de muestras de lavado broncoalveolar (lBA) con unos resultados prometedores, aunque se necesitan estudios adicionales antes de recomendarlo como una técnica de aplicación clínica rutinaria (86,87).

7. tRAtAmIEnto

En pacientes con infección por el VIH, la presen-cia de una neumonía por Pneumocystis sin tratamiento conlleva invariablemente a la insuficiencia respirato-ria y la muerte. El grado de insuficiencia respiratoria, la precocidad del tratamiento y el uso de esteroides en los casos graves se correlacionan con la mortalidad. la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es el fármaco de elección para todas las formas de pneumocistosis, administrada por vía oral o intrave-nosa a una dosis de 15-20 mg/kg/día (TMP) y 75-100 mg/kg/día (SMX) en tres o cuatro dosis (88-90). Si no existe deterioro hemodinámico, trastornos en la deglu-ción o digestivos, las concentraciones que se alcanzan con la formulación oral son similares a las iv. por lo que, fuera de las situaciones señaladas, la administración iv. no tiene ventajas adicionales (91,92). dado que la eli-minación de estos fármacos es fundamentalmente renal, hay que ajustar su dosificación en casos de aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min disminuyendo la dosificación a la mitad; no se recomienda su uso si el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min. Al igual que con todos los fármacos anti-Pneumocystis, el tratamiento debe mantenerse durante 21 días aunque no existen estudios que comparen duraciones más cor-tas en pacientes con infección por el VIH. En pacientes sin infección por el VIH se recomiendan dos semanas de tratamiento, justificándose la mayor duración en pa-cientes con VIH por una mayor carga microbiana. Estos pacientes suelen tener una mayor incidencia de efectos adversos que los no infectados por el VIH con esta com-

Capítulo 11

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binación; los más frecuentes son: vómitos, que pueden mejorar con reducción de la dosis, erupciones cutáneas, fiebre y citopenias. También se han descrito hepatitis, pancreatitis, nefritis, hiperpotasemia, acidosis metabóli-ca, síntomas del sistema nervioso central y una reacción anafilactoide. Aunque las guías norteamericanas de con-senso de varias sociedades científicas no recomiendan el uso concomitante de ácido folínico junto con TMP-SMX durante la fase aguda para prevenir complicacio-nes hematológicas (90), tan sólo existe un ensayo clíni-co publicado sobre este aspecto. En él se observó una menor incidencia de neutropenia pero una mayor tasa de fracasos terapéuticos y muertes (93). Sin embargo, este estudio está basado en muy escasos pacientes con fracaso terapéutico (7/92) y no tiene potencia estadística para tal afirmación. Posteriormente, se han comunica-do dos casos anecdóticos en este sentido (94,95). Por otro lado, los modelos experimentales no demuestran un efecto adverso del ácido folínico junto con TMP-SMX en la prevención ni el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis (96), por lo que es un tema sobre el que no hay evidencia para realizar recomendaciones concretas.

la pentamidina (4 mg/kg/día) por vía iv. puede ser tan eficaz como el TMP-SMX (97-99), siendo sus

principales efectos adversos la nefrotoxicidad y, rara-mente, hipotensión, hipoglucemia, arritmias cardíacas, pancreatitis, hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipo-calcemia, neutropenia, alteraciones hepáticas y bron-coespasmo. otros regímenes terapéuticos alternativos por vía oral se detallan en la tabla 1, pudiendo ser em-pleados en pacientes con intolerancia a estos fármacos con una eficacia similar a TMP-SMX en casos no gra-ves (100-103).

Independientemente de los fármacos utilizados, puede empeorar la hipoxemia y aparecer insuficiencia respiratoria grave durante los primeros días de trata-miento probablemente por aumento de la reacción in-flamatoria causada por la lisis de microorganismos. Va-rios estudios han demostrado el beneficio en la función respiratoria y una mayor supervivencia en aquellos pacientes con neumonía por Pneumocystis moderada a severa, definida como una PO2 arterial < 70 mm Hg o una diferencia alveolo-arterial de o2 > 35 mm Hg, a los que se les administran corticoides (prednisona 40 mg/12 h durante los primeros cinco días, 40 mg/24 h durante los días 6º a 10º y 20 mg/día posteriormente con reducción progresiva y retirada de éstos al fina-lizar el tratamiento; si se utiliza prednisolona por vía

fármaco Dosis Principales efectos adversos

TMP-SMXTMP: 15-20 mg/kg/día + SMX:

75-100 mg/kg/día iv o po, en 3 ó 4 dosis.

Exantema, fiebre, neutropenia, hiperpotasemia, elevación de

transaminasas.

Pentamidina 4 mg/kg/día, ivnefrotoxicidad, hipotensión, hipo-glucemia, hiperpotasemia, pancrea-

titis, arritmias, elevación de transaminasas

Atovaquona 750 mg/12 horas, po Exantema, fiebre, elevación de transaminasas

Trimetrexato 45 mg/m2/día, iv + folinato cálcico: 20 mg/m2 po

Exantema, neutropenia, hiperpotasemia, plaquetopenia,

elevación de transaminasas

TMP-dapsonaTMP: 15-20 mg/kg/día, po,

en 3 ó 4 dosis.dapsona: 100 mg/día, po

Exantema, fiebre, trastornos digestivos, anemia hemolítica

si déficit de G6PD

Primaquina-clindamicinaPrimaquina: 15-30 mg/día, po

Clindamicina: 600 mg iv/6 horas ó 300-450 mg/6 horas, po

Exantema, fiebre, diarrea, anemia hemolítica si déficit de G6PD

tabla 1. Fármacos usados en el tratamiento de la neumonía por P. jirovecii en pacientes con infección por el VIH.

TMP: Trimetoprim. SMX: Sulfametoxazol. iv: intravenoso; po: oral.


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parenteral, las dosis correspondientes son el 75% de las comentadas) durante las primeras 72 horas del tra-tamiento. Más allá de este periodo no está demostrada su eficacia aunque se suelen administrar en casos de enfermedad grave (104-110). A mediados de la déca-da de los 80 la mortalidad en casos de neumonía por Pneumocystis con insuficiencia respiratoria podía ser tan alta como el 80-90% y se desaconsejaban medi-das agresivas como la ventilación mecánica (111); sin embargo, las mejoras en el diagnóstico y manejo de la neumonía por Pneumocystis grave han reducido la mortalidad al 40-50%, y la posibilidad de recuperación inmunológica y ausencia de infecciones oportunistas posteriores hacen aconsejable la realización de medi-das agresivas al igual que en otras poblaciones de pa-cientes (112-115).

El fracaso del tratamiento, definido como la no me-joría clínica o gasométrica tras cuatro a ocho días de tratamiento atribuible a falta de eficacia de los fárma-cos empleados se ha observado hasta en un 10% de los pacientes. Se han descrito mutaciones en el gen de la dihidropteroato sintetasa de Pneumocystis, mediante PCR, asociadas a resistencia a sulfamidas, fracaso de tratamiento con TMP-SMX y un peor pronóstico en cuatro de cinco estudios (116-120). Estas mutaciones parecen ser más frecuentes en pacientes tratados pre-viamente con sulfamidas como profilaxis; el uso pre-vio de TMP-SMX como profilaxis, sin embargo, no implica la falta de respuesta a dosis plenas de este fár-maco pero si tras cuatro a ocho días de tratamiento se considera que existe fracaso terapéutico, lo razonable es cambiar a otro régimen.

Todo lo anterior es aplicable a la mujer gestante con infección por el VIH en la que se diagnóstica una neumonía por Pneumocystis, siendo el tratamiento de elección el TMP-SMX. las tasas de abortos y partos prematuros son elevadas en esta situación (90).

8. PRofIlAxIs

la neumonía por Pneumocystis en pacientes con infección por el VIH suele aparecer cuando la cifra de linfocitos Cd4+ es inferior a 200 células/mm3, siendo

su incidencia mayor cuanto mayor es el deterioro in-munológico (121,122). Por tanto, este es el límite por debajo del cual se aconseja el inicio de quimioprofi-laxis primaria. los pacientes que se recuperan de una pneumocistosis presentan riesgo de desarrollar episo-dios recurrentes de la enfermedad en la medida en que persiste la inmunodepresión severa, siendo necesario mantener una quimioprofilaxis secundaria hasta que el recuento de Cd4+ se mantenga por encima de 200 cé-lulas/mm3 durante al menos tres meses (123-129). Es más frecuente que los episodios recurrentes producidos antes de seis meses del primer episodio sean recidivas, mientras que aquellos que aparecen más de seis meses después representan con más probabilidad un nuevo episodio infeccioso (130).

la combinación de TMP-SMX se considera la de elección por su eficacia, comodidad y relación coste/be-neficio. Los primeros estudios se llevaron a cabo con dosis diarias de TMP-SMX de 160/800 mg al día, pero posteriormente se ha demostrado que la tolerancia es mejor y la eficacia similar con la misma dosis adminis-trada tres días por semana ó 80/400 mg una vez al día (131-133). Si se presentan reacciones de hipersensibili-dad debe intentarse la desensibilización antes de prescri-bir un fármaco alternativo, dada su menor eficacia y/o tolerancia y que este procedimiento permite la continua-ción del fármaco en más de la mitad de los pacientes. En las tablas 2 y 3 se indican una de las pautas recomenda-das y el protocolo de desensibilización a cotrimoxazol (134-137). la pentamidina en aerosol se utilizó como el fármaco de segunda elección; este aerosol debe ad-ministrarse con un equipo especial (Respigard® II o Fi-soneb®). Es menos eficaz que el TMP-SMX oral y no protege frente a formas extrapulmonares u otras infec-ciones como toxoplasmosis. Entre sus inconvenientes destacan el broncospasmo y el sabor metálico. Además puede ocasionar problemas en el entorno sanitario como irritabilidad de la vía aérea y riesgo de diseminación de tuberculosis por lo que el aerosol se debe de administrar en un local aislado y bien ventilado. Por todas estas ra-zones, se ha dejado de utilizar en la mayoría de los cen-tros. Son alternativas válidas, pero menos estudiadas, la pentamidina iv. mensual, la dapsona, dapsona/pirimeta-mina y atovaquona (138-142).

Capítulo 11

193

otro método para prevenir la pneumocistosis sería estimular la respuesta inmunitaria del huésped. Hasta ahora el mejor método conocido es la mejora inmuno-lógica que se produce con el tratamiento antirretrovi-ral. Se ha observado que la inmunización con “MSg” de Pneumocystis produce una respuesta inmunitaria en ratas que protege frente a la infección pero hasta ahora su posible aplicación en humanos está lejos de ser una realidad (143-145). El aislamiento de los pacientes con Pneumocystis del contacto directo con otros huéspedes inmunodeprimidos como medida preventiva se ha re-

comendado por el Hospital Infection Control Practice Advisory Committee de los CdC (146), pero no por otras sociedades científicas. Los resultados contradic-torios de los estudios sobre la presencia de Pneumo-cystis en trabajadores sanitarios y en otras personas sanas ilustran las dificultades a la hora de investigar la transmisión de esta infección. Además, poco se co-noce sobre el comportamiento del microorganismo en el medio ambiente, aunque un estudio reciente sugiere que Pneumocystis es sensible a los agentes antisépticos habituales (147).

fármaco DosisTMP-SMX* 160-800 mg/día ó 80-400 mg/día ó 160-800 mg 3 días por semana, poPentamidina 4 mg/kg/mes, ivdapsona 100 mg/día, poAtovaquona 750 mg/12 horas ó 1.500 mg/24 horas, po.

dapsona-pirimetamina dapsona 50 mg/día, po + Pirimetamina 50 mg/semana, po + ác. folínico 15 mg/semana, po

Pentamidina en aerosol 300 mg en 6 ml de agua destilada/mes

tabla 2. Pautas recomendadas para la profilaxis de la neumonia por P. jirovecii en pacientes con infección por el VIH.

*:TMP-SMX también es eficaz como profilaxis frente a la toxoplasmosis cerebral.

Hora 5 >> Comprimido

Hora 4 >> Jeringa 5

Hora 3 >> Jeringa 4Hora 2 >> Jeringa 3Hora 1 >> Jeringa 2Hora 0 >> Jeringa 1

20/4 mg 5ml << 1 ml sol. pediátrica + 9 ml API (20/4 mg/5 ml)2/0,4 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (2/0,4 mg/5 ml)

0,2/0,04 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,2/0,04 mg/5 ml)0,02/0,004 mg 5ml << 1 ml sol. anterior + 9 ml API (0,02/0,004 mg/5 ml)

800/160 mg

200/40 mg 5 mL ]

Solución pediátrica Cotrimoxazol(200/40 mg/5 ml)

tabla 3. Protocolo de gluckstein et al. (136) de desensibilización a cotrimoxazol. Proceso de administración (iz-quierda). Técnica de elaboración de las tomas en orden inverso a la administración (derecha)


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Bibliografía

1. Calderón-Sandubete EJ, Varela-Aguilar JM, Medrano-ortega FJ, et al. Historical perspective on Pneumo-cystis carinii infection. Protist. 2002; 153:303-10.

2. Edman JC, Kovacs JA, Masur H, Santi dV, Elwood HJ, Sogin Ml. Ribosomal RnA sequence shows Pneumocystis carinii to be a member of the fungi. nature. 1988; 334:519-22.

3. Stringer Sl, Stringer JR, Blaser MA, Walzer Pd, Cushion MT. Pneumocystis carinii: sequence from ribo-somal RnA implies a close relationship with fungi. Exp Parasitol. 1989; 68:450-61.

4. Sinclair K, Wakefield AE, Banerji S, Hopkin JM. Pneumocystis carinii organisms derived from rat and human hosts are genetically distinct. Mol Biochem Parasitol. 1991; 45:183-4.

5. Wakefield AE. Genetic heterogeneity in Pneumocystis carinii: an introduction. FEMS Immunol Med Mi-crobiol. 1998; 22:5-13.

6. Aliouat EM, Mazars E, dei-Cas E, delcourt P, Billaut P, Camus d. Pneumocystis cross infection expe-riments using SCID mice and nude rats as recipient host, showed strong host-species specificity. J Eukaryot Microbiol. 1994; 41:71S.

7. gigliotti F, Harmsen Ag, Haidaris Cg, Haidaris PJ. Pneumocystis carinii is not universally transmissible between mammalian species. Infect Immun. 1993; 61:2886-90.

8. Stringer JR, Cushion MT, Wakefield AE. New nomenclature for the genus Pneumocystis. Proceedings of the Seventh International Workshops on opportunistic Protists. J Eukaryot Microbiol. 2001; Suppl:184s-189s.

9. Stringer JR, Beard CB, Miller RF, Wakefield AE. A new name (Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystis from humans. Emerg Infect dis. 2002; 8:891-6.

10. Thomas CF Jr, limper AH. Current insights into the biology and pathogenesis of Pneumocystis pneumo-nia. nat Rev Microbiol. 2007; 5:298-308.

11. Vargas Sl, Hughes WT, Santolaya ME, et al. Search for primary infection by Pneumocystis carinii in a cohort of normal, healthy infants. Clin Infect dis. 2001; 32:855-61.

