Calcium Entry, Calcium Redistribution, and Exocytosis

9
+ +

Transcript of Calcium Entry, Calcium Redistribution, and Exocytosis

���

�������������� ������������������������������������������������� ���� �

!�"�#��$�%��&�!�"�#��'��� %��(#%���&�����$)��%� �

������������������� ���������������� ����������������������������������������������� ������������������������

���������� ������ �������� ������ ���� ���������������������� �� ��������

���� ��������������� ���������� !�"���������#����

�# ������� ������������$�������������������� �% ���������

������������ ��������� ����&���� ����� !!'���������#����

�* +'�!+�� �%� �� ,�-��� �%� �"�� ������� ��� �� .��������� �""&� %.�� ��%�� �����/"�%#������%.��!��0�����%��%���&�1!��02&���/��������%�"�� %�%.�����������%��,#"�%������.��� � �� ���� %.��/"� ��"����"�!��0� .����" 3� ���� %.�� ����4/"� �����%�#"#���$'�3������5��%.����%�.��������6�,.4-�"%�,���%�-�%���!��0

.����" ����%.��7&��&�89:&�����'� #(%�/� ������)/�� �����%.���������%���� �%�� ���-����# ������"���� /��� 3� %.������� ��,#"�%���(��;�/��%��� � �#/"��� %�/#�����,�������/��%�����/%�� &�� ���""�� �(��-�"%�,������%.��"��"�.��,� ���1!��02�� +��,�%��� ��<#����� ���� �����"� ���� �/�� .��� %.�%� !��0� ��%��%.��#,.�!��0�.����" ��������""�%.��$'�%���������""���"�������%��%��� �����# � �%.����"�� �����$'�!��0��!=!'���>��.�-���" �� ����%.�%&���/�����,�����% ��,���������""��,&�%.��$'������%�� ��� ������� �#������!��0�%.�%����#"�%� �%.���"�� �� ��� �%�.�"������� +��,�%��� ��<#���� � ��%.� ��������%� !��0� ������%�� .���%.�%���%�.�������#����,�� #�/�� ��,"����/�����""���"���!��0�%��� ���% �1!��02?��#/��� %��#"�%�������.����������"" ���%.��!.&�.�,.�@0&������������8.� ��"�,��"� %��#"��,�����%��1!��02����������� ��%�%.� ���#�%����"���4/"�)� �����.�.�%.��"��"� #(/"� ��"����"�1!��02��� � ��(�#/%"������������?%���(�#%�A���?��+.� �%��,,�� �!=!'&���%�.������"�!��0�#/%���&������)��%� � �������(�� ���%�����%�-�� �%� ��+.�%�%.� �� �%�#��� � .����(��%.���( ��-�%���%.�%�/��%���/.��� ��(�"� .���%�.������"�!��0�#/%����������� %��""������� ��%�.�"��������"�� ��(��54�%��A4��"���+.� ������ ��� �"���"���#��%����"���%������-� �"��%��� /��%���������� ��-��/��"�%���������4��"�� ��-� �"��/��"3� #.%��� /��%� ��,.%� (�� ��%��""��� (�� !��0� ���� %��(#%���� %�� %.�� �%� ��"�%��&%.��#,.�!=!'����9�����%�.������"�!��0���"�� ��

@$>B'C ���"�#�� �,��"3��)��%� � 3�.����������""

=�+'BCD!+=B�

����� �!�"#��$""� %&� '#�(()!&�""��*+��!,)��"%$*���*�#'��"-'*-$�%-���%!�#)&*'(�.'&%-'*)*�!�'(!�$ '- �!*#)--� �*-' )!/0�*)&"�1''"*�2�!�'(

��� �**(' &' �*1'!��!&�3�!-'!)'���� &4����1� -�#�!-'���� #�&'"'/4����&$"-�������)&)!��� 5'+)*1'�' &)""'� 6� 7897:��� )���1�)!�;')&�3+<6�:2�<:=><88? (�.3+<6�:2�<:=><:=�

�//@$�#��*

���!D!6=77B4=*EF$G���������!�7!=D?���C�$HB!+B =

-�� �"�0�!-A$�*-)'!*��� �**����*+��!�',��!��',(�*-�� ���%� �"��*�0�*)&"�1''" B��CD )* �()""��'!&� )- )*�#1-)��+%���1'"� )5)!/*-)#$"$*� -'*�&$ ��!�(()&)�!- �!� &'!-)!$�� �.'&%-'-)& �*1'!*�� '-� -�� �1)� �.'&%-'-)& �"��*� '(&�-�&�'"�#)!�*( '#�'&E��0�*)&"�*7�!�-�� �()"")!/'(-����C<� ���1�!��!-'! -�� "'&�" )*� '( -�� &%-'*'")& &'!&�!- �-)'! '( ��7+� -��- )*� F��7+G&� ���)!& �#�!-*'("'&�"F��7+G&� �&'!- '""��!'-'!"%+%��7+�!- %-� '$/��0� )�-%'(0'"-�/����1�!��!-��7+&��!!�"* -��-'1�!�$ )!/&�""�&-)0�-)'!�6+$-�"*'+%��7+*�A$�*- �-)'!)!-'�!���7+ �"��*�( '#-���!�'1"�*#)& �-)&$"$#B��D�!�#)-'&�'!� )��',�0� �)!*1)-�'(#$&��((' -*�,���0�"�� !��'!"% �&�!-"%-��-*$&� ' /�!�""�* 1"�% � & $&)�" '"� )! -�� &'!- '" '( -�� "'&�" F��7+G& - �!*)�!-*'&&$ )!/ �- *$+1"�*#�"�##�" *)-�* �$ )!/ 1�%*)'"'/)&�" &�"" �&-)0�-)'!? -��*�&��!/�*� �$"-)#�-�"% �*1'!*)+"�(' *��1)!/-���.'&%-'-)& �*1'!*�*$1'!*)!/"�' �1��-�� *-)#$"�-)'!1�--� !*'( &� '#�(()!&�""*�H�,)"" *$##� )5��� � -�� �&�!-�0)��!&�*$11' -)!/-��0)�,-��-��7+�!-� )!/-� '$/���7+&��!!�"*���7+�)!�$&����7+ �"��*�B����D( '#-������!���7+$1-�E�)!-'#)-'&�'!� )�(' #� ($!&-)'!�" - )�� -' &'!- '" 1 ��.'&%-'-)& �!� �.'&%-'-)& *-�1* )! -�� 1 '&�** '( �/$"�-)!/-�� �"��*�'(&�-�&�'"�#)!�*)!&� '#�(()!&�""*�

