VARIAN GADL1 DAN RESPON TERHADAP TERAPI LITHIUM PADA GANGGUAN BIPOLAR 1.doc

5/28/2018 VARIAN GADL1 DAN RESPON TERHADAP TERAPI LITHIUM PADA GANGGUAN BIPOLAR 1.doc

http:///reader/full/varian-gadl1-dan-respon-terhadap-terapi-lithium-pada-gangguan

VARIAN GADL1 DAN RESPON TERHADAP TERAPI LITHIUM PADA

GANGGUAN BIPOLAR 1

C.H. Chen dkk

ABSTRAK

Latar Belakan

Lithium merupakan pilihan pertama untuk perawatan gangguan bipolar untuk

mencegah kekambuhan mania dan depresi, namun banyak pasien tidak memiliki

respon terhadap perawatan lithium.

Met!de

Kami memilih sub kelompok dari sampel 1761 pasien keturunan China Han

dengan gangguan Bipolar yang direkrut oleh !aiwan Bipolar Consortium. Kami

menilai respon mereka terhadap perawatan lithium dengan menggunakan skala "lda

dan melakukan studi asosiasi genome #hubungan keturunan$ pada sampel%sampel dari

satu sub kelompok &'( pasien dengan gangguan Bipolar yang menerima perawatan

lithium. Kami kemudian mengu)i single%nucleotide polymorphism #*+s$ yangmenun)ukkan hubungan paling kuat dengan respon terhadap lithium untuk asosiasi

#hubungan$ tersebut di dalam sampel replikasi 1-- pasien dan mengu)i lebih lan)ut

pada sampel ollow%up sebanyak &( pasien. Kami mengurutkan e/on, batas e/on%

intron dan sebagian promoter protein glutamate decarbo/ylase 1 #0"L1$ pada '(

pasien yang memiliki respon terhadap lithium dan pada '( pasien yang tidak

memiliki respon terhadap sampel asosiasi genome #hubungan keturunan$.

Ha"#l

ua *+ di dalam disekuilibrium hubungan yang tinggi, rs17-&6622 dan

rs17-&6631, yang berada di dalam intron 0"L1 menun)ukkan asosiasi paling kuat

di dalam studi asosiasi genome #berturut%turut 43,3/1-%57dan 4&,3&/1-%57$ dan di

dalam sampel replikasi 1-- pasien #4',1'/1-%13untuk tiap *+$. Kedua *+ ini



memiliki sensitiitas '5 untuk memprediksikan respon terhadap lithium dan

membedakan antara pasien dengan respon yang baik dan pasien dengan respon yang

buruk pada kohor ollow%up. engurutkan kembali 0"L1 menun)ukkan 8arian

yang baru, 9*2:(2del0, yang terletak pada intron 2 dari gen, berada dalam

disekuilibrium hubungan yang sempurna dengan rs17-&6622 dan diprediksikan

mempengaruhi perkawinan #splicing$.

Ke"#$%&lan

9ariasi%8ariasi genetika di dalam 0"L1 adalah terkait dengan respon

terhadap perawatan maintenance lithium untuk gangguan bipolar 1 pada pasien

keturunan China Han.

0angguan bipolar adalah penyakit )iwa yang dicirikan oleh episode mood yang

terganggu dan depresi. *aat ini, lithium adalah pilihan pertama untuk perawatan

maintenancegangguan bipolar dan mengurangi resiko kekambuhan dan bunuh diri.

*ekitar 2- pasien dengan gangguan bipolar yang dirawat dengan lithium dalam

)angka pan)ang setidaknya memiliki respon parsial, dan 5- memiliki respon yangbaik dengan hilangnya ge)ala secara sempurna yang teramati pada populasi pasien

keturunan ;ropa.

rediktor%prediktor klinis dari respon yang baik terhadap perawatan lithium

telah dilaporkan, misalnya umur pada saat awal timbulnya ge)ala, riwayat gangguan

bipolar keluarga, ter)adinya siklus yang cepat, dan kepatuhan terhadap obat%obatan.

ara pasien yang memiliki respon yang baik terhadap perawatan lithium tampak

mengelompok di dalam keluarga%keluarga, yang menun)ukkan bahwa

pengelompokan keluarga dapat digunakan sebagai prediktor bagi ter)adinya kembali

ge)ala%ge)ala. !elah ditun)ukkan bahwa lithium mungkin memberikan eek teraperik%

nya melalui penghambatan protein 0 dan tiga molekul lainnya< inositol

monophosphatase, glycogen synthase kinase 5b, dan adenylyl cyclase.