12. Respaldiza n, Medrano FJ, Medrano AC, et al. High seroprevalence of Pneumocystis infection in Spanish children. Clin Microbiol Infect. 2004; 10:1029-31.

13. Medrano FJ, Montes-Cano M, Conde M, et al. Pneumocystis jirovecii in general population. Emerg Infect dis. 2005; 11:245-50.

14. nevez g, Raccurt C, Jounieaux V, dei-Cas E, Mazars E. Pneumocystosis versus pulmonary Pneumocystis carinii colonization in HIV-negative and HIV-positive patients. AIdS. 1999; 13:535-56.

15. Keely SP, Stringer JR, Baughman RP, linke MJ, Walzer Pd, Smulian Ag. genetic variation among Pneu-mocystis carinii hominis isolates in recurrent pneumocystosis. J Infect dis. 1995; 172:595-8.

16. Keely SP, Stringer JR. Sequences of Pneumocystis carinii s.f. hominis strains associated with recurrent pneumonia vary at multiple loci. J Clin Microbiol. 1997; 35:2745-7.

17. Chaves JP, david S, Wauters JP, Van Melle g, Francioli P. Transmission of Pneumocystis carinii from AIdS patients to other immunosuppressed patients: a cluster of Pneumocystis carinii pneumonia in a renal transplant recipient. AIdS. 1991; 5:927-32.

18. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK, et al. Prevention of opportunistic Infections Working group. 1995. USPHS/IdSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immu-nodeficiency virus. An overview. Clin Infect Dis. 21 Suppl 1:S12-S31.

19. limper AH, Hoyte JS, Standing JE. The role of alveolar macrophages in Pneumocystis carinii degradation and clearance from the lung. J Clin Invest. 1997; 99:2110-7.

Capítulo 11

195

20. Koziel H, Li X, Armstrong MY, Richards FF, Rose RM. Alveolar macrophages from human immunodefi-ciency virus-infected persons demonstrate impaired oxidative burst response to Pneumocystis carinii in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 23:452-9.

21. limper AH, offord KP, Smith TF, Martin WJ. Pneumocystis carinii pneumonia. differences in lung para-site number and inflammation in patients with and without AIDS. Am Rev Respir Dis. 1989; 140:1204-9.

22. d’Angelo E, Calderini E, Robatto FM, et al. lung and chest wall mechanics in patients with acquired immunodeficiency syndrome and severe Pneumocystis carinii pneumonia. Eur Respir J. 1997; 10:2343-50.

23. Hoffman Agd, lawrence Mg, ognibene FP, et al. Reduction of pulmonary surfactant in patients with human immunodeficiency virus and Pneumocystis carinii pneumonia. Chest. 1992; 102:1730-6.

24. Phair J, Muñoz A, detels R, Kaslow R, Rinaldo C, Saah A. The risk of Pneumocystis carinii pneumonia among men infected with human immunodeficiency virus type 1. Multicenter AIDS Cohort Study Group. N Engl J Med. 1990; 322:161-5.

25. Smith dK, neal JJ, Holmberg Sd, et al. Idiopathic Cd4+ T-lymphocytopenia Task Force. Unexplained opportunistic infections and Cd4+ T-lymphocytopenia without HIV infection. n Engl J Med. 1993; 328:373-9.

26. Kulke MH, Vance EA. Pneumocystis carinii pneumonia in patients receiving chemotherapy for breast cancer. Clin Infect dis. 1997; 25:215-8.

27. Mansharamani ng, Balachandran d, Vernofsky I, et al. Peripheral blood Cd4 T lymphocyte counts du-ring Pneumocystis carinii pneumonia in immunocompromised patients without HIV infection. Chest. 2000; 118:712-20.

28. Walzer Pd. Immunological features of Pneumocystis carinii infection in humans. Clin diagn lab Immu-nol. 1999; 6:149-55.

29. Gigliotti F, Hughes WT. Passive immunoprophylaxis with specific monoclonal antibody confers partial protection against Pneumocystis carinii pneumonitis in animal models. J Clin Invest. 1988; 81:1666-8.

30. gigliotti F, Haidaris Cg, Wright TW, Harmsen Ag. Passive intranasal monoclonal antibody prophylaxis against murine Pneumocystis carinii pneumonia. Infect Immun. 2002; 70:1069-74.

31. Bartlett MS, Angus WC, Shaw MM, et al. Antibody to Pneumocystis carinii protects rats and mice from developing pneumonia. Clin diagn lab Immun. 1998; 5:74-7.

32. Peglow Sl, Smulian Ag, linke MJ, et al. Serologic responses to Pneumocystis carinii antigens in health and disease. J Infect dis. 1990; 161:296-306.

33. Elvin K, Bjorkman A, Heurlin n, et al. Seroreactivity to Pneumocystis carinii in patients with AIdS versus other immunosuppressed patients. Scand J Infect dis. 1994; 26:33-40.

34. laursen Al, Andersen Pl. low levels of Igg antibodies against Pneumocystis carinii among HIV-infected patients. Scand J Infect dis. 1998; 30:495-9.

35. lundgren B, lundgren Jd, nielsen T, et al. Antibody responses to a major Pneumocystis carinii antigen in human immunodeficiency virus-infected patients with and without P. carinii pneumonia. J Infect dis. 1992; 165:1151-5.

36. daly K, Tanka R, linke MJ, et al. Serologic responses to epitopes of the major surface glycoprotein of Pneumocystis jirovecii differ in human immunodeficiency virus-infected and uninfected persons. J Infect Dis. 2002; 186:644-51.

37. laursen Al, Jensen Bn, Andersen Pl. local antibodies against Pneumocystis carinii in bronchoalveolar lavage fluid. Eur Respir J. 1994; 7:679-85.

38. Jalil A, Moja C, lambert M, et al. decreased production of local immunoglobulin A to Pneumocystis ca-rinii in bronchoalveolar lavage fluid of human immunodeficiency virus-positive patients. Infect Immun. 2000; 68:1054-60.


196

39. Hopewell PC. Pneumocystis carinii pneumonia: diagnosis.J Infect dis. 1988; 157:1115-9.

40. davey RT Jr, Masur H. Recent advances in the diagnosis, treatment, and prevention of Pneumocystis cari-nii pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:499-504.

41. Curtis JR, Yarnold PR, Schwartz dn, Weinstein RA, Bennett Cl. Improvements in outcomes of acute respiratory failure for patients with human immunodeficiency virus-related Pneumocystis carinii pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162:393-8.

42. Thomas CF Jr, limper AH. Pneumocystis pneumonia. n Engl J Med. 2004; 350:2487-98.

43. Ahmad H, Mehta nJ, Manikal VM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in pregnancy. Chest. 2001; 120:666-71.

44. Tumbarello M, Tacconelli E, Pirronti T, Cauda R, ortona l. Pneumothorax in HIV-infected patients: role of Pneumocystis carinii pneumonia and pulmonary tuberculosis. Eur Respir J. 1997; 10:1332-5.

45. Afessa B. Pleural effusion and pneumothorax in hospitalized patients with HIV infection: the Pulmonary Complications, ICU support, and Prognostic Factors of Hospitalized Patients with HIV (PIP) Study. Chest. 2000; 117:1031-7.

46. ng Vl, Yajko dM, Hadley WK. Extrapulmonary pneumocystosis. Clin Microbiol Rev. 1997; 10:401-18.

47. Afessa B, Green W, Chiao J, et al. Pulmonary complications of HIV infection: Autopsy findings. Chest. 1998; 113:1225-9.

48. northfelt dW, Clement MJ, Safrin S. Extrapulmonary pneumocystosis: clinical features in human immu-nodeficiency virus infection. Medicine (Baltimore). 1990; 69:392-8.

49. dieterich dT, lew EA, Bacon dJ, Pearlman KI, Scholes JV. gastrointestinal pneumocystosis in HIV-in-fected patients on aerosolized pentamidine: report of five cases and literature review. Am J Gastroenterol. 1992; 87:1763-70.

50. Sha BE, Benson CA, deutsch T, et al. Pneumocystis carinii choroiditis in patients with AIdS: clinical features, response to therapy, and outcome. J Acquir Immune Defic Syndr. 1992; 5:1051-8.

51. Bellomo AR, Perlman dC, Kaminsky dl, Brettholz EM, Sarlin Jg. Pneumocystis colitis in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Gastroenterol. 1992; 87:759-61.

52. guttler R, Singer PA, Axline Sg, greaves TS, Mcgill JJ. Pneumocystis carinii thyroiditis. Report of three cases and review of the literature. Arch Intern Med. 1993; 153:393-6.

53. Jayes Rl, Kamerow Hn, Hasselquist SM, delaney Md, Parenti dM. disseminated pneumocystosis pre-senting as a pleural effusion. Chest. 1993; 103:306-8.

54. Peiró-Cabrera g, lerma-Puertas E, Esteva de llobet E, de las Heras-durán P, Muñoz-Anatol P, Carreras-Marcer A. Cytologic diagnosis of extrapulmonary Pneumocystis carinii infection in pleural and ascitic fluid. Report of a case in a patient with the acquired immunodeficiency syndrome. Acta Cytol. 1994; 38:608-10.

55. Ellison E, Yuen SY, lawson l, Chan nH. Fine-needle aspiration diagnosis of extrapulmonary Pneumocystis carinii lymphadenitis in a human immunodeficiency virus positive patient. Diagn Cytopathol. 1995; 12:251-3.

56. Yoshida EM, Filipenko d, Phillips P, Montaner JS, Whittaker JS. AIdS-related extrapulmonary Pneumo-cystis carinii infection presenting as a solitary rectal ulcer. Can J gastroenterol. 1996; 10:401-4.

57. Villanueva Jl, Cordero E, Caballero-granado FJ, Regordan C, Becerril B, Pachón J. Pneumocystis carinii meningoradiculitis in a patient with AIdS. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 1997; 16:940-2.

58. Bartlett JA, Hulette C. Central nervous system pneumocystosis in a patient with AIdS. Clin Infect dis. 1997; 25:82-5.

59. Harvey CJ, Rockall Ag, lees WR, Miller RF. Splenic pneumocystosis in AIdS: unusual ultrasound appea-rances. Int J STd AIdS. 1997; 8:342-4.

Capítulo 11

197

60. Sarmento e Castro R, Vasconcelos o, Carneiro F, Rocha-Marques A. Hepatic pneumocystosis without concomitant PCP in a patient with AIdS. J Infect. 1997; 34:257-9.

61. Bundow DL, Aboulafia DM. Skin involvement with Pneumocystis despite dapsone prophylaxis: a rare cause of skin nodules in a patient with AIdS. Am J Med Sci. 1997; 313:182-6.

62. Kinchen K, Kinchen TH, Inglesby T Jr. Pneumocystis carinii infection of the small intestine. J natl Med Assoc. 1998; 90:625-7.

63. Manfredi R, Salfi N, Pasquinelli G, Chiodo F. Lymph node dissemination of a serious Pneumocystis carinii respiratory infection in AIdS: histopathological and ultrastructural aspects. Pathologica. 1998; 90:383-7.

64. Haramati lB, Jenny-Avital ER. Approach to the diagnosis of pulmonary disease in patients infected with the human immunodeficiency virus. J Thorac Imaging. 1998; 13:247-60.

65. goodman PC. Pneumocystis carinii pneumonia. J Thorac Imaging. 1991; 6:16-21.

66. Praz Jo, lorenzi P, Chevrolet JC. Pneumocystis carinii pneumonia and acquired immunodeficiency syn-drome: an atypical presentation with lung cavitations. Eur Respir J. 1990; 3:1221-3.

67. gruden JF, Huang l, Turner J, et al. High-resolution CT in the evaluation of clinically suspected Pneumo-cystis carinii pneumonia in AIDS patients with normal, equivocal, or nonspecific radiographic findings. AJR Am J Roentgenol. 1997; 169:967-75.

68. Hidalgo A, Falcó V, Mauleón S, et al. Accuracy of high-resolution CT in distinguishing between Pneu-mocystis carinii pneumonia and non- Pneumocystis carinii pneumonia in AIdS patients. Eur Radiol. 2003; 13:1179-84.

69. Boldt MJ, Bai TR. Utility of lactate dehydrogenase vs radiographic severity in the differential diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia. Chest. 1997; 111:1187-92.

70. The national Institutes of Health-University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjunctive Therapy for Pneumocystis carinii Pneumonia. Consensus statement on the use of corticosteroids as adjuncti-ve therapy for Pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1990; 323:1500-4.

71. Vanhems P, Toma E. Evaluation of a prognostic score. Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients. Chest. 1995; 107:107-12.

72. Walker J, Conner g, Ho J, Hunt C, Pickering l. giemsa staining for cysts and trophozoites of Pneumocys-tis carinii. J Clin Pathol. 1989; 42:432-4.

73. Kovacs, JA, ng, Vl, Masur, H, et al. diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia: improved detection in sputum with use of monoclonal antibodies. n Engl J Med. 1988; 318:589-93.

74. Huang l, Hecht FM, Stansell Jd, et al. Suspected Pneumocystis carinii pneumonia with a negative indu-ced sputum examination. Is early bronchoscopy useful? Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151:1866-71.

75. Cruciani M, Marcati P, Malena M, Bosco o, Serpelloni g, Mengoli C. Meta-analysis of diagnostic proce-dures for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected patients. Eur Respir J. 2002; 20:982-99.

76. gracia Jd, Miravitlles M, Mayordomo C, et al. Empiric treatments impair the diagnostic yield of BAl in HIV-positive patients. Chest. 1997; 111:1180-6.

77. Teuscher AU, opravil M, Theiler R, et al. Predictive value of bronchoalveolar lavage in excluding a diag-nosis of Pneumocystis carinii pneumonia during prophylaxis with aerosolized pentamidine. Clin Infect dis. 1993; 16:519-22.

78. Cadranel J, gillet-Juvin K, Antoine M, et al. Site-directed bronchoalveolar lavage and transbronchial biop-sy in HIV-infected patients with pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:1103-6.

79. Kroe dM, Kirsch CM, Jensen WA. diagnostic strategies for Pneumocystis carinii pneumonia. Semin Respir Infect. 1997; 12:70-8.


198

80. Metersky Ml, Aslenzadeh J, Stelmach P. A comparison of induced and expectorated sputum for the diag-nosis of Pneumocystis carinii pneumonia. Chest. 1998; 113:1555-9.

81. Bower M, Barton SE, Nelson MR, et al. The significance of the detection of cytomegalovirus in the bron-choalveolar lavage fluid in AIDS patients with pneumonia. AIDS. 1990; 4:317-20.

82. Miles PR, Baughman RP, Linnemann CC Jr. Cytomegalovirus in the bronchoalveolar lavage fluid of pa-tients with AIdS. Chest. 1990; 97:1072-6.

83. Bozzette SA, Arcia J, Bartok AE, et al. Impact of Pneumocystis carinii and cytomegalovirus on the course and outcome of atypical pneumonia in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis. 1992; 165:93-8.

84. Hayner CE, Baughman RP, linnemann CC Jr, dohn Mn. The relationship between cytomegalovirus re-trieved by BAl lavage and mortality in patients with HIV. Chest. 1995; 107:735-40.

85. Mann M, Shelhamer JH, Masur H, et al. lack of clinical utility of bronchoalveolar lavage cultures for cytomegalovirus in HIV infection. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 155:1723-8.