!��0�!6���$7 �BI�!6'B?�II=��!$77

�'#�'( -���)/��-� �*�'"���7+&��!!�"*$+-%1�*��*& )+�� )!!�$ '!*6��0��"*'+��!)��!-)()���!�&�� �&-� )5��)!&$"-$ ��&� '#�(()!&�""*'(*).#�##�")�!*1�&)�*$*)!/1�-&��&"�#1-�&�!)A$�*�!�0� )'$**�"�&-)0�+"'&E� *��-)*)!-� �*-)!/-��-1 '!'$!&���)((� �!&�*�.)*-�#'!/-���)((� �!-*1�&)�*&'!&� !)!/-�� �"�-)0���!*)-%'(��&�&��!!�"-%1����$*���-%1���7+&��!!�"*�&&'$!-(' !�� "%��"('(-��,�'"��&�""��7+ &��!!�"&$ �!- B���D )! -��&�-�> �-�I�!�#'$*�&� '#�(()!&�""*�=�!1)/�8+'0)!��:�29�!��$#�!*1�&)�*�22�&��!!�"*&� %'!"%2>J79K'(-��,�'"��&�""��7+&$ �!-�

����&��!!�"�"*'*�',*��)/�)!-� *1�&)�*0� )�+)")-%��!-��1)/�)-&� )�*�*#$&� �* 89K '( -��,�'"��&�"" ��7+ &��!!�" &$ �!-?8 )! -�� &�-� 6>K?> �!� )!+'0)!��27 �-�I#'$*��=�!��$#�!&� '#�(()!&�""*�22-����-%1�( �&-)'!�&&'$!-*(' <9K'(-��,�'"��&�""��7+&��!!�"&$ �!-�

���CLM&��!!�"&'#1'!�!-)*1�� #�&'"'/)&�""%)*'"�-��+%7µ�ω�&'!'-'.)!�;��� ' �;��� ' +% 7 µ� ω��/�-'.)! �;�� �! +'0)!� &� '#�(()! &�""*� -��( �&-)'!'(&$ �!-&� )��'$-+%CLM&��!!�"*�#'$!-*-'>9K�2<��)*( �&-)'!)*�0�!�)/�� BI:KD)!�$#�!&� '#�(()!&�""*�22���'11'*)-�'&&$ *)!1)/8�!�&�-&� '#�(()!&�""*�>,�� �CLM&��!!�"*&� %'!"%>K'( -��&$ �!-��)!�""%�CLM&��!!�"* &'!- )+$-� 79K -' -�� &$ �!- )! �- &� '#�(()! &�""*I �!� <9K )! -��#'$*��=

H��'!'-E!',%�--��1�%*)'"'/)&�" �"�0�!&�'(-��*�� �*-)&*1�&)�*�)((� �!&�*�',�0� �)-*$ �"%��*&"�� &'!*�A$�!&�*(' -��()!�&'!- '"'(-���)((� �!-)�"�.'�&%-'-)& �"��*�'(�1)!�1� )!��!�!' �1)!�1� )!�)! �*1'!*�-'�)((� �!-*- �**' *��)((� �!-�$-'& )!�L1� �& )!� �/$"�-)'!+%&�-�&�'"�#)!�*�!�'-�� &'�.'&%-'*��0�*)&$"� &'#1'!�!-*'(��!�!'!��-%1�*'(��7+&��!!�"*#)/�-+�� ��*'!��-�� �/$"�-' %#�&��!)*#*�-��-)*�0'"-�/����1�!��!-' F��7+G&���1�!��!-)!�&-)0�-)'!'(��7+&��!!�"*�&'$"��"*'�.1"�)!-��1 �(� �!-)�"�.1 �**)'!'('!�' �!'-�� &��!!�"-%1�)!�/)0�!*1�&)�*��"*'�-��*�"�&-)0�*�/ �/�-)'!'(�/)0�!&��!!�"

��� ����7 ��$>�B'@��!�C$?�BI� !=$�!$

-%1�-'�.'&%-'-)&#)& '�'#�)!*��!�-��$!�0�!/�'/ �1�)&�"�)*- )+$-)'!'('-�� &��!!�"-%1�*�#)/�-&�$*��/)0�!!�$ '*�& �-' %&�""-'�.1 �**1 �(� �!-)�""%'!�' �!'-�� &��!!�"-%1��

?BCD7�+=B��BI�1!��02� =;��7

�.'/�!'$*�11")&�-)'!'(�0�*)&$"� �.- �&-&'!-�)!)!/��C�&�-�&�'"�#)!�*��!�'1)�-�*26�!�*-'1�("',�.1� )#�!-*26�2>&"�� "%*�',-��-�!�'/�!'$*"% �"��*����C�$ )!/&�""��1'"� )5�-)'!&�$*�*0'"-�/����1�!��!-&��!/�*'(-��E)!�-)&*'(����-��-)*�#� E��*"',�',!'(&$ �!-�&-)0�-)'!�!���& ��*�'()-*�#1")-$���2I