*tudi asosiasi genome #hubungan keturunan$ pertama mengenai respon

terhadap lithium untuk pencegahan terulangnya kembali ge)ala%ge)ala gangguan

bipolar pada populasi keturunan ;ropa menun)ukkan bahwa respon yang positi

mungkin terkait dengan 8ariasi di dalam wilayah pada kromosom (=5& yang

mencakup 0>"&, yaitu gen yang menyandikan receptor glutamate. +amun

demikian, sur8ei studi%studi asosiasi genome yang melibatkan populasi ;ropa yang

menggunakan repository data genetika online hanya menun)ukkan sedikit inormasi

mengenai respon terhadap lithium di dalam gangguan bipolar. !idak ada single%

nucleotide polymorphism #*+$ yang terkait dengan respon terhadap lithium yang

memiliki sensitiitas yang memadai untuk penggunaan klinis. i sini, kami

melaporkan identiikasi determinan%determinan genetika dari respon terhadap

perawatan maintenancelithium pada pasien dengan gangguan bipolar .

Met!de

Pa"#en Penel#t#an

enelitian ini dilakukan oleh !aiwan Bipolar Consortium, yang didirikan di

tahun &--5 dengan anggota dari nstitute o Biomedical *ciences, "cademia *inica,dan &3 departemen psikiatri rumah sakit umum serta lembaga psikiatri di !aiwan.

Konsorsium pada awalnya mencoba memahami kerentanan genetika terhadap

gangguan bipolar dan memperluas lingkupnya ke studi pharmacogenetika mengenai

mood stabilizer. Bagian pertama studi ini telah dilaporkan sebelumnya. *ingkatnya,

para pasien yang tidak terkait, berumur &- sampai 63 tahun, yang mengalami

gangguan bipolar 1 direkrut dari departemen dan lembaga psikiatri !aiwan Bipolar

Consortium. 0angguan bipolar dengan episode mania berulang dengan atau tanpa

episode depresi didiagnosa pada seluruh pasien, menurut kriteria edisi keempat

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders #*%9$. Kami

mengesampingkan para pasien dengan gangguan psikotis dan aekti lainnya.

ara perawat dan psikiater menge8aluasi para pasien studi dengan

menggunakan *chedules or Clinical "ssessment in +europsychiatry #*C"+$, yang



dilengkapi dengan catatan medis yang ada serta laporan dari para anggota keluarga

dan psikiater yang merawat. Hanya pasien keturunan China Han yang diteliti, dengan

asal%usul leluhurnya ditentukan berdasarkan laporan lisan para pasien kepada para

anggota tim riset. ari bulan aret &--5 sampai ei &-1&, kami merekrut 1761

pasien dengan gangguan bipolar .

De"a#n dan T&'&an St&d#

Kami melakukan studi asosiasi genome discovery dan dua u)i replikasi.

engan menggunakan metode array, kami mengelompokkan berdasarkan keturunan

16(7 pasien dengan gangguan bipolar yang direkrut dari klinik rawat )alan dan unit

rawat inap &3 departemen dan lembaga psikiatri di !aiwan Bipolar Consortium.

