TUGAS MAKALAH

Pembimbing :dr. Dwi S. Andriasari, Sp.P

Disusun oleh :Cika Irlia Azzahra

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS ISLAM NEGRI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA KEPANITERAAN KLINIK ILMU RESPIROLOGIRSUP FATMAWATI2014

BAB IPENDAHULUAN

Penyakit infeksi masih tetap merupakan problem utama kesehatan di Indonesia. Penyakit infeksi jamur paru atau yang disebut dengan mikosis paru selama ini masih merupakan penyakit yang relatif jarang dibicarakan. Akan tetapi akhir-akhir ini perhatian terhadap penyakit ini semakin meningkat dan kejadian infeksi jamur paru semakin sering dilaporkan. Hal ini mungkin akibat dari,meningkatnya kesadaran dan usaha penemuan infeksi jamur dengan berbagai cara menggunakan teknik yang tepat, bertambahnya kecepatan tumbuh jamur sebagai akibat cara pengobatan modern, terutama penggunaan antibiotik,berspektrum luas, atau kombinasi dari berbagai antibiotik, penggunaan kortikosteroid dan obat imunosuppresif lainnya serta penggunaan sitostatika, terdapatnya faktor predisposisi yaitu penyakit kronik yang berat termasuk penyakit keganasan, dengan meningkatnya umur harapan hidup akan meningkatkan insiden penyakit jamur paru, mobilitas dari manusia tinggi sehingga kemungkinan memasuki daerah endemis fungi patogen semakin tinggi. Peranan infeksi ditambah dengan meningkatnya umur harapan hidup dari sekitar 45 tahun pada tahun tujuh puluhan, diperkirakan menjadi sekitar 70 tahun pada tahun 2000 akan meningkatkan insiden penyakit jamur paru diIndonesia.Walaupun masih relatif jarang bila dibandingkan dengan infeksi bakterial atau virus, infeksi jamur paru penting karena dapat diobati dan keterlambatan pengobatan dapat berakibat fatal.Permasalahannya ialah bahwa baik gambaran klinik maupun radiologik penderita mikosis paru tidak khas. Jamur paru sering tidak lekas didiagnosa secara dini. Pasien baru tertegakkan diagnosanya sebagai penderita jamur paru dalam keadaan sudah lanjut atau terlambat, sehingga pengobatan sering tidak berhasil. Infeksi jamur paru dapat sebagai infeksi primer maupun sekunder. Timbulnya infeksi sekunder pada paru disebabkan terdapatnya kelainan atau kerusakan jaringan paru seperti pada TB paru berupa kavitas, bronkiectasis,destroyed lung dan sebagainya. Gejala umum infeksi jamur paru sama dengan infeksi mikroba lainnya, antara lain batuk-batuk, batuk darah, banyak dahak, sesak, demam, nyeri dada, dan bisa juga tanpa gejala. Oleh karena infeksi jamur paru sering menyertai penyakit lain dan tidak ada gejala yang khas sehingga infeksi jamur paru sering tidak terdiagnosa,sehingga pengobatan terhadap infeksi jamur paru sering terlambat diberikan. Infeksi jamur paru sebagai infeksi sekunder pada penderita TB paru akan menambah permasalahan dalam pengobatan TB paru. Berbagai masalah yang dijumpai dalam pengobatan penyakit TB paru antara lain: kesalahan diagnosa, perlukah semua kasus diobati, obat yang adekuat, lama pengobatan, tata laksana pada yang gagal serta pengobatan pada penderita dengan BTA negatif. Dengan adanya infeksi jamur paru pada penderita TB paru akan menambah permasalahan dalam pengobatan penyakit TB paru dan penderita bekas TB paru.

