XENOBIOTIKXENOBIOTIK

Oleh:Oleh:

Drg.Iin Eliana T, M.KesDrg.Iin Eliana T, M.Kes

PendahuluanPendahuluan

-dr bhs Yunani, Xenos = asing-dr bhs Yunani, Xenos = asing-Xenobiotik : senyawa asing yg masuk ke dlm -Xenobiotik : senyawa asing yg masuk ke dlm

tubuh dan bukan merup gizi tubuh dan bukan merup gizi -Contoh : obat-obatan, insektisida, zat kimia -Contoh : obat-obatan, insektisida, zat kimia

tambahan pada makanan (pemanis, tambahan pada makanan (pemanis, pewarna, pengawet) dan zat karsinogen pewarna, pengawet) dan zat karsinogen lainnya. lainnya.

-Xenobiotik hrs dkeluarkan dr tubuh mlli -Xenobiotik hrs dkeluarkan dr tubuh mlli proses detoksifikasi krn dpt mbahayakan proses detoksifikasi krn dpt mbahayakan fungsi fisiologis normal tubuh fungsi fisiologis normal tubuh

-Berdasarkan sumbernya xenobiotik dpt -Berdasarkan sumbernya xenobiotik dpt dibagi mjd dua macam yaitu xenobiotik dibagi mjd dua macam yaitu xenobiotik alami dan buatan alami dan buatan

Metabolisme XenobiotikMetabolisme Xenobiotik

Seny asing yg msk dlm tb (obat, zat aditif,polutan, dll)

Route of entry

DigestionInhalationTransdermalIntra Venous

Metabolisme

Fase I Fase II

M

E

T

A

B

O

L

I

S

M

E

Metabolisme Fase IMetabolisme Fase I

fungsi : mengubah struktur senyawa fungsi : mengubah struktur senyawa asing melalui proses reaksi oksidasi, asing melalui proses reaksi oksidasi, reduksi atau hidrolisis, guna reduksi atau hidrolisis, guna memasukkan gugus fungsional yang memasukkan gugus fungsional yang sesuai bagi reaksi konjugasi fase II, sesuai bagi reaksi konjugasi fase II, agar keseluruhan molekul menjadi agar keseluruhan molekul menjadi lebih mudah larut air. lebih mudah larut air.

Sistem enzim yang paling penting Sistem enzim yang paling penting dalam metabolisme fase I ialah dalam metabolisme fase I ialah sitokrom P-450 mikrosomal sitokrom P-450 mikrosomal

Contoh Reaksi Fase I

Sitokrom P-450Sitokrom P-450 merupakan enzim yang terdapat antara lain merupakan enzim yang terdapat antara lain

dalam mikrosom hati, yang merupakan fragmen dalam mikrosom hati, yang merupakan fragmen dari reticulum endoplasmic yang dapat diperoleh dari reticulum endoplasmic yang dapat diperoleh setelah penghancuran dari selsetelah penghancuran dari sel

merupakan bagian dari “mixed-function oxidase merupakan bagian dari “mixed-function oxidase system (MFO system). system (MFO system).

MFO merupakan pusat dari metabolisme MFO merupakan pusat dari metabolisme xenobiotik di mana beberapa proses oksidasi xenobiotik di mana beberapa proses oksidasi dikatalis oleh sistem inidikatalis oleh sistem ini

Sistem ini merupakan monooksigenase yang Sistem ini merupakan monooksigenase yang artinya terjadi reaksi oksidasi di mana satu atom artinya terjadi reaksi oksidasi di mana satu atom dari oksigen berikatan dengan substrat sementara dari oksigen berikatan dengan substrat sementara satu atom yang lain direduksi menjadi molekul air satu atom yang lain direduksi menjadi molekul air

SIFAT P-450:SIFAT P-450: Suatu HemoproteinSuatu Hemoprotein Berfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan SteroidBerfungsi pada metabolisme Xenobiotik dan Steroid Spesifikasi substrat sangat luasSpesifikasi substrat sangat luas Terdapat dalam Retikulum Endoplasma HatiTerdapat dalam Retikulum Endoplasma Hati Produk dapat bersifat mutagenik atau karsinogenikProduk dapat bersifat mutagenik atau karsinogenik Dapat dirangsang Dapat dirangsang Interaksi Obat, CYP2C9 berperan pada metabolisme Interaksi Obat, CYP2C9 berperan pada metabolisme

Warfarin (antikoagulan). Produksi CYP2C9 dapat Warfarin (antikoagulan). Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbitalditingkatkan oleh Phenobarbital

Konsumsi ethanol menyebabkan peningkatan CYP2E1 Konsumsi ethanol menyebabkan peningkatan CYP2E1 sehingga komponen asap rokok & beberapa macam sehingga komponen asap rokok & beberapa macam pelarut meningkat sehingga bersifat karsinogenikpelarut meningkat sehingga bersifat karsinogenik

Polimorfisme menyebabkan peningkatan metabolisme Polimorfisme menyebabkan peningkatan metabolisme obatobat

Metabolisme Fase IIMetabolisme Fase II

-Reaksi fase II merupakan reaksi biosintetin, maka untuk -Reaksi fase II merupakan reaksi biosintetin, maka untuk berlangsungnya reaksi diperlukan energi berlangsungnya reaksi diperlukan energi

-Reaksi penting pada fase II ini adalah reaksi konjugasi glutat -Reaksi penting pada fase II ini adalah reaksi konjugasi glutat karena sering terlibat dalam penghilangan zat atau karena sering terlibat dalam penghilangan zat atau metabolit perantara yang reaktif, yakni yang bersifat metabolit perantara yang reaktif, yakni yang bersifat elektrofil elektrofil

-Berlangsungnya reaksi ini dikatalisir oleh enzim glutation S--Berlangsungnya reaksi ini dikatalisir oleh enzim glutation S-transferase, Glutation (GSH) adalah tripeptida (γ-L-glutamil-transferase, Glutation (GSH) adalah tripeptida (γ-L-glutamil-L-sisteinil-glisin) yang memainkan peran utama dalam L-sisteinil-glisin) yang memainkan peran utama dalam biotransformasi dan ekskresi xenobiotika dan pertahanan biotransformasi dan ekskresi xenobiotika dan pertahanan sel terhadap sel terhadap oxidative stressoxidative stress Berlangsungnya reaksi ini Berlangsungnya reaksi ini dikatalisir oleh enzim glutation S-transferase, Glutation dikatalisir oleh enzim glutation S-transferase, Glutation (GSH) adalah tripeptida (γ-L-glutamil-L-sisteinil-glisin) yang (GSH) adalah tripeptida (γ-L-glutamil-L-sisteinil-glisin) yang memainkan peran utama dalam biotransformasi dan memainkan peran utama dalam biotransformasi dan ekskresi xenobiotika dan pertahanan sel terhadap ekskresi xenobiotika dan pertahanan sel terhadap oxidative oxidative stressstress

Glutation S TransferaseGlutation S Transferase merupakan keluarga enzim yang mengkatalisis reaksi merupakan keluarga enzim yang mengkatalisis reaksi

konjugasi glutation dengan sejumlah besar xenobiotika konjugasi glutation dengan sejumlah besar xenobiotika elektrofilik endogen maupun eksogen. elektrofilik endogen maupun eksogen.

melindungi sel tubuh terhadap serangan senyawa elektrofil melindungi sel tubuh terhadap serangan senyawa elektrofil yang sering bersifat sitostatik, mutagenik, dan yang sering bersifat sitostatik, mutagenik, dan karsinogenik, dengan jalan mengkatalisis reaksi konjugasi karsinogenik, dengan jalan mengkatalisis reaksi konjugasi antara gugus tiol (-SH) pada glutation (GSH) dengan pusat antara gugus tiol (-SH) pada glutation (GSH) dengan pusat elektrofilik senyawa elektrofil elektrofilik senyawa elektrofil

Reaksi ini akan menghasilkan produk konjugat Reaksi ini akan menghasilkan produk konjugat glutation yang selanjutnya akan ditranspor ke glutation yang selanjutnya akan ditranspor ke ginjal dan dimetabolisme lebih lanjut menjadi ginjal dan dimetabolisme lebih lanjut menjadi asam merkapturat asam merkapturat

Glutation S-transferase terdapat pada fraksi sitosol Glutation S-transferase terdapat pada fraksi sitosol kebanyakan sel dan organ tubuh seperti hati, ginjal, paru, kebanyakan sel dan organ tubuh seperti hati, ginjal, paru, dan usus halus dan usus halus

--Berdasarkan kesamaan urutan-urutan Berdasarkan kesamaan urutan-urutan asam amino penyusunnya, asam amino penyusunnya, selektivitas substrat, titik isoelektrik, selektivitas substrat, titik isoelektrik, dan reaktivitas imunologik GST pada dan reaktivitas imunologik GST pada mamalia dapat digolongkan menjadi mamalia dapat digolongkan menjadi beberapa kelas isoenzim yang beberapa kelas isoenzim yang berbeda: alpha (berbeda: alpha (αα), mu (), mu (μμ), pi ), pi ((ππ),theta (),theta (θθ),sigma (),sigma (σσ), zeta (z),beta ), zeta (z),beta ((ββ) , omega () , omega (ωω), kappa (), kappa (κκ) dari ) dari mitokondria dan isoenzim dalam mitokondria dan isoenzim dalam bentuk terikat membranbentuk terikat membran

Respon Metabolisme Respon Metabolisme Xenobiotik Xenobiotik

Respon metabolisme xenobiotik dapat Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuhkeluar tubuh

Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:karena:

Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera selcidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera selreaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang menyebakan timbulnya sel kanker yang menyebakan timbulnya sel kanker