?ntuk studi asosiasi genome, kami mengidentiikasikan &'( #17,'$ dari para pasien

ini #kohor discovery$ yang telah menerima perawatan lithium dengan kepatuhan yang

baik setidaknya & tahun. ara pasien lainnya tidak menerima perawatan sedemikian

ataupun tidak patuh setidaknya selama & tahun. Kami mengidentiikasikan wilayah%

wilayah genetika yang terkait dengan respon terhadap perawatan lithium dan

kemudian melakukan u)i replikasi dengan menggunakan *+ yang menandai lokasi%lokasi ini di dalam kelompok independen 1-- pasien dengan gangguan bipolar

#kohor replikasi pertama$. *eratus pasien tersebut dipilih dari 11( pasien dengan

gangguan bipolar #berbeda dari kohor discovery) yang diru)uk kepada kami oleh

para sta psikiatri yang telah merawat mereka selama lebih dari 1- tahun dengan

lithium dan mengamati adanya kepatuhan yang baik terhadap terapi. ;mpat belas

pasien lainnya dikesampingkan karena mereka tidak memenuhi syarat untuk diteliti.

ada u)i replikasi kedua, kami mengelompokkan &( pasien independen yang

telah menerima monoterapi lithium setidaknya & tahun sampai ei &-1& #kohor

replikasi kedua$. Kriteria penyertaan bagi para pasien ini adalah didasarkan pada life

chartyang dibuat untuk seluruh 1761 pasien dengan gangguan bipolar . asing%

masing dari &( pasien ini memiliki riwayat kepatuhan yang baik terhadap mood



stabilizer selain lithium sebelum mereka memulai monoterapi lithium namun

memiliki respon yang tidak memuaskan terhadap mood stabilizersedemikian.

*tudi ini disetu)ui oleh dewan pengka)i kelembagaan pada tiap rumah sakit

yang berpartisipasi dan "cademia *inica, !aiwan. *eluruh pasien memberikan

persetu)uan secara tertulis.

De(#n#"# Phen!t)%e dan Pen#la#an

?ntuk menilai respon terhadap perawatan lithium )angka pan)ang pada

gangguan bipolar , kami menyiapkan life chart dengan penggambaran tindakan

klinis seumur hidup untuk tiap%tiap dari 1761 pasien yang direkrut sebelum @uni

&-1&.Life chartini mencakup seluruh episode manic, hypomanic, dan depresi dengan

tanggal ke)adian #tahun dan bulan$, durasi, dan beratnya gangguan #termasuk tingkat

ketidakmampuan ungsional, perawatan di rumah sakit, dan adanya itur%itur

psikotis$A seluruh dosis dan durasi perawatan dengan obat%obatan psikotropika dan

mood stabilizer yang diketahui telah diresepkanA kepatuhan terhadap obat, seperti

dicatat di dalam chart medis untuk seluruh kun)ungan pada klinik rawat )alanA seluruh

kadar darah yang dicatat dari mood stabilizerA dan adanya reaksi obat yang negati.Kami menya)ikan inormasi ini secara grais berdasarkan inormasi yang terintegrasi

yang didapatkan dari wawancara langsung dengan para psikiatri yang bertanggung

)awab, dan melalui ka)ian chart medis. Berdasarkan life chart ini, kami menentukan

apakah tiap pasien memiliki riwayat kepatuhan terhadap obat.

Kami menilai enotipe respon lithium berdasarkan life chart, dengan

menggunakan >etrospecti8e Criteria or Long%!erm !reatment >esponse in >esearch

*ub)ects with Bipolar isorder yang dibuat oleh artin "lda dan se)awatnya #skala

"lda$ #lihat bagian etode di dalam Lampiran, tersedia dengan ull te/t dari artikel

ini di +;@.org$. *kala "lda memiliki dua kriteria. Kriteria " mengukur tingkat

perbaikan klinis #pengurangan aktiitas penyakit$ dan mempertimbangkan rekuensi,

durasi, serta beratnya episode%episode selama periode perawatan lithium yang

dianggap memadai di dalam durasi serta dosisnya, )ika dibandingkan dengan



rekuensi, durasi, serta beratnya episode%episode selama periode dimana pasien tidak

mendapatkan perawatan lithium. Kriteria " diberi skor pada skala dari - #tidak ada

perubahan di dalam beratnya penyakit atau semakin buruk$ sampai 1- #hilang sama

sekali$. Kriteria B #dibagi men)adi B1 sampai B3, dengan tiap%tiap bagian diberi skor

dengan poin -, 1, atau &$ adalah digunakan untuk menentukan apakah ada hubungan

kausal di antara perbaikan klinis dengan perawatan. B1 dan B& adalah ukuran%ukuran

)umlah dan rekuensi episode, sedangkan pasien tidak mendapatkan perawatan

lithium #dengan skor yang lebih tinggi menun)ukkan )umlah dan rekuensi episode

yang lebih rendah$, B5 adalah ukuran durasi perawatan lithium #dengan skor lebih

tinggi menun)ukkan durasi yang lebih rendah$, B( adalah ukuran kepatuhan terhadap

perawatan lithium #dengan skor lebih tinggi menun)ukkan kepatuhan yang lebih

buruk$, dan B3 adalah ukuran penggunaan medikasi psikotropika selama periode

stabilitas #dengan skor lebih tinggi menun)ukkan dosis yang lebih tinggi serta durasi

penggunaan yang lebih lama$. *kor total didapatkan dengan mengurangkan )umlah

skor B dari skor ".

i dalam meneliti hubungan kausal diantara perawatan lithium dan perbaikan

klinis pada pasien indi8idu, penting untuk memastikan tiga aktor berikut ini+" #m>+"$, kami menentukan m>+" isoorms dengan menggunakan assay

reaksi rantai re8erse%transcriptase%polymerase pada dua lini sel neural glioma. *atu

lini #0B*1>1$ membawa 8arian 9*2:(2del0, dan lainnya #0B2(-1$ membawa

dua allele yang tidak bermutasi. 0B2(-1 menun)ukkan m>+" isoorm yang besar

#('' bp$ yang berisi e/on 3 sampai 1- #0ambar *3 pada Lampiran$. Kami )uga

mendeteksi 8ariansplice kecil #56( bp$ yang berisi e/on 3, 6, ', dan 1-A e/on 7 dan 2

diabaikan dengan penyambungan #splicing) alternati #0ambar *6 pada Lampiran$.

@ika dibandingkan dengan lini sel 0B2(-1, lini sel 0B *1>1 #yang membawa

8arian 9*2:(2del0$ menun)ukkan tingkat isoorm besar yang rendah dan tingkat

spesies m>+" lebih kecil yang tinggi.


http:///reader/full/varian-gadl1-dan-respon-terhadap-terapi-lithium-pada-gangguan-

PEMBAHASAN

9ariasi yang luas di dalam arah klinis gangguan bipolar, kurangnya kepatuhan

beberapa pasien terhadap terapi mood stabiliFer, dan kesulitan di dalam mencatat

kepatuhan secara akurat dalam )angka pan)ang kemungkinan menyebabkan kesalahan

klasiikasi respon lithium pada proporsi pasien yang tidak kecil di dalam studi%studi

armakogenetika mengenai respon terhadap mood stabilizer. Karena skala "lda

memberikan cara untuk mengatasi masalah%masalah ini, kami menggunakannya di

dalam menentukan kriteria penyertaan bagi penelitian ini #lihat bagian etode pada

Lampiran$. Kami yakin bahwa hanya sedikit pasien yang die8aluasi di dalam studi ini

mengalami gangguan aekti atau psikotik selain gangguan bipolar 1, karena

penelitian%penelitian terdahulu telah menun)ukkan bahwa reliabilitas antar%rater

adalah lebih tinggi untuk gangguan bipolar 1 dibandingkan untuk gangguan spektrum

aekti lainnya. *elain itu, ada bukti heterogenitas genetika yang substanti yang

mendasari berbagai gangguan aekti. Kecil kemungkinanya bahwa kami akan

melihat hubungan%hubungan yang kuat )ika ada proporsi pasien yang substansial

dengan gangguan selain gangguan bipolar 1.

engan menggunakan deinisi enotipe yang ketat, kami melakukan u)iasosiasi dua tahap dan analisis ollow%up serta mengidentiikasikan dua *+ dan

single%base deletion yang terkait dengan respon terhadap perawatan lithium. Ketiga

8arian ini secara kuat memprediksikan hasil pada kohor ollow%up kecil. ungkin

bahwa pengawasan kami untuk memastikan kepatuhan yang baik di dalam sampel

ollow%up &( pasien memberikan penilaian yang akurat mengenai respon terhadap

lithium. ni mungkin men)elaskan dua puncak distribusi skor "lda total pada para

pasien dengan respon yang baik #2 sampai 1-$ dan pasien dengan respon yang buruk

#- sampai 5$, )ika dibandingkan dengan distribusi pada studi asosiasi genome dan

kelompok%kelompok replikasi #!abel *& pada Lampiran$.

rotein 0"L1 masuk ke kelompok amili decarbo/ilase . eski ungsi

isiologinya belum diketahui, mungkin itu serupa dengan glutamate decarbo/ylase

#0"$, karena kedua protein tersebut memiliki bidang decarbo/ylase catalytic yang



tergantung pyrido/al, yang terlibat di dalam dekarboksilasi glutamate, histidine,

tyrosine, dan aromatic asam amino L #0ambar *5 pada Lampiran$. 0" )uga

merupakan enFim penting di dalam biosintesis asam %aminobutirat #0"B"$.

*elan)utnya, 0"L1 dan 0" adalah terekspresi di dalam otak manusia, dimana

glutame berperan sebagai neurotransmitter e/citatory primer dan 0"B" sebagai

neurotransmitter inhibitory utama #0ambar *( pada Lampiran$. ua isoorm 0"

#0"63 dan 0"67$, yang disandikan oleh dua gen yang berbeda, adalah kurang

terekspresi pada pasien dengan gangguan bipolar. erawatan lithium )angka pan)ang

mungkin tidak hanya mengubah distribusi receptor glutamate namun )uga itur%itur

morologi sinapsis. Hasil%hasil kami sesuai dengan hasil studi asosiasi genome

pertama mengenai perawatan lithium, yang menun)ukkan pentingnya pathway

glutamate di dalam gangguan bipolar dan mekanisme dimana lithium mungkin

mempengaruhi glutamatergic neurotransmission. enghapusan 8ariant 9*2:(2del0

mungkin mempengaruhi struktur bidang decarbo/ylase yang tergantung pirido/al di

dalam 0"L1 dengan mengubah splicing dan karena itu mengubah aktiitas

decarboksilasi, namun hipotesis ini masih harus dipecahkan.

enelitian kami menun)ukkan bahwa rs17-&6631, 0"L1 9*2:(2del0, dan

rs17-&6622 adalah biomarker yang bermanaat di dalam memperkirakan respon

terhadap perawatan maintenance lithium pada pasien keturunan "sia yang mengalami

gangguan bipolar 1. "llele ini adalah langka pada orang keturunan ;ropa dan "rika

#!abel *1- pada Lampiran$, namun mungkin bahwa 8arian%8arian lain di dalam

0"L1 mungkin mempengaruhi respon terhadap terapi lithium pada populasi%

populasi ini. enggunaan marker ini di dalam gangguan aekti selain gangguan

bipolar, misalnya gangguan reractory ma)or depressi8e #dimana lithium digunakan

untuk memperbesar eek obat antidepresan$ masih perlu diteliti.

Hampir setengah dari 1761 pasien dengan gangguan bipolar 1 di dalam

penelitian ini #(7,&$ memiliki allele respon ! dari rs17-&6622, suatu pre8alensi

yang serupa dengan yang ada pada populasi umum China Han, yang menun)ukkan



bahwa kira%kira setengah pasien dengan gangguan bipolar di !aiwan mungkin

mendapatkan manaat dari terapi lithium. Konirmasi temuan%temuan kami pada seri%

seri kasus yang lebih besar masih dibutuhkan.

VARIAN GADL1 DAN RESPON TERHADAP TERAPI LITHIUM PADA GANGGUAN BIPOLAR 1.doc

Documents

Transcript of VARIAN GADL1 DAN RESPON TERHADAP TERAPI LITHIUM PADA GANGGUAN BIPOLAR 1.doc