NAMA : KADEK WELLY PRASMINDA

NIM : 0808505028

Soal 35.

Diklofenak Na, Ibuprofen, dan ketoprofen adalah senyawa turunan arilasetat, yang mempunyai

efek antirematik, anti radang dan analgesic antiperitek. Jelaskan hubungan struktur aktivitas obat

tersebut hingga dapat memberikan efek farmakologis yang berbeda-beda. Jelaskan hubungan

struktur aktivitasnya dengan sifat farmakokinetiknya.

JAWAB :

CH2 COONa

NH

ClCl

(STRUKTUR NATRIUM DIKLOFENAK)

(STRUKTUR IBUPROFEN)

(STRUKTUR KETOPROFEN)

Turunan asam arilasetat secara umum mempunyai gambaran struktur sebagai berikut :

1. Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asam hidroksamat,

sulfonamide dan tetrasol, yang terpisah oleh satu atom C dari inti aromatic datar.

Pemisahan dengan lebih dari satu atom C, missal pada turunan asam propiniat atau

butirat, akan menurunkan aktivitas.

2. Adanya gugus α-metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas

antiradangnya. Contoh : ibufenak, tidak mempunyai gugus α-metil dan bersifat

hepatotoksik, turunan α-metilnya (ibuprofen) mempunyai aktivitas antiradang yang lebih

tinggi disbanding ibufenak. Makin panjang jumlah atom C aktivitasnya makin menurun.

3. Adanya α-substitusi menyebabkan senyawa bersifat optis-aktif dan kadang-kadang

isomer satu (isomer S) lebih aktif disbanding yang lain. Konfigurasi yang aktif adalah

bentuk isomer S. contoh : S(+) ibuprofen lebih aktif disbanding isomer (-), sedang isomer

(+) dan (-) fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.

4. Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada atom C inti aromatic pada posisi meta atau

para dari gugus asetat.

5. Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara in-vivo

dihidrolisis menjadi bentuk asamnya. Demikian pula untuk turunan alcohol dan aldehida,

secara in-vivo dioksidasi menjadi gugus karboksil.

Diklofenak Na :

Mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan analgesic-antipiretik, digunakan terutama

untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai keadaan rematik dan kelainan

degenerative pada system otot rangka. Diklofenak diabsorpsi secara cepat dan sempurna dalam

lambung, kadar plasma tertinggi dicapai 2jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro

eliminasi 3-6 jam. Dosis : 25-50 mg 3 dd, volume distribusi 0,15 L/kg, pKa 4,15. Diklofenak

resorpsinya dari usus cepat dan lengkap, tetapi ketersedian hayatinya rata-rata 55% akibat FPE.

Penyerapan garam K lebih pesat daripada garam Na. ikatan obat dengan protein plasma di atas

99%. Ekskresi melalui kemih berlangsung 60% sebagai metabolit dan 20% dalam empedu dan

tinja, sisanya dalam bentuk tidak berubah.

Ibuprofen :

Mempunyai aktivitas antirematik, antiradang dan anlgesik-antipiretik, digunakan terutama

untuk mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada berbagai kondidi rematik dan arthritis.

Ibuprofen diabsorpsi secara cepat dalam suasana cerna, kadar serum tertinggi terjadi dalam 1-2

jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro 1,8-2 jam. Dosis : 400mg 3-4 dd, volume

distribusi 0,164 L/kg, pKa 4,91. Ibuprofen memiliki ikatan yang tinggi dengan protein. Obat ini

dimetabolisme dan diekskresi sebagai metabolit inaktif di urin.

Ketoprofen :

Mempunyai aktivitas antiradang dan analgesic-antipiretik, digunakan terutama untuk

mengurangi rasa nyeri akibat system otot rangka. Ketoprofen diabsorpsi secar cepat dan

sempurna dalam saluran cerna, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-1 jam setelah

pemberian oral, dengan waktu paro eliminasi 2-3 jam. Dosis : 50-100 mg 2 dd, volume

distribusi 0,25 L/kg, pKa 4,45.

MEKANISME KERJA

1. ANALGESIK

Analgetika non narkotika menimbulkan efek analgesic dengan menghambat secara langsung

dan selektif enzim-enzim pada system saraf pusat yang mengkatalis biosintesis

prostaglandin, seperti siklooksigenase sehingga mencegah sensitasi reseptor rasa sakit oleh

mediator-mediator rasa sakit, seperti bradikinin, histamine, serotonin, prostasiklin,

prostaglandin, ion-ion hydrogen dan kalium, yang dapat merangsang rasa sakit secara

mekanis atau kimiawi.

2. ANTIPIRETIK

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi

panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi buluh

darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan pengeluaran

keringat. Penurunan suhu adalah hasil kerja obat pada system saraf pusat yang melibatkan

pusat control suhu di hipotalamus.

3. ANTI RADANG

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan

pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase

sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim

yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian

jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran

enzim-enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS DENGAN SIFAT FARMAKOKINETIK

1. ABSORPSI

Obat-obat antiinflamasi diserap di usus halus setelah pemberian oral. Dimana pH usus

halus adalah ±8 yang bersifat basa sehingga obat-obat dengan pKa tinggi akan benyak

berada dalam bentuk tak terionkan atau keadaan bebas dan akan lebih mudah diabsorpsi

dan dihantarkan menuju tempat target. Ibuprofen memiliki pKa paling tinggi yaitu 4,91

dibandingkan dengan diklofenak (4,15) dan ketoprofen (4,15) sehingga ibuprofen diserap

lebih baik dibandingkan ibuprofen dan diklofenak.

2. DISTRIBUSI

Distribusi dari diklofenak, ibuprofen, dan ketoprofen dapat dilihat dari ikatan protein

plasma dan volume distribusinya. Ikatan proten dariketiga obat tersebut sama yaitu 99%

sehingga kemampuan terdistribusinya hampir sama. Volume distribusi dari masing-

masing obat tersebut adalah : diklofenak (0,15 L/kg), ibuprofen (0,164 L/kg), dan

ketoprofen (0,25 L/kg). ketoprofen memiliki volume distribusinya yang paling besar dan

polar sehingga obat akan lebih mudah terdistribusi ke jaringan dan konsentrasi obat

dalam plasma akan lebih kecil. Senyawa non polar akan lebioh mudah melewati transport

transmembran dan mudah berikatan dengan reseptor dan akhirnya berefek farmakologis.

Semakin cepat obat didistribusikan maka akan lebih cepat membentuk ikatan obat-

reseptor dan cepat menimbulkan aktivitas biologis.

3. METABOLISME

Diklofenak terakumulasi dalam cairan sinovial setelah pemberian oral, yang mungkin

menjelaskan durasi efek terapeutik yang jauh lebih lama daripada waktu paruhnya dalam

plasma (1-2 jam). Diklofenak dimetabolisme di hati oleh isozim sitokrom P450 subfamili

CYP2C menjadi 4-hidroksidiklofenak. Metabolit utama, serta bentuk terhidroksilasi lain;

setelah mengalami glukurodinasi dan sulfasi, metabolit tersebut diekskresi dalam urin

(65%) dan empedu (35%). Ibuprofen banyak (99%) terikat pada protein plasma, tetapi

hanya menduduki sebagian dari seluruh tempat ikatan obat pada konsentrasi biasa.

Ibuprofen melintas dengan lambat ke dalam ruang sinovial dan mungkin tetap berada

pada konsentrasi yang lebih tinggi jika konsentrasi dalam plasma menurun. Sedangkan

ketoprofen terkonjugasi dengan asam glukoronat dalam hati, dan konjugat ini diekskresi

dalam urin. Sehingga penderita gangguan ginjal akan mengeliminasi obat ini dengan

lambat.

4. EKSKRESI

Obat-obat antiinflamasi mengalami eliminasi lewat ginjal. Penurunan kadar obat dalam

plasma terutama disebabkan oleh proses metabolisme dan ekskresi yang dinyatakan

sebagai waktu paruh eliminasi. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat akan

memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga

berlangsung dengan cepat. Dari ketiga obat tersebut, ibuprofen memiliki waktu paruh

paling pendek yaitu 1,8-2 jam dibandingkan dengan diklofenak (3-6 jam) dan ketoprofen

(2-3 jam). Sehingga ibuprofen akan diekskresi lebih cepat dari dalam tubuh dibandingkan

dengan diklofenak dan ketoprofen. Eliminasi suatu obat dari tubuh juga dipengaruhi oleh

klirens obat tersebut. Klirens adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa

mempermasahkan prosesnya. Umumnya, jaringan tubuh atau organ dianggap sebagai

suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas (volume distribusi) di obat terlarut di

dalamnya. Dari konsep ini, klirens diartikan sebagai suatu volume cairan (yang

mengandung obat) yang dibersihkan dari obat per satuan waktu. Jadi jika klirens suatu

obat besar maka obat tersebut akan cepat dieliminasi oleh tubuh.