PATOGENESIS MIKOSIS PARUSeluruh infeksi jamur dari jenis apapun pada umumnya menimbulkan aneka ragam reaksi keradangan, yang dalam hal ini bisa dijumpai hyperplasia epitel, granuloma histiositik, arteritis trombotik, campuran reaksi radang piogenikdan granulomatous, granuloma pengkejuan, fibrosis dan kalsifikasi. Hampir dapat dikatakan bahwa jamur apapun bila menginfeksi baik di paru atau pada jaringan manapun di dalam tubuh menimbulkan gambaran granuloma yang secara patologik sulit dibedakan dengan granuloma yang terjadi pada TBC ataupun sarkoidosis. Meskipun dikemukakan bahwa diagnosa patologik ditegakkan dengan isolasi organisme jamur dari jaringan yang terlibat, namun ini masih mempunyai problem yaitu bahwa beberapa jamur seperti H Capsulatum, Sporothricum Schenkii, Torulapsis glabrata, Blastomyces clan Coccidioides mempunyai sel-sel berbentuk mirip ragi (Yeast like cells) yang secara histologik sukar dibedakan satu dengan lainnya. Diagnosa pasti dengan demikian memerlukan pemeriksaan kultur (biakan) dan pemeriksaan serologik. lnfeksi jamur paru ternyata lebih sering disebabkan oleh infeksi jamur oportunistik kandidia dan aspergilus. Sebagai infeksi oportunistik jamur ini terdapat dimana-mana dan sering menginfeksi pada penderita dengan pemakaian obat antibiotik secara luas atau dalam jangka waktu yang cukup lama, kortikosteroid, disamping munculnya faktor predisposisi seperti penyakit kronis dan penyakit keganasan.Timbulnya infeksi sekunder pada jamur paru disebabkan terdapatnya kelainan paru seperti kavitas tuberkulosa, bronkiektasis, krasinoma bronkus yang sering menurunkan daya tahan tubuh. Jamur kandida albikans merupakan flora normal dalam rongga mulut, saluran cerna dan vagina pada individu normal dan dapat menginvasi penderitadengan imunokompromised atau keadaan neutropenia yang lama. Koloni akan meningkat pada penderita dengan mendapat pengobatan antibiotika secara luas yang menekan flora normal dan penyakit yang menimbulkan defek anatomi maupun defek imunologi. Kandidiasis paru dapat disebabkan oleh invasi langsung infeksi pada bronkopulmoner atau terjadi secara endogen karena jamur telah ada dalam tubuh penderita terutama di usus, selanjutnya mengadakan invasi ke alat-alat dalam diseluruh tubuh melalaui aliran darah.Perkembangan penyakit kandidiasis ditentukan oleh interaksi yang kompleks antara patogenisitas internal organisme tersebut dan mekanisme pertahanan pejamu. Mekanisme pertahanan pejamu yang berperan adalah imun dan non Imun. Faktor imun yang berperan dalam pertahanan terhadap jamur yaitu respon imun humoral dan seluler. Faktor imun seluler diperkirakan mempunyai peranan yang lebih penting. Bukti-bukti ini didapat dari pengalaman pada kandidiasis mukokutaneus kronik dan infeksi HIV, adanya defek imunitas selurer tersebut menyebabkan kandidiasis superfisialis yang luas, walaupun sistem imunitas humoral normal. Faktor non imun yang berperan antara lain interaksi dengan flora-flora mikrobial lain pada kulit dan mukosa yang merupakan efek protektif terhadap pertumbuhan patogen jamur oportunistik, sekresi saliva dan keringat merupakananti fungal alamiah. Pada penderita Tb Paru dengan defek anatomi paru disertai pemberian obat anti tuberkulosa dalam waktu lama yang akan menekan flora normal sehingga pertumbuhan jamur oportunistik tidak terhambat. Penyakit granulomatous kronik juga merupakan predisposisi terhadap aspergilosi invasif paru. Terinhalasi spora jamur aspergilus dalam jumlah banyak dapat menimbulkan pneumonitis akut, difus dan dapat sembuh dengan sendirinya. Aspergilus dapat membentuk kolonisasi pada bronkus dan kavitas paru dengan latar belakang penyakit Tb Paru. Bola jamur bisa terdapat pada rongga kista atau kavitas yang disebut aspergiloma, biasanya terdapat pada lobus atas paru dengan diameter beberapa sentimeter dan dapat terlihat pada foto dada.