86. Helweg-Larsen J, Jensen JS, Benfield T, Svendsen UG, Lundgren JD, Lundgren B. Diagnostic use of PCR for detection of Pneumocystis carinii in oral wash samples. J Clin Microbiol. 1998; 36:2068-72.

87. Torres J, goldman M, Wheat lJ, et al. diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia in human immuno-deficiency virus-infected patients with polymerase chain reaction: a blinded comparison to standard methods. Clin Infect dis. 2000; 30:141-5.

88. Hughes W, leoung g, Kramer F, et al. Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprim-sulfame-thoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIdS. n Engl J Med. 1993; 328:1521-7.

89. Podzamczer d, Arribas JR, Mallolas J, et al. Recomendaciones del grupo de Estudio del Sida (gESIdA)/Plan nacional sobre el Sida. Tratamiento de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en la era del tratamiento antirretrovírico de gran activi-dad. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2001; 19:376-92.

90. Treating opportunistic Infections Among HIV-Infected Adults and Adolescents Recommendations from CdC, the national Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious diseases Society of Ame-rica. MMWR. 2004; 53 (RR-15):1-120.

91. Chin TW, Vandenbroucke A, Fong IW. Pharmacokinetics of trimethoprim-sulfamethoxazole in critically ill and non-critically ill AIdS patients. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:28-33.

92. Klepser ME, Zhu Z, nicolau dP, et al. oral absorption of trimethoprim-sulfamethoxazole in patients with AIdS. Pharmacotherapy. 1996; 16:656-62.

93. Safrin S, lee Bl, Sande MA. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumo-cystis carinii pneumonia in AIdS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect dis. 1994; 170:912-7.

94. nunn PP, Allistone JC. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. Implication of folinic acid. Chest. 1984; 86:149-50.

95. Razavi B, lund B, Allen Bl, Schlesinger l. Failure of trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia with concurrent leucovorin use. Infection. 2002; 30:41-2.

96. d’Antonio Rg, Johnson dB, Winn RE, van dellen AF, Evans ME. Effect of folinic acid on the capacity of trimethoprim-sulfamethoxazole to prevent and treat Pneumocystis carinii pneumonia in rats. Antimicrob Agents Chemother. 1986; 29:327-9.

97. Wharton JM, Coleman dl, Wofsy CB, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine for Pneu-mocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A prospective randomized trial. Ann Intern Med. 1986; 105:37-44.

Capítulo 11

199

98. Sattler FR, Cowan R, nielsen dM, Ruskin J. Trimethoprim-sulfamethoxazole compared with pentamidine for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A prospective, noncrossover study. Ann Intern Med. 1988; 109:280-7.

99. Klein nC, duncanson FP, lenox TH, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus pentamidine for Pneu-mocystis carinii pneumonia in AIdS patients: results of a large prospective randomized treatment trial. AIdS. 1992; 6:301-5.

100. Medina I, Mills J, leoung, et al. oral therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immu-nodeficiency syndrome. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus trimethoprim-dapsone. N Engl J Med. 1990; 323:776-82.

101. Black JR, Feinberg J, Murphy Rl, et al. Clindamycin and primaquine therapy for mild-to-moderate epi-sodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIdS. Clin Infect dis. 1994; 18:905-13.

102. Toma E, Thorne A, Singer J, et al. Clindamycin with primaquine vs. trimethoprim-sulfamethoxazole the-rapy for mild and moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIdS: a multicenter, double-blind, randomized trial. Clin Infect dis. 1998; 27:524-30.

103. Smego RA Jr., nagar S, Maloba B, Propara M. A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis cari-nii pneumonia. Arch Intern Med. 2001; 161:1529-33.

104. nielsen Tl, Eeftinck Schattenkerk JK, et al. Adjunctive corticosteroid therapy for Pneumocystis carinii pneumo-nia in AIDS: a randomized European multicenter open label study. J Acquir Immune Defic Syndr. 1992; 5:726-31.

105. Bozzette SA, Sattler FR, Chiu J, et al. A controlled trial of early adjunctive treatment with corticoste-roids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1990; 323:1451-7.

106. national Institutes of Health University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjunctive The-rapy for Pneumocystis Pneumonia. Consensus statement on the use of corticosteroids as adjunctive therapy for Pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1990; 323:1500-4.

107. gagnon S, Boota AM, Fischl MA, Baier H, Kirksey oW, la Voie l. Corticosteroids as adjunctive therapy for severe Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. A double-blind, pla-cebo-controlled trial. n Engl J Med. 1990; 323:1444-50.

108. Montaner JS, lawson lM, levitt n, Belzberg A, Schechter MT, Ruedy J. Corticosteroids prevent early deterioration in patients with moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunode-ficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med. 1990; 113:14-20.

109. gallant JE, Chaisson RE, Moore Rd. The effect of adjunctive corticosteroids for the treatment of Pneumo-cystis carinii pneumonia on mortality and subsequent complications. Chest. 1998; 114:1258-63.

110. Briel M, Bucher HC, Boscacci R, Furrer H. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumo-nia in patients with HIV-infection. Cochrane database Syst Rev. 2006; 3:Cd006150.

111. Wachter RM, luce JM, Turner J, Volberding P, Hopewell PC. Intensive care of patients with the acqui-red immunodeficiency syndrome. Outcome and changing patterns of utilization. Am Rev Respir Dis. 1986; 134:891-6.

112. Wachter RM, luce JM, Turner J, Volberding P, Hopewell PC. Intensive care of patients with the acqui-red immunodeficiency syndrome. Outcome and changing patterns of utilization. Am Rev Respir Dis. 1986; 134:891-6.

113. Rosen MJ, Clayton K, Schneider RF, et al. Intensive care of patients with HIV infection: utilization, critical illnesses, and outcomes. Pulmonary Complications of HIV Infection Study group. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:67-71.

114. Miller RF, Allen E, Copas A, Singer M, Edwards Sg. Improved survival for HIV infected patients with severe Pneumocystis jirovecii pneumonia is independent of highly active antiretroviral therapy. Thorax. 2006; 61:716-21.


200

115. davaro RE, Thirumalai A. life-Threatening Complications of HIV Infection. J Intensive Care Med. 2007; 22:73-81.

116. Helweg-Larsen J, Benfield TL, Eugen-Olsen J, Lundgren JD, Lundgren B. Effects of mutations in Pneu-mocystis carinii dihydropteroate synthase gene on outcome of AIdS-associated P. carinii pneumonia. lancet. 1999; 354:1347-51.

117. navin TR, Beard CB, Huang l, et al. Effect of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase gene on outcome of P. carinii pneumonia in patients with HIV-1: a prospective study. lancet. 2001; 358:545-9.

118. Visconti E, ortona E, Mencarini P, et al. Mutations in dihydropteroate synthase gene of Pneumocystis carinii in HIV patients with Pneumocystis carinii pneumonia. Int J Antimicrob Agents. 2001; 18:547-51.

119. Crothers K, Beard CB, Turner J, et al. Severity and outcome of HIV-associated Pneumocystis pneumonia containing Pneumocystis jirovecii dihydropteroate synthase gene mutations. AIdS. 2005; 19:801-5.

120. Valerio A, Tronconi E, Mazza F, et al. genotyping of Pneumocystis jiroveci pneumonia in Italian AIdS patients. Clinical outcome is influenced by dihydropteroate synthase and not by internal transcribed spacer genotype. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 45:521-8.

121. Phair J, Muñoz A, detels R, Kaslow R, Rinaldo C, Saah A. The risk of Pneumocystis carinii pneumonia among men infected with human immunodeficiency virus type 1. Multicenter AIDS Cohort Study Group. N Engl J Med. 1990; 322:161-5.

122. Bacellar H, Muñoz A, Hoover dR, et al. Incidence of clinical AIdS conditions in a cohort of homosexual men with Cd4+ cell counts < 100/mm3. Multicenter AIdS Cohort Study. J Infect dis. 1994; 170:1284-7.

123. Kaplan JE, Masur H, Holmes KK; USPHS; Infectious disease Society of America. guidelines for preven-ting opportunistic infections among HIV-infected persons-2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2002; 51(RR-8):1-52.

124. Berenguer J, laguna F, lópez-Aldeguer J, et al. Prevención de las infecciones oportunistas en pacientes adultos y adolescentes infectados por el VIH. Recomendaciones de gESIdA/Plan nacional sobre el Sida. En-ferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:160-76.

125. Furrer H, Egger M, opravil M, et al. discontinuation of primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected adults treated with combination antiretroviral therapy. Swiss HIV Cohort Study. n Engl J Med. 1999; 340:1301-6.

126. ledergerber B, Mocroft A, Reiss P, et al. discontinuation of secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who have a response to antiretroviral therapy. Eight European Study groups. n Engl J Med. 2001; 344:168-74.

127. lópez Bernaldo de Quirós JC, Miró JM, Peña JM, et al. A randomized trial of the discontinuation of prima-ry and secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia after highly active antiretroviral therapy in patients with HIV infection. grupo de Estudio del SIdA 04/98. n Engl J Med. 2001; 344:159-67.

128. Koletar Sl, Heald AE, Finkelstein d, et al. A prospective study of discontinuing primary and secondary Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis after Cd4 cell count increase to > 200 x 106 /l. AIdS. 2001; 15:1509-15.

129. Trikalinos TA, Ioannidis JP. discontinuation of Pneumocystis carinii prophylaxis in patients infected with human immunodeficiency virus: a meta-analysis and decision analysis. Clin Infect Dis. 2001; 33:1901-9.

130. Keely SP, Stringer JR, Baughman RP, et al. genetic variation among Pneumocystis carinii hominis isolates in recurrent pneumocystosis. J Infect dis. 1995; 172:595-98.

131. Kaplan JE, Hanson dl, navin TR, Jones Jl. Risk factors for primary Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected adolescents and adults in the United States: Reassessment of indica-tions for chemoprophylaxis. J Infect dis. 1998; 178:1126-32.

Capítulo 11

201

132. Podzamczer d, Santín M, Jiménez J, Casanova A, Bolao F, gudiol gR. Thrice-weekly cotrimoxazole is better than weekly dapsone-pyrimethamine for the primary prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients. AIdS. 1993; 7:501-6.

133. El-Sadr WM, luskin-Hawk R, Yurik TM, et al. A randomized trial of daily and thrice-weekly trimetho-prim-sulfamethoxazole for the prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in human immunodeficiency virus-infected persons. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIdS (CPCRA). Clin Infect dis. 1999; 29:775-83.

134. Kalanadhabhatta V, Muppidi d, Sahni H, Robles A, Kramer M. Successful oral desensitization to trime-thoprim-sulfamethoxazole in acquired immune deficiency syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996; 77:394-400.

135. nguyen MT, Weiss PJ, Wallace MR. Two-day oral desensitization to trimethoprim-sulfamethoxazole in HIV-infected patients. AIdS. 1995; 9:573-5.

136. gluckstein d, Ruskin J. Rapid oral desensitization to trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ): use in prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIdS who were previously intolerant to TMP-SMZ. Clin Infect dis. 1995; 20:849-53.

137. leoung gS, Stanford JF, giordano MF, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) dose escala-tion versus direct rechallenge for Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis in human immunodeficiency virus-infected patients with previous adverse reaction to TMP-SMZ. J Infect dis. 2001; 184:992-7.

138. Hirschel B, lazzarin A, Chopard P, et al. A controlled study of inhaled pentamidine for primary prevention of Pneumocystis carinii pneumonia. n Engl J Med. 1991; 324:1079-83.

139. Schneider MM, Hoepelman AI, Eeftinck Schattenkerk JK, et al. A controlled trial of aerosolized penta-midine or trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. The Dutch AIDS Treatment Group. N Engl J Med. 1992; 327:1836-41.

140. Blum Rn, Miller lA, gaggini lC, Cohn dl. Comparative trial of dapsone versus trimethoprim/sulfame-thoxazole for primary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia. J Acquir Immune Defic Syndr. 1992; 5:341-7.

141. Mallolas J, Zamora l, gatell JM, et al. Primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia: A rando-mized trial comparing cotrimoxazole, aerosolized pentamidine and dapsone plus pyrimethamine. AIdS. 1993; 7:59-64.

142. Hardy Wd, Feinberg J, Finkelstein dM, et al. A controlled trial of trimethoprim-sulfamethoxazole or aero-solized pentamidine for secondary prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. AIDS Clinical Trials Group Protocol 021. N Engl J Med. 1992; 327:1842-8.

143. Theus SA, Smulian Ag, Steele P, linke MJ, Walzer Pd. Immunization with the major surface glycoprotein of Pneumocystis carinii elicits a protective response. Vaccine. 1998; 16:1149-57.

144. Smulian Ag, Sullivan dW, Theus SA. Immunization with recombinant Pneumocystis carinii p55 antigen provides partial protection against infection: characterization of epitope recognition associated with immuniza-tion. Microbes Infect. 2000; 2:127-36.

145. deepe gS Jr. Preventative and therapeutic vaccines for fungal infections: from concept to implementation. Expert Rev Vaccines. 2004; 3:701-9.

146. Sehulster l, Chinn RY; CdC; HICPAC. guidelines for environmental infection control in health-care facilities. Recommendations of CdC and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HI-CPAC). MMWR Recomm Rep. 2003; 52 (RR-10):1-42.

147. Kuramochi T, Hioki K, Ito M. Pneumocystis carinii cysts are susceptible to inactivation by chemical dis-infectants. Exp Anim. 1997; 46:241-5.

Capítulo 12

203

1. IntRoDuccIón

Actualmente se dispone de cinco familias de antifún-gicos útiles para el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas. Se trata de los polienos, los azoles, las equi-nocandinas, las alilaminas y la flucitosina. En el presen-te capítulo se describen los principales componentes de cada grupo de acuerdo con el siguiente esquema: en primer lugar se comentan los aspectos comunes a los miembros de cada familia, como son el mecanismo de acción, los mecanismos de resistencia, el parámetro far-macodinámico que se correlaciona con la eficacia y el efecto de las posibles asociaciones de los distintos anti-fúngicos. A continuación se exponen las características de los principales miembros de la familia incluyendo el espectro de actividad antifúngica, los parámetros farma-cocinéticos, la dosis habitual y en caso de fracaso renal o hepático y por último se mencionan los efectos secun-darios y las posibles interacciones con otros fármacos.

2. PolIEnos

la familia de los polienos incluye a la anfotericina B con sus diferentes formulaciones y la nistatina. Esta últi-

ma solo se emplea por vía tópica y no se describe en este capítulo. Estructuralmente los polienos son macrólidos con una configuración anfipática; es decir, con una por-ción de la molécula polar y por tanto hidrofílica y otra apolar, hidrofóbica. En presencia de agua las moléculas de anfotericina B tienden a agruparse en oligómeros de 6-8 moléculas, con la porción hidrofílica dirigida hacia el centro, formando un cilindro de unos 7-10 angstroms de radio. Con esta disposición espacial se insertan en la membrana citoplasmática del hongo, aprovechando la afinidad de la superficie externa, hidrofóbica, por las moléculas de ergosterol. El resultado es la formación de poros acuosos por los que el hongo pierde K+ y otros iones mono y divalentes e incorpora H+, con la consi-guiente desaparición del gradiente de pH y del potencial eléctrico de membrana (1). la membrana del citoplasma de los hongos contiene ergosterol en lugar del colesterol presente en las células del hombre. Si bien la afinidad de anfotericina por el colesterol es sensiblemente menor que la que muestra por el ergosterol, explica parte de los efectos tóxicos de estos compuestos.