���&�� �&-� )*-)&*'(-��1 '1�/�-��F��7+G&*)/!�"/�!� �-��+%�!�$ '- �!*#)--� �#'�$"�-�� �����1�!�!'-'!"%'! -��*)5�'( -���#1")-$���!� -��� ��'(*$&�&$ �!-B-'-�"��7+�!-� )!/-��&�""�$ )!/���1'"� )5)!/1$"*�D�+$-�"*'��!�#'*-)#1' -�!-"%�'!-��E)!�-)&*'(�&-)0�-)'!�!�)!�&-)0�-)'!'(-��&$ �!-�

H���0� �&�!-"% 1� (' #�� � *-$�%'! -�� 1 '1�/�-)'!'( �,�0� '( F��7+G&/�!� �-��+%�!��C�#'�$"�-������0)*$�")5��+%&'!('&�"#)& '*&'1%)!0'"-�/��&"�#1�� ("$'�<�"'����+'0)!� &� '#�(()! &�""*���C ��$&�� -�� &$ �!- � �� +%6IK?-���)(($*)'!'(-��F��7+G&,�0�-� '$/�-��&%-'*'"��& ��*��89K!�� -��1"�*#�"�##�"��7+ &��!!�"* �!� 2<9K )! ���1� 1� -* '( -�� &%-'*'"�� �&�!-*-$�%2=*�',*-��-��C)!�)+)-*+'-�F��7+G&�"�0�-)'!*�!��.'&%-'*)*)!�1 '1' �-)'!�"#�!!� ���$*�)-*��#*-��-�1$ )!� /)& �&�1-' J#'�$"�-����7+&$ �!-��**- '!/)!("$�!&�*'!-��E)!�-)&*'( -��F��7+G&,�0�/�!� �-��+%���1'"� )5)!/1$"*��*,�""�*'!-��*$+*�A$�!-*�& �-' % �*1'!*��

!�7!=D?4=�CD!$C�!��0�'$7$� $��!=!'��=��!6'B?�II=��!$77 �ID�!+=B��7�!B� $:D$�!$ �IB'�$HB!+B =

�!!�$ '*�& �-' %-)**$�*��*)!#$*&"��-��&��!/�*'(F��7+G&*��#-'+�#'�$�"�-��!'-'!"%+%-���!- %'(��7+�& '**-��1"�*#�"�##�"��7+&��!!�"�+$-�"*'+%��7+�)!�$&����7+ �"��*�B����D( '#-�����!�)-* �$1-�E�)!-'-�����28�2:

H���0� �&�!-"%'+-�)!���) �&-�0)��!&�(' -��1 �*�!&�'(����)!&� '#�(()!&�""*�(-� *�' -��1'"� )5)!/*-)#$")�2:�*)!/ -� /�-����A$' )!�,���0��) �&-"%#'!)-' ��F��7+G&��!/�* )!*)�� -����BF��7+G��D )!+'0)!��� �!�"&� '#�(()!&�""*���$*���7+�!- %)!-'&�""*�)!�$&��+%N+ ��1'"� )5�-)'!�- )//� *�- �!*)�!-��7+ �"��*�( '#-����-��-)*�)/�"%��1�!��!-'!F��7+G���!�*�!*)-)5��+%"',&'!&�!- �-)'!*'(&�((�)!��2:��((�)!��)!�$&����7+ �"��*�)*A$�!-�")!!�-$ ��$�-'#'�$"�-)'!+%-��F��7+G���H�� ��*&�((�)!��**�!-)�""% �"��*�*�""��7+*-' ��)!-�����)!'*)-'"2�6�>�- )*1�'*1��-�B�!*C<DJ1 '�$&)!/�/'!)*-* �"��*�'!"%I9K-'89K� '-��!*C<�!�&�((�)!�&'#1"�-�"%�#1-%-����)!�)/)-'!)!�1� #��+)")5��&�""*���*-&'!('&�"F��7+G&#��*$ �#�!-**�',-��--��,�0�'(F��7+G&)!�$&��+%299�#* ��1'"� )5)!/ 1$"*�*� )! 0'"-�/��&"�#1�� &�""*� )* ��"�%�� �!� ��$&�� )!)!-�!*)-%)! %�!'�)!��- ��-��&�""*����*� �*$"-*)!�)&�-�-��--����'(&� '#�(()!&�""*#'*-"%+���0�*�*�*)!/"��'#'/�!�'$*-��1*)/� /)!�*�!*)-)0���7+1''"-��-&�! �"��*���7+0)� �!*C< �&�1-' *' �����

������& ��*�*F��7+G��'!"%+%299J799µ��,�)&�#�%&' �*1'!�-'�#��!)!& ��*�)!F��7+G&'(2J7µ���**$#)!/-��--����&'!*-)-$-�*� '$!�29K'(-��

���!D!6=77B4=*EF$G���������!�7!=D?���C�$HB!+B =

&�"" 0'"$#� �!� -��- :9K '( -�� �� ��7+ �!� ::K '( -�� &%-'*'")& ��7+ � �+'$!��79�72��)* F��7+G& )!& ��*� )*,�"" )! -�� �!/� �A$) �� (' *-)#$"�-)'!'(0�*)&"�- �!*1' --'�.'&%-'-)&*)-�*�2�<

���1 �*�!&�'(($!&-)'!�"��7+*-' �*�$/#�!-*-�� �-�'(F��7+G&)!& ��*��-1')!-*���1)!*)��-��&�""�!��"*'�'$+"�*-��)!& ��*�)!F��7+G&!�� -��1"�*#��"�##�� ��)* *$//�*-* -�� 1 �*�!&� '( %�!'�)!� �&�1-' * &'$1"�� -' 0'"-�/����1�!��!- ��7+ &��!!�"*� � #�&��!)*# �#)!)*&�!- '( -�� +���0)' '( &� �)�& %�!'�)!� �&�1-' *?77-�$*�)-&�!+�1'**)+"�-��-�)!&� '#�(()!&�""*�*-)#$")�**�' -�* -���&-)'!1'-�!-)�"*' 0)��!*C<

7<&'$"�)!�$&�����-'#�E�-����7+

*)/!�" "� /� )!#�/!)-$�� �!� (�*-� � -' ��&� -�� )!!� 1� -* '( -�� &�""� �!� -'�#1")(%*$+&�""$"� ��7+/ ��)�!-*�

���A$�*-)'!!',� )*�*�*-',��-#�%+�-�� �"�0�!&�'(����(' &�-�&�'"��#)!�*�& �-)'!�H���0� �1' -��-��-�,��!-����7+*-' �*���+��!��1"�-��,)-�&�((�)!���*$+*�A$�!-N+ ��1'"� )5�-)'!�")&)-**#�""� *�& �-)'!-��!)!&�""*,)-�($""��7+*-' �*�76�'!*)*-�!-"%�,�*�',��)!�"�-� *-$�%2:-��-��(-� ($""��1"�-)'!'(-������7+1''"�-��() *--,'' -� ��)!)-)�"��1'"� )5�-)'!*&'!- )+$-�-' �()""-����,)-���7+?-�� �(' ��,�+�")�0�-��-�,��!�#1-%�-����+���0�*�*�*)!E� ��$&)!/ -���#'$!-'(��7+ �0�)"�+"� (' *�& �-)'!��(-� *�0� �"N+1$"*�*� -��F��7+G�� ��&��*-��-� �*�'"�(' �"��*��� '$!�<99µ�?��!&��-����)*!'-�+"�-'-�E�$1#' ���7+$1'!-��('""',)!/��1'"� )5�-)'!*���)*"���*-'#' ���7+

�0�)"�+"�(' *�& �-)'!�!�1 '+�+"%-'-��)!& ��*�)!&�-�&�'"�#)!� �"��*���!-��'-�� ��!��,��!-����)*�""',��-' �()""&'#1"�-�"%�)-,)""+��+"�-'&'!- )+$-�,)-���7+-'*�& �-)'!0)������

�! -��+�*)*'( ($!&-)'!�" *-$�)�*#��*$ )!/'!�")!� -��N+��0'E�� �"��*�'(&�-�&�'"�#)!�*)!+'0)!�&� '#�(()!&�""1'1$"�-)'!*�,�&�#�-'-��&'!&"$*)'!-��-���!�M�-%1���7+&��!!�"*�11�� -'+�#' �&"'*�"%&'$1"��-'-���.'&%-'-)&#�&�)!� %-��!��' C�-%1�'!�*�27�7>�!���)-)'!�"�-� ($!&-)'!�"�0)��!&�*$/�/�*-��-��-M&��!!�"*� �"'&�-��&"'*� -'*�& �-' %*)-�*-��!�&��!!�"*�7I�-)*)!-� �*-)!/-��-����&'$"�+�- )//� ��,)-�#$&�#' ��(()&)�!&%+%��7+�!-� )!/-� '$/�CLM&��!!�"*�*&'#1� ��,)-���!��&��!!�"*?2:-�)**$//�*-*-��-����#�%'&&$ 1 �(� �!-)�""%!�� CLM&��!!�"*�!�*�& �-' %*$+1"�*#�"�##�"*)-�*���)* '!&� #' � *$//�*-* -��- ���� #�% +� )#1' -�!- (' -�� �/$"�-)'! '( -��*�& �-' % �*1'!*�$!�� 1�%*)'"'/)&�"&'!�)-)'!*�

I� +�?=77=?B7�'�?=+B!6B�C'=�7�!��0�+'�� =$�+ �=�!6'B?�II=��!$77 ��ID�!+=B��7�!B� $:D$�!$

IB'� $!'$+=B�

���1�%*)'"'/)&�" �"�0�!&�'(#)-'&�'!� )��* �/$"�-' *'(&�""��7+*)/!�")!/ �&'0� ��/ ��-1 '-�/'!)*#�$ )!/-��"�*-��&���?-�)*,�*�$�-'-����0�"'1#�!-'(-�&�!)A$�*-��-#���)-1'**)+"�-'*�"�&-)0�"%#'!)-' -����7+&'!&�!- �-)'!*)!*)��-��#)-'&�'!� )�"#�- ).'(")0)!/&�""*�F��7+G����$*�)-,�**�',!-��-�)!�,)��0� )�-%'(&�""*�1�%*)'"'/)&�"*-)#$"�-)'!* �*$"-)! �1)��- �!*)�!-��!��#1"�)!& ��*�*)!F��7+G��7=',�0� ��) �&-F��7+G�#��*$ �#�!-*�$ )!/&�""*-)#$"��-)'!1 '0)���0�"$�*'!"%)!-��"',#)& '#'"� �!/��78J<9�)-'&�'!� )�-��-� �)!&"'*�1 '.)#)-%-'*$&�&��!!�"*,'$"�- �!*)�!-"%*�!*�"'&�")5����7+&'!&�!�- �-)'!*-��-� �#$&��)/�� -��!-�'*�'(-��+$"E&%-'*'"�F��7+G&?��!&��-��*�

��� ����7 ��$>�B'@��!�C$?�BI� !=$�!$

*- �-�/)&�""% "'&�-��#)-'&�'!� )�,'$"� -�#1' � )"% �&&$#$"�-���7+,)-� �)/�*1����!��(()&)�!&%�<2�"-�'$/�-�)*#'��")*!',,)��"%�&&�1-���*�0� �"1')!-* �#�)! $! �*'"0��3 B2D -�� *)5� '( -�� )!& ��*�* )! F��7+G� '&&$ )!/ $1'! &�""*-)#$"�-)'!?B7D#)-'&�'!� )��'!'-+���0��'#'/�!�'$*"%�*(� �*-��) �+)")-%-'�&&$#$"�-���7+)*&'!&� !��?�!�B<D1�%*)'"'/)&�"&'!*�A$�!&�*'(#)-'&�'!� )�"��7+�&&$#$"�-)'!�

C �0)'$*�*-)#�-�*'(-��F��7+G� )*�0� %,)��"%�,)-�1��E* �!/)!/( '#2-'79µ����1�!�)!/'!-��&�""-%1��!�L' -��#�-�'�$*���78J<9�'1)!�',!-���+*'"$-� 0�"$�* '( -�� F��7+G� 1��E* )* !'- O$*- �#� � A$�!-)-�-)0� A$�*-)'! '(*&)�!-)()&&$ )'*)-%?)-)*�1 '+"�#'(E�%1�%*)'"'/)&�" �"�0�!&���' )!*-�!&��)(-��0�"$�*,� �� '$!�2µ��-���&-)0�-)'!'(���%� '/�!�*�*,)""+�#)!)#�"�!�0� %- �!*)�!-��"*'�-���+)")-%'(*$&�"',F��7+G�-'&'!- '"-��F��7+G&�'#�'�*-�*)*,'$"�+�*&� &���'!0� *�"%�)(-��1��EF��7+G�,� �29µ�' #' ��-��!�"� /�/ ��)�!-+�-,��!-��&%-'*'"�!�-��#�- ).,'$"�+�-�#1' � )"%�*-�+")*���?��!&���&'#1"�-��&-)0�-)'!'(-�����%� '/�!�*�*�!��&'!- '"'(&%-'*'")&��7+

&��!/�*&'$"�'$-"�*--���$ �-)'!'(-��F��7+G&- �!*)�!-*�$ )!/&�""�&-)0�-)'!�H���0� �&�!-"%*�',!-��--��1��E)!& ��*�*'(F��7+G�)!+'0)!�&� '#�(()!

&�""*� �#$&�"� /� -��!�0�!-���)/��*-�*-)#�-�*1 �0)'$*"%'+-�)!��,)-�*�"�&�-)0�"%-� /�-��1 '+�*�<2��$*�-��1��EF��7+G�)!�*$+1'1$"�-)'!'(#)-'&�'!� )�B� '$!�>9K'(-��-'-�"D ��&��*0�"$�*�*�)/��*>99J899µ��#' �-��!799�('"�-��F��7+G&�H�&�#�-'-�)*&'!&"$*)'!-� '$/�-��O$�)&)'$*$*�'(-�� �&'#+)!�!-��.1 �**����7+�*�!*)-)0� 1�'-'1 '-�)! ��A$' )!� *�"�&-)0�"% -� /�-�� -' -��#)-'�&�'!� )�"#�- ).�<7 %$*)!/��A$' )!#$-�!-*,)-��)((� �!-��7+�(()!)-)�*�,�*�,-��-��1'"� )5�-)'!'( -��&�""*,)-��&�-%"&�'")!�' �)/�FN+G�' - ��-#�!-,)-�&�((�)!��)!�$&�**$&�$!�.1�&-��"%!�� �#)"")#'"� F��7+G�- �!*)�!-*��-)*#'*-1�%*)'"'/)&�""% �"�0�!- -��- *$&� "� /� - �!*)�!-* � � 1� (�&-"% &'#1�-)+"� ,)-�#)-'&�'!� )�"($!&-)'!��!&���(-� -��1��E)* ��&����F��7+G� ���)"% �-$ !*-'+�*�""�0�"*,)-�)!2-'7#)!$-�*�#'*-"%�*� �*$"-'(-���&-)0)-%'(-��#)-'&�'!�� )�"��+L��7+�.&��!/� ?-�)*� /$�*�/�)!*--��0)�,-��-*$&���)/�#)-'&�'!� )�"��7+&'!&�!- �-)'!1� *�)**$(()&)�!--'&�$*�'1�!)!/'(!'!*1�&)()&&��!!�"*)!-��)!!� #)-'&�'!� )�"#�#+ �!��-��*'�&�""��1� #��+)")-%�- �!*)-)'!1' ��<<

���*�&'!�A$�*-)'!-��-,��*E��)!'$ �&�!-*-$�%<7 �(� *-'-��)��!-)()&��-)'! '( -,' �)((� �!- #)-'&�'!� )�" 1'1$"�-)'!* )! )!-�&- &� '#�(()! &�""*� '-�1'1$"�-)'!*� �*)#)"� )!-��) )!- )!*)&&�1�&)-%-'��!�"���7+�+$--��) �)((� �!-"'&�")5�-)'!,)-� �*1�&--'��7+�'-*1'-*#�E�*#)-'&�'!� )��.1� )�!&��)*-)!&-F��7+G&���$*�#)-'&�'!� )�-��-� �&"'*�-' �/)'!*'(�)/�F��7+G&B)����-�'*�!�� -�� *$+1"�*#�"�##�" )!!� #'$-� '( ��7+ &��!!�"*D *�', "� /� )!& ��*�* )!F��7+G�B>99J899µ�D?�',�0� �#)-'&�'!� )�"'&�-���- �/)'!*���1)!-��&%-'�*'"-�E�$1+� �"%�!%��7+B� '$!�7µ�D��-)**$ 1 )*)!/-��--���)/�"% �*1'!*)0�#)-'&�'!� )�" *$+1'1$"�-)'! )* -�� *�#�,��-�� -�� *'$ &� '( &%-'*'")&��7+ )*1 ��'#)!�!-"%�.- �&�""$"� B*-)#$"�-)'!,)-��&�-%"&�'")!�' N+��!���7+�!- %-� '$/�1"�*#�"�##�"��7+ &��!!�"*D ' )!- �&�""$"� B*-)#$"�-)'!'( &� '#�(()!&�""*,)-�&�((�)!��,�� ���7+)* �"��*��( '#)!- �&�""$"� *-' �*'$-)!-'-��&%-'�*'"D� �! '-�� ,' �*�,� *$//�*- -��- &� '#�(()! &�""* &'!-�)! ($!&-)'!�" P$!)-*Q&'#1'*��'(1"�*#�#�#+ �!��!�����7+&��!!�"*�-'/�-�� ,)-�#)-'&�'!� )��,�)&�� ��"" �& $)-��*)#$"-�!�'$*"%�$ )!/1�%*)'"'/)&�"&�""�&-)0�-)'!�

���-�) ��!�"�*-A$�*-)'! �"�-�*-'-��($!&-)'!�"&'!*�A$�!&�*'(-�)*"� /��!�(�*-#)-'&�'!� )�"��7+$1-�E���!�)-**$+*�A$�!- �"��*��$1'!&�""*-)#$"�-)'!��*

��5!D!6=77B4=*EF$G���������!�7!=D?���C�$HB!+B =

,'$"� +� 1 ��)&-���,� *�',��<2 -��- )!�)+)-)'! '( ��7+ *�A$�*- �-)'! +%#)-'�&�'!� )� �*$"-*)!�� �#�-)&)!& ��*�B'0� >�('"�D)!-���#'$!-'(*�& �-)'!'(&�-�&�'"�#)!�*���)*)!�)&�-�*-��-�)!-��)!�)+)-��&�""*�-��"�&E'(#)-'&�'!� )�"��7++$((� )!/#�%"����)-�� -'�/ ��-� )!& ��*�)!"'&�"F��7+G&�-*$+1"�*#��"�##�"�.'&%-'-)&*)-�*' -'�*1 ���)!/'(-����7+*)/!�"-'���1� &%-'1"�*#)& �/)'!*���)*#�%&�$*��)-�� -�� �& $)-#�!-'(&� '#�(()!0�*)&"�*( '#�)*-�!-*)-�* B �*� 0�1''"D -' *�& �-' % *)-�*<' #' ��(()&)�!- ($*)'!'( �" ���%1 )#��*�& �-' %/ �!$"�*,)-�-��1"�*#�#�#+ �!���$ -�� #' ���0� % �&�!-,' E)!'$ "�+' �-' % *�',* -��-� )( #)-'&�'!� )�" ��7+ $1-�E� )* +"'&E�� +% -��1 '-'!'1�' � ���C� -�� &�-�&�'"�#)!� *�& �-)'! )* 1'-�!-)�-�� -� '$/� 1 '-�)!E)!�*���&-)0�-)'!�!����&-)!!�-,' E�)* $1-)'!�

��ID�!+=B��7�+'=�C�!B�+'B77=�;�+6$�C$7=J$'�BI!�7!=D?�+B�+6$�$HB!+B+=!�?�!6=�$'

���*&��#�'(������2*�',*'$ �%1'-��*)*-��-�&'#1"�.($!&-)'!�"$!)-)* �*1'!*)+"�(' -��/�!� �-)'!'("'&�"�)/�F��7+G&-��-&'!- '"*-�� �-��!��.-�!-'(&�-�&�'"�#)!� �"��*�)!&� '#�(()!&�""*����;���7+&��!!�"�-��#)-'&�'!�� )�"��7+$!)1' -� �-�� %�!'�)!� �&�1-' B�%�D( '#-������!�-��*�& �-' %0�*)&"�� ��""*- �-�/)&�""% "'&�-��&"'*� -'/�-�� �+�!��-� -��1"�*#�#�#+ �!����7+�!- %-� '$/���7+&��!!�"*- )//� *����( '#L-'-����-� '$/� %�!'�)!� �&�1-' *�!�/�!� �-�*�"'&�"F��7+G&�'-*1'-'(�+'$->9µ���!-�� �*-'(-��&�""�-��F��7+G&)!& ��*�)*#$&�"�**�,)-�-�� �*$"-)!/F��7+G&+�)!/� '$!�2µ���)-'&�'!� )�-�E�$1��7+-� '$/�-��$!)1' -� �,)-�$1-�E���1�!�)!/'!-��*$ � '$!�)!/F��7+G&����$!)1' -� '(#)-'&�'!� )��(' #)!/1� -'(-��- )���!�� -��1"�*#�#�#+ �!���7+&��!!�"�!�-�� %�!'�)!� �&�1-' ,)""-�E�$1��7+0� %A$)&E"%?-�$*�-��F��7+G�,)"" ��&�!�� �#)"")#'"� "�0�"*���)*$1-�E��((�&-)0�"% ��$&�*-���#'$!-'(��7+�0�)"�+"�(' -��*�& �-' %#�&�)!� %��""',)!/�-)/�-&'!- '"'("'&�"F��7+G&�!���!&�'(-���.'&%-'-)& �*1'!*���)-'&�'!� )�"��7+)**$+*�A$�!-"% �"��*��-� '$/�-����+L��7+�.&��!/� �,�)&�#)/�-& ��-�#)"�� F��7+G&�"�0�-)'!*-��-&�!'$-"�*--���$ �-)'!'(-��*-)#$")?-�)*��7+#)/�-+�$*��-'- �!*1' -!�,0�*)&"�*-' �()"" -�� ���)"% �"��*�+"�0�*)&"�1''"�<���*�&'!�1''"'(#)-'&�'!� )��"'&�-��(� �,�%( '#-�� �/)'!'(�)/�F��7+G&�)!& ��*��-��) F��7+G� -''!"%�+'$-7J<µ�� )!�)&�-)!/ -��1 �*�!&�'( *-��1 *$+&�""$"� F��7+G&/ ��)�!-*�$ )!/&�""�&-)0�-)'!���)*)!& ��*�,)""!'-+�$*�($"(' -��"'&�"&'!- '"'(F��7+G&�'#�'*-�*)*?�',�0� �)-#�%+��!'$/�-'�&-)0�-�#)-'&�'!� )�"#�-�+'")*#�

�(�)-�� -��"'&�-)'!' -����7+$1-�E�1 '1� -)�*'(-�'*�#)-'&�'!� )�"'&�-��)!-�'*�($!&-)'!�"- )��*&'$"�+�#'�$"�-���-�)*,'$"�+��!�((�&-)0�#�&��!)*#-' �/$"�-� -���.'&%-'-)&1 '&�**� �( *)#)"� 1��!'#�!�&'$"�+��.- �1'"�-�� -'!�$ '!*�)-&'$"��"*'+��*)#1"�#�&��!)*#-'#'�$"�-�*%!�1-)&1"�*-)&)-%��!�� 1�-�'"'/)&�" &'!�)-)'!* B)���� �.&)-�-' % !�$ '-'.)&)-%� )*&��#)�� �1� ($*)'!D ' �$ )!/�/)!/' �"5��)#� R*�C� E)!*'!R*�' '-�� !�$ '��/�!� �-)0��)*��*�*�#)-'�&�'!� )�" ��#�/�#�% ��$&� -�� �+)")-% '(#)-'&�'!� )� -' -�E� $1 ��7+� ��)*,'$"�"���-')!& ��*��*�& �-)'!'(�.&)-�-' %!�$ '- �!*#)--� *�!�)!& ��*��&�""�&-)0�-)'!��0)&)'$*&) &"�-��-#�%- )//� 1 '&�**�*"���)!/-'!�& '*)*' �1'1-'*)*�

��K ����7 ��$>�B'@��!�C$?�BI� !=$�!$

'$I$'$�!$

2� ������� 2::8�;�*)&"�1''"* �!���7+ #)& '�'#�)!*3 !�, -''"* (' $!�� *-�!�)!/-��) '"�*)!!�$ '- �!*#)--� �"��*����$ '!����<8:J<::�

7� ��������H�H�S��C��� ���2:I2���� '"�'(&�"&)$#)!-��*�& �-' % �*1'!*�'(-���� �!�"#��$""�-'�&�-%"&�'")!����C�%*)'"��A���69J>=�

<� ;�� �T���� �� S �� ����� 2::<� � ��7+���1�!��!- �� "% *-�1 )! -�� �"��*� '(&�-�&�'"�#)!�*( '#�� �!�"&� '#�(()!&�""*��&)�!&������29I2J29I>�

6� ���;���� ���� �� ��������� �� ����������� S ���� ������ 2::6� ��"&)$#&��!!�" �)0� *)-% �!� !�$ '- �!*#)--� �"��*�3 -�� ω�&'!'-'.)!* �!� ω��/�-'.)!*��!!$���0� )'&��#��5��87<J8I=�

>� �� ���������������������������UC��� ����(2::6���7+&��!!�"*$+-%1�*)!&�-&� '#�(()!&�""*���C�%*)'"�K����2:=J72<�

I=;D'$ �� �&��#�*�',)!/'$ �%1'-��*)*(' -���.)*-�!&�)!&� '#�(()!&�""*'(�($!&-)'!�"- )��(' #��+%��7+&��!!�"*��!�'1"�*#)& �-)&$"$#B��D��!�#)-'&�'!� )�B�D-��-&'!- '"-����")0� %'(��7+!�&�**� %(' -���� "%�!�()!�"*-�1*'(�.'&%-'*)*����-�.-(' ($ -�� �)*&$**)'!�

��A!D!6=77B4=*EF$G���������!�7!=D?���C�$HB!+B =

I� ������������ ���������� �����S�����������2::>��$"-)1"�-%1�*'(&�"&)$#&��!!�"*� �1 �*�!-)! �-&� '#�(()!&�""*�C("V/�� &���$ ���C�%*)'"�K5���>>JI<�

=� ������������������������C�����������������S���������2::8���1� �-)'!'(&�"&)$#&��!!�"&$ �!-&'#1'!�!-*)!#'$*��� �!�"&� '#�(()!&�""**$1� ($*��,)-�"',��!��)/��+� )$#*'"$-)'!*�C("V/�� &���$ ���C�%*)'"�K5���=>J87�

8� N������������������� ���S����N������2::=���"&)$#&��!!�" *$+-%1�* )!1' &)!��� �!�"&� '#�(()!&�""*�C("V/�� &���$ ���C�%*)'"�K5K��2=:J28=�

:� �������������� �����S�����������2::<� '0)!�&� '#�(()!&�""*1'**�**��W�*�!*)-)0�&�"&)$#&��!!�"*� )'&��#� )'1�%*���*��'##$!���K��I=2JI=I�

29� �� ������ ��� ���� ������S �� ������� 2::<� ω��/�-'.)!��;��*�!*)-)0� &�"&)$#&��!!�"*)!+'0)!�&� '#�(()!&�""*��� ���--�55���7>:J7I7�

22� ���������������������C���������� ����(2::8�$#�!�� �!�"&� '#�(()!&�""&�"&)$#&��!!�"*3� �*-)&&$ �!-(�&)")-�-)'!)!&�""&"$*-� *�+$-!'-)!)*'"�-��&�""*�C("V/�� &���$ ���C�%*)'"�K5���I:IJ=96�

27� �UC��� ����� �� ;���������� � ����� �� ��( 2::6� M� �!� ��-%1� ��7+ &��!!�"*�'#)!�-�-��&'!- '"'(*�& �-)'!)!+'0)!�&� '#�(()!&�""*��� ���--�5K��<<2J<<=�

2<� �����������;���;������N��H�����N� ����(2::7�C�-%1�&�"&)$#&��!!�"*+"'&E��+%-��*1)�� -'.)!ω��/���;����-$ �5AA��87=J87:�

26� �� ������ ��� �� ������� C� ��������� �� ��( 2::I� ��� #�&��!)*# '( &�"&)$#&��!!�"(�&)")-�-)'!)!+'0)!�&� '#�(()!&�""*���C�%*)'"�K�K�I8=JI:>�

2>� �������� ���� S ���� ��N���� 2::6� ��"��*�+"� 1''"* �!� -�� E)!�-)&* '(�.'&%-'*)*)!�� �!�"&� '#�(()!&�""*���$ '!�5��222:J227:�

2I� ���������������� ���S�����W�2:8I��((�&-*'(�'1�#)!��!�!' �� �!�")!�'!��&��!!�"*'(&$"-$ ��*�!*' %�!�*%#1�-��-)&!�$ '!*'(&�)&E�C("V/�� &��K����296J222�

2=� ������ ��� �� ������ ���� ��������� �� ��( 7999� �.- �&�""$"� ��C �/$"�-�* �.'�&%-'*)*)!)!�)+)-)!/#$"-)1"���B7+D&��!!�"-%1�*)!+'0)!�&� '#�(()!&�""*�C("V/�� &��K5���<96J<26�

28� ������ ��� �� ��C��� S �� ������ 2::6� ��"&)$#�)!�$&�� &�"&)$# �"��*� )!&� �+�""� C$ E)!O�&�""*���$ '!���II<JI=<�

2:� ���������������� �������C���������� ����(2:::���7+�)!�$&����7+ �"��*�)!&� '#�(()!&�""**��!( '#)!*)�� -����,)-� -� /�-����A$' )!�����"" )'"��KK�762J7>6�

79� C������ ��� �� �������� C� ;��C� S �� ���������� 2::6� �'"�&$"� �!� &�""$"� 1�%*)'"'/%'()!- �&�""$"� &�"&)$#*-' �*�C�%*)'"���0��K�>:>JI<I�

72� ������������S��C������2::8�����!�'1"�*#)& �-)&$"$#��7+*-' �3�0)�,( '#-��"$#�!�� �!�* )'&��#��&)��5��29J26�

77� ���������������������C�W���� ����(2::I��.&)-�-)'!�&'!- �&-)'!&'$1")!/)!��� -3!�,)!*)/�-*( '#��7+*1� E*���""��"&)$#���27:J269�

7<� ����������2::8���$ '!�"&�"&)$#*)/!�"")!/���$ '!����2<J7I�76� ����� �������UC�����;���������� ����( 2::=��&�((�)!��*�!*)-)0���7+ *-' �

#'�$"�-�*N+��0'E��*�& �-)'!)!&� '#�(()!&�""*��#���C�%*)'"�������2722J�2772�7>� ����W��� ��C������������������ ����(2::=��)((� �!-&'!- )+$-)'!*'(���!�

M�-%1���7+&��!!�"*-'��7+*)/!�"*�!�*�& �-)'!)!&� '#�(()!&�""*$+-%1�*��#���C�%*)'"�������6=IJ�686�

7I� ����� �� �� ������� �� ���������������� �� ��( 2::8� M�-%1� ��7+ &��!!�"* � �"'&�-�� &"'*� -' -�� *�& �-' % *)-�* -��! ��-%1� &��!!�"*3 ($!&-)'!�" �0)��!&� )!&� '#�(()!&�""*�C("V/�� &���$ ���C�%*)'"�K5A��6=7J6=8�

7=� ������ ���� 2:::� �'!- )+$-)'!* '( #)-'&�'!� )� -' �!)#�" 1�%*)'"'/%3 ( '#�'#�'*-�-)&*�!*' -'&�"&)$#*)/!�"")!/�!�&�""���-����C�%*)'"�B�'!��DA���2J2=�

78� ������������� �������������S��C������2::<��)& '�'#�)!*,)-��)/���7+

&"'*�-'�C<�*�!*)-)0�&��!!�"*-��-� �*�!*��+%!�)/�+' )!/#)-'&�'!� )���&)�!&������=66J=6=�

7:� ������������� ������������� ����� ����(2::6��)-'&�'!� )�"��7+�'#�'*-�*)*)!)!-�&-&�""*�����"" )'"������228<J22:6�

<9� � ���N� ����� �� ���������� �� � C��N S � ����� 2::=� �)-'&�'!� )�" ��7+

�'#�'*-�*)*)!)!-�&-&�""*�����"" )'"��5��8<<J86<�

��� ����7 ��$>�B'@��!�C$?�BI� !=$�!$

<2� ����������� C� C������H������������ �� ��( 2::8��"'*� &'!-�&-*,)-� -�� �!�'�1"�*#)& �-)&$"$# �* ��-� #)!�!-* '( #)-'&�'!� )�" ��7+ �*1'!*�*� �&)�!&� ����2=I<J2=II�

<7� ���������������������������������� ����(7999��� '#�(()!�&�""*-)#$"�-)'!- )//� * (�*-#)"")#'"� #)-'&�'!� )�"��7+ - �!*)�!-* -��-#'�$"�-�*�& �-)'!���-���"" )'"����>=JI2�

<<� �������� C� 2:::� �)-'&�'!� )�" - �!*1' - '( &�-)'!*3 &��!!�"*� �.&��!/� *� �!�1� #��+)")-%- �!*)-)'!�C�%*)'"���0�����227=J22>>