Czy choroby mają płeć?

Agata KodrońWydział Biologii Uniwersytetu WarszawskiegoInstytut Genetyki i Biotechnologii

Biofuzje24-26 maj 2013

• RóŜnice:

- anatomiczne

- psychologiczne

- funkcjonowania i anatomii mózgu

- na poziomie komórki (fizjologia komórek?)

Testy, leczenie a płeć

• organizmy kobiet mogą reagowaćna leki zupełnie inaczej niŜmęŜczyzn:

- np. kobiety są teŜ 4x bardziej naraŜone na skutki uboczne leków na nadciśnienie (ErasmusMedical Centre)

- np. antyhistaminy - przyswajane są przez panie wolniej

• dlaczego? Inna kinetyka leków u kobiet i męŜczyzn? Odmienny metabolizm komórek XX i XY, wpływ hormonów?

• Do 1993 leków nie testowano na kobietach (zakaz w1977, odstąpienie w 1993 roku-Amerykańska Agencja ds. śywności i Leków (FDA)). Wytyczne: włączyć kobiety do badań leków we wczesnych etapach prób klinicznych i analizować wyniki pod względem płci.

• W połowie stycznia 2013 r. FDA zgoda na lek w dwóch róŜnych dawkach- dla męŜczyzn i o połowę mniejszej dla kobiet. Substancja czynna zolpidem, był metabolizowany przez męŜczyzn znacznie szybciej niŜ przez kobiety.

• problem – w 90% uczeni badają męski model zwierzęcy choroby (Dr. Sandberg, Roni C. Rabin „The Drug-Dose GenderGap”2013)

Choroby a płeć• XX vs. XY

- Choroby autoimmunologiczne(78% pacjentów w USA to kobiety) ( McCoy, 2009)

- Choroba Alzheimera (USA: 5,4mln, w tym 3,4mln XX, inny obraz choroby u obu płci) (Ott i Cahn-Weiner, 2001)

- Choroba Parkinsona występuje 2 x częściej u męŜczyzn niŜ u kobiet (Baldereschi et al., 2000)

- LHON

LHON (ang. Leber’s Hereditary Optic Neuropathy)

• degeneracja komórek zwojowych siatkówki- degenracja nerwu wzrokowego, postępująca utrata wzroku

• 95% przypadków w LHON: 3 mutacje w mtDNA

• dysproporcja płci wśród chorych:- 50% męŜczyzn z mutacjąmtDNA i tylko u 10% kobiet z mutacją występują objawy chorobowe, przyczyny niewyjaśnione?

Patogeneza LHON

Mutacja mtDNA•heteroplazmiaMutacja mtDNA•heteroplazmia

PolimorfizmymtDNA

•haplogrupy

PolimorfizmymtDNA

•haplogrupy

Jądrowe geny modyfikująceJądrowe geny modyfikujące

ŚrodowiskoŚrodowisko

Czynniki

Czynniki

genetycznegenetyczne

Czynniki

Czynniki

śś rodowiskow

erodow

iskowe

Zaburzenie funkcji mitochondriów

Zaburzenie funkcji mitochondriów

Apoptoza ?Apoptoza ?

Odpow

iedO

dpowiedźź

RG

CR

GCAutofagia ?Autofagia ?

Wzrost poziomu ROSWzrost poziomu ROS

Spadek produkcji ATPSpadek produkcji ATP

Zaburzenie równowagi oksydacyjno-redukcyjnej

Zaburzenie równowagi oksydacyjno-redukcyjnej

Degeneracja nerwu wzrokowgo

Różne szlaki śmierci komórkowej w zależności od płci ?Różne szlaki śmierci komórkowej w zależności od płci ?

Stres oksydacyjny

• in vitro - estrogeny powodujązwiększoną ekspresję genów enzymów antyoksydacyjnych(Vińa et al., 2005)

•znaczenie w dysproporcji płciowej w LHON?

(Borrás et al., 2003) (Borrás et al., 2003)

(Borrás et al., 2003)

Apoptoza• XY > XX udar niedokrwienny mózgu (nawet po menopauzie), nie tylko

estrogeny?

• zróŜnicowana płciowo śmierć komórki równieŜ na poziomie molekularnym?

• inne szlaki śmierci komórek nerwowych u kobiet i męŜczyzn, wpływ na dysproporcję płciową w LHON?

(Lang and McCullough, 2008)

Autofagia

• neurony męskie mniej odporne na „głodzenie”

• Deprywacja pokarmowa = XY > XX formowania się autofagosomów w neuronach prowadząc do śmierci, inhibiory autofagii osłabiały ten efekt (Du et al., 2008)

• LHON: nadmierna autofagia u XY? a moŜe niedostateczna?

(Meléndez et al., 2009)

• Brak danych dotyczących jaka płeć była badana (linie komórkowe, modele zwierzęce), luka w badaniach???

• Badanie fizjologii komórek męskich i Ŝeńskich i szukanie róŜnic.(analiza chorych, zdrowych nosicieli i zdrowych kontroli pod względem płci)

• Analiza wpływu terapii zarówno na kobiety jak i męŜczyzn (zróŜnicowane pod względem płci linie komórkowe/modele zwierzęce/ badania kliniczne na ludziach).

Kierunek badańXX ≠ XY

Dziękuj ę za uwagę!

Bibliografia•Lang J.T. and Louise D. McCullough. Pathways to ischemic neuronal cell death: are sex differences relevant? Journal of Translational Medicine 6:33, 2008•Du L., Hickey R.W., Bayir H., Watkins S.C., Tyurin V.A., Guo F., Kochanek P.M., Jenkins L.W., Ren J., Gibson G., Chu C.T., Kagan V.E., Clark R.S.B. Starving neurons show sex difference in autophagy. Journal of Biological Chemistry284:4, 2009•Viña J., Borrás C., Gambini J., Sastre J., Pallardó F.V. Why females live longer than males? Importance of the upregulation of longevity-associated genes by oestrogenic compounds. FEBS Letters 579:2541-2545,2005•Borrás C., Sastre J., Garcia-Sala D., Lloret A., Palladro F.V., Viña J. Mitochondria from females exhibit higher antioxidant gene expression and lower oxidative damage than males. Free Rad. Biol. Med. 34:546-552, 2003•Meléndez A. and Levine B. Autophagy in C. elegans. Department of Biology, Queens College, 65-30 KissenaBoulevard, Flushing, NY, 2009•McCoy K. Women and Autoimmune Disorders. Everyday Health, 2009 •Brian R. Ott B.R. and Cahn-Weiner D.A. Gender Differences in Alzheimer’s Disease.Geriatric Times. November/December 2001. Vol. II. Issue 6•Baldereschi M., Di Carlo A., Rocca W.A., Vanni P., Maggi S., Perissinotto E., Grigoletto F., Amaducci L., Inzitari D. Parkinson’s disease and parkinsonism in a longitudinal study.Two-fold higher incidence in men. Neurology November 14, 2000 vol. 55 no. 9 1358-1363 •Naish J. The everyday medicines that make women ill because they have only been tested on MEN. 5.11.2012, Daily Mail Health online•Kossobudzka M. Inne dawki leków dla kobiet, inne dla męŜczyzn. 31.01.2013, Gazeta Wyborcza, Nauka•O’Sullivan I. Leki niebezpieczne dla kobiet? Większość testowano tylko na męŜczyznach.07.11.2012 , WirtualnaPolska•Schrader C. Leki mają płeć. Süddeutsche Zeitung•Rabin R.C. The Drug-Dose Gender Gap. The New York Times, 2013