El desarrollo de resistencia en hongos previamen-te sensibles es muy raro, excepto en C. lusitaniae, y se asocia a mutaciones que originan la sustitución del

capítulo 12

GUÍA pRÁcTicA de AnTiFÚnGicOS

José Mensa Pueyo y José Antonio Martínez


204

ergosterol por otros esteroles (episterol, fecosterol) o a cambios fenotípicos de naturaleza desconocida. la asociación con un azol o con terbinafina suele ser indi-ferente. Sin embargo, si la administración del azol o la terbinafina precede en varias horas a la administración de anfotericina el resultado puede ser el antagonismo de la actividad de ésta como consecuencia de la dis-minución del contenido de ergosterol de la membrana. las asociaciones de anfotericina con una equinocan-dina o con 5-flucitosina son sinérgicas o indiferentes pero no antagónicas (2,3).

los polienos tienen una actividad fungicida directa-mente proporcional a su concentración en el medio y un efecto post-antifúngico prolongado (4,5). Con anfoterici-na B desoxicolato se alcanza la actividad máxima a partir de una concentración 2-4 veces superior a la CMI (6,7), en tanto que con la formulación liposomal, menos activa, se requieren valores 40 veces mayores que la CMI.

la anfotericina B es relativamente insoluble en agua. Actualmente en España disponemos de tres for-mulaciones para administración intravenosa (anfoteri-cina B desoxicolato, Abelcet® y Ambisome®), que se diferencian considerablemente en el comportamiento farmacocinético y en el índice terapéutico y se descri-ben a continuación.

2.1. Anfotericina B desoxicolato

la anfotericina B combinada con desoxicolato (sal biliar) cuando se reconstituye con suero glucosado o agua forma una dispersión micelar apta para su admi-nistración intravenosa. Precipita con suero fisiológico y con cualquier solución que contenga electrolitos (debe evitarse la mezcla con otros fármacos); antes de heparinizar una vía en la que haya restos de anfoteri-cina B debe infundirse suero glucosado para limpiarla (riesgo de precipitación con na).

2.1.1. Espectro

El espectro de acción abarca a hongos levaduriformes como especies de Candida incluyendo C. albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis. C. krusei y C. glabarata son

menos sensibles y C. lusitaniae y C. guillermondii pue-den ser resistentes. otros hongos levaduriformes sensibles son Cryptococcus neoformans y Rhodotorula y en menor grado Trichosporon spp. y Malassezia furfur. Entre los hongos filamentosos sensibles a anfotericina destacan As-pergillus (excepto A. terreus y algunas cepas de A. flavus), algunos agentes de la feohifomicosis (Curvularia, Bipo-laris, Exserohilum, Alternaria), zigomicetos, Sporothrix schenckii y agentes de las micosis endémicas, Histoplas-ma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis. Son resistentes o escasamente sensibles Pseudallescheria boydii y otros agentes del micetoma (Madurella mycetomatis, Leptos-phaeria, Acremonium), Fusarium, Paecilomyces lilacin-us, Scopulariopsis, Scedosporium prolificans, agentes de la cromoblastomicosis (Cladosporium carrionii, Phia-lophora verrucosa) y los dermatofitos. No se han esta-blecido puntos de corte que se relacionen con la eficacia in vivo. Sin embargo, la probabilidad de fracaso es alta cuando la CMI es de 1 mg/l y a partir de una CMI de 2 mg/l el hongo debe considerarse resistente.

Anfotericina es asimismo activa frente a Leishmania, Plasmodium falciparum, Naegleria fowleri y Prototheca.

2.1.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (8,9)

Se emplea a dosis de 0,3 1,5 mg/kg (de peso corporal ideal)/día, iv. la dosis diaria se diluye en 500 ml de suero glucosado al 5% y se administra en cuatro horas (concentración final recomendada de 0,1 mg/mL, aun-que puede aumentarse hasta 0,25 mg/ml si la eventual sobrecarga de líquidos constituye un problema). la ad-ministración en perfusión continua, durante 24 horas, se tolera mejor, es menos nefrotóxica y mantiene la misma eficacia clínica (10). Si durante la infusión aparecen fie-bre, escalofríos u otros efectos secundarios, en las dosis siguientes puede administrarse paracetamol o mepe-ridina, media hora antes de la infusión. Si el paciente no recibe tratamiento con corticoides pueden añadirse 25-50 mg de hidrocortisona, a ser posible, solo durante los primeros 3-5 días. ninguna de estas medidas es to-talmente eficaz. En caso de que deba emplearse una vía periférica puede añadirse 1.000 UI de heparina al frasco de infusión, para disminuir la incidencia de flebitis.

Capítulo 12

205

Por vía intratecal, intracisternal o intraventricular (reservorio de omaya) pueden emplearse dosis de 0,2 0,5 mg/48 72 horas; intraarticular 5 15 mg; irrigación vesical 50 mg/l/8 horas (instilar a través de una sonda y mantenerla cerrada durante 30 min); intravítrea 0,01 mg/0,1ml; intraperitoneal 25 mg/48 horas; inahalada 10 mg/12 horas diluidos en 5 ml de agua estéril (utiliza-da en pautas de profilaxis de la aspergilosis pulmonar).

concentración máxima/valle: 1,5-2/0,2-0,5 mg/l con 50 mg iv. dosis superiores a 50 mg/día, en el adul-to, no aumentan la concentración plasmática, pero cierta evidencia clínica sugiere que dosis de 1-1,5 mg/kg/día pueden ser más eficaces en el tratamiento de micosis in-vasoras causadas por hongos moderadamente sensibles (Candida glabrata, C. krusei, Aspergillus, zigomicetos). Vida media: 24 horas. Area bajo la curva: 14 mg x h/l con 50 mg iv. fijación proteica: 95 % (unión a lipopro-teínas de baja densidad). Volumen de distribución: 4 l/kg. pKa: 5,5-10. metabolismo: degradación en los tejidos. no se conocen metabolitos. Eliminación: renal, < 10% de la dosis diaria; biliar 15%. Concentración en el líquido cefalorraquideo inferior al 5% de la concentra-ción sérica. Sin embargo, es eficaz para el tratamiento de la meningitis por Cryptococcus spp.

2.1.3. Dosis en situaciones especiales

Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis y diálisis peritoneal: se elimina menos del 5%. Insufi-ciencia hepática: sin cambios. Embarazo: probable-mente segura. Se acumula en la placenta y pasa a la sangre fetal, donde pueden persistir concentraciones activas hasta un mes después de interrumpido el tra-tamiento. Puede causar insuficiencia renal transitoria en el feto. Su empleo debe limitarse a situaciones de necesidad estricta. lactancia: contraindicada.

2.1.4. Efectos secundarios (11-15)

durante la infusión, cerca del 50% de pacientes pre-senta fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, cefalea y artro-mialgias; estas manifestaciones tienden a mejorar con la administración repetida del fármaco. Probable-mente se deben al estímulo de la producción de diversas

citocinas (TnF alfa, Il-1, Il-8, MIP-1beta) producido por la unión de anfotericina B con los receptores TlR-2 de células mononucleares (16). la infusión rápida (< 1 hora) puede causar hipotensión, bradicardia sinusal y, en pacientes con insuficencia renal, hipercaliemia en rela-ción con la liberación de potasio de los hematies. no es raro el desarrollo de tromboflebitis, especialmente si la administración se hace a través de una vía periférica.

Toxicidad renal debida a vasoconstricción de la ar-teriola aferente, con disminución del flujo y del filtrado glomerular, y a daño tubular. Elevación de la creatinina (25-50% de los pacientes tratados con dosis totales > 0,5 g), hipocaliemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal y raramente nefrocalcinosis. El aporte suplemen-tario de 70 150 mEq de Na diarios (0,5-1 L de suero fi-siológico antes de la administración de la anfotericina), puede disminuir la nefrotoxicidad. la administración de amiloride puede prevenir el desarrollo de hipocalie-mia. Ante un aumento de creatinina superior a 2 mg/l, es necesario suprimir temporalmente la administración de anfotericina. A partir de 7-10 días de tratamiento puede aparecer anemia normocítica normocrómica (mejora con la administración de eritropoyetina).

Raramente se producen reacciones alérgicas, disnea, hipoxemia, hipotermia, shock anafiláctico, insuficiencia hepática aguda, fibrilación ventricular, hipertensión arte-rial maligna, hipotensión o convulsiones. la administra-ción intratecal puede ocasionar meningitis, parestesias, dolor neurítico y mielopatía.

los pacientes que reciben tratamiento con anfote-ricina B desoxicolato, especialmente si se administran dosis superiores a 0,5 mg/kg/día, deben controlarse con mediciones de potasio, magnesio, bicarbonato y creati-nina en sangre, dos veces por semana y determinación semanal del hematocrito y la cifra de reticulocitos.

2.1.5. Interacción con otros fármacos

la administración de aminoglucósidos, ciclospo-rina, tacrolimus, AInEs, diuréticos, contraste iodado, pentamidina, foscarnet, cidofovir, cisplatino o arabinó-sido de citosina, potencia la nefrotoxicidad de la an-


206

fotericina. En los pacientes neutropénicos la adminis-tración simultánea con transfusiones de granulocitos puede causar leucostasis pulmonar.

2.2. Anfotericina B complejo lipídico (Abelcet®)

Anfotericina B integrada en estructuras fosfoli-pídicas con forma de cintas de 1.600-11.000 nm de longitud constituidas por dimiristoil-fosfatidilcolina:dimiristoil-fosfatidilglicerol.

2.2.1. Espectro

El mismo que anfotericina B desoxicolato.

2.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos

dosis de 3-5 mg/kg/día diluidos en suero glucosado (incompatible con solución salina). El volumen final recomendado para la infusión es de 500 ml de suero glucosado y se administra a un ritmo de 2,5 mg/kg/hora de anfotericina B. dosis de 3 mg/kg/día pueden ser apropiadas para tratar infecciones invasoras por C. albicans; en caso de localización del proceso en el sis-tema nervioso central o de estar implicadas especies de Candida diferentes de C. albicans u hongos filamento-sos, es preferible utilizar dosis de 5 mg/kg/día.

concentración máxima/valle: 1,7/0,7 mg/l con 5 mg/kg iv. Vida media: 170 horas. área bajo la curva: 17 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijación proteica: 95% (unión a albúmina y lipoproteínas de alta densidad). Volumen de distribución: 130 l/kg. metabolismo y eliminación: igual que anfotericina B desoxicolato. El complejo lipídico es fagocitado rápidamente por los ma-crófagos, desaparece del plasma y se acumula en el sis-tema retículo endotelial de hígado, bazo y pulmones. no difunde al lCR y la concentración en orina es inferior a la alcanzada con la formulación convencional.


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiáli-sis y diálisis peritoneal: se elimina menos del 5%. Insuficiencia hepática: sin cambios. Embarazo:

emplearlo si no existe otra alternativa. lactancia: contraindicada.

2.2.4. Efectos secundarios

Similares a los descritos con el empleo de anfoteri-cina B desoxicolato pero, en general, menos frecuentes (17). Las alteraciones relacionadas con la infusión (fiebre y escalofríos) se observan en el 10-20% de casos. la in-cidencia de nefrotoxicidad es significativamente inferior a la descrita con anfotericina B-desoxicolato y la insufi-ciencia renal inducida por esta última suele permanecer estable o mejorar cuando se sustituye por el complejo li-pídico, aun cuando se administren dosis superiores (17). Colestasis (elevación de FA y bilirrubina) que podría ser potenciada por la ciclosporina. la frecuencia y el grado de anemia son inferiores que los observados con el des-oxicolato, pero otros efectos adversos como la hipocalie-mia suelen tener una incidencia similar.


la interacción con fármacos potencialmente nefro-tóxicos es parecida, aunque algo menos frecuente, que la descritas con anfotericina B desoxicolato.

2.3. Anfotericina B liposomal (AmBisome®)

Anfotericina B integrada en liposomas de una sola capa, con carga negativa y 80-120 nm de diámetro, constituidos a base de fosfatidilcolina de soja hidroge-nada:colesterol:distearoil-fosfatidil-glicerol.

2.3.1. Espectro

El mismo que anfotericina B desoxicolato. Sin em-bargo, la actividad intrínseca es unas ocho veces infe-rior a la de aquélla (18).

2.3.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (19,20)

dosis de 3 5 mg/kg/día iv. Se reconstituye con agua estéril y posteriormente se diluye con la cantidad nece-saria de suero glucosado al 5% para obtener una con-centración final de 0,5 mg/mL. La dosis total prevista

Capítulo 12

207

se infunde por vía iv. en 30 60 minutos. En el trata-miento de la aspergilosis una dosis 10 mg/kg/día no aumenta la eficacia respecto a la dosis de 3 mg/kg/día y resulta más nefrotóxica (21). Cada vial del preparado liposómico contiene 900 mg de sacarosa.

concentración máxima/valle: 83/4 mg/l con 5 mg/kg iv. Vida media: 24 horas. área bajo la curva: 550 mg x h/l con 5 mg/kg iv. fijación proteica: 95 % (unión a las lipoproteínas de alta densidad). Volumen de distribución: 0,4 l/kg. metabolismo y elimina-ción: igual que anfotericina B-desoxicolato. los lipo-somas son fagocitados lentamente por los macrófagos y anfotericina B se acumula en el sistema retículo en-dotelial de hígado y bazo. Si bien no difunde al lCR la concentración en el parénquima cerebral es alta y el tratamiento con ambisome esteriliza antes el lCR que anfotericina B desoxicolato.


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis y diálisis peritoneal se elimina menos del 5%. Insuficien-cia hepática: sin cambios. Embarazo: emplearlo si no existe otra alternativa. lactancia: contraindicada.

2.3.4. Efectos secundarios (22)

Similares a los descritos con la anfotericina B des-oxicolato pero en general menos frecuentes. En torno al 10% de los pacientes presentan toxicidad aguda o nefro-toxicidad, que suelen ser leves; el desarrollo de flebitis y anemia es muy raro. La insuficiencia renal inducida por anfotericina B-desoxicolato suele permanecer esta-ble o mejorar cuando se sustituye aquélla por la forma liposómica, aún cuando se administren dosis superiores. Pueden observarse alteraciones de la función hepática, en particular de la FA (hasta en un 25% de los pacientes, especialmente en receptores de un trasplante hepático), y más raramente de bilirrubina y transaminasas (23). Hasta un 30% de los enfermos presentan hipocaliemia y se han descrito reacciones alérgicas, obnubilación, disnea, pancreatitis, fibrilación ventricular y reaccio-nes anafilácticas atribuibles al vehículo lipídico. Los pacientes que presentan toxicidad aguda con la forma

convencional suelen tolerar bien la liposómica. Alrede-dor de un 20% de pacientes presentan una o varias de las siguientes alteraciones en relación con la infusión: dolor torácico con disnea e hipoxia, dolor en el flanco, en abdomen o piernas, enrojecimiento, urticaria.

la menor toxicidad de las formulaciones lipídicas se ha atribuido a varios factores: 1) la existencia de me-nor cantidad de anfotericina B libre o unida a lipopro-teínas de baja densidad disminuye la toxicidad renal y el estímulo para la producción de citoquinas (24,25), 2) las fosfolipasas producidas por el hongo liberan la anfotericina B del lípido transportador, en el lugar de la infección, y 3) la afinidad de anfotericina por el lipo-soma es mayor que por el colesterol, pero menor que la afinidad por el ergosterol. En consecuencia, es posible que el liposoma transfiera selectivamente la anfoterici-na B al hongo.


Similares, pero algo menos frecuentes, que las des-critas con anfotericina B desoxicolato.

3. AzolEs

de acuerdo con el número de átomos de nitrógeno presentes en el anillo azólico, los azoles se clasifican en imidazoles y triazoles (2 ó 3 nitrógenos respectiva-mente). En este capítulo describiremos los compuestos que actualmente se emplean en el tratamiento de in-fecciones sistémicas, ketoconazol entre los imidazoles y fluconazol, voriconazol, itraconazol y posaconazol entre los triazoles.

El mecanismo de acción consiste en la inhibición de las enzimas fúngicas del sistema del citocromo P450, que catalizan la desmetilación del lanosterol, paso esencial en la síntesis del ergosterol. En el curso de varias generaciones, el ergosterol de la membrana disminuye progresivamente y es sustituido por estero-les intermedios. El resultado es un efecto fungistático frente a Candida y fungicida frente a Aspergillus, pero más lento que el observado con los polienos. no tienen efecto postantifúngico. El parámetro farmacodinámico


208

que se asocia con la actividad antifúngica es el cociente ABC24h/CMI. A partir de un valor de 20-25 se alcanza la máxima eficacia clínica (6,7).

El desarrollo de resistencia se debe fundamental-mente a uno de los dos mecanismos siguientes (26): 1) aumento de la expresión de mecanismos celulares de bombeo para la eliminación del azol que ha penetrado en la célula. las bombas de la familia de los facilitado-res mayores, codificadas por MDR-1 eliminan exclu-sivamente fluconazol. En cambio las bombas de tipo ABC (ATP binding cassette) codificadas por CDR-1 y 2 eliminan todos los azoles y la terbinafina. 2) alte-raciones de la 14 alfa demetilasa asociadas a su hiper-producción o a mutaciones que cambian su estructura terciaria y disminuyen la afinidad por el azol. La asociación de un azol con terbinafina (27,28) o con una equinocandina (29,30) in vitro puede ser sinér-gica o indiferente, pero no es antagónica. En cambio, el azol puede antagonizar a la anfotericina B si se ad-ministra varias horas ante que ésta (4,31).

3.1. fluconazol

Es un triazol de estructura química similar a la de voriconazol.

3.1.1. Espectro

Entre los hongos levaduriformes sensibles se encuen-tran Candida albicans y otras especies de Candida ex-cepto C. krusei y cerca del 30% de C. glabrata. Puede aparecer resistencia al fluconazol en C. albicans y C. dubliniensis hasta en el 15-30% de los pacientes con in-fección avanzada por el VIH, después de cursos repetidos de tratamiento o profilaxis prolongada. Otras levaduras sensibles son Cryptococcus neoformans, Trichosporon (alrededor del 50% de las cepas muestran sensibilidad intermedia, con CMI entre 10 y 20 mg/l) y Malassezia furfur. Los hongos filamentosos sensibles comprenden agentes de las micosis endémicas (Histoplasma capsu-latum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis); dermatofitos (Tricho-phyton, Microsporum, Epidermophyton); algunos agen-

tes del micetoma (Madurella mycetomatis) y algunos de la feohifomicosis (Curvularia). El resto es resistente in-cluyendo Aspergillus, Fusarium y zigomicetos. Punto de corte: hongos sensibles CMI 8 mg/l, sensibilidad dosis dependiente CMI 16-32 mg/l, resistentes CMI 64 mg/l.


Fluconazol se utiliza en un margen amplio de do-sis de 50-800 mg/día por vía oral (biodisponibilidad > 95%) o iv. la dosis de 50 mg/día sólo se recomienda para la candidiasis mucocutánea, la cistitis candidiásica y las dermatofitosis. El primer día de tratamiento pueden emplearse dosis de 300-400 mg/12 h, con objeto de al-canzar rápidamente el estado estacionario y, a continua-ción se sigue con dosis de 200 mg/12 h. las infecciones causadas por cepas con sensibilidad dosis dependiente pueden responder a dosis de 400 mg/12 h.

concentración máxima: 6 mg/l con 400 mg oral. Con dosis repetidas diarias se produce acumulación y una vez alcanzado el estado estacionario (4-5 días), las concen-traciones máximas son del orden de 4 mg/L/100 mg de flu-conazol administrado. Vida media: 30 horas. área bajo la curva: 350 mg x h/l con 400 mg oral. fijación proteica: 11%. Volumen de distribución: 0,7-1 l/kg. Metabolis-mo: hepático escaso (10%) en el CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19. Eliminación: renal, 70-80% en forma activa. Concentración en el lCR cercana al 70% de la sérica.


Insuficiencia renal: Filtrado glomerular (Fg) > 50: sin cambios. Fg 20-50: 400 mg/día. Fg < 20: 200 mg/día. Hemodiálisis: dializa en un 50%, administrar la do-sis total postdiálisis. Hemofiltración continua: sin cam-bios. Insuficiencia hepática: sin cambios. Embarazo: debe evitarse por ser teratogénico en animales de experi-mentación. En el hombre probablemente es seguro hasta dosis de 150 mg/día. lactancia: puede emplearse.


Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal); elevación de transaminasas

Capítulo 12

209

en cerca del 10% de casos (aunque se considera menos hepatotóxico que el ketoconazol, hasta un 20% de los niños o pacientes VIH positivos presentan elevación de transaminasas y se han descrito varios casos de ne-crosis hepática). Prurito, con o sin erupción cutánea (se han observado reacciones cutáneas graves incluido el síndrome de Stevens Johnson en algunos pacientes infectados por el VIH). Cefalea. Raramente se han des-crito alopecia reversible con dosis altas, hipocaliemia en pacientes con leucemia mieloide aguda y convulsio-nes. Cada vial contiene 7,5 mEq de na por 50 ml.

3.1.5. Interacción con otros fármacos (32)

la rifampicina disminuye los niveles plasmáticos de fluconazol y la hidroclorotiacida los eleva. Puede disminuir la actividad metabólica del CYP3A4 y au-mentar el efecto anticoagulante de los cumarínicos y la concentración plasmática de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidantoína, barbitúricos, amitriptilina, hipoglu-cemiantes orales, rifabutina, teofilina, zidovudina, al-fentanilo, metadona, etinil-estradiol, anti-H1, terbena-fina y astemizol (con prolongación del QT y riesgo de taquicardia ventricular) y cisaprida.

3.2. Itraconazol

Es un triazol de estructura química similar a la de posaconazol.

3.2.1. Espectro (33)

Espectro análogo al de fluconazol. Las especies de Candida con resistencia intrínseca o adquirida al flucona-zol muestran, en general, una sensibilidad disminuida al itraconazol. Entre los hongos filamentosos es activo fren-te a Aspergillus, Sporothrix schenckii, Penicillium marne-ffei, agentes de la cromoblastomicosis (Fonsecaea, Cla-dosporium) y agentes de la feohifomicosis (Exophiala, Exserohilum, Cladophialophora, Bipolaris, Alternaria, Curvularia). Es más activo que fluconazol frente a hon-gos de las micosis endémicas. Puntos de corte: sensible ≤ 0,125 mg/l; sensibilidad dosis dependiente 0,25-0,5 mg/L; resistentes ≥ 1 mg/L. Otros microorganismos sensibles son Leishmania mexicana, L. tropica y L. major.

3.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (34-36)

Itraconazol se utiliza en dosis de 200-400 mg/día oral o iv. la biodisponibilidad es variable según la for-mulación. las cápsulas (biodisponibilidad del 50%) han de administrarse después de las comidas (especial-mente con comidas que contengan grasas) puesto que su biodisponibilidad aumenta de dos a tres veces. la absorción depende además de la acidez gástrica y si el paciente requiere alcalinos o anti-H2, deben admi-nistrarse dos horas después del itraconazol. En los pa-cientes con hipoclorhidria se recomienda tomarlo junto con zumo de limón ó 240 ml de refresco de cola (pH 2,5). la administración a través de una sonda nasogás-trica puede disminuir la biodisponibilidad. la solución oral con ciclodextrina aumenta la solubilidad, mejora la disponibilidad oral (70%) y la hace independiente de la acidez gástrica. A diferencia de las cápsulas, la solución oral se absorbe mejor con el estómago vacío. Es recomendable la medición de la concentración plas-mática (especialmente si se emplean las cápsulas) y el ajuste de las dosis para obtener un valle por encima de 0,5 mg/l (37). En pacientes con infecciones graves, para alcanzar pronto las concentraciones del estado es-tacionario, se recomienda comenzar con una dosis de carga de 200 mg/12 horas iv. dos días, seguidos de 200 mg/día iv. o bien, si se emplea la solución oral, 200 mg/8 horas tres días, seguido de 200 mg/12 horas.

concentración máxima: 0,25-1 mg/l con 200 mg oral; 1,9 mg/l con 200 mg iv. (valores medidos por HPlC). las concentraciones séricas medidas por métodos microbiológicos pueden ser hasta diez veces superiores (debido a la presencia del metabolito activo hidroxi itraconazol). En dosis repartidas a intervalos de 12 horas se obtienen picos séricos superiores a los que se alcanzan con la misma dosis administrada en una toma única diaria. El pico sérico es de tres a cin-co veces mayor tras 7-14 días de tratamiento (estado estacionario), debido a saturación del metabolismo. Vida media: 40 horas. área bajo la curva: 20 mg x h/l con 200 mg oral; 32 mg x h/l con 200 mg iv. fijación proteica: 99%. Vd: 9 l/kg. metabolismo: hepático extenso, a través del CYP3A4. El metaboli-to hidroxi itraconazol es activo. Eliminación: renal,


210

< 1% en forma inmodificada; biliar, sólo metabolitos. Concentración en el lCR < 1% de la sérica. Alcanza concentraciones terapéuticas en el estrato córneo, en el tejido queratinoso y en el parénquima cerebral.


Insuficiencia renal: sin cambios (la formulación iv. no debe emplearse si el filtrado glomerular es inferior a 30 ml/minuto). la solución oral y la formulación para administración iv. contienen beta-hidroxipropil-ciclo-dextrina. Por vía oral la ciclodextrina prácticamente no se absorbe. Por vía iv. se elimina por filtrado glomerular en un 100% sin metabolizar. En caso de insuficiencia renal, la ciclodextrina administrada con el preparado endovenoso se acumula y puede resultar tóxica. Hemo-diálisis y diálisis peritoneal: dializa menos del 5%. In-suficiencia hepática: reducir la dosis en caso de insufi-ciencia hepática avanzada. Embarazo: contraindicado. lactancia: evitarlo si existe otra alternativa.


Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal) especialmente con la solu-ción oral por efecto osmótico de la ciclodextrina; pru-rito y/o erupción cutánea; elevación reversible de las transaminasas en 1-7% de casos (puede ocurrir hepa-titis colestásica en pacientes mayores de 50 años tra-tados durante más de cuatro semanas); más raramente se ha descrito neuropatía con trastornos cerebelosos, alucinaciones, hipertrigliceridemia, ginecomastia, pus-tulosis exantemática y reacciones de tipo “disulfiram” con etanol. dosis de 600 mg/día o superiores pueden causar insuficiencia suprarrenal o síntomas de hiperal-dosteronismo (hipertensión, edemas, hipocaliemia) en la mayoría de pacientes. Tiene efecto inotrópico nega-tivo por lo que debe evitarse el empleo en pacientes con insuficiencia cardiaca.


los antiácidos (alcalinos, anti-H2, anticolinérgicos, omeprazol, sucralfato), la didanosina, rifampicina, rifa-butina, fenitoína, carbamacepina e isoniacida disminu-

yen los niveles plasmáticos de itraconazol al reducir su absorción o inducir su metabolismo hepático. Itracona-zol puede aumentar el efecto anticoagulante de los cu-marínicos y potenciar la neurotoxicidad de la vincristina. Itraconazol es un inhibidor del CYP34A y del transporte por la glucoproteína P y, por lo tanto, puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidantoína, barbitúricos, hipoglucemiantes ora-les, digoxina, felodipino y otros calcioantagonistas dihi-dropiridínicos, quinidina, varias benzodiacepinas (tria-zolam, alprazolam, midazolam y clordiacepóxido), los anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongación del QT y riesgo de taquicardia ventricular polimórfica), ci-lostazol, cisaprida, corticoides, buspirona e inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir, ritonavir, indinavir). Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hor-monales y debe evitarse su empleo junto con inhibidores de la HMg-CoA reductasa (lovastatina y otros) por el posible riesgo de rabdomiolisis.

3.3. Ketoconazol

Es un imidazol con estructura química relacionada con la del itraconazol.

3.3.1. Espectro

Análogo al de fluconazol, con la diferencia de que es activo frente a C. glabrata y C. krusei, y menos acti-vo que fluconazol frente a Cryptococcus spp. Algunos protozoos como Leishmania mexicana, L. tropica y L. major, Acanthamoeba son asimismo sensibles.


Se emplea a dosis de 200-400 mg/día por vía oral. la biodisponibilidad es del 75%, pero varía ampliamente en función de la ácidez gástrica y la presencia de comida en el estómago. Si el paciente requiere alcalinos o anti-H2, deben administrarse dos horas después del ketoco-nazol. En los pacientes con aclorhidria se recomienda administrarlo junto con zumo de limón o 240 ml de re-fresco de cola (pH 2,5). Por vía vaginal se emplean dosis de 400 mg/día; puede utilizarse también en forma de gel o crema en aplicación tópica cutánea cada 12 horas.

Capítulo 12

211

concentración máxima: 1,7-4 mg/l con 200 mg oral. Vida media: 7-10 horas. área bajo la curva: 15 mg x h/l con 200 mg oral. fijación proteica: 99%. Vd: 0,36 l/kg. pKa: 2,9-6,5. metabolismo: hepático extenso en el CYP3A4. los metabolitos no son acti-vos. Eliminación: renal, 4% en forma activa; biliar, casi exclusivamente metabolitos; fecal, 20-65% de una dosis oral en forma activa. Concentración en el lCR < 5% de la sérica.


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis y diálisis peritoneal: eliminan menos del 5%. Insufi-ciencia hepática: sin cambios. Embarazo: evitarlo si existe otra alternativa (sobre todo durante el primer trimestre). lactancia: contraindicado.


Intolerancia digestiva (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal); prurito y/o erupción cutá-nea; elevación de transaminasas en cerca del 10% de casos; hepatitis sintomática en menos del uno por mil (es aconsejable controlar la función hepática cada cua-tro semanas y retirar el fármaco si las transaminasas superan en 3-5 veces el valor normal); hipoandroge-nismo (ginecomastia, disminución de la libido, oligos-permia, infertilidad) que puede corregirse con la admi-nistración de testosterona. Trastornos menstruales en el 10% de los pacientes tratados con 400 mg/día (efecto dosis-dependiente); reacción tipo “disulfiram” si se consume etanol; se han descrito casos de anafilaxia y arritmias cardíacas con la primera toma, así como trombocitopenia (muy poco frecuentes).


los antiácidos (alcalinos, anti-H2, anticolinérgicos, omeprazol), didanosina, sucralfato, rifampicina, fenitoí-na, carbamacepina e isoniacida reducen los niveles plas-máticos de ketoconazol al reducir su absorción o inducir su metabolismo hepático. Ketoconazol puede aumentar el efecto anticoagulante de los cumarínicos y los niveles plasmáticos de ciclosporina, tacrolimus, difenilhidan-

toína, barbitúricos, hipoglucemiantes orales, digoxina, los anti-H1, terfenadina y astemizol (con prolongación del QT y riesgo de taquicardia ventricular), cilostazol y cisaprida e inhibidores de la proteasa del VIH (sa-quinavir, ritonavir, indinavir; mismo efecto que con los anti-H1). El efecto se debe al bloqueo del metabolismo en el CYP3A4. El ketoconazol, a su vez, disminuye las concentraciones plasmáticas de rifampicina y puede dis-minuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

3.4. Posaconazol (38)

Es un triazol de estructura química similar a la de itraconazol.

3.4.1. Espectro (36)

El espectro de actividad antifúngica de posaconazol abarca a hongos levaduriformes como Candida spp. (incluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabra-ta resistentes a fluconazol), Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur y Trichosporon spp. Rhodotorula spp. es menos sensible o resistente. Entre los hongos filamentosos sensibles se encuentran especies de As-pergillus, incluidas A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; Pseudallescheria boydii, Paecilomyces spp., algunas aislados de Fusarium spp., dermatofitos (Tri-chophyton, Microsporum, Epidermophyton); varios hongos dematiáceos como Curvularia, Exophiala, Bi-polaris, Fonsecaea, Cladophialofora bantiana y Wan-giella dermatitidis, los agentes de micosis endémicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis), Sporothrix schenckii y zigomi-cetos (39). Entre los zigomicetos la actividad es mayor frente a Absidia, Cunninghamella, Rhizomucor, Apo-physomyces, Saksenaea y Cokeromyces, que frente a Rhizopus y Mucor. S. prolificans es resistente.


Se emplean dosis de 800-600 mg/día oral en 2-4 to-mas junto con comida, preferentemente grasa. Biodis-ponibilidad del 60%. En pacientes con mucositis (caso del trasplante alogénico de médula ósea) la absorción puede reducirse en cerca del 50%. Empleado en pautas


212

de profilaxis el objetivo es alcanzar un pico en estado estacionario de 0,7 mg/l.

concentración máxima: 1 mg/l tras la adminis-tración de dos dosis de 400 mg/12 horas junto con una comida rica en grasa. Con la misma dosis administrada en ayunas, el pico es de 0,22 mg/l y se incrementa a 0,4 mg/l si se administran 200 mg/6 h. Con dosis sucesivas se acumula, alcanzándose el estado estacionario al cabo de 7-10 días. En el estado estacionario, el pico obtenido con 400 mg/12 h administrados después de una comi-da rica en grasa es de 3-4 mg/l, el pico previsible tras 400 mg/12 h administrados en ayunas es de 0,32 mg/l y con 200 mg/6 h administrados en ayunas es de 0,5 mg/l. Vida media: 28 horas. área bajo la curva: 33,8 mg x h/l con 400 mg/12 horas después de una comida rica en grasa, 7,7 mg x h/l con 400 mg/12 horas en ayunas y 12,4 mg x h/l con 200 mg/6 horas en ayunas. fijación proteica: 98%. Volumen de distribución: 8 l/kg. me-tabolismo: hepático (glucuronoconjugación). los meta-bolitos no son activos. Eliminación: renal, 14% metabo-litos inactivos; fecal, 77% (66% en forma activa).


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: no dializa. Insuficiencia hepática: sin cambios. Em-barazo: contraindicado. lactancia: evitarlo si existe otra alternativa.


Fatiga, cefalea, somnolencia, sequedad de boca, ano-rexia, dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, trastornos menstruales, toxicodermia. Elevación de transaminasas. Con la administración prolongada se ha observado algún caso de insuficiencia suprarrenal.

3.4.5. Interacciones con otros fármacos

Posaconazol es un inhibidor del CYP34A y del trans-porte por la glucoproteína P y, por lo tanto, puede elevar la concentración plasmática de ciclosporina, sirolimus, ta-crolimus, midazolam, terfenadina, astemizol, cisaprida, pi-mozida, quinidina, alcaloides del cornezuelo del centeno,

inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores no nucleó-sidos de la transcriptasa inversa del VIH, benzodiacepinas, inhibidores de la HMg-CoA, antagonistas del calcio dihi-dropiridínicos, alcaloides de la vinca y digoxina. Aunque posaconazol no parece inhibir el CYP2C9, puede elevar los niveles de fenitoína. Esta observación sugiere que, al igual que otros azoles, podría elevar también los niveles de anticoagulantes cumarínicos y por tanto debe vigilarse estrechamente el InR en pacientes que los tomen.

la rifampicina, rifabutina, carbamacepina, fenitoí-na y cimetidina reducen los niveles plasmáticos de po-saconazol por inducción de su metabolismo. 3.5. Voriconazol (44-46)

Es un triazol de estructura química similar a la de fluconazol.

3.5.1. Espectro (47-50)

El espectro de actividad antifúngica de voriconazol abarca a hongos levaduriformes como Candida spp. (in-cluyendo C. krusei y el 70% de cepas de C. glabrata re-sistentes a fluconazol), Cryptococcus neoformans, Malas-sezia furfur, Trichosporon spp., y Blastoschizomyces spp. Rhodotorula spp. es menos sensible o resistente. Vorico-nazol es unas cien veces más activo que fluconazol frente a Candida spp. Entre los hongos filamentosos sensibles se encuentran especies de Aspergillus, incluidas A. fumi-gatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; Pseudallescheria boydii, Paecilomyces spp. (excepto P. variotii), Acremo-nium spp., algunas cepas de Fusarium spp., dermatofitos (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), varios hongos dematiáceos como Curvularia, Exophiala, Fon-secaea, Phialophora (excepto P. parasitica), Bipolaris, Cladophialaphora bantiana y Wangiella dermatitidis, y los agentes de micosis endémicas (Histoplasma capsula-tum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Pe-nicillium marneffei). los zigomicetos, Sporothrix schenc-kii y S. prolificans son resistentes.

Punto de corte para Candida spp.: sensibles CIM ≤ 1 mg/l, sensibilidad dosis-dependiente CMI 2 mg/l, resistentes CMI ≥ 4 mg/L.

Capítulo 12

213


dosis inicial de carga de 6 mg/kg/12 horas iv. el primer día, seguidos de 4 mg/kg/12 horas. Por vía oral, dosis de 400 mg/12 horas el primer día seguido 200 mg/12 horas. Biodisponibilidad del 90%. disminuye en un 25% si se administra con comida.

concentración máxima: 3-6 mg/l con 4 mg/kg iv; 2-3 mg/l con 200 mg oral (en estado estaciona-rio). Existe una gran variabilidad interindividual en la concentración sérica. la farmacocinética no es lineal, debido a saturación del metabolismo. Vida media: 6 horas. área bajo la curva: 13,2 mg x h/l con 4 mg/kg iv; 11,2 mg x h/l con 200 mg oral (en estado estacionario). fijación proteica: 60%. Volumen de distribución: 2 l/kg. metabolismo: hepático. Eli-minación: renal, 85% en forma de metabolitos inac-tivos (< 5% en forma activa); fecal, 20% en forma de metabolitos inactivos. Concentración en lCR del 55% de la sérica.


Insuficiencia renal: por vía oral sin cambios. Cuando se administra por vía iv. puede acumularse el diluyente (ciclodextrina) si el filtrado glomerular es in-ferior a 30 ml/minuto. Si se produce un aumento de la creatinina sérica debe considerarse el paso a la vía oral. diálisis: no dializa. Insuficiencia hepática: leve, probablemente sin cambios. Moderada, la misma dosis de carga, reducir la dosis de mantenimiento a la mitad (1,5-2 mg/kg/12 horas). grave: evitarlo. Embarazo: los azoles son teratogénicos en animales de experi-mentación; evitarlo si existe otra alternativa. lactan-cia: evitarlo si existe otra alternativa.

3.5.4. Efectos secundarios (55-57)

Alteraciones gastrointestinales. Elevación de tran-saminasas (10-15%), especialmente cuando la con-centración sérica de voriconazol es mayor de 6 mg/l. Alteraciones visuales reversibles (fotofobia y visión borrosa) a los 30 minutos aproximadamente del inicio de la perfusión iv, en general se autolimita en 30 mi-

nutos. Toxicodermia (1-5%) y fotosensibilidad. Rara-mente alucinaciones y desorientación.

3.5.5. Interacción con otros fármacos (58,59)

la fenitoína, la carbamacepina, la rifampicina y la rifabutina reducen las concentraciones plasmáticas de voriconazol. El voriconazol incrementa los niveles plasmáticos de omeprazol, fenitoína, ciclosporina, ta-crolimus, sirolimus, astemizol, cisaprida, alcaloides de la ergotamina, quinidina, terfenadina, anticoagulantes cumarínicos y prednisolona. Al igual que otros azoles, voriconazol es metabolizado por enzimas del sistema citocromo P450 (CYP 2C19, CYP 2C9 y CYP 3A4) y se comporta como un inhibidor de éstos. Un 3-5% de la población caucasiana y un 12-23% de la asiática, presenta polimorfismos genéticos del CYP2C19 que determinan el enlentecimiento del metabolismo del voriconazol, con el correspondiente aumento del ABC, que en hetero y en homocigotos puede ser respectiva-mente de dos a cuatro veces superior al ABC observa-do en pacientes sin el polimorfismo.

Voriconazol no altera de manera significativa la far-macocinética de digoxina, indinavir ni micofenolato.

4. EquInocAnDInAs

las equinocandinas son una familia de antifúngi-cos semisintéticos que inhiben la síntesis de la pared del hongo. Actualmente se dispone de tres preparados (anidulafungina, caspofungina y micafungina), de los que solo los dos primeros están comercializados en España. Su estructura se caracteriza por la presencia de un anillo de siete aminoácidos unido a una cadena lipídica. El mecanismo de acción consiste en la inhibi-ción no competitiva de la 1,3-beta-glucano sintetasa, complejo enzimático presente en la membrana cito-plasmática del hongo cuya función es la síntesis de ca-denas de glucano, componente esencial de la pared de numerosos hongos. la pérdida del glucano disminuye la resistencia a la lisis osmótica. la actividad de una de las proteínas que componen la enzima depende de la presencia de calcineurina. la asociación de una equi-nocandina con un inhibidor de la calcineurina (ciclos-


214

porina, tacrolimus) puede tener cierto efecto sinérgico frente a algunos hongos, incluyendo Cryptococcus.

las equinocandinas afectan difusamente la sín-tesis de glucano en la pared de Candida spp., lo que se traduce en un efecto fungicida. En cambio, frente a hongos filamentosos, la actividad de la equinocandina se concentra en el extremo de la hifa y en los lugares de germinación o formación de brotes desarrollando una actividad más bien fungistática seguida de escaso efecto postantifúngico. En ambos casos la actividad es concentración-dependiente. El parámetro farmacodi-námico que se asocia con la eficacia clínica es la rela-ción pico sérico/CMI (6,7).

la asociación de una equinocandina con un azol o con anfotericina B puede ser sinérgica o aditiva, pero no es antagónica (29,30,60-62).

El desarrollo de resistencia es muy infrecuente. Se han observado aislados resistentes con mutaciones en el gen que codifica la glucano sintetasa. Hasta la fecha no se han descrito resistencias asociadas a la actividad de bom-bas de expulsión del antifúngico. El espectro de actividad antifúngica es idéntico para las tres equinocandinas.

4.1. Anidulafungina (63-65)

4.1.1. Espectro

Hongos sensibles: Candida albicans y otras espe-cies de Candida, incluidas C. tropicalis, C. glabrata, C. dubliniensis, C. krusei y C. lusitaniae, con indepen-dencia de su sensibilidad a la anfotericina B y a los azoles. C. parapsilosis, C. famata y C. guilliermondii suelen ser menos sensibles in vitro. Entre los hongos filamentosos son sensibles Aspergillus spp., incluidos A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger; varios hialohifomicetos como Pseudallescheria boydii, Pae-cilomyces variotii y Acremonium spp.; algunos hongos dematiáceos como Alternaria, Curvularia, Exophiala y Fonsecaea (Bipolaris, Phialophora y, en particular, Cladophialaphora bantiana son menos sensibles); Pneumocystis jirovecii (formas quísticas, no los tro-fozoítos). Hongos resistentes: Cryptococcus neofor-

mans, Trichosporon spp., Fusarium spp., zigomicetos, Scedosporium prolificans, Paecilomyces lilacinus. la actividad in vitro frente a hongos dimorfos (Histoplas-ma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Coccidioi-des immitis, Sporothrix schenkii) es variable aunque, en términos generales, oscila entre moderada y escasa.


Se administra en una dosis inicial de 200 mg iv. (administrados en tres horas) seguidos de 100 mg/día (administrados en 1,5 horas).

concentración máxima: 7 mg/l con 100 mg iv. Vida media: 26 horas. área bajo la curva: 105 mg x h/l. fijación proteica: 99%. Volumen de distribu-ción: 0,56 l/kg. metabolismo: degradación química por peptidasas plasmáticas. Eliminación: renal, < 5% en forma de metabolitos inactivos; fecal, > 90% en for-ma de metabolitos inactivos.


Insuficiencia renal: sin cambios. Diálisis: no dia-liza. Insuficiencia hepática: sin cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaución.


Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito flebitis en el lugar de la administración, cefa-lea, signos relacionados con la liberación de histami-na (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo, náuseas, dolor abdominal y diarrea), hipotensión, toxi-codermia, fiebre, elevación de transaminasas y GGT (habitualmente transitoria), hipopotasemia, hipomag-nesemia.


la ciclosporina eleva en un 22% la concentración plasmática de anidulafungina (interacción clínicamen-te no significativa). La anidulafungina no inhibe ni induce ninguno de los citocromos del sistema P450 y

Capítulo 12

215

no es un sustrato de los mismos. no es necesario mo-dificar la dosis en pacientes que reciben voriconazol, anfotericina, ciclosporina, tacrolimus o rifampicina.

4.2. caspofungina (66,67)

4.2.1. Espectro

Análogo al de anidulafungina.

4.2.2. Dosis y parámetros farmacocinéticos (68)

Se administra en una dosis inicial de 70 mg iv, se-guidos de 50 mg/día iv, diluidos en suero fisiológico (no en suero glucosado) en perfusión durante una hora. En pacientes de más de 80 kg es aconsejable elevar la dosis de mantenimiento a 70 mg/día iv.

concentración máxima: 11 mg/l con 50 mg iv. Vida media: 10 horas. área bajo la curva: 100,5 mg x h/l con 50 mg iv. fijación proteica: 97%. Volumen de distribución: 0,3 l/kg. metabolismo: hepático y degradación química espontánea. Eliminación: renal, 41% en forma de metabolitos inactivos (1,4% en forma activa); fecal, 35% en forma de metabolitos inactivos.


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: no dializa. Insuficiencia hepática: leve (Child < 7), sin cambios. Moderada (Child 7-9): 70 mg el primer día, seguidos de 35 mg/día posteriormente. grave (Child > 9): no hay datos. Embarazo: evitarla si exis-te otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaución.


Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito flebitis en el lugar de la administración, cefa-lea, signos relacionados con la liberación de histami-na (eritema o edema facial, urticaria, broncoespasmo, náuseas, dolor abdominal y diarrea), prurito, toxico-dermia, fiebre, elevación de transaminasas (habitual-mente transitoria).


Caspofungina reduce en un 25% la concentración plasmática de tacrolimus. la ciclosporina eleva en un 35% la concentración plasmática de caspofungi-na. Se ha observado una reducción de la concentra-ción plasmática de caspofungina en pacientes trata-dos con efavirenz, nelfinavir, nevirapina, fenitoína, rifampicina, dexametasona y carbamacepina. la caspofungina no inhibe ni induce ninguno de los ci-tocromos P450 y es un mal sustrato de éstos; no obs-tante, cuando se administra con inductores o induc-tores/inhibidores es recomendable elevar la dosis de mantenimiento a 70 mg/día si la respuesta clínica es inadecuada.

4.3. micafungina (69,70)

4.3.1. Espectro

Análogo al de anidulafungina.


Se administra en una dosis de 100 mg/día iv. di-luidos en suero fisiológico o glucosado al 5%, en per-fusión durante una hora. En pautas de profilaxis de la candidiasis en pacientes receptores de un trasplante de precursores hematopoyéticos se han empleado dosis de 50 mg/día iv.

concentración máxima: 10 mg/l con 150 mg iv. Vida media: 15 horas. área bajo la curva: 106 mg x h/l con 150 mg iv. fijación proteica: ≥ 99%. Volumen de distribución: 0,4 l/kg. metabolismo: hepático. Eliminación: renal, 10-30% (< 5% en for-ma activa); fecal 70%, principalmente como meta-bolitos.


Insuficiencia renal: sin cambios. Hemodiálisis: sin cambios (no dializa). Insuficiencia hepática: sin cambios. Embarazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: puede emplearse con precaución.


216


Poco frecuentes y de escasa importancia. Se ha descrito la aparición de: cefalea, náuseas, vómitos, dia-rrea, toxicodermia, fiebre, elevación de transaminasas, flebitis en el lugar de la inyección, síntomas por libera-ción de histamina (erupción cutánea, prurito, vasodila-tación y edema facial) leucopenia, trombocitopenia.

4.3.5. Interacciones con otros fármacos

Micafungina eleva el área bajo la curva de sirolimus en un 21% y la concentración máxima de nifedipina en un 42%. No se han descrito interacciones significativas con ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil, ri-fampicina, fluconazol o ritonavir.

5. flucItosInA (71)

La flucitosina es un análogo fluorado de la citosina que, por efecto de una enzima específica de la pared de las células fúngicas (citosina permeasa), difunde al citoplas-ma del hongo. Una vez en su interior, la citosina desami-nasa, la convierte en fluorouracilo y, a continuación, éste se fosforoliza pasando sucesivamente a monofosfato y tri-fosfato de fluorouracilo por efecto de la uracilfosforribosil transferasa. Los derivados fosfatados del fluorouracilo se incorporan al Adn y ARn y bloquean la replicación del primero y la síntesis proteica por el segundo. Flucitosina desarrolla un efecto fungistático tiempo-dependiente y con efecto postantifúngico. El parámetro farmacodinámi-co que predice la eficacia es un valor de ABC24h/CMI de 20-25 mg x h/l. la resistencia intrínseca se relaciona con la existencia de defectos de las enzimas citosina per-measa o citosina desaminasa; en tanto que, la resistencia adquirida suele deberse a cambios en la uracilfosforribosil transferasa que aparecen si flucitosina se emplea en mo-noterapia de infecciones por Candida o Cryptococcus. 5.1. características

5.1.1. Espectro

Es activa frente a Candida albicans y otras especies de Candida (excepto C. krusei), Cryptococcus neoformans,

Penicillium marneffei, algunos agentes de la cromoblas-tomicosis (Fonsecaea, Cladosporium, Phialophora) y algunas cepas de Aspergillus. Punto de corte: hongos sen-sibles CMI ≤ 8 mg/L, sensibilidad intermedia CMI entre 16 y 64 mg/L y hongos resistentes CMI ≥ 128 mg/L.


Se administra por vía oral o intravenosa en dosis de 25 mg/kg/6 horas. Biodisponibilidad del 80-90%. la administración con alimento o con antiácidos reduce la absorción.

concentración máxima: 30-40 mg/l con 2 g oral (con dosis múltiples el pico asciende a 70-80 mg/l). Es conveniente medir los niveles plasmáticos y ajustar la dosis para mantener un valle superior a 25 mg/l y un pico inferior a 100 mg/l. Vida media: 3-5 horas. área bajo la curva: 112,8 mg x h/l con 2 g oral. fijación proteica: < 5%. Volumen de distribución: 0,6 l/kg. metabolismo: escaso. Eliminación: renal, por filtra-do glomerular 90% en forma activa, concentración urinaria (pico) > 1 g/l; fecal, 10% en forma activa. En el líquido cefalorraquídeo alcanza una concentración equivalente al 70% de la sérica.


Insuficiencia renal: Filtrado glomerular (Fg) > 50 ml/minuto: sin cambios. Fg 30-50: 25 mg/kg/12 horas. Fg 10-30: 25 mg/kg/día. Fg < 10: 25 mg/kg/2 días. Hemodiálisis: dializa el 50-100%, administrar 25 mg/kg después de cada sesión. diálisis peritoneal: dializa el 20-50%, administrar 25 mg/kg después de cada sesión. Insuficiencia hepática: sin cambios. Em-barazo: evitarla si existe otra alternativa. lactancia: contraindicada (puede eliminarse con la leche).


Mielosupresión, 22% (anemia, leucopenia, trom-bocitopenia). Intolerancia digestiva, 18% (náuseas, vó-mitos, diarrea, dolor abdominal). Hepatotoxicidad, 7% (elevación de transaminasas, hepatomegalia). En el tubo digestivo, por la acción de la flora intestinal, una pequeña

Capítulo 12

217

fracción se convierte en fluorouracilo, que probablemente es la causa de las alteraciones gastrointestinales y de la mielotoxicidad (con un nivel plasmático de flucitosina > 100 mg/L, el nivel de fluouracilo es > 1 mg/L). Erupción cutánea, eosinofilia y estomatitis, 1%. Neurotoxicidad muy rara (vértigo, alucinaciones, confusión, cefalea, neu-ropatía periférica). Cada vial contiene 37,5 mEq de na.


la administración conjunta con anfotericina B o azoles resulta aditiva o sinérgica frente a Cryptococcus y Candida. la asociación con fármacos potencialmen-te nefrotóxicos puede aumentar la concentración sérica de flucitosina si disminuye el filtrado glomerular.

6. AlIlAmInAs

las alilaminas inhiben la enzima escualeno epoxidasa que interviene en la síntesis del ergosterol. la actividad antifúngica se debe a la pérdida del ergosterol y, probable-mente, al progresivo acumulo de escualeno. El resultado es un efecto fungicida. la asociación con azoles y pro-bablemente con equinocandinas puede ser sinérgica. En cambio, la asociación con anfotericina B puede resultar antagónica. la única alilamina disponible para adminis-tración oral y con actividad sistémica es la terbinafina.

6.1. Terbinafina

6.1.1. Espectro (72-74)

Es activa frente a dermatofitos (Epidermophiton, Trichophiton, Microsporum), muchos hongos dematiá-ceos, algunas especies de Aspergillus y hongos dimor-fos. Entre las levaduras es activa frente a Cryptococcus spp. y algunas especies de Candida, en particular C. parapsilosis y ciertas especies de Malassezia, Rhodo-torula y Trichosporon. la mayoría de Fusarium, Sce-dosporium y todos los Zygomicetes son resistentes.


Se administra a dosis de 250-500 mg/día oral en 1-2 dosis. Para el tratamiento de micosis endémicas, espo-

rotricosis y cromoblastomicosis se han empleado dosis de 500-1.000 mg/día o superiores. Biodisponibilidad del 50% debido a un efecto importante de primer paso. Puede aumentar en un 20% si se toma con comida.

concentración máxima: 0,8-1,5 mg/l con 250 mg oral. Vida media: 24 horas. área bajo la curva: 3,1-4,7 mg x h/l con 250 mg oral. fijación proteica: 99%. Volumen de distribución: 28,6 l/kg. metabolismo: hepático, a través del CYP2d6. los metabolitos no son activos. Eliminación: renal, 80% en forma de metaboli-tos. Su carácter altamente lipofílico determina el acúmu-lo durante periodos prolongados en tejido graso y tejido queratinizado (piel, uñas, pelo). la concentración en el líquido cefalorraquídeo es inferior al 10% de la sérica.

6.1.3. Dosificación en situaciones especiales

Insuficiencia renal: Si el filtrado glomerular es mayor de 50 ml/minuto puede administrarse la misma dosis. Con filtrados menores de 50 mL/minuto la do-sis se reduce a la mitad. Hemodiálisis: probablemente no dializa por la alta fijación proteica. Insuficiencia hepática: en casos graves reducir la dosis a la mitad. Embarazo: evitarlo si existe otra alternativa. lactan-cia: evitar su empleo porque la concentración en la le-che es varias veces superior a la sérica.


náuseas, dispepsia, epigastralgia (3%). Ageusia, reacciones cutáneas (3%), raramente eritema multi-forme, y hepatotoxicidad (hepatitis colestásica). Se ha descrito la aparición o exacerbación de la psoriasis du-rante el tratamiento.


In vitro muestra actividad sinérgica con los azoles (72). la cimetidina puede aumentar los niveles plas-máticos de terbinafina y la rifampicina, el fenobarbital y la terfenadina disminuirlos. Puede elevar los niveles séricos de ciclosporina y nortriptilina, y disminuir la eficacia de los anticoagulantes orales. Irritación local en menos del 3% de los casos.


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Bibliografía

1. ghannoum MA, Rice lB. Antifungal Agents: Mode of Action, Mechanisms of Resistance, and Correlation of These Mechanisms with Bacterial Resistance. Clin Microbiol Rev. 1999; 12:501-17.

2. Arikan S, lozano-Chiu M, Paetznick V, Rex JH. In vitro synergy of caspofungin and amphotericin B against Aspergillus and Fusarium spp. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:245-7.

3. Barchiesi F, Spreghini E, Tomassetti S, giannini d, Scalise g. Caspofungin in Combination with Ampho-tericin B against Candida parapsilosis. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:941-5.

4. Lewis RE, Prince RA, Chi J, Kontoyiannis DP. Itraconazole preexposure attenuates the efficacy of subse-quent amphotericin B therapy in a murine model of acute invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:3208-14.

5. Andes d, Safdar n, Marchillo K, Conklin R. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Comparison of Ampho-tericin B (AMB) and Two lipid-Associated AMB Preparations, liposomal AMB and AMB lipid Complex, in Murine Candidiasis Models. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:674-84.

6. Andes d. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals. Infect dis Clin north Am. 2006; 20:679-97.

7. lewis RE. Pharmacodynamic implications for use of antifungal agents. Curr opin Pharmacol. 2007; 7:491-7.

8. Christiansen KJ, Bernard EM, gold JW, Armstrong d. distribution and activity of amphotericin B in hu-mans. J Infect dis. 1985; 152:1037-43.

9. Collette n, van der Auwera AP, lopez AP, Heymans C, Meunier F. Tissue concentrations and bioactivity of amphotericin B in cancer patients treated with amphotericin B-deoxycholate. Antimicrob Agents Chemother. 1989; 33:362-8.

10. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled. BMJ. 2001; 322:579.

11. girois SB, Chapuis F, decullier E, Revol Bg. Adverse effects of antifungal therapies in invasive fungal infections: review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect dis. 2006; 25:138-49.

12. Harbarth S, Pestotnik Sl, lloyd JF, Burke JP, Samore MH. The epidemiology of nephrotoxicity associated with conventional amphotericin B therapy. Am J Med. 2001; 111:528-34.

13. Bell nH, Andriole VT, Sabesin SM, Utz JP. on the nephrotoxicity of amphotericin B in man. Am J Med. 1962; 33:64-9.

14. luber Ad, Maa l, lam M, guglielmo BJ. Risk factors for amphotericin B-induced nephrotoxicity. J An-timicrob Chemother. 1999; 43:267-71.

15. Bates dW, Su l, Yu dT, et al. Correlates of acute renal failure in patients receiving parenteral amphotericin B. Kidney Int. 2001; 60:1452-9.

16. Razonable RR, Henault M, Lee LN, et al. Secretion of proinflammatory cytokines and chemokines during amphotericin B exposure is mediated by coactivation of toll-like receptors 1 and 2. Antimicrob Agents Chemo-ther. 2005; 49:1617-21.

17. Alexander Bd, Wingard JR. Study of renal safety in amphotericin B lipid complex-treated patients. Clin Infect dis. 2005; 40 Suppl 6:S414-S421.

18. Pahls S, Schaffner A. Comparison of the activity of free and liposomal amphotericin B in vitro and in a model of systemic and localized murine candidiasis. J Infect dis. 1994; 169:1057-61.

Capítulo 12

219

19. Bekersky I, Fielding RM, dressler dE, lee JW, Buell dn, Walsh TJ. Pharmacokinetics, Excretion, and Mass Balance of liposomal Amphotericin B (AmBisome) and Amphotericin B deoxycholate in Humans. An-timicrob Agents Chemother. 2002; 46:828-33.

20. Heinemann V, Bosse d, Jehn U, et al. Pharmacokinetics of liposomal amphotericin B (Ambisome) in cri-tically ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41:1275-80.

21. Cornely oA, Maertens J, Bresnik M, et al. liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection: A Randomized Trial Comparing a High-loading dose Regimen with Standard dosing (AmBiload Trial). Clin Infect dis. 2007; 44:1289-97.

22. Roden MM, nelson ld, Knudsen TA, et al. Triad of acute infusion-related reactions associated with liposo-mal amphotericin B: analysis of clinical and epidemiological characteristics. Clin Infect dis. 2003; 36:1213-20.

23. Fischer MA, Winkelmayer WC, Rubin RH, Avorn J. The hepatotoxicity of antifungal medications in bone marrow transplant recipients. Clin Infect dis. 2005; 41:301-7.

24. Simitsopoulou M, Roilides E, dotis J, et al. differential expression of cytokines and chemokines in human monocytes induced by lipid formulations of amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:1397-403.

25. Bellocchio S, gaziano R, Bozza S, et al. liposomal amphotericin B activates antifungal resistance with reduced toxicity by diverting Toll-like receptor signalling from TlR-2 to TlR-4. J Antimicrob Chemother. 2005; 55:214-22.

26. Magill SS, Shields C, Sears Cl, Choti M, Merz Wg. Triazole Cross-Resistance among Candida spp.: Case Report, occurrence among Bloodstream Isolates, and Implications for Antifungal Therapy. J Clin Microbiol. 2006; 44:529-35.

27. Meletiadis J, Mouton JW, Meis JF, Verweij PE. In vitro drug interaction modeling of combinations of azoles with terbinafine against clinical Scedosporium prolificans isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47:106-17.

28. Howden BP, Slavin MA, Schwarer AP, Mijch AM. Successful control of disseminated Scedosporium pro-lificans infection with a combination of voriconazole and terbinafine. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003; 22:111-3.

29. Heyn K, Tredup A, Salvenmoser S, Muller FM. Effect of Voriconazole Combined with Micafungin against Can-dida, Aspergillus, and Scedosporium spp. and Fusarium solani. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:5157-9.

30. Singh n, limaye AP, Forrest g, et al. Combination of Voriconazole and Caspofungin as Primary Therapy for Invasive Aspergillosis in Solid organ Transplant Recipients: A Prospective, Multicenter, observational Study. Transplantation. 2006; 81:320-6.

31. Kontoyiannis dP, lewis RE, Sagar n, May g, Prince RA, Rolston KV. Itraconazole-amphotericin B anta-gonism in Aspergillus fumigatus: an E-test-based strategy. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44:2915-8.

32. Yu dT, Peterson JF, Seger dl, gerth WC, Bates dW. Frequency of potential azole drug-drug interactions and consequences of potential fluconazole drug interactions. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005; 14:755-67.

33. Alvarado-Ramírez E, Torres-Rodríguez JM. In vitro susceptibility of Sporothrix schenckii to six antifungal agents determined using three different methods. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:2420-3.

34. Boogaerts MA, Maertens J, Van der geest R, et al. Pharmacokinetics and Safety of a 7-day Administra-tion of Intravenous Itraconazole followed by a 14-day Administration of Itraconazole oral Solution in Patients with Hematologic Malignancy. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45:981-5.

35. Prentice Ag, glasmacher A. Making sense of itraconazole pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother. 2005; 56 Suppl 1:i17-i22.


220

36. diekema dJ, Messer SA, Hollis RJ, Jones Rn, Pfaller MA. Activities of caspofungin, itraconazole, po-saconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol. 2003; 41:3623-6.

37. goodwin Ml, drew RH. Antifungal serum concentration monitoring: an update. J Antimicrob Chemother. 2008; 61:17-25.

38. Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, Kontoyiannis dP, Raad II. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal. lancet Infect dis. 2005; 5:775-85.

39. greenberg Rn, Mullane K, van Burik J-AH, et al. Posaconazole as Salvage Therapy for Zygomycosis. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:126-33.

40. Ullmann AJ, Cornely OA, Burchardt A, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Posaconazole in Patients with Persistent Febrile neutropenia or Refractory Invasive Fungal Infection. Antimicrob Agents Che-mother. 2006; 50:658-66.

41. Krishna g, Sansone-Parsons A, Martinho M, Kantesaria B, Pedicone l. Posaconazole Plasma Concentra-tions in Juvenile Patients with Invasive Fungal Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:812-8.

42. Krishna g, Martinho M, Chandrasekar P, Ullmann AJ, Patino H. Pharmacokinetics of oral Posaconazole in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients with graft-versus-Host disease. Pharmacothera-py. 2007; 27:1627-36.

43. Ezzet F, Wexler d, Courtney R, Krishna g, lim J, laughlin M. oral bioavailability of posaconazole in fasted healthy subjects: comparison between three regimens and basis for clinical dosage recommendations. Clin Pharmacokinet. 2005; 44:211-20.

44. Johnson lB, Kauffman CA. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect dis. 2003; 36:630-7.

45. Potoski BA, Brown J. The safety of voriconazole. Clin Infect dis. 2002; 35:1273-5.

46. Purkins l, Wood n, greenhalgh K, Allen MJ, oliver Sd. Voriconazole, a novel wide-spectrum triazole: oral pharmacokinetics and safety. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1:10-6.

47. donnelly JP, de Pauw BE. Voriconazole-a new therapeutic agent with an extended spectrum of antifungal activity. Clin Microbiol Infect. 2004; 10 Suppl 1:107-17.

48. Cuenca-Estrella JM, Rodríguez-Tudela Jl. Actividad in vitro de voriconazol frente a hongos patógenos humanos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 34-9.

49. Pfaller MA, Messer SA, Boyken L, et al. In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4,169 clinical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program. diagn Microbiol Infect dis. 2004; 48:201-5.

50. Pfaller MA, Messer SA, Boyken l, et al. Use of Fluconazole as a Surrogate Marker To Predict Suscepti-bility and Resistance to Voriconazole among 13,338 Clinical Isolates of Candida spp. Tested by Clinical and laboratory Standards Institute-Recommended Broth Microdilution Methods. J Clin Microbiol. 2007; 45:70-5.

51. Azanza JR, garcía E, Sabada B, gil I. Farmacología de voriconazol. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2006; 40-5.

52. Purkins l, Wood n, greenhalgh K, Eve Md, oliver Sd, nichols d. The pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole - a novel wide-spectrum antifungal agent. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1:2-9.

53. Capitano B, Potoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:1878-80.

54. dodds Ashley ES, Zaas AK, Fang AF, damle B, Perfect JR. Comparative Pharmacokinetics of Voriconazole Administered orally as either Crushed or Whole Tablets. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:877-80.

Capítulo 12

221

55. Boyd AE, Modi S, Howard SJ, Moore CB, Keevil Bg, denning dW. Adverse reactions to voriconazole. Clin Infect dis. 2004; 39:1241-4.

56. den Hollander Jg, van Arkel C, Rijnders BJ, lugtenburg PJ, de Marie S, levin Md. Incidence of vori-conazole hepatotoxicity during intravenous and oral treatment for invasive fungal infections. J Antimicrob Chemother. 2006; 57:1248-50.

57. lutsar I, Hodges MR, Tomaszewski K, Troke PF, Wood nd. Safety of voriconazole and dose individuali-zation. Clin Infect dis. 2003; 36:1087-8.

58. groll AH, Kolve H, Ehlert K, Paulussen M, Vormoor J. Pharmacokinetic interaction between voriconazole and ciclosporin A following allogeneic bone marrow transplantation. J Antimicrob Chemother. 2004; 53:113-4.

59. Marty FM, lowry CM, Cutler CS et al. Voriconazole and Sirolimus Coadministration after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; 12:552-9.

60. Kirkpatrick WR, Vallor AC, McAtee RK et al. Combination therapy with terbinafine and amphotericin B in a rabbit model of experimental invasive aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49:4751-3.

61. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer. 2003; 98:292-9.

62. Karlowsky JA, Hoban dJ, Zhanel gg, goldstein BP. In vitro interactions of anidulafungin with azole anti-fungals, amphotericin B and 5-fluorocytosine against Candida species. Int J Antimicrob Agents. 2006; 27:174-7.

63. de la Torre P, Reboli AC. Anidulafungin: a new echinocandin for candidal infections. Expert Rev Anti Infect Ther. 2007; 5:45-52.

64. Vázquez JA, Sobel Jd. Anidulafungin: a novel echinocandin. Clin Infect dis. 2006; 43:215-22.

65. Cohen-Wolkowiez M, Benjamin dK, Jr., Steinbach WJ, Smith PB. Anidulafungin: a new echinocandin for the treatment of fungal infections. drugs Today (Barc.) 2006; 42:533-44.

66. Letscher-Bru V, Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother. 2003; 51:513-21.

67. Pacetti SA, gelone SP. Caspofungin Acetate for Treatment of Invasive Fungal Infections. Ann Pharmaco-ther. 2003; 37:90-8.

68. Stone JA, Holland Sd, Wickersham PJ, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:739-45.

69. Chandrasekar PH, Sobel Jd. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect dis. 2006; 42:1171-8.

70. Messer SA, diekema dJ, Boyken l, Tendolkar S, Hollis RJ, Pfaller MA. Activities of Micafungin against 315 Invasive Clinical Isolates of Fluconazole-Resistant Candida spp. J Clin Microbiol. 2006; 44:324-6.

71. Vermes A, guchelaar HJ, dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, phar-macokinetics, toxicity and drug interactions. J Antimicrob Chemother. 2000; 46:171-9.

72. Mosquera J, Sharp A, Moore CB, Warn PA, Denning DW. In vitro interaction of terbinafine with itraconazole, fluconazole, amphotericin B and 5-flucytosine against Aspergillus spp. J Antimicrob Chemother. 2002; 50:189-94.

73. Moore CB, Walls CM, Denning DW. In vitro activities of terbinafine against Aspergillus species in com-parison with those of itraconazole and amphotericin B. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45:1882-5.

74. Rothe A, Seibold M, Hoppe T, et al. Combination therapy of disseminated Fusarium oxysporum infection with terbinafine and amphotericin B. Ann Hematol. 2004; 83:394-7.

Capítulo 13

223

capítulo 13

ATlAS de FiGURAS

figura 1. Aspecto de las colonias de Candida spp. en el medio diferencial cromogénico CHRoM-agar.


224

figura 4. Candidiasis orofaríngea pseudomembranosa.

figura 5. Candidiasis esofágica. Esófago con irregularidades de la mucosa esofágica y pliegues desestructurados. Imagen interior: placas blanquecinas en la mucosa esofágica.

figura 2. Examen con tinta china de un lCR de un paciente VIH. En la imagen se observan levaduras con cápsula, imagen típica de Crypto-coccus neoformans.

figura 3. Colonia de Penicillium marneffei en agar extracto de malta. En la imagen se observa el anverso verdoso de la colonia y el pigmento rojo difusible.

Capítulo 13

225

figura 6. Candidiasis vulvovaginal. figura 7. Coriorretinitis por Candida en un consumidor de drogas por vía parenteral.

figuras 8a y 8b. Endocarditis por Candida spp. Hallazgo de necropsia.

figura 9. Endocarditis por Candida spp. Estigmas cutáneos.


226

figura 10. Endocarditis por Candida spp. lesiones ungueales.

figura 11. Endocarditis por Candida spp. Manchas de Roth.

figura 12. Afectación cutánea en el curso de criptococosis diseminada.

Capítulo 13

227

figura 13. nódulos cavitados en la radiografía de tórax de un paciente con aspergilosis pulmonar invasora.

figura 14. Aspergilosis pulmonar cavitaria crónica: infiltrados alveolares y opacidades bilaterales en la radiografía de tórax.

figura 15. Radiografía de tórax: aspergiloma en el vértice pulmonar derecho con una masa intra-cavitaria y el signo de la media luna.


228

figura 16. TAC de tórax: aspergiloma con dos bolas fúngicas en el interior de una cavidad del pulmón derecho.

figura 17. Radiografía de tórax con una gran cavidad (neumatocele) provocada por una neumonía por Pneumocystis jirovecii colonizada por Aspergillus fumigatus.

figura 18. La misma cavidad de la figura 17 visualizada en la TAC de tórax.

Capítulo 13

229

figura 20. Coccidioidomicosis pulmonar aguda.

figura 19. Mucormicosis cerebral.


230

figura 21. Coccidioidomicosis de ganglio linfático. Tinción con plata-metenamina.

figura 22. Blastomicosis pulmonar grave.

figura 23. Blastomicosis cutánea: forma ulcerativa.

Capítulo 13

231

figura 24. Blastomicosis ósea: lesión lítica en cara anterior de tibia en un caso de blastomicosis diseminada.

figura 25. Esporotricosis.


232

figura 26. Tinea pedis. Forma crónica intertriginosa. Se observa lesión descamativa con borde bien delimitado y fisura en el fondo del pliegue.

figura 27. Tinea pedis. Forma crónica hiperqueratósica con afectación de la planta y el dorso del pie, en “mocasín”: afección de la planta del pie.

figura 28. Tinea pedis. Forma crónica hiperqueratósica: afección del dorso del pie, distinguiéndose el borde activo, que constituye el signo guía para el diagnóstico.

Capítulo 13

233

figura 30. onicomicosis afectando a las uñas de las manos.

figura 31. Tinea manuum. Placa bien delimitada con descamación y presencia de fisuras en el dorso de los dedos 2º y 3º.

figura 29. Onicomicosis blanca superficial con afectación de toda la lámina ungueal de varias uñas del pie. Se aisló Trichophyton schoenleinii.


234

figuras 32a y 32b. Tinea manuum. Afectación crónica hiperqueratósica extensa con compromiso de la palma y el dorso de ambas manos. Afección de palmas, apreciándose pústulas en las eminen-cias tenares.

figura 33. Tinea corporis. Placa con dos bordes concéntricos, bien delimitados, eritematosos y des-camativos, con tendencia a aclararse por el centro, adoptando forma en diana.

figura 34. Tinea corporis. Varias placas eritematosas, descamativas, con borde sobreelevado y bien delimitado, en el abdomen.

Capítulo 13

235

figura 36. Tinea faciei. Afectación de la zona interciliar y de ambas cejas, lo cual plantea el diag-nóstico diferencial con la dermatitis seborreica. Ayudan en el diagnóstico la presencia de pústulas y la búsqueda del borde activo de la tiña.

figura 37. Tinea cruris. Afectación extensa de la región inguinal, escroto, periné y pliegue inter-glúteo por Trichophyton rubrum: afección inguinoescrotal.

figura 35. Tinea corporis. Afectación extensa en el abdomen, con descamación y presencia de pús-tulas, destacando el borde activo de progresión de la tiña. Se aisló Trichophyton rubrum.


236

figura 38. Tinea incognito. Lesión tratada previamente con corticoides tópicos que dificulta el diagnós-tico por provocar la pérdida de las características típicas de la tiña, con hipopigmentación y atrofia en la zona central y borde desdibujado. La clave para el diagnóstico está en la identificación del borde parcial-mente conservado, con descamación y la presencia de pústulas. Se aisló Microsporum gypseum.

figura 39. Intertrigo candidiásico. Placa eritematosa y brillante, con tendencia a la fisuración en el fondo del pliegue y pústulas satélites aisladas (flecha).

figura 40. Paroniquia crónica candidiásica. Afectación de la región periungueal de varios dedos de las manos con piel eritematosa, edematosa y brillante.

Capítulo 13

237

figura 41. Candidiasis perianal. Compromiso extenso de región perianal e interglútea, con exten-sión a región lumbar y periné.

figura 42. Pitiriasis versicolor. Múltiples lesiones en espalda, hipocromas, algunas confluentes, con leve descamación.

figura 43. Criptococosis cutánea. Pápulas umbilicadas que recuerdan a las lesiones del molluscum contagiosum, en este caso con costra necrótica por coexistencia de diátesis hemorrágica.


238

figura 44. Criptococosis cutánea. Biopsia de piel teñida con PAS mostrando la dermis repleta de esporas de Cryptococcus neoformans (flechas).

figura 45. neumonias por P. jirovecii en pacientes con infección por el VIH. En la imagen de la derecha se observa la presencia de neumatoceles durante el curso de esta neumonía.

INFECCIONES FUNGICAS por el vih

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