BAB IPENDAHULUAN

Nyeri yang merupakan proses patologis adalah gejala yang paling sering membuat pasien datang ke penyedia layanan kesehatan. Nyeri merupakan pengalaman sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan adanya kerusakan jaringan atau cenderung akan terjadi kerusakan jaringan atau suatu keadaan yang menunjukan kerusakan jaringan. Terdapat dua asusmsi besar perihal nyeri, nyeri yang disebabkan oleh kerusakan jaringan yang nyata (pain wuth nociception). Keadaan nyeri seperti ini disebut sebagai nyeri akut. Selanjutnya terdapat nyeri yang disebabkan tanpa adanya kerusakan jaringan yang nyata (pain without nociception). Keadaan nyeri seperti ini disebut sebagai nyeri kronis. Nyeri, selain menimbulkan penderitaan, juga berfungsi sebagai mekanisme proteksi, sensibel nyeri memungkinkan seseorang untuk bereaksi terhadap suatu trauma atau penyebab nyeri sehingga dapat menghindari terjadinya kerusakan jaringan tubuh.1Negara maju seperti Amerika Serikat dan Australia mencatat nyeri sebagai hal yang paling sering dikeluhkan pasien kepada penyedia layanan kesehatan. Data yang dikeluarkan tahun 2011 menunjukkan bahwa satu dari tiga orang Amerika menderita nyeri kronis, dan hampir semua juga menderita penyakit jantung, kanker dan diabetes. Nyeri kronis menyerang 20% dari populasi Eropa dan seperlima dari pasien yang mengalami nyeri kronis diperkirakan menderita nyeri neuropatik atau nyeri kronik.2 Penderita nyeri kronis terdapat di berbagai level populasi. Walaupun terbanyak di derita oleh orang tua tetapi juga populasi anak-remaja dilaporkan menderita nyeri kronik. Nyeri kronik pada anak-anak diperkirakan mencapai 15-20%.3 Sedangkan pada orang tua, prevalensi nyeri kronik sekitar 45-80% dengan penyakit muskuloskeletal (osteoarthritis pada lebih dari satu sendi) sebagai penyebab terbanyak.4

Prevalensi penyakit Diabetes terus meningkat di seluruh dunia.WHO memprediksiadanya peningkatan jumlah penyandang diabetes yang cukup besar untuk tahun-tahunmendatang. Untuk Indonesia, WHO memprediksi kenaikan jumlah pasien dari 8,4 jutapada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Berdasarkan data Badan Pusat Statistik Indonesia diperkirakan penduduk Indonesia yang berusia di atas 20 tahun adalah sebesar 133 juta jiwa. Dengan prevalensi DM pada daerah urban sebesar 14,7% dan daerah rural sebesar 7,2%, maka diperkirakan pada tahun 2003 terdapat penyandang diabetes sejumlah 8,2 juta di daerah urban dan 5,5 juta di daerah rural. Selanjutnya, berdasarkan pola pertambahan penduduk, diperkirakan pada tahun 2030 nanti akan ada 194 juta penduduk yang berusia di atas 20 tahun dan dengan asumsi prevalensi DM pada urban (14,7%) dan rural (7,2%) maka diperkirakan terdapat 12 juta penyandang diabetes di daerah urban dan 8,1 juta di daerah rural.5Diabetes Neuropatik adalah nyeri neuropatik yang paling sering dijumpai dalam praktek kehidupan sehari-hari selain itu juga banyak menyebabkan angka kesakitan pada pasien diabetes melitus. Nyeri Neuropati pada pasien diabetes melitus adalah suatu tanda munculnya gejala atau terdapatnya disfungsi saraf perifer dari penderita diabetes tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain diabetes melitus setelah di eksklusi penyebab lainnya.6Penggunaan analgesik dan obat lain adalah metode paling umum untuk pengobatan nyeri. Pengobatan nyeri dapat membantu beberapa pasien dengan nyeri kronik, tetapi tidak sepenuhnya efektif. Bahkan pada beberapa individu, pengobatan nyeri dapat memperburuk kondisi atau menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan atau berbahaya. Penting untuk diingat, setiap pasien merespon dengan cara berbeda untuk obat apapun. Oleh karena itu, setiap pasien nyeri kronik harus memiliki rencana perawatan secara individual, dan penggunaan obat-obatan harus mempertimbangkan manfaat, biaya, potensi efek samping, serta penyakit lain yang diderita pasien. 2BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

International Association for the Study of Pain (IASP) mendefinisikan nyeri sebagai pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan adanya kerusakan jaringan atau cenderung akan terjadi kerusakan jaringan atau suatu keadaan yang menunjukkan kerusakan jaringan. 6 Nyeri akut adalah nyeri yang dikarenakan adanya stimulus nyeri (noxious stimuli) akibat adanya kerusakan jaringan, penyakit, atau fungsi yang tidak normal dari otot dan organ dalam. Yang biasanya disebutkan dengan nyeri nosiseptif. Nyeri nosiseptif ini biasanya untuk mendeteksi, melokalisir, dan membatasi kerusakan jaringan. Nyeri kronis adalah nyeri yang disebabkan dari kombinasi mekanisme perifer, sentral, dan fisiologis. 72.2 Patofisiologi Nyeri

Mulanya nyeri hanya proses kerusakan jaringan akibat inflamasi yang mana secara fisiologis berfungsi sebagai mekanisme pertahanan tubuh terhadap lingkungan yang mengancam dan bentuk reflek menghindar. Komponen fisiologi nyeri disebut nosiseptik, yang terdiri dari proses transduksi, tranmisi, dan modulasi sinyal neural yang melibatkan tiga rantai neural. Neuron pertama berasal dari perifer dan terproyeksi ke medula spinalis, selanjutnya neuron kedua menghubungkan medula spinalis dengan struktur yang lebih tinggi diatasnya dan neuron ketiga berproyeksi ke korteks serebri. Selain ketiga komponen neural tersebut, penghantaran nyeri juga melibatkan proses modulasi dan inhibisi melalui suatu penghantaran impuls menurun. 8Badan sel neuron aferen pertama berada di ganglion dorsalis yang terletak pada foramina vertebral setiap level sumsum tulang belakang. Di kornu dorsalis, neuron pertama bersinapsis dengan neuron kedua yang mana aksonnya menyilang garis tengah dan naik ke traktus spinotalamikus kontralateral untuk mencapai thalamus. Neuron kedua bersinapsis dengan neuron ke tiga di thalamic nuclei yang selanjutnya menyalurkan impuls melalui kapsul internal dan korona radiata ke postcentral gyrus di korteks serebri. 9

Gambar 2.3 Tiga rantai neural dalam perjalanan nyeri 7Perjalanan nyeri dimulai dengan aktivasi nosiseptor perifer. Nosiseptor terletak di seluruh bagian tubuh dan menyalurkan stimulus nyeri, baik dari eksternal (misalnya kulit atau mukosa) atau internal (misalnya sendi atau usus). Nosiseptor dapat dipicu oleh stimulus nyeri, yang dikategorikan sebagai mekanik, kimia, atau termal. Nosiseptor diklasifikasikan berdasarkan rangsangan tertentu yang direspon dan memiliki spesifisitas sensorik. Oleh karena itu, nosiseptor hanya akan diaktifkan dan memiliki potensial aksi ketika ambang batasnya telah tercapai. 9Transduksi adalah proses perubahan stimulus nyeri menjadi aktivitas listrik di level nosiseptor. Setelah ambang sensorik tercapai, aktivasi nosiseptor memulai depolarisasi Ca2+, kemudian mendepolarisasi akson distal dan selanjutnya menginisiasi masuknya Na+ sehingga menyebarlah potensial aksi. Setelah cedera jaringan, mediator seluler seperti kalium, ion hidrogen, prostaglandin (PGE), dan bradikinin mengaktifkan ujung terminal nosiseptor. PGE yang disintesis cyclooxygenase-2 (COX-2), berperan dalam sensitisasi nosiseptor dan inflamasi perifer. 9

Gambar 2.4 Mediator inflamasi yang menstimulasi nosiseptor.

Vasodilatasi dan bengkak timbul saat pelepasan sP bersama histamin. Aksi potensial yang melewati nosiseptor tersentisisasi menyebabkan pelepasan peptida seperti substansi P (sP), cholecytokinin (CCK), dan calcitonin gene-related peptide (CGRP) di dalam dan sekitar lokasi cedera. SP berperan dalam pengeluaran bradikinin lebih lanjut dan sumber pelepasan histamin dari sel mast serta serotonin (5-HT) dari trombosit, yang selanjutnya meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan iritabilitas nosiseptor. Interaksi mediator dan peptida selama transduksi mengeksaserbasi respon inflamasi, merekrut nosiseptor sekitar, dan mengakibatkan sensitisasi nosiseptor perifer.9Secara umum, perjalanan nyeri dibagi menjadi 4 tahap yakni :

1. Transduksi

Rangsangan nyeri disampaikan dari nosiseptor perifer ke kolumna dorsalis baik melalui serat saraf bermielin maupun tidak bermielin. Serat saraf nosiseptif diklasifikasikan menurut tingkat mielinisasi, diameter, dan kecepatan konduksi. Nosiseptor memiliki dua jenis akson yang mengirