1

الجمـهورية العــربية الســورية

وزارة التعليم العالي

كلية الطب البشري –جامعة دمشق

قسم األطفال

فعالية السيلدينافيل في تدبير فرط التوتر الرئوي الناتج عن آفة رئوية

عند األطفال

The efficiency of SILDENAFIL in children with

pulmonary hypertension owing to lung disease

بحث علمي أعد لنيل شهادة الماجستير في أمراض القلب عند األطفال

إشراف

: هيام حممودالدكتورةة األستاذ

إعداد

الدكتور رمضان حممد علي سامل

2

كلمة شكر

الكرام الذين كانوا لنا الشكر كل الشكر إلى أساتذتنا

عونا على مسيرتنا العلمية

الدكتورةوأخص بالشكر الجزيل األستاذة

هيام محمود باإلشراف على هذه الرسالة التفضله

شكرا من القلب.....

3

إهداء.....

دعمكم وتفانيكم سيبقى حاضرا في ...دعواتكم كانت سببا للنجاح

وجداني ماحييت...... شكرا من القلب

أبي أمي و

شريكة حياتي..سر نجاحي..مفتاح صبري على صعوبة

المشوار

زوجتي

.شمعتي المضيئة في ظالم األيام...ابنتي التي فلذة كبدي..

ستحمل اسمي

الرا

رفاق الدرب... من تجري في عروقي دمائهم...ماقدمتوه لي

سيكون دينا ثقيل الرد

أخوتي

4

فرط التوتر الرئوي

Pulmonary hypertention (P.H)

(28,5,1) التعريف:

ملمز 25بقيمة وسطية له تتجاوز الـ P.Hيعرف ارتفاع الضغط الشرياني الرئـوي

ملمز أثناء الجهد. 30أثناء الراحة والـ

عند الشخص الطبيعي PAPعلما أنه تقـدر قيمة الضغط االنقباضي للشريان الرئوي

ملمز مع قيمـة 25-18ستـوى سطــح البحر وفي حـالة الــراحة بـ والــذي يعيش بم

ملمز مع مــالحظة ارتفاع صــامت ســريري في قيمته مـع التقدم 16 -12وسطيـة

سنوات من العمر. 10ملمز لكل 1بالعمر يقدر بـ

لب والذي يعتبر اجراء بسيطا غير ـكـو دوبلر للقــبواسطة االي PAPيمكن قياس الـ

واألكثر موثوقية . PAPغاز مقارنة بقثطرة القلب األيمن األدق قياسا للـ

أو بقياس مشعرات هيمو إما مباشـــرة PAPم الـ ـن قيــلب األيمـالقــرة س قثطــوتقي

العالقة التالية: PAPديناميكية رئوية قلبية أخرى تربطها مع قيمة الـ

PAP = PCP + (PVR * Q)

PCPالضغط الشعري الرئوي =

PVRالمقاومة الوعائية الرئوية =

Qنتاج القلب =

ى أي من المشعرات السابقة ـابقة يظهر أن التبدالت الحاصلة علـــالقة السـومن الع

ن األمراض ـــديد مــير العـم تأثــالي تساهم في فهـوبالت PAPة الـ ـؤثر على قيمـست

على الضغط الرئوي مسببة ارتفاعا فيه. واالضطرابات

5

PCP:تأثير الـ

يسمى أيضا الضغط االسفيني الرئوي وهو يعكس الضغط الوريدي الرئوي

والضغط في أجواف القلب اليسرى والذي ارتفاعه سينعكس على الضغط الرئوي

هذا يشاهد في العديد من أمراض مسببا مايسمى فرط الضغط الرئوي بعد الشعري و

القلب اليسرى كالتضيقات والقصورات الدسامية ) التاجي واألبهري ( وسوءء

وظيفة البطين األيسر , وفي الداء الوريدي الرئوي المسد وآفات أخرى تضغط

األوردة الرئوية مثل تليف المنصف.

Q:تأثير النتاج القلبي

وهذا PAPالقلبي إلى الدوران القلبي تحدث زيادة مرافقة في الـ مع زيادة الحصيل

وبعض ,VSD,ASD,PDAاأليمن مثل –يشاهد في آفات القلب ذات الشنت األيسر

والجذع الشرياني المشترك والعود (ASDأو VSD)معTGAاآلفات المزرقة مثل

مع نقص Qا زيادة الـالوريدي الرئوي الشاذ التام والبطين الوحيد والتي يترافق فيه

.PAPاألكسجة المؤثر بدوره على الـ

:PVRتأثير المقاومة الوعائية الرئوية

المسؤول عنها الشرينات الوعائية الرئوية )قبل الشعرية( الحتواء جدرها على

عضالت ملساء تخضع لتأثير العديد من العوامل المقبضة والموسعة وبالتالي

.PAPلـ وبالتالي PVRالضابطة لـ

هذه العوامل وغيرها من األسباب التشريحية والوظيفية تلعب دورا هاما في تبديل الـ

PVR وبالتالي إحداث مايسمى فرط التوتر الرئوي قبل الشعريPre capillary

P.H :ونذكر منها

الصمات الرئوية الحادة والمزمنة. -1

ي الرئوي بشكل كتلي بعض الطفيليات كالبلهارسيا التي قد تسد السرير الوعائ -2

.PVRمسببة ارتفاعا في الـ

نقص األكسجة الحاد أو المزمن بمافيها نقص األكسجة المتقطع الذي قد -3

. SleepApneaكما في توقف التنفس أثناء النوم PAHيكون كافيا ألحداث

بعض اآلفات الرئوية كالتليف الرئوي الخاللي المنتشر والنفاخ الشامل ونوب -4

الربو الشديدة التي تضغط السرير الوعائي الرئوي إما مباشرة باآلفة نفسها

6

PVRأو بتأثير الضغط العالي ضمن األسناخ الرئوية مسببة ارتفاعا في الـ

.PVRـ فضال عن نقص األكسجة المرافق والمسيء بدوره لل

الحماض وفرط لزوجة الدم وأهم أسبابها احمرار الدم. -5

عوامل كيمياوية جوالة في الدوران تلعب دورا في تعديل المقاومة الوعائية -6

مثل : األنجيوتنسين, PVRالرئوية

السيروتونين,اللوكوترين,البروستاسيكلين,البروستاغالندينات,الترومبوكسان

والهستامين وغيرها.

ارة إلى أن المقاومة الوعائية السليمة في الرئة السليمة تتأقلم في وتجدر اإلش

محافظة على قيم طبيعية Qوالـ PCPالبداية مع التبدالت الحاصلة في الـ

للضغط الرئوي لكن مع الوقت ومع استمرار الخلل تحدث تبدالت في

PAHالتالي الشرينات الرئوية مسببة ارتفاعا في المقاومة الوعائية الرئوية وب

(1,4)اآللية اإلمراضية:

أيا كان السبب في ارتفاع الضغط الرئوي فإن الخلل في النهاية يتركز في الشرينات

PGI2والبروستاسيكلين NOالرئوية مع سوء وظيفة بطانتها بسبب نقص تصنيع ال

االندوتيلين فيها ذات الفعــل المــــوسع الوعــــائي مقـــابل زيــادة تصـــــنيع كل من

والترومبوكسان المحرضة للتقبض والتكاثر الوعائي.

إن خلل التــــوازن بين هــذه العوامل الفعالة وعائيا يحرض تقبض جدر الشرينات

الرئـوية وتسمكـها وتضيقها وتليفها وتكــــاثرها وتشكيل ضفائر وعائية تسبب خثار

وعائي موضعي.

ذه للسرير الوعائي الرئوي يسبب ارتفاعا في الـ وعملية إعادة التشكل غير السوي ه

PVR وبالتالي ارتفاعا في الـPAP الذي ينعكس بدوره اجهادا على البطين الرئوي

وتوسعا بالبطين األيمن وتضخمه وسواء في وظيفته انتهاء بقصور القلب األيمن

.P.Hالذي يشكل سبب الوفاة األشيع عند مرضى مرضى فرط التوتر الرئوي

وبالمقابل مع نقص الجريان الدموي عبر الرئة ينقص حجم الدم الوارد إلى القلب

األيسر والذي قد يكون ناقص األكسجة أيضا مما يشكل عبئا على القلب األيسر

لضخ نتاج كافي من األوكسجين لكل الجسم.

7

(28,20.7) التصنيف السببي لفرط التوتر الرئوي:

1891الرئوي ألول مرة عام عرف فرط التـوتر اعتمد مصطلحان لتصنيفه والحقا

بوجود مرض secondaryعندما اليعرف له سبب والثانوي primaryهما: البدئي

مستطبن مسبب.

لكن هذا التصنيف لم يعد يستخدم طبيا في الكثير من المـــراكز حاليا لكونه ال يعكس

عالجة واإلنذار.سببيات المرض بدقة وبالتالي امكانيات الم

مرضى فرط التـــوتر الرئوي WHOبناء على هذا صنفت منظمة الصحــة العالمية

,Venice2003في خمــس مجمــوعــات اعتمــادا على السببيات وذلك في مؤتمــر

:G1المجموعة األولى -1

نتان وتتضمن المجهول السبب , العائلي, المــرتبط بأمــراض النســيج الضــام , اال

األيمن, –,فرط تــوتر وريد الباب,آفات القلب الخلقية ذات الشنت األيسر HIVبال

تناول مضادات الشهية, بقاء فرط التوتر الشرياني المستمر عند الولـيد, فرط التوتر

الشرياني الرئوي مع إصابة وريدية أو شعرية رئوية مرافقة كما في الداء الـوريدي

الشعري الرئوي. الرئوي المسد والورام

وأضيف الحقا إلى هذه المجموعة : أدواء خزن الغليكوجين,داء غوشر, اعتالالت

الخضاب, أمــراض التكــاثر النقوي,اسئصــال الطحال وتوسع الشعريات الوراثي.

: G2المجموعة الثانية -2

فرط التوتر الرئوي التالي آلفات القلب األيسر مثل سوء وظيفة البطين األيسر

ووظيفة الدسامات التاجي واألبهري.

:G3المجموعة الثالثة -3

رئوي المرتبط بنقص األكسجة كما في أمراض الرئة الخاللية) تليف ـفرط التوتر ال

رة ـــي مهمل لفتبـرئوي مجهول السبب, هيموسيدروز رئوي(, استنشاق جسم أجن

ات , ــاعـزمن لإلرتفــعرض المــخية ,التــص التهوية السنـــراب نقــلة, اضطــطوي

. COPDالشذوذات التطورية الرئوية وال

8

:G4المجموعة الرابعة -4

فرط التوتر الرئوي المرتبط بالداء الصـتمي أو الخـثاري الصمي المـــزمن ويشمل

للشريان الرئوي القاصي أو الداني والصمة الرئوية بسبب اإلنسداد الصمي الخثري

ورم أو جسم أجنبي أو طفيليات.

:G5المجموعة الخامسة-5

فرط التوتر الرئوي في سياق الساركوئيد ,الهيستوسيتوز, أو اإلنضغاط الخارجي

للبنى الوريدية الرئوية مثل حاالت تليف المنصف.

باتجاه تحديد إمكانيات العالج واالستفادة منه وبالتالي لقد اعتبر هذا التصنيف خطوة ايجابية

تحديد اإلنذار بحيث النظطر الستخدام دواء ) السيما اذا كان باهظ الثمن ( سوف لن يستفيد منه

المريض أو قد يسبب تأثيرا معاكسا ويسيء لحالة المريض ومن األمثلة على ذلك:

ثة قد يحرض وذمة رئة بسبب زيادة :إعطاء الموسعات الوعائية الحديG2في مرضى -

حجم الدوران الرئوي التالي للتوسع الوعائي الحاصل بدون امكانية ضخه بشكل سليم

من القلب األيسر بسبب مرض القلب األيسر األساسي.

:في حالة اآلفات الرئوية الخاللية الشديدة فإن إعطاء الموسعات الوعائية G3في مرضى -

( ألنه سيحسن تروية األماكن ناقصة Q/Vتروية ) –هوية الرئوية قد يخل بنسبة الت

التهوية بشدة مسببا بذلك مزيدا من نقص اشباع الدم بااألوكسجين.

المزمن لن يجدي اعطاء الموسعات الوعائية :في الداء الصمي الخثريG4في مرضى -

ألن العالج قد يكون أساسا جراحي باستئصال بطانة الشريان في حال وضع التشخيص

األكيد له.

(13) تصنيف حسب درجة فرط التوتر الرئوي :ال

حسب الضغط الوسطي للشريان الرئوي مقاس عبر القثطرة القلبية:

( ملم زئبقي. 40-25خفيف )

( ملم زئبقي.55-41)متوسط

> ملم زئبقي. 55شديد

حسب الضغط االنقباضي للشريان الرئوي مقاس بالصدى القلبي :

ملم زئبقي . 25-18الطبيعي

ملم زئبقي . 40 -30الخفيف

ملم زئبقي . 70-40المتوسط

> ملم زئبقي . 70الشديد

9

القثطرة القلبية:تصنيف حسب التبدالت الهيموديناميكية المالحظة في ال (12,19)

:قبل الشعريات الرئوية -1

> ملم زئبقي. 25الضغط الرئوي الوسطي

<ملم زئبقي. 15الضغط االسفيني

> وحدة وود. 3المقاومة الوعائية الرئوية

: يشاهد فرط التوتر الرئوي قبل الشعريات الرئوية في

.فرط التوتر الرئوي الشرياني

نقص األكسجة –أمراض الرئة.

.الخثار المزمن والصمات الرئوية

: مختلطة -2

> ملم زئبقي. 25الضغط الرئوي الوسطي

> ملم زئبقي. 15الضغط االسفيني

> وحدة وود. 3المقاومة الوعائية الرئوية

:بعد الشعريات الرئوية -3

> ملم زئبقي. 25الضغط الرئوي الوسطي

> ملم زئبقي. 15الضغط االسفيني

الرئوية طبيعية. المقاومة الوعائية

:يشاهد فرط التوتر الرئوي بعد الشعريات الرئوية في

.ارتفاع ضغط األوردة الرئوية

.انضغاط األوردة الرئوية

. الورم المخاطي

.القلب ثالثي األذينات

.أمراض الصمام التاجي

.اعتالالت العضلة القلبية

10

ة )تصنيف تصنيف حسب التبدالت التشريحية المرضية لألوعية الرئويال

EDWARDS CLASSIFICATION:) (24,28)ادوارد

:فرط تصنع الطبقة الوسطى في الشرايين الرئوية الصغيرة. الدرجة األولى

:فرط تصنع البطانة الوعائية في الشرايين الرئوية الصغيرة و الدرجة الثانية

الشرينات الرئوية.

:تليف الطبقة البطانية وتسمكها مع انسداد أحيانا في لمعة الدرجة الثالثة

الشرايين الرئوية الصغيرة والشرينات.

:ترقي إصابة الشرايين العضلية حيث تتوسع مع فرط تنمي الدرجة الرابعة

البطانة الوعائية ,ظهور األشكال الضفيرية ,تشكل صمات وعائية في اللمعة.

:طبقة المتوسطة في المناطق المتوسعة.ترقق وتليف ال الدرجة الخامسة

:تنخر جدران األوعية الرئوية مع ارتكاس التهابي وتشكل الدرجة السادسة

نسيج حبيبومي حول المناطق المتنخرة.

كمايتوضح في الشكل التالي:

لألوعية الرئوية ( يوضح التبدالت التشريحية المرضية 1الشكل رقم)

11

:)حسب تصنيف منظمة G3المجموعة –تشار فرط التوتر الرئوي ان

(26,15), (2008الصحةالعالمية عام

الناتج عن آفات رئوية غير مدروس بشكل دقيق.إحدى P.Hإن انتشار فرط التوتر الرئوي

% من مرضى اآلفات الرئوية الخاللية يكون لديهم فرط توتر 32الدراسات الحشدية أظهرت أن

لك باإلستعانة بقياس ضغط البطين األيمن عن طريق القثطرة.رئوي وذ

وتعطي هذه الدراسة معلومات غير دقيقة تماما حول انتشار المرض عند هذه الفئة ألنها

ملمز 35اعتبرت المرضى هم الذين يكون لديهم الضغط الشرياني الرئوي أكبر أو يساوي

تر الرئوي.وذلك أعلى من الحد المعتمد في تعريف فرط التو

الناتج عن أنواع محددة من PHهنالك معلومات محدودة حول انتشار فرط التوتر الشرياني

أمراض الرئة الخاللية .

أكثر وضوحا في الهستو سيتوز الرئوي, األمراض الغرائية التي PHعلى أية حال يبدو أن

تصيب الرئتين, الساركوئيد,التليف الرئوي مجهول السبب.

داء( الهيستوسيتوز الرئويPLCH يعتبر سبب شائع لفرط التوتر الرئوي عند مرضى )

,حيث أظهرت إحدى الدراسات الحشدية الراجعة والتي شملت G3المجموعة الثالثة

. PLCHمريض منهم وصف لديهم P.H ,17مريض 123

P.H شامل كان أكثر شيوعا بين المرضى الذين لديهم تلف نسيج برانشيمي رئوي

أكثر شيوعا من فرط التوتر PLCH,وكان فرط التوتر الرئوي المرتبط بمرضى

الرئوي المرتبط بآفات الرئة األخرى.

أمراض النسيج الضامCTDs) معظم المعلومات حول فرط التوتر الرئوي الناتج عن : )

ي هذه األمراض تأتي من الدراسات التي أجريت على مرضى صالبة الجلد الجهازية.ف

مريض صالبة جلد جهازية 619إحدى الدراسات الحشدية الراجعة التي أجريت على

شهور وذلك بوظائف الرئة وايكو القلب .حيث وجدت 6الذين تمت متابعتهم لمدة

% وصف لديهم فرط توتر رئوي 19% منهم قد وصف لديهم آفات رئة خاللية ,23

ة مع فرط توتر رئوي.% وصف لديهم ترافق آفات الرئة الخاللي18معزول,

الساركوئيدsarcoidosis من الممكن أن نجد فرط التوتر الرئوي عند كل مريض:

مصاب بالساركوئيد ولكن األشيع أن يكون بين مرضى الساركوئيد المتقدم . في دراسة

مريض مصاب بالساركوئيد في اليابان والمتابعين 212حشدية راجعة أجريت على

%( أن الضغط الرئوي يكون 6مريض منهم) 12للقلب وجد عند باإجراء ايكو دوبلر

مريض بالساركوئيد )الذين 363ملمز.وفي دراسة أخرى أجريت على 40أكبر من

% من هؤالء 74كانوا ينتظرون زرع الرئة ( أكتشف فرط التوتر الرئوي عند

المرضى.

12

(تليف الرئة مجهول السببIPFالدراسات التي أجريت على هؤالء : ) المرضى

%. 34 – 8عند P.Hأظهرت وجود فرط التوتر الرئوي

(28,5) السريريات:

القصة السريرية لمرضى فرط التوتر الرئوي غالبا ماتشير لبدء تدريجي لعسرة

تنفسية وتعب وسعال غير منتج للقشع وألم صدري خنافي أو غشي وأحيانا زرقة

ونفث دم.

ب الحنجري الراجع بالشريان الرئوي قد نجد بحة صوت بسبب انضغاط العص

المتوسع.

هذه األعراض غير النوعية والبداية المخاتلة تساهم بتأخير التشخيص السيما بوجود

آفة مؤهبة قلبية أو صدرية تعزى عادة إليها هذه األعراض.

بالفحص السريري للمريض:

حظة التبقرط نالحظ عالمات العسرة التنفسية والسحب الوربي وربما الزرقة مع مال

والنبضان الوداجي وفشل النمو, وربما عالمات أخرى توجه لوجود آفة مستبطنة.

بالجس قد نجد دفعة البطين األيمن خلف القص , وقد تجس الضخامة الكبدية

ونتحرى الجذر الكبدي الوداجي والوذمات اإلنطباعية في الطرفين السفليين والحبن.

خر تشير آلفة صدرية وربما وذمة رئة أكثر بإصغاء الصدرقد نسمع وزيز وخرا

ماتشاهد بوجود آفة قلب يسرى مسببة.

وقد نسمع انقسام S2بإصغاء القلب أشيع الموجودات احتداد الصوت القلبي الثاني

ثابت فيه. قد نسمع نفخة قصور الدسام الرئوي أو مثلث الشرف وربما الصوت

في الجانب األيمن من القلب. S4أو الصوت الرابع S3الثالث

(18,11) المخبريات:

لكن اإلجراءات المخبرية المجراة P.Hليس هناك مخبريات نوعية لتشخيص

كما سنرى الحقا. P.Hوالمطلوبةهي للحاجة للتصنيف السببي لـ

كل المرضى يجب أن يجرى لهم تقييم مخبري شامل لغايتين : البحث عن إمكانية

وتقييم الوضع الصحي للمريض. P.Hلـ وجود سبب مستبطن

13

:الفحوص المخبرية المبدئية تشمل

تعداد دموي عامCBC ,تقييم كبدي ,PT

دراسة مناعية وغرائية )حسب التوجه السريري( السيماANA,RF

الليلية غازات الدم الشريانية الستبعاد نقص األكسجة بمافيها نقص األكسجة

مفيد ويمكن من O2وأثناء الجهد فبذلك يمكن التوجه ان كان التزويد بال

خالل تحليل غازات الدم استبعاد الحماض أيضا.

عند التوجه لإلصابة بـHIV أو عوز مناعي يجب اجراء التحاليل الالزمة

البد من إجراء مسح مبدئي ألمراض الدرق IPAHوكذلك عند التوجه للـ

.TSHيرة بمعا

:CXRصورة الصدر الشعاعية البسيطة

قد تشاهد ضخامة قلبية , زيادة بقطر السرتين الرئويتين,ضخامة األذينة اليمنى

وتبارز الجذع الرئوي وفروعه.

:ECGتخطيط القلب الكهربائي

قد تشاهد عالمات ضخامة البطين األيمن , توسع األذينة اليمنى, محور قلب

وحصار غصن أيمن ونادرا مايكون طبيعي. Tو STأيمن,تبدالت

:ايكودوبلر للقلب

يكشف التبدالت في أجواف وصمامات القلب اليمنى ويقيس الضغط االنقباضي

في البطين األيمن وضغط الشريان الرئوي, فضالص عن كشف آفات القلب

األخرى المرافقة.

جراءات أكثر نوعية:إ

للصدر, خزعة الرئة وتصويلر وظائف الرئة, التصوير الطبقي المحوري

التهوية والتروية الرئوية.

واذا اقترح IPAHواإلجراء األخير لتفريق الصمات الخثرية المزمنة عن

التصوير وجود داء صمي فإن تصوير أوعية الرئة مستطب.

14

:قثطرة القلب األيمن

اجراء غاز لكنه األكثر موثوقية لقياس الضغط الرئوي والمشعرات الهيموـ

يناميكية األخرى المرتبطة بقيمة الضغط الرئوي والتي اليمكن قياسها د

ونتاج القلب مع إمكانية كشف تضيقات الشريان PCPو PVRباأليكودوبلر مثل

الرئوي القاصية والتحويالت الخفية.

لكن عموما يفضل تأجيلها P.Hقثطرة واجب لتأكيد تشخيص ويعتبر اجراء ال

ما يسمى العالج المتقدم والذي سيرد الحقا.حتى يتم تقرير الحاجة ل

(28,15) عالج فرط التوتر الرئوي:

يهدف عالج فرط التوتر الرئوي إلى:

تحسين األعراض وبالتالي تحسين نوعية الحياة وألجل ذلك تستخدم .1

عدة وسائل لتقييم التحسن السريري أشيعها اختبار تحديد مسافة سير

(.6MWTدقائق) 6

وجمعية نيويورك ألمراض WHOويمكن استخدام التصنيف الوظيفي لـ

التي صنفت المرض ألربع درجات حسب تحمل الجهد وهي: NYHAالقلب

:التحدد بالفعالية الفيزيائية العادية حيث معها الدرجة األولى

التحدث أعراض سريرية

:تحدد خفيف بالفعالية الفيزيائية العادية وهؤالء الدرجة الثانية

العرضيون أثناء الراحة

:تحدد واضح للفعالية الفيزيائية العادية وهم أيضا الدرجة الثالثة

العرضيون أثناء الراحة

:عدم القدرة على اجراء أي فعالية فيزيائية دون الدرجة الرابعة

ة و/ أو التعب ظهور أعراض سريرية وهؤالء قد يعانون من الزل

أثناء الراحة

تحسين هيموديناميكية القلب والرئة. .2

زيادة معدل البقيا. .3

15

واألمور التي يجب أن تأخذ بعين اإلعتبار :

الخطوة األولى للتدبير الناجح للـP.H هي بالتشخيص المبكر للمرض ألن

المرض المتقدم قد يكون أقل استجابة للعالج.

كل مريض بغية إلحاقه بإحدى مجموعات يجب إجراء الدراسة الكاملة ل

.P.Hالتصنيف السببي للـ

يجب قبل بدء العالج تحديد شدة فرط التوتر الرئوي ودرجته الوظيفية ليكون

.قاعدة يحدد بناء عليها التحسن واإلستجابة للعالج

يصنف العالج إلى :

لإلشارة لعالج السبب المستبطن والعالج :primary therapyالعالج األولي

العرضي وهو مستطب عند كل المرضى إذا مااعتقد باحتمالية الفائدة.

لإلشارة للعالج بمجموعة عوامل موجهة :secondary therapyالعالج المتقدم

في البطانة الةعائية وإنقاص تأثير PGI2و NOإلعاضة النقص الحاصل في الـ

سرير الوعائي الرئوي.اإلندوثيلين على ال

فيما يتعلق بإمكانية التوجه للمعالجة الممكنة تبعا للتصنيف السببي نذكر:

في مرضىG1: العالج يعتقد بعدم جدوى العالج األولي والمطلوب غالبا

المتقدم.

في مرضى:G2 العالج األولي هو األساس وهناك ظروف معينة تؤخذ بعين

قدم دون السهو عن احتمال اإلساءة للحالة اإلعتبار لتطبيق العالج المت

في مرضىG3: هو األوكسجين وعند اقتراح العالج األولي المعتمد أساسا

من اإلساءة لنسبة التهوية استخدام العالج المتقدم يجب توخي الحذر خوفا

/تروية التي ستسيء بدورها لنقص األكسجة.

في مرضىG4 : العالج األولي يشمل مضادات التخثر لدورها في منع تكرر

عند هذه المجموعة الزالت مثار P.Hالصمات الرئوية لكن فائدتها في تدبير

للجدل.قد نلجأ أحيانا للجراحة أما العالج المتقدم فيؤخذ بعين األعتبار عند من

رغم التدابير السابقة أو يستخدم كتمهيد 4أو 3بقي تصنيفهم من الدرجة

للجراحة.

في مرضىG5: العالج األولي للسبب هو األساس رغم أن دراسات قليلية فقط

بينت دور العالج المتقدم في فرط التوتر الرئوي المرتبط بالساركوئيد فقط.

16

primary therapy: (12,6)العالج األولي

المدرات:

وذمة المحيطية ويجب الحذر من حدوث نقص نتاج القلب تنقص اإلحتقان الكبدي وال

والنظميات مرتبطة باستخدامها.

األوكسجين:

لكن يجب دوما أخذه بعين اإلعتبار عند كل مرضى G3هو حجر األساس لمرضى

P.H أثناء الراحة. %90بغاية رفع إشباع الدم باألوكسجين ألكثر من

مضادات التخثر:

كانوا معرضون لخطر الخثار الرئوي الموضعي والصمات أيا P.Hإن مرضى الـ

الخثرية بسبب الرقاد المديد وضعف الجريان الدموي في الرئة وتوسع أجواف القلب

اليمنى والركودة الوريدية فضال عن احتمال وجود اضطراب مستبطن في التخثر.

قابل ومما يسيء للحالة ضعف مطاوعة السرير الوعائي الرئوي لديهم والغير

للتكيف بحيث الصمة الرئوية الصغيرة قد تكون سببا لتدهور هيمو ديناميكي شديد.

من المقبول استخدام مضادات التخثر في ومرضى FPAHو IPAHلكن عموما

G4 والمعرضين أكثر لخطر الصمات الخثارية كمرضى الرجفان األذيني أو قصور

.القلب الشديد والدواء المختار هو الوارفرين

الديجوكسين:

وقصور القلب الثنائي الجانب. COPDمع اإلصابة بـ G3ثبت دوره عند مرضى

بسبب سوء وظيفة البطين األيمن. SVTوعند مرضى الـ

التمارين الرياضية المراقبة:

رغم عدم تحسن هيمو ديناميكية SO2ففي إحدى الدراسات لوحظ دورها في تحسين

ك اقترحت الدراسة الرياضية كصاحبة دور أساسي في القلب والرئة بالمثل, ومع ذل

.P.Hتدبير مرضى الـ

17

secondary therapy: 12العالج المتقدم

إن المجموعات الدوائية المدرجة هنا تهدف لتحسين التوسع الوعائي وتثبيط التكاثر

الخلوي الحاصل في السرير الوعائي الرئوي وهي:

:CCBsحاصرات الكلس .1

كانت الدواء األول المختار والذي تبين حاليا فائدته عند قلة من المرضى فقط

بسبب تأثيره الموسع الوعائي دون تثبيط التكاثر الخلوي الوعائي, ويشير هذا

بدوره إلى أن التقبض الوعائي هو حدثية شاذة مسيطرة عند قلة فقط من

CCBs.وهم من استجابو للعالج بـ P.Hمرضى الـ

هات البروستا سيكلين :مشاب .2

.Epoprostenol,Treprostinil,Iloprostمثل

.Bosentanحاصرات مستقبالت اإلندوثيلين : .3

. Sildenafil: 5مثبطات أنزيم الفوسفو دي استراز .4

كل مرضى الدرجة الثالثة والرابعة الذين فشل لديهم العالج األولي مرشحون للعالج

مايلي بعين اإلعتبار عند اختيار المرضى :المتقدم وعموما يجب أيضا أخذ

المعلومات حول هذه العالجات مستخلصة من دراسات أجريت على

ومرضى صالبة الجلد,لذلك يجب عند تطبيقها على IPAHمرضى

المجموعات األخرى توخي الحذر.

.يجب التفكير دوما بمخاطر العالج المتقدم كحدوث وذمة رئة مثال

هظ الثمن.العالج قد يكون با

(19,28) مقاربة عامة للعالج المتقدم:

كل المرضى المرشحون للعالج المتقدم يجب أن يجرى لهم تققيم هيمو ديناميكي

acuteبقثطرة القلب األيمن مع إجراء اختبار اإلرتكاسية الوعائية الحاد

vasreactivity test(A.V.T) الذي يتحرى التبدالت الهيمودينامكية القلبية

رئوية بعد إعطاء موسع وعائي قصير األمد وايجابيته يشار لها بحدوث هبوط وال

ملمز مع 40ملمز على األقل بحيث تصبح قيمته دون 10بالضغط الرئوي بمقدار

زيادة أو استقرار نتاج القلب مع تبدل طفيف في الضغط الجهازي.

في حين CCBsبـ وتكمن أهمية هذا اإلختبار في أن ايجابيته ترشح المريض للعالج

سلبيته تجعل األدوية األخرى من العالج المتقدم مستطبة.

18

في الحاالت المعندة على هذه العالجات قد نلجأ للعالج الدوائي المشترك وعند فشل

أيسر بخزع الحاجز األذيني –ذلك يبقى خيار زرع القلب والرئة أو خلق شنت أيمن

واردا.

البابي المنشأ ليسوا مرشحين إلجراء اإلختبار السابق بسبب خطر P.Hكل مرضى

تطور آثار عكسية سلبية خطرة لديهم.

:CCBsحاصرات أقنية الكالسيوم

ثبتت فعاليتها ) في احدى الدراسات( في التحسن الهيموديناميكي والوظيفي وتحسن

عائية مقارنة ايجابيي اختبار االرتكاسية الو P.Hمعدل البقيا لدى مرضى الـ

بالمرضى سلبيي اإلختبار.

لكن هذا التحسن واإلنذار الجيدين قد يعزيان للعالج نفسه وقد يعزيان للفعالية

الوعائية نفسها للمرضى بمعزل عن العالج.

. Amlodepin,Nifidepin,Diltiazemاألدوية المستخدمة هي

التالي للداء P.Hرضى الـ من اآلثار الجانبية نذكر: سوء أداء البطين األيمن عند م

التروية في الرئة –الوريدي المسد,هبوط الضغط الشرياني,اضطراب نسبة التهوية

المريضة مسببأ مزيدا من نقص األكسجة.

:Prostanoidsمقلدات البروستاسيكلين

Epoprostenol(Flolan): وهو أفضل مادرس يحسن المشعرات الهيموديناميكية

ويعتقد أنه يعتبر الخط األول لعالج IPAHل البقيا لمرضى والسعة الوظيفية ومعد

الدرجة الرابعة وظيفيا كون الدراسات على األدوية األخرى قليلة. P.Hمرضى الـ

يحتاج إلى ضخ وريدي مستمر لقصر نصف عمره وذلك بمضخة محمولة الدواء

مع المريض وتضخ عبر خط وريدي مركزي مع الحاجة لتبريد الدواء طيلة فترة

الضخ لعدم ثباته في حرارة الغرفة.

من مخاطره حدوث ارتفاع ارتدادي حاد بالضغط الرئوي مهدد لحياة المريض في

حال توقف الضخ المفاجئ.

.BPآلثار الجانبية األخرى نذكر اآلالم المفصلية واإلسهال مع خطر هبوط الـومن ا

19

Treprostinil(Remodulin): له أفضلية على الدواء السابق من حيث إمكانية

التسريب المستمر تحت الجلد رغم إنه مؤلم ,مع نصف عمر أطول بحيث ايقاف

ة الغرفة.الضخ المفاجىء ذو هامش أمان أكبر,كما أنه ثابت بحرار

ILoprost: منه شكل إنشاقي ذو تأثير أكثر إنتقائية على أوعية الرئة وتأثير خفيف

على المقاومة الوعائية الجهازية لكنه بحاجة إلنشاق متكرر أو مستمر.

.له أيضا شكل للضخ الوريدي بنصف عمر أطول من السابق

حاصرات مستقبالت اإلندوثيلين:

Bosentan(Tracleer) : أيضا يحسن الهيموديناميكيات وتحمل الجهد عند

ولم تدرس بقية الحاالت. IPAHمع تحسن معدل البقيا لمرضى G1مرضى

من محاسنه إعطائه الفموي ومن مشاكله السمية الكبدية وكونه عامل ماسخ

يمنع إعطاؤه للحوامل.

:PDE- 5مثبطات أنزيم الـ

Sildenafel :تحمل الجهد والهيموديناميكيات ترافق استخدامه أيضا بتحسن

, أما تأثيراته على معدل البقيا وبقية أنماط G1القلبية والرئوية لمرضى

فالزالت قيد الدراسة. P.Hالـ

المختلفة والتي PDE-5أجريت دراسات عديدة حول فعالية وتأثير مثبطات

وتبين P.Hعلى مرضى الـ Sildenafilو Tadalafil,Vardenafilشملت

PO2د اختالفات بينها من حيث بدء التأثيرواإلنتقائية والتأثير على وجو

ارتبط بتحسن األكسجة الشريانية. Sildenafilووحده الـ

المعالجة المشتركة:

الخبرات قليلة فيها لكن الدراسات المبدئية تشير لمشاركة فعالة بين

ILoprost وBosentan والعديد اآلخر من الدراسات يشير لفعالية أكبر

.ILoprostو sildenafilبوجود مشاركة بين الـ

الجراحة:

لمرضى الزرقة أو قصور القلب األيمن الشديد وذلك خزع الحاجز األذيني:

أيسر يزيد الجريان الدموي الجهازي متجاوزا السرير –إلحداث شنت أيمن

الوعائي الرئوي المريض.

إن نسبة الوفيات الزالت عالية مع صعوبة تحديد من يستفيد ومن لن يستفيد,

الشديد P.Hلكن عموما يمكن أخذ هذا اإلجراء بعين اإلعتبار لمرضى

20

والمعند على كل ماسبق من العالجات مع قصور قلب أيمن أو عند مرضى

.P.Hنقص نتاج القلب بسبب نقص إمتالء البطين األيسر الناجم عن الـ

3مع معدل بقيا يصل لـ IPAHهناك حاالت نجاح في زرع القلب والرئة:

% من المرضى مع خطر تطور التهاب القصيبات الساد 50سنوات عند

بعد الزرع. IPAHالتالي للزرع مع احتمال غير معروف لعودة تطور

كما أن توقيت الزرع حرج جدا كون معدل بقيا المرضى المستطب لديهم

ل مع صعوبة ايجاد العضو الموافق.الزرع قلي

رغم كل 4و3المرشحون لهذا اإلجراء هم مرضى الدرجة الوظيفية

العالجات السابقة.

هناك عالجات دوائية مستقبلية قيد الدراسة:

Anti vascularالعوامل المضادة لعامل النمو البطاني الوعائي -

Endothelial Growth Factor Agents

Reuptake Inhipitorsالسيروتونين اإلنتقائية مثبطات عود قبط -

Selective Serotonin

K.Channel openersعوامل فاتحة ألقنية البوتاسيوم -

مثبطات المناعة -

Statinsالستاتينات -

Tyrosine kinas Inhibitorsمثبطات التيروزين كيناز -

VIPالببتيد المعوي الفعال وعائيا -

Gene Therapyالعالج الجيني -

(11,19) اإلنذار:

سنة بدء 3إلى 2إن عدم معالجة فرط التوتر الرئوي تحمل معدل بقيا اليتجاوز

من زمن التشخيص وسبب الوفاة األساسي هو قصور القلب األيمن )القلب

الرئوي(.

ومنذ عقدين تحسنت اإلحصائيات واإلنذار بشكل دراماتيكي مع توفر العالجات

العناية الطبية للمرضى وفرص التشخيص الباكر.الدوائية الحديثة وتوفر

% من المرضى رغم العالجات 60-50اإلنذار الحالي يشير إلى أنه حوالي

الحديثة يعيشون قرابة الخمس سنوات بعد وضع التشخيص.

21

وذكر معدل البقيا في إحدى الدراسات عن فرط التوتر الرئوي عولج مرضاها

ت ومع وجود عدة أدوية أخرى وإمكانية سنوا 3% لمدة 86بـ Bosentanبالـ

المشاركة بينها يتوقع أن يتحسن معدل البقيا.

سنوات لكن التأثير األكيد غير معروف حاليا كون 10واليستغرب أن يفوق الـ

األدوية كلها الزالت حديثة اإلستخدام.

SILDENAFIL: (28,11)السيلدينافيل

في Pfizen Incد الكيميائي هو دواء موسع وعائي صنع ألول مرة على ي

بريطانيا حيث كان الهدف من تصنيعه وقتها ايجاد لعالج فرط التوتر الشرياني

الجهازي والخناق الصدري , فتبين خالل الدراسات تأثيره الخفيف على الخناق

مقابل إحداثه انتصاب فعال عند الذكور.

( عند الذكور البالغين مما أدى لبدء تسويقه كدواء لعالج الضعف الجنسي)العنانة

م ولم 1998بدء من عام FDAمعتمد من قبل منظمة الغذاء والدواء األمريكية

م. 2005يقر استخدامه كدواء لعالج فرط التوتر الرئوي حتى عام

C22 H30 N6 O4 S التركيب الكيماوي

طريق اإلعطاء والحركية الدوائية :

عن طريق الفم وهذا أحد األمور األساسية التي أعطيت له يعطي السلدينافيل -

األفضلية على بعض األدوية الحديثة المستخدمة في عالج فرط التوتر

الرئوي.

دقيقة مع مخاطر أكبر لحدوث 30-20يمكن أن يعطى تسريبا وريديا خالل -

هبوط الضغط الشرياني الجهازي والصدمة التالية للتسريب.

بعد اإلعطاء الفموي يمتص الدواء سريعا بمعزل عن عالقة ذلك بالوجبة -

الطعامية)عدا حالة الوجبة الدسمة التي تبطئ من امتصاصه وتؤخر ذروة

تركيزه المصلي(.

دقيقة 120 -30في األحوال العادية يبلغ الدواء ذروة تركيزه المصلي بعد -

% من جرعته 40ي من موعد إعطاءه وتبلغ قيمة توفره الحيوي حوال

الفموية.

% مع 96بعد اإلمتصاص الهضمي يرتبط السلدينافيل بنسبة تقارب -

ساعات ونصف عمر 4بروتينات المصل ويقدر نصف عمره الحيوي بـ

22

3ساعات أيضا بحيث يمكن تقسيم جرعته اليومية على 4مستقلبه الفعال

قل(.ساعات على األ 4جرعات )أي أن تفصل بين كل جرعتين 6وحتى

cyp2c9و CYP3A4يستقلب الدواء في الكبد بفعل عدة خمائر أهمها -

ذو فعالية تعادل N.desmethyl sildenafilوتتشكل منه مستقلبات أهمها

نصف فعالية السلدينافيل نفسه.

% والبقية تطرح 80تطرح هذه المستقلبات بمعظمها في الصفراء مع البراز بنسبة

مع الكبدي والقصور الكلوي الشديد يزداد نصف عمر بالبول لذلك في مرضى التش

السلدينافيل وهذا يجب أخذه بعين اإلعتبار .

كما يجب اإلنتباه إلى أن تصفية الدواء من الجسم تنقص عند كبار السن حيث وجد

% عند كبار السن األصحاء ممن 40أن التركيز الحر للسلدينافيل يزداد بنسبة

ة.سن 65تجاوزت أعمارهم الـ

علما أن التحال الدموي اليفيد في تبديل تركيز الدواء بسبب نسبة ارتباطه العالية

ببروتينات المصل.

مكان وآلية التأثير:

المكان األساسي المستهدف للسلدينافيل هو العضالت الملساء لألوعية الدموية

موقع الموجودة في PDE-5السيما الرئوية وتحديدا خميرة الفوسفو دي استيراز

التأثير هذا ) العضل األملس الوعائي ( بشكل أساسي .

:PDE-5خميرة

الستة لخميرة فوسفو دي استراز والموجودة في ISOENZYMSهي أحد المماثرات

العضل األملس الوعائي والحشوي وفي الجسم الكهفي والصفيحات.

إلى GMPcي وهذا األنزيم هو المسؤول عن قلب الغوانيدين أحادي الفوسفات الحلق

GMP مزيلة بذلك تأثير الـGMPc .المرخي للعضل األملس الوعائي

23

( يوضح آلية التأثير:2والشكل التالي رقم )

NO

+

Guanylyl Cyclas

+

GMP GMPc GTP

+

-

تشير لتحريض التفاعل أو الخميرة +

تشير لتثبيط التفاعل أو الخميرة -

( يوضح آلية عمل السلدينافيل2الشكل رقم )

بالنظر للمخطط السابق نجد:

يتم في الخلية العضلية الملساء لألوعية الدموية تحويل غوانيدين ثالثي

ذو الفعل المرخي للعضل األملس الوعائي وذلك بفعل GMPcإلى GTPالفوسفات

أوكسيد اآلزوت NO)المحرضة بـ Guanylyl Cyclasخميرة الغوانيليل سيكالز

الداخلي أو الخارجي المنشأ(.

في الخلية العضلية الملساء

PDE-5

SILDENAFIL

24

خافضا من تركيز GMPإلى GMPcليحرض تحويل PDE-5وهنا يتدخل الـ

وابتالي إزالة التأثير المرخي للعضل األملس. GMPcالـ

وبالتالي GMPcمطيال بذلك من عمر الـ PDE-5دور السيلدينافيل يكون بتثبيط الـ

فع تركيزه في العضل األملس الوعائي مرخيا إياه لفترة أطول ممايسبب توسعا ير

وعائيا ةهو التأثير المرجو من استخدام هذا الدواء في حالتنا لعالج فرط التوتر

الرئوي.

الموجودة في الصفيحات PDE-5يضاف لذلك أن تأثير السلدينافيل وتثبيطه لـ

الصفيحات وبالتالي يثبط تشكيل الخثرات التي المضاد لتراص NOسيعزز دور الـ

قد تلعب دورا في سببية فرط التوتر الرئوي.

(28,11) عموما: SILDENAFILاستخدامات

عالج العجز الجنسي ) العنانة( عند الذكور البالغين , كما أنه ذكر له دور

ايجابي عند اإلناث البالغات المصابات بالضعف الجنسي والعقم من حيث

تحسينه للتروية الدموية للبطانة الرحمية.

عالج فرط التوتر الشرياني الرئوي وتحديدا)حسب الدراسات المبدئية( في

)حسب التصنيف G1عالج فرط التوتر الرئوي لمرضى المجموعة األولى

بمافيها فرط التوتر الرئوي المستمر عند الولدان (PAHالسببي الحديث لـ

اإلنشاقي وكذلك في عالج فرط التوتر الرئوي NOبـ والمعند على العالج

التالي لجراحة القلب.

في تسهيل الفطم عن -عند تطبيقه-يلعب الدواء دوراNO المستنشق لمرضى

فرط التوتر الرئوي.

تبين أن 2005له دور واعد في عالج ظاهرة رينو ففي دراسات تمت عام

أكثر من نصف زمنها األصلي. السلدينافيل أنقص مدة النوبة إالى

SILDENAFIL: (15,10)التأثيرات الجانبية لـ

كانت قليلة الشيوع وربما نادرة حتى مهملة في كثير من الدراسات العالمية حيث

يعتبر السلدينافيل دواء جيد التحمل .

25

عند غم 100وارتبط ظهور التأثيرات الجانبية غالبا بجرعات تصل حتى

الذكور أو عند من يستخدمونه مع مركبات النترات العضوية التي تعزز تأثيره

وهذه اإلستخدامات والجرعة لم نصل لها بالمعالجة عند األطفال المصابين بفرط

.PAHالتوتر الرئوي

أشيع هذه التأثيرات الجانبية:

.عسر الهضم, حس انزعاج أو حرق بالشرسوف,غثيان, إسهال

صدري أو عضلي أوفوق العانة,أرق,دوار.صداع, ألم

.حس نمل أو خدر أو حرق في اليدين والقدمين

توهجFLASH .احتقان باألنف ,

.طفح جلدي وحمامي

.حرقة بولية

اضطرابات الرؤية: تشوش الرؤية , رهاب الضوء , اضطراب رؤية

األلوان عابر)عيب برؤية اللونين األخضر واألزرق(, وربما يعود ذلك

الموجودة بالشبكية والضرورية لرؤية األلوان. PDE-5بيط خميرة لتث

جانية أخرى نادرة: تأثيرات

.عصبية: اختالجات, حمى

قلبية وعائية:هبوط الضغط الشرياني الجهازي,تسرع القلب, احتشاء

قلبي,النظميات بطينية ,نزف دماغي ,نزف رئوي.

دموية , انتان بولي. بولية تناسلية: انتصاب مديد مؤلم,بيلة

.دموية: سوء وظيفة الصفيحات

تنفسية: صعوبة بالتنفس, رعاف)السيما عند مرضى النسيج الضام أو

(, التهاب أنف وجيوب.Kمتعاطي مضادات فيتامين

عينية: نقص رؤية,شفع,نزف عيني,حس حرق أو تورم بالعين,اعتالل

يق الدواء شبكية عند الخديج)ذكرت حالة وحيدة ترافقت مع تطب

Non Arterittic Ischemic Opticوريديا(,مرض

Neuropathy(NAION اعتالل العصب البصري اإلقفاري غير ,)

الشرياني السبب, وهو ينجم عن توقف لجريان الدم إلى العصب البصري

وغالبا مايترافق مع استخدام الدواء عند مرضى الضعف الجنسي أي مع

اآلفات القلبية والسكري والمدخنين وكبار الجرعات العالية أو لدى مرضى

سنة أو من لديهم مرض عيني سابق بالخاصة. 50السن األكبر من عمر الـ

26

هناك تأثيرات جانبية أخرى لم يتم ربطها بشكل موثوق وكامل بتعاطي السلدينافيل

وهي نادرة جدا وتشمل:

اضطراب سكر الدم السيما عند المرضى السكريين وتتظاهر بالقلق -

واإلضطرابات السلوكية الشبيهة بحالة الثمل وتشوش الرؤية والتعرق البارد

والتخليط وصعوبة التركيز والجوع الشديد والنعاس أو صعوبة النوم والوهن

والصداع والخفقان.

األلم العضلي -

لجلد وتقشره واحمراره.جفاف العينين والفم مع جفاف ا -

ضخامة األثداء -

صمم -

سعال مع قشع مدمى -

سوء أعراض الربو -

وبكل األحوال يجب مراجعة الطبيب المعالج عند ظهور أي عرض من األعراض

سابقة الذكر للمتابعة وتقرير متابعة الدواء أو ايقافه, وأكثر التأثيرات الجانبية أهمية

والتي تحتاج إليقاف الدواء هي:

طرابات الرؤيةاض

األلم الصدري

الحكة والطفح

صعوبة التنفس

ساعات 4انتصاب مديد أكثر من

:SILDENAFILمحاذير تطبيق

.وجود سوابق تحسس للسلدينافيل وهذا يعتبر مضاد استطباب التسخدامه

الحمل:لم يثبت أي تأثير مشوه أو مؤذ للجنين من قبل هذا الدواء لكنه لم

التي Bالحوامل ,ورغم هذا يعتبر من أدوية المجموعة يدرس جيدا عند

تعطى أثناء الحمل.

اإلرضاع الوالدي: لم يعرف بعد فيما إذا كان هذا الدواء يفرز مع حليب

الثدي, لكن القرار بإعطائه أثناء اإلرضاع بحاجة الستشارة الطبيب المتابع.

ودراسة كل مشاكل صحية عند المريض تستدعي استشارة الطبيب المعالج

حالة على حدا لتقرير المتابعة بالمقارنة بين سلبيات وايجابيات المعالجة

المطروحة, وتشمل هذه المشاكل:

27

فرط شحوم الدم -السكري -

أمراض القلب اإلكليلة -مشاكل نزفية -

قصور القلب -الالنظميات القلبية -

التدخين -التهاب الشبكية الصباغي -

ارتفاع أو هبوط الضغط الشرياني الجهازي -

مالحظة:

يأخذ التقييم القلبي الوعائي ماقبل البدء بالسلدينافيل موقعا مهما في التقييم البدئي

للمريض, ألن هنالك مرضى قد يتأثرون بشكل كبير بإعطاء الموسعات الوعائية

بات اإلنباتية أو انسداد مخرج البطين األيسر أو نقص الحجم مثل مرضى اإلضطرا

الوعائي.

PAHكذلك من المشاكل الصحية التي يجب أن تؤخذ بعين اإلعتبار عند مريض الـ

قبل تطبيق الدواء مايلي:

فرط لزوجة الدم )اللوكيميا, المنجلي, احمرار الدم, فرط الصفيحات( والتي -

لمديد عند المريض.تزيد من خطر تطور اإلنتصاب ا

بعض أمراض الكلية والكبد. -

الداء الوريدي الرئوي المسد,حيث أن استخدام السلدينافيل قد يسيء لإلصابة -

ويسبب وذمة رئة لذلك الينصح بإعطائه لهؤالء المرضى.

حيث أن استخام السلدينافيل هنا يهدد بخطر تكرار NAIONمرضى -

األقفار.

معروفة عند مرضى الدم والقرحة الهضمية سالمة دواء السلدينافيل غير -

الفعالة.

سالمة وفعالة السلدينافيل غير معروفة أيضا عند األاطفال. -

(10,28) التداخالت الدوائية:

هنالك أدوية يمنع إعطاؤها بالتزامن مع السلدينافيل وبالمقابل هنالك أدوية يمكن

ت معينة , وفي كلتا مشاركتها معه مع تخفيض جرعة الدواء أو أخذ احتياطا

الحالتين تجب استشارة الطبيب المعالج وله القرار.

28

:هذه األدوية هي

o حاصرات ألفا مثلPrazosin وذلك بسبب تآزر الدوائين على إحداث :

هبوط ضغط شرياني جهازي شديد.

في مع 25وبالتالي أشارت التحذيرات إلى أن جرعة السلدينافيل األعلى من

حال المشاركة مع حاصرات ألفا يجب أال تعطى خالل األربع ساعات التالية

إلعطاء حاصرات ألفا.

o Bosentan , حاصر لمستقبالت اإلندوثيلين وذو تأثير موسع وعائي أيضا :

وهو قد ينقص من التركيز المصلي للسيلدينافيل.

o مثبطات خميرة الـCYP3A4 مثل: المستقلبة للسلدينافيل في الكبد

مضادات الفطور –سيرو فلوكساسين –كالريثرومايسين –االرثرومايسين

نيكارديبين –فيراباميل –بروبوفول –كينيدين –سيميتدين –اآلزولية

هذه األدوية قد تزيد من تركيز السلدينافيل في الدم مع زيادة احتمال ظهور

آثاره الجانبية.

كيتو كونازول من المثبطات –نازول ايترا كو – Ritonavirويعتبر كل من

مسببة زيادة هامة في تركيز السلدينافيل المصلي CYP3A4القوية لخميرة

عند المشاركة وبالتالي يجب هنا تخفيض جرعته.

o مضادات الصرع: كاربامازبين, فينوباربيتال,فينتوئين وبعض األدوية

في المصل. النفسية , كلها تنقص من تركيز السلدينافيل

o .الريفامبيسين: قد ينقص من التأثير المصلي للسلدينافيل

o النترات: مثل النتروغليسرين الذي يمنع إعطاؤه مع السلدينافيل خوفا من

حدوث هبوط بالضغط الشرياني الجهازي الشديد)تعتبر المشاركة هنا مضاد

استطباب(.

o الهيبارين ومضادات فيتامينk يكون لها تأثير : حيث أن المشاركة قد

إضافي على زمن النزف وبالتالي زيادة خطر النزف.

o قد يتداخل الدواء مع بعض أدوية عالج الـHIV.

وعلى أي حال وكما سبق يجب إخبار الطبيب المعالج عن أي دواء يتناوله المريض

حتى قبل بدء العالج بمافيها األدوية المغذية كالفيتامينات واألدوية العشبية.

29

ة والشكل الدوائي وطريقة الحفظ:الجرع

الشكل الدوائي:

)في الدول الغربية( Viagraتعرف بإسم Tabletالشكل الفموي بشكل أقراص

25,50,100mgبعيارات

20mgبعيار Revatioويستخدم لعالج الضعف الجنسي كما يعرف بإسم

ويستخدم لعالج فرط التوتر الرئوي.

بتركيز suspensionاإلنتشار وهو شراب معلق ذكر شكل جديد الزال محدود

2.5 mg/ml .وهو غير متوفر لدينا حاليا

هنالك الشكل الوريدي للسلدينافيل وهو غير متوفر لدينا.

الجرعة الدوائية:

ثالث مرات يوميا. mg 20هي PAHالجرعة عند الكبار في عالج -

د للطبيب المعالجعند األطفال اليوجد جرعة متفق عليها حتى اآلن وتعو -

مرتين 0.3mg/kgعند الولدان طبق مجال واسع للجرعات تراوحت مابين -

مرتين إلى اربع مرات في 1mg/kgإالى ثالث مرات في اليوم وحتى

اليوم.

عند األطفال الرضع أيضا طبق مجال واسع من الجرعات تراوحت مابين -

0.25mg/kg 2إلى مرات يوميا, قد تزداد لتصل 6ثالث إلىmg/kg

ست مرات يوميا.

طريقة الحفظ:

يحفظ الدواء بعيدا عن الحرارة والرطوبة والضوء ويمنع تجميده ويفضل الحفظ

درجة مئوية(. 30 -15بدرجة حرارة الغرفة )

30

P.H: (11.19)أفضلية السيلدينافيل على العالجات األخرى الحديثة لـ

بدون معالجة يتراوح P.Hبقيا مرضى لقد بينت الكثير من الدراسات أن معدل

سنوات بعد وضع التشخيص. 3شهور إلى 6مابين

ورغم العالجات الحديثة التي أضافت بضع سنوات لمعدل البقيا إال أنه فقط قرابة

ت من المرضى يعيشون لخمسة سنوات بعد التشخيص وحتى هؤالء الزالو 60%

مهددين بخطر الموت المفاجىء في أي لحظة.

ومن جهة أخرى فإن هذه العالجات الحديثة لها العديد من المساوئ المتعلقة بطريقة

اإلعطاء والحفظ واآلثار الجانبية.

مما دعا إالى البحث عن دواء يتجاوز هذه المساوئ من جهة وذو فعالية جيدة تحسن

من نوعية حياة مريض فرط التوتر الرئوي وتحسن معدل بقياهم من جهة أخرى .

31

الدراسة العملية

هدف الدراسة:

في تحسين تحمل الجهد عند مرضى فرط التوتر SILDENAFILمعرفة مدى فعالية

وبالتالي تحـــسين نـوعية الحيــاة –الناتج عن آفة رئوية -الرئــوي عنـد األطفال

ألوكســجين عنـــــد هــــؤالء المـــرضى.علـــى ا االعتماديوتخفـــــيف شـــــدة

تصميم البحث وطرائقه:

,حيث تمت متابعة األطفال عند القبول دراسة مستقبلية تجريبية تصميم الدراسة:

.والحقا أثناء المراجعة للعيادات الخارجية

عينة الدراسة:

األطفال المقبولين بفـرط توتر رئـوي من منشأ رئوي وينـدرجون ضمن المجموعة

1/1/2014لك خــالل الفترة التي تبدأ من وذ WHOحسب تصــنيف G3الثالثة

ويستبعد من الدراسة ( طفل وطفلة 34والبالغ عددهم ) 31/12/2016وحتى

G1,G2,G4,G5مرضى فرط التوتر الرئوي من المجموعات

كان الدراسة:م

مستشفى األطفال الجامعي بدمشق.

ملم 45صدى القلبي تتراوح بين كانت قيمة الضغط الرئوي المقاس بال -

ملم زئبقي.170زئبقي إلى

بعد أخذ الموافقة المستنيرة من األهل على دخول في الدراسة تم إجراء -

لسلدينافيل الصدى القلبي )اإليكو(وتشخيص الحالة والبدء بالعالج باستخدام ا

.3× غ/كغ م 2بجرعة

باإلضافة للعالج الداعم باألوكسجين لكل األطفال والمدرات والديجوكسين

في حاالت قصور القلب األيمن.

32

خطة العمل

تم إجراء الصدى القلبي ) اإليكو( لكل طفل في الدراسة بواسطة جهاز اإليكو

, حيث prope7( وباستخدام Philips)المتوفر في مستشفى األطفال الجامعي

تم تسجيل قيمة الضغط الرئوي بشكل أساسي ونفي السبب القلبي لفرط التوتر

الرئوي حتى تنطبق عليه شروط الدراسة.

اسة على تسجيل قيمة الضغط الرئوي لدى كل طفل وتقييمه تقوم خطة الدر

بالمرحلة صفر من الدراسة )أثناء القبول( من حيث:

عدد مرات التنفس –الزرقة –السحب الوربي –السريريات: الزلة التنفسية

خالل الدقيقة الواحدة

مخبريا: غازات الدم الشعرية

شعاعيا: صورة الصدر

بالطريق الفموي( 3×مغ/كغ2المرحلة التالية هي البدء بالسلدينافيل بجرعة(

باإلضافة لألوكسجين واألدوية الداعمة األخرى في حال الحاجة لها.

تم استخدام استمارة البحث العلمي التالية:

33

الرقم:

201اسم المريض....................... الجنس................ تاريخ القبول / /

رقم اإلضبارة.......................تاريخ الوالدة...................

.................................................................. سبب فرط التوتر الرئوي

قبل البدء بالعالج:

عدد مرات التنف : /دقيقة السحب الزرقة السريريات

غازات الدم

صورة الصدر

ايكو القلب

بعد أسبو من العالج:

عدد مرات التنف : /دقيقة السحب الزرقة السريريات

غازات الدم

صورة الصدر

ايكو القلب

أشهر من العالج:3بعد

عدد مرات التنف : /دقيقة السحب الزرقة السريريات

غازات الدم

صورة الصدر

ايكو القلب

استمارة بحث علمي

34

( G3المندرجون تحت المجموعة الثالثة )تم اختيار األطفال للدخول بالدراسة وهم

.WHOحسب تصنيف منظمة الصحة العالمية

الجدول ( توزعوا بين الذكور واإلناث حسب ما يبينه 34بلغ عدد األطفال اإلجمالي )

(:1رقم)

النسبة المئوية العدد العينة

%59 20 الذكور

%41 14 اإلناث

%100 34 المجموع

(1جدول رقم )

حيث يالحظ أرجحية للمرضى الذكور مقارنة باإلناث

توز الذكور واإلناث في العينة

ذكور

إناث

35

تراوحن أعمار األطفال مابين ثالثة شهور و اثنتا عشر سنة والجدول

( يبين توزع األطفال حسب )إذا كان العمر أقل من سنة و أكبر 2التالي)رقم

من سنة(:

النسبة المئوية العدد العمريةالفئة

%18 6 أقل من سنة

%82 28 أكبر من سنة

%100 34 المجموع

(2جدول رقم )

توز العينة حسب العمر

أصغرمن سنة

أكبر من سنة

36

( يبين توزع الذكور و اإلناث حسب الفئات العمرية :3الجدول رقم )

إناث ذكور العينة

- 6 أصغر من سنة

14 14 أكبر من سنة

14 20 المجموع

(3جدول رقم )

:توزعت أسباب فرط التوتر الرئوي لألطفال في عينة الدراسة إلى

وبعض –جنف خلقي –آفة غرائية –ذات الرئة –الهميوسيدروز

المرضى لم يتم الوصول إلى التشخيص النهائي إما بسبب الوفاة أو عدم

مراجعة الطفل للمشفى ومتابعة نتائج الفحوص المشخصة.

( يبين نسب األطفال حسب المرض المشخص لفرط 4والجدول التالي )رقم

التوتر الرئوي:

النسبة المئوية عدد المرضى سبب فرط التوترالرئوي

%41 14 الهيموسيدروز

%6 2 آفة غرائية

%18 6 ذات رئة

%6 2 جنف خلقي

%29 10 لم يتم تشخيصه

%100 34 المجموع

(4جدول رقم )

كسبب لفرط التوتر الرئوي كما يالحظ من الجدول سيطرة للهيموسيدروز

%41ضمن مجموعة الدراسة بنسبة

من أطفال العينة لم يتم الوصول للتشخيص النهائي لديهم. 10في حين

37

المخطط التالي يبين توزع مرضى العينة وذلك حسب سبب فرط التوتر الرئوي

0

2

4

6

8

10

12

14

16

لم يشخص جنف خلقي ذات رئة آفة غرائية هيمو سيدروز

عدد المرضى

38

:العالج

3× مغ/كغ 2السلدينافيل وبجرعة تم البدء بالعالج باستخدام

تم استخدام أدوية داعمة مثل الديجوكسين والمدرات عند األطفال

الذين راجعوا بأعراض وعالمات لقصور القلب األيمن.

كل المرضى األطفال تم اعطاؤهم األوكسجين في مرحلة ما من

مراحل الدراسة وخاصة عند بداية القبول.

تم أخذ( عالمات سريرية RR- سحب وربي- ) زرقة؟

.تم أخذ عالمات مخبرية : غازات الدم الشعرية

.تم إجراء صورة صدر لكل طفل عند بداية التشخيص

هذا باإلضافة إلى ايكو القلب والذي من خالله تم نفي وجود السبب

القلبي لفرط التوتر الرئوي وقياسه وتبيان حالة القلب القلوصية.

الدم أخذت والطفل موضوع على األوكسجين.كل فحوصات غازات

ملم ز. 170ملم ز وحتى 45تراوحت قيمة الضغط الرئوي بين

39

تم تسجيل العالمات السريرية والمخبرية والشعاعية عند القبول

(:5هو موضح بالجدول رقم ) وكانت حسب ما

النسبة المئوية العدد األعراض والعالمات

%100 34 الزلة التنفسية

po2 12 35%نقص

%76 26 ضخامة بظل القلب على صورة الصدر

%100 34 توسع قلب أيمن

(5جدول رقم )

( يوضح العالمات السريرية والمخبرية عند 5المخطط رقم )

المرضى:

(5مخطط رقم )

عدد المرضى

0

10

20

30

40

الزلة التنفسية po2نقص

ضخامة ظل القلب

توسع قلب أيمن

العالمات السريرية والمخبرية والشعاعية

عدد المرضى

40

ملمز 100عدد األطفال الذين كان لديهم الضغط الرئوي أكبر من

(:6أطفال كمايتبين من الجدول رقم ) 10هو

النسبة المئوية عدد المرضى قيمة الضغط الرئوي

% 24 10 ملمز 100من أكبر

% 76 24 ملمز 100أصغرمن

(6جدول رقم )

(6مخطط رقم )

قيمة الضغط الرئوي

100أكبر من

100أقل من

41

بعد البدء بالعالج )السلدينافيل باإلضافة لألوكسجين( لوحظ التحسن

طفل وذلك خالل أسبوع من بدء العالج , بينما لم 20السريري عند

منهم على الرغم من العالج باألوكسجين والسلدينافيل 14يتحسن

ذلك:( يبين 7والجدول التالي رقم)

النسبة المئوية عدد المرضى حالة الطفل بعد العالج

%60 20 تحسن سريري

%40 14 عدم تحسن سريري

(7جدول رقم )

( يوضح توزع المرضى بين التحسن وعدم 7والمخطط رقم )

التحسن:

(7رقم ) مخطط

نسبة تحسن المرضى بعد اسبو من العالج

تحسن

عدم تحسن

42

( يبين عدد األطفال الذين تحسنوا من الناحية 8الجدول التالي رقم )

السريرية ومن ناحية موجودات إيكو القلب )انخفاض قيمة الضغط

الرئوي( وتوزعهم حسب اآلفة المسببة لفرط التوتر الرئوي:

النسبة المئوية عدد المرضى سبب فرط التوتر الرئوي

%60 12 هيموسيدرز رئوي

%10 2 ذات رئة

%10 2 جنف

%20 4 مجهول السبب

% 100 20 المجمــــوع

(8جدول رقم )

( يوضح ذلك التوزع:8التالي رقم )المخطط

(8رقم ) مخطط

:التوز للمرضى الذين تحسنوا حسب سبب فرط التوتر

هيموسيدروز رئوي

ذات رئة

جنف

مجهول السبب

43

بعد البدء بالعالج كان عدد األطفال الذين انخفضت قيمة الضغط

الرئوي لديهم بغض النظر عن وجود تحسن سريري أم ال وذلك

(:9حسب مايبينه الجدول التالي رقم)

النسبة المئوية عدد المرضى الحالة

%71 24 انخفاض قيمة الضغط

%29 10 لم تتغير القيمة

(9جدول رقم )

ملمز والذين 100األطفال الذين كان لديهم الضغط الرئوي أكبر من

( , توفي منهم ستة أطفال وتم 6تم توضيح توزعهم بالجدول رقم )

تخريج أربعة أطفال منهم إلى المنزل ولم يراجعوا المشفى بعد

ذلك.

( يوضح نسبة وعدد األطفال الذين توفيوا 10الجدول التالي رقم )

والذين سجل لديهم قيمة ضغط رئوي أكبر على الرغم من العالج

ملمز: 100من

النسبة المئوية العدد الحالة

%60 6 وفاة

تحسن وتخريج بدون متابعة الحقة

4 40%

(10جدول رقم)

44

100األطفال الذين كانت لديهم قيمة الضغط اإلنقباضي أقل من

ملمز توفي منهم ثمانية أطفال .

( يبين نسبة وعدد األطفال الذين توفيوا11الجدول التالي رقم )

بالرغم من العالج والذين سجل لديهم قيمة ضغط انقباضي أقل

ملمز: 100من

النسبة المئوية العدد الحالة

%33 8 وفاة

%67 16 تحسن

%100 24 المجموع

(11جدول رقم )

45

بالنتيجة النهائية كان العدد الكلي للمرضى الداخلين

طفل كما يتوضح بالجدول 14توفي منهم 34بالدراسة هو

التالي:

النسبة المئوية العدد الحالة

%41 14 وفاة

%59 20 تحسن

%100 34 المجموع

(12جدول رقم )

الحالة النهائية لمرضى الدراسة

وفيات

تحسن

46

المناقشة:

جميع الحاالت راجعت المشفى بزلة تنفسية وتبين عند الجميع بإجراء إيكو القلب

توسع بالقلب األيمن ,وذلك بغض النظر عن المرض الذي سبب فرط التوتر

الرئوي.

بالتالي ( تم إعطاء األوكسجين فيها كمعالجة مع السلدينافيل34كل الحاالت )ال ,

يوجد أكثر من مؤثر بالوقت نفسه, مماجعل الحكم على فعالية السلدينافيل عند

هؤالء المرضى أمرا صعبا.

(وذلك بعد أسبوع 60التحسن السريري حصل عند أكثر من نصف المرضى )%

من بدء العالج. ولكنها كانت نسبة قريبة جدا من نسبة الوفيات, أي اليمكن

يل كان له دور واضح في تحسين نسبة البقيا عند مرضى القول أن السلديناف

من مرضى فرط التوتر الرئوي.G3المجموعة

.قيمة الضغط الرئوي كان لها الدور األكبر في الوفيات

عدة عوامل كانت تؤثر على نسبة البقيا وأهمها كان السبب األساسي لفرط التوتر

الرئوي وقيمة الضغط الرئوي.

لديهم قيمة الضغط الرئوي بعد استخدام السلدينافيل أغلب المرضى تحسنت

ولكن البعض منهم أصبح وضعهم السريري أسوأ على الرغم من انخفاض قيمة

الضغط الرئوي.

التوصيات:

يا عند قحسب الدراسة المجراة يتبين أن السلدينافيل لم يحسن الب

( ويمكن اإلستغناء عنه كعالج G3مرضى فرط التوتر الرئوي )

. وهذا يتماشى مع التوصيات العالمية.هنا

العالج األفضل لهذه المجموعة هوعالج السبب الرئيس قدر اإلمكان

والتركيز على العالج باألوكسجين.

47

المراجع1-Myung K. Park, MD, FAAP, FACC. Pediatric Cardiology for Practitioners, 6th ed 2014

Chapter 29 – Pulmonary Hypertension;483-494

2-Alec Vahanian (Chairperson) (France); Angelo Auricchio(Switzerland); Jeroen Bax;

;Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension2009 _ p 2495-

2530

3- DENNIS AUSIELLO, MD LEE GOLDMAN, MD,Cecil Medicine, 23rd ed

2007section8,chapter67;1346-1458

4- Ricardo Muñoz , Victor O. Morell Eduardo M. da Cruz , Carol G. Vetterly Critical Care

of Children with Heart Disease:Basic Medical and Surgical Concepts 2010-chapter 44-

page470-518

5- Michael H. Crawford, MD:CURRENT Diagnosis & Treatment in Cardiology 3ed

edition 2009 , chapter27;1870- 1955

6- Allen, Hugh D.; Driscoll, David J.; Shaddy, Robert E.; Feltes, Timothy F. Moss and

Adams' Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents: Including the Fetus and

Young Adults, 7th Edition 2013 chapter 9 ;2760-2920.

7- Geraci M, Gao B, Shepherd DC. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of

Cardiovascular Medicine,2010, 8th ed ,CHAPTER 73 – Pulmonary Hypertension:1568-

1640.

8-Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV.An epidemiological study of pulmonary

arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30:74–97

9-Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF-Prevalence of HIV-related pulmonary

arterial hypertension in the current antiretroviral therapy . Am J Respir Crit Care

Med2008;177:13-108.

48

10-Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, . Early detection of pulmonary arterial

hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter

study.2005;52:800-3792 .

11-Mukerjee D, St George D, Coleiro B,Prevalence and outcome in systemic sclerosis

associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry

approach. 2003;62:93–1088

15- Himelman R.B, Stulbarg M, Kircher B; et al. Noninvasive evaluation of pulmonary

artery pressure during exercise by saline-enhanced Doppler echocardiography in

chronic pulmonary disease, Circulation 79 1999 863-871

16- Rich S, Kieras K, Groves B, Stobo JD, Brundage B. Antinuclear antibodies in primary

pulmonary hypertension2006 ;8:1307–1311.

17- Chu JW, Kao PN, Faul JL, Doyle RL. High prevalence of autoimmune thyroid disease

in pulmonary arterial hypertension 2002;122:1668–1673.

18-Musset D. Pulmonary hypertension: Pulmonary hypertension: CT of the chest in

pulmonary venoocclusive disease2004 ;183:65–70

19- Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve P, de Perrot M, Cerrina J

. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension2004 ;23:637–648.

20- Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M. Chronic thromboembolic pulmonary

hypertension: evaluation with 64-detector row CT versus digital substraction

angiography2009 ;71:49–54.

21- Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P. Ventilation-perfusion

scintigraphy is more sensitive than multidetector CTPA in detecting chronic

thromboembolic pulmonary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension2009

;48:680–684.

22- Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hypertension: a step

in the right direction 2007;28:1187–1189..

49

23-Rudolph, Colin D.; Rudolph, Abraham M.; Hostetter, Margaret K.; Lister, George; Siegel,

Norman J.Rudolph`s pediatrics,21st ed ,2003,chapter22:1750-1900.

24-Humbert M, Sitbon O, Chaouat A,Pulmonary arterial hypertension in France: results

from a national registry2006;173:30 –1023

25- Steinhorn RH.Neonatal pulmonary hypertension2010;11:S79–S84.

26-Rozkovec A, Montanes P, Oakley C. Factors that influence the outcome of primary

pulmonary hypertension. 2006;55:449-458

27-Hausknecht MJ, Sims RE, Nihill MR, et al. Successful palliation of primary pulmonary

hypertension by atrial septostomy. 1999;65:449-458.

28-

رسالة، فعالية السلدينافيل في عالج فرط التوتر الرئوي عند األطفال بعد عمر الوليد(، 2008حسن ، وعد )

ماجستير، كلية الطب ، جامعة دمشق،سورية .