PENYAKIT-PENYAKIT MIKOSIS PARUASPERGILLOSIS PARUAspergillosis jarang sekali mengenai individu yang normal dan sehat. Penyakit ini selalu mengenai orang-orang yang memang sudah sakit parah dan lama. Diketahui ada tujuh spesies yang dapat menginfeksi manusia namun penyebab infeksi paru-paru 90% adalah Aspfumigatus. Dalam parenkim paru-paru terjadi lesi-lesi granulomatus, yang dapat sembuh dan terjadi klasifikasi membentuk coin lesion". Sputum biasanya mukopurulen dan kadang-kadang terdapat bercak darah. Penyebaran secara hematogen biasanya keginjal dan organ-organ lain. Aspergilosis paru-paru biasanya adalah suatu secondary disease (superinfection) pada penderita dengan kelainan menahun seperti tuberkulosis, abses paru-paru, bronkiectasis, tumor paru dan kelainan bronkus. Aspergilosis fumigatus terbukti menghasilkan endotoksin yang mampu menghemolisa eritrosit manusia dan hewan. Jamur A fumigatus ternyata memangmerupakan yang paling sering menimbulkan aspergilosis pada manusia. Jamur Aspergillus lain yang menyebabkan Aspergillosis pada manusia ialah Aspergillus niger, Aspergillus flavus dan Aspergillus nidulans. Temyata jamur Aspergillus clavatus bisa pula menyebabkan Alveolitis alergika.

Ada empat jenis Aspergllosis Bronkhopulmonal 1. Allergic Bronkhopulnlonary Aspergillosis (ABPA).Penyakit ini umumnya ditemukan pada penyandang asma bronkhial dan asma pada penderita ini kambuh pada eksaserbasi demam. Aspergillosis proliferasi pada mukus yang pekat dan biasanya intiltrat terlihat pada rota rontgen "Mucous plug" diekspektorasikan dan eosinofili pada darah verner sering dijumpai. Eksaserbasi berulang Aspergillosis alergik secara bertahap akan merusak mukosa bronkhus clan menyebabkan terjadinya bronkiekatasis sekunder.

2. Bola jamur (fungus ball) atau Aspergiloma.Aspergillus dapat tumbuh pada kavitas yang berhubungan dengan saluran nafas. Kavitas ini umumnya merupakan lesi residu sekunder terhadap tuberkulosis,penyakif jamur, karsinoma atau bronkiektasis. Reaksi inflamasi terjadi disekitar kavitas, tapi jamur tidak menginvasinya, Gejala klinis umumnya adalah batuk darah.

3. Aspergilosis Nekrotikans.Bentuk ini adalah bentuk antara Aspergiloma dan Aspergillosis invasif. Infeksi umumnya terjadi pada penderita usia menengah atau perokok lama yangmengalami kerusakan jaringan paru akibat rokok. Jamur tumbuh pada rongga udara yang abnormal dan perlahan-perlahan menginvasi dan merusak paru menyebabkan terjadinya kavitas fibrotik yang biasanya terdapat pada lobus atas.

4. Aspergilosis lnvasif.Aspergilosis dengan bentuk invasif ini sering dijumpai pada penderita dengan gangguan imun dan neutropeni merupakan faktor predisposisi yang penting. Spora terinhalasi menyebabkan pneumonia jamur yang dapat menyebar ketempat-tempat yang jauh. Gambaran rontgen dapat berubah secara cepat dari normal menjadi abnormal. lnfiltrat biasanya bilateral, berbentuk bulat dan noduler. Area infiltrat ini dengan cepat mengalami kavitasi khususnya jika sumsum tulang pulih dan proses sitotoksit dan hitung lekosit darah tepi meningkat. Batuk darah dapat terjadi pada saat ini. Aspergilosis invasif merupakan penyakit progresif dan kematian akan terjadi dalam waktu 1-3 minggu. Reagresivitas tergantung dari beratnya supresi sistem imun dan mungkin saat dimulainya terapi anti fungal. Aspergilosis invasif tidak sering terjadi pada penderita sakit paru yang menggunakan kortikosteroid, tapi harus dipikirkan bila terjadi pneumonia atau kavitas dengan infiltrat.

HISTOPLASMOSISHistoplasma capsulatum yang hidup diatas permukaan tanah (soil) pada daerah geografis tertentu kalau terhirup sporanya akan menyebabkan gangguan pada sistem retikuloendotelial. Muncul dalam 2 bentuk yaitu Histoplasmosis primer yang relatif jinak dan histoplasmosis progresif. Infeksi jamur histoplasma capsulatum bersifat oportunistik sehingga orang orang tua yang sudah lama sakit mudah sekali terkena.Pada anak anak bila terinteksi mudah sekali berkembang ke bentuk progresif. Histoplasmosis primer selalu tanpa gejala dan selalu diagnosa ditegakkan pada pemeriksaan foto atau uji kulit histoplasmin yang positif. Gambaran radiologi berupa pengaburan yang difus ataupun gambaran miliair dengan hilar limphadenopati. Histoplasmosis primer dengan gejala malaise, anoreksi, sakit dada, demam demam, batuk batuk dan hemoptisis. Keadaan ini bisa menyembuh cepat, bisa pula bertahan berbulan-bulan menyerupai gambaran brokhitis, pneumonia atau Tb kronis. Penyembuhan bisa berakibat seluruh lesi radiologic paru menjadi bersih total ataupun sesekali terjadi kalsifikasi dan fibrosis. Pada Histoplasmosis progresif akut dijumpai gejala klinis badan yang makin kurus, demam, anemi, leukopeni, hepatosplenomegali serta adanya granuloma mukokutan dan dimulut. Pada anak-anak baik klinis maupun negative amat mirip dengan Tb miliar. Prognosa Histoplasmosis, progresif akut ini pada anak anak selalu jelek meskipun kesembuhan masih mungkin diperoleh. Pada Histoplasmosis progresif kronis gambaran klinis maupun negatif sangat mirip dengan Tb paru kronis sehingga banyak kasus yang justru disangkakan menderita Tb paru. Gambaran kaverne dan fibrosis sangat sering dijumpai. Satu hal yang perlu dicatat ialah Histoplasmosis progresif ini selalu menjadi penyulit dari Tb paru dan sarkoidosis, retikulosis dan leukemia. Sekitar 0,1% penderita Histoplasma berkembang menjadi progresif. Diagnosa ditegakkan dengan ditemukannya negatif dalam sputum secara pulasan salngsung dan di konformasi dengan kultur. Pemeriksaan inokulasi bahan yang terinfeksi kepada tikus berakibat fatal (bagi tikus percobaan) dengan terjadinya infeksi retikuloendotelial.

KANDIDIASIS Kandida albikans merupakan species kandida yang paling sering menyebabkan kandidiasis pada manusia, baik kandidiasis superfisialis maupun sistemik. Pada media agar khusus akan terlihat struktur hyphae, pseudohypae dan ragi. Kandida dapat menyebabkan penyakit sistemik progresif pada penderita yang lemah atau sistem imunnya tertekan.Kandida albikan merupakan flora normal rongga mulut, saluran cerna dan vagina pada individu normal dan hanya menginvasi penderita dengan imunokompromise atau kedaaan netropenia yang lama.Koloni meningkat pada penderita yang mendapat pengobatan antibiotika yang berspektrum luas, dan pada penderita diabetes militus. Kandida albikans merupakan spesies yang paling sering menginfeksi manusia yaitu sekitar 75%.Pada pasien yang menderita sesuatu penyakit yang berat dan kronis pernah dilaporkan terjadi pneuomouni akibat Kandida albikans. Pada kandidiasis dinding mukosa bronkus tampak diselaputi oleh plak plak sama seperti yang menutupi mukosa mulut dan tenggorokan pada kandidiasis mulut dan kandidiasis tenggorokan. Pasien mengeluh batuk batuk keras, dahak sedikit dan mengental dan berwarna sepertisusu. Didalam dahak ega dijumpai Kandida albikans namun perlu diingat bahwa Kandida albicans dalam keadaan normal ega dijumpai sebagai saprofit dirongga mulut dan pipi. Pada sekitar 50% penderita Tb paru bias dijumpai Kandida albikans dalam dahak mereka, sehingga untuk menetapkan bahwa seseorang menderita Kandidiasis bronkhial harus diperiksa dan dijumpai kepositifan organisme ini di dahak secara berulang-ulang. Jadi tidak cukup sekali pemeriksaan. Gambaran radiologi foto dada biasanya normal saja, ataupun paling dijumpai pengaburan berupa garis dilapangan tengah dan bawah paru. Pasien yang menderita Kandidiasis paru biasanya tampak lebih sakit, mengeluh demam dengan pernapasan dan nadi yang cepat. Batuk-batuk, hemaptoe, sesak, dan nyeri dada. Pada foto dada biasa tampak pengaburan dengan batas tidak jelas terutama dilapangan bawah paru. Bayangan lebih padat atau bahkan efusi pleura bisa juga terjadi/dijumpai pada foto dada. Diagnosa dengan menemukan jamur kandida di sputum serta kultur yang positif dengan medium agar Sabouraud pada pemeriksaan berulang-ulang.

DlAGNOSIS MIKOSIS PARU Sangat sulit untuk menentukan infeksi jamur di paru oleh karena sebagian besar gejalanya mula-mula tidak mencolok dan seringkali seperti gejala flu biasa atau infeksi paru oleh sebab lain. Gejala jamur sistemik tidak khas/spesifik danbakteri dan infeksi jamur sehingga menambah kesulitan untuk mengenali infeksi jamur sistemik. Kesadaran akan kemungkinan penyakit jamur, terutama bila terdapat factor presdiposisi, ditindak lanjuti dengan pemeriksaan bahan klinik yang tepat akan membawa diagnosis yang pasti. Kendala lain ialah meskipun banyak terdapat laboratorium klinik, jarang yang melakukanpemeriksaan untuk mikosis sistemik. Mungkin ini disebabkan oleh tidak terdapatnya tenaga pemeriksaan terdidik atau peralatan antigen tidak terdapat dilaboratorium tersebut.Permasalahan lain dalam mendiagnosa infeksi oleh jamur paru yaitu kita harus dapat menentukan apakah jamur hanya bersifat koloni atau telah terjadi infeksi/patogen. Hal ini perlu dapat dipastikan oleh karena pengobatan dengan anti jamur dapat menimbulkan efek toksis, sehingga sedapat mungkin dibuat sediaan biopsi jaringan, jamur dapat ditemukan dalam bentuk ragi, pseudohifa, dan hifa. Pada pasien dengan immunokompromised sangat penting untuk dapat menegakkan diagnostik sistemik fungal infeksi secara dini. Keberhasilan diagnosis dan terapi dari infeksi jamur pada pasien-pasien dengan keadaan umum yang lemah sangat tergantung pada kerjasama dari team work antara lain ahli mikrobiologi, onkologis, histopatologist, ahli penyakit infeksi dan staff laboratorium. Penyakit jamur dikatakan positif apabila dapat dibuktikan adanya fungi penyebabnya, baik melalui pemeriksaan secara langsung maupun melalui biakan. Disamping itu dapat pula dilakukan uji serologi, komplemen fiksation test, uji hewan percobaan dan uji fermentasi. Pemeriksaan laboratorium untuk diagnostic jamur paru dapat pula dilakukan dengan pemeriksaan spesimen dahak. Dahak dikeluarkan oleh penderita setelah sebelumnya berkumur-kumur dengan air bersih berkali-kali untuk menyingkirkan kontaminan kandida Actinomyces israeli yang hidup komensal dimulut dan rongga pipi. Tanpa pengawet dahak dikirim secepatnya untuk pemeriksaan. Dengan pemeriksaan langsung dibawah mikroskop biasanya dapat dikenali dan nampak spora,hifa dan blastospore. Pengenalan akan lebih mudah dan jelas bila dilakukan penetesan sediaan dengan KOH 20%, ataupun dibuat sediaan apus dengan pewarnaan Giemsa. Seperti telah dikemukakan infeksi jamur pada paru tidak memberikan gejala/gambaran klinis dan radiologi yang khas. Untuk menegakkan diagnosa klinis jamur paru dalam anamnesis perlu ditanyakan mengenai hal-hal yang ada kaitannya dengan faktor predisposisi terjadinya infeksi jamur pada paru seperti adakah riwayat menderita DM, riwayat penyakit paru kronis, riwayat pemakaian obat-obat antibiotika, steroid atau radiomemetik (antineoplastik) jangka panjang. Pada pemeriksaan jasmani juga tidak dijumpai gambaran yang khas, pasien bias anemis, demam, pembesaran kelenjar limfe, hepatosplenomegali, ulkus dimulut, laring dan sebagainya. Pada pemeriksaan foto dada yang perlu diperhatikan ialah adanya fungus ball yang bisa dijumpai pada aspergilosis paru, sedangkan pada kriptokokosis bisa dijumpai bayangan seperti tumor. Bayangan infiltrat, efusi pleura dan kalsifikasi bisa saja dijumpai ada berbagai infeksi jamur paru. Spesimen lain selain dahak dapat juga bilasan atau cucian bronkus dari pemeriksaan bronkoskopi. Pemeriksaan bronkoskopi disamping untuk melihat langsung keadaan saluran nafas juga dapat dilakukan pengambilan spesimen secara biopsi atau bilasan bronkus. Secara umum diagnosis jamur paru ditegakkan melalui:1. Kecurigaan yang tinggi terhadap kemungkinan infeksi jamur di paru.2. Pemeriksaan diagnostik yang lazim terhadap penyakit paru: Foto toraks PA dan lateral, CT Scan toraks. Sputum: mikroskopis jamur dan kultur. Bronkoskopi: negatif bronkus, bilasan bronkus, transbronkial lung negatif. Aspirasi paru dengan jarum. 3. Pemeriksaan laboratorium darah Kultur darah. Pemeriksaan serologi.

Klasifikasi OATKlasifikasi berdasarkan riwayat pengobatan sebelumnya, yaitu:1. Kasus baruPasien yang belum pernah di obati dengan OAT atau sudah pernah menelan OAT kurang dari satu bulan (4 minggu).Pemeriksaan BTA positif atau negatif.

2. Kasus yang sebelumnya di obati Kasus kambuh (relaps)Pasien yang sebelumnya pernah mendapat pengobatan tuberkulosis dan telah dinyatakan sembuh atau pengobatan lengkap, didiagnosis kembali dengan BTA positif (apusan atau kultur). Kasus setelah putus berobat (default)Pasien yang telah berobat dan putus berobat 2 bulan atau lebih dengan BTA positif. Kasus setelah gagal (failure)Pasien yang hasil pemeriksaan dahaknya tetap positif atau kembali menjadi positif pada bulan kelima atau lebih selama pengobatan.3. Kasus pindahan (transfer in)Pasien yang di pindahkan ke register lain untuk melanjutkan pengobatannya.4. Kasus lainSemua kasus yang tidak memenuhi ketentuan di atas, seperti : Tidak diketahui riwayat pengobatan sebelumnya. Pernah di obati tapi tidak diketahui hasil pengobatannya. Kembali diobati dengan BTA negatif.

Dosis OAT Rifampisin . 10 mg/ kg BB, maksimal 600mg 2-3X/ minggu atau BB > 60 kg : 600 mg, BB 40-60 kg : 450 mg, BB < 40 kg : 300 mg. Dosis intermiten 600 mg / kali INH 5 mg/kg BB, maksimal 300mg, 10 mg /kg BB 3 X seminggu, 15 mg/kg BB 2 X semingggu atau 300 mg/hari untuk dewasa. Intermiten : 600 mg / kali Pirazinamid : fase intensif 25 mg/kg BB, 35 mg/kg BB 3 X semingggu, 50 mg /kg BB 2X semingggu atau : BB > 60 kg : 1500 mg BB 40-60 kg : 1 000 mg BB < 40 kg : 750 mg Etambutol : fase intensif 20mg /kg BB, fase lanjutan 15 mg /kg BB, 30mg/kg BB 3X seminggu, 45 mg/kg BB 2 X seminggu atau : BB >60kg : 1500 mg BB 40 -60 kg : 1000 mg BB < 40 kg : 750 mg Dosis intermiten 40 mg/ kgBB/ kali Streptomisin:15mg/kgBB atau BB >60kg : 1000mg BB 40 60 kg : 750 mg BB < 40 kg : sesuai BB

DAFTAR PUSTAKA1. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis. 2011.2. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran. Tatalaksana Tuberkulosis. 2013.3. Braunwald E. Kelainan Sistem Pernapasan. Dalam: Prinsip-prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Ed 13. Jakarta: EGC. 2000.4. Corwin EJ. Sistem Pernapasan Dalam: Buku Saku Patofisiologi. Jakarta: EGC. 2009.5. Suparman, WS. Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. FKUI. Jakarta. 2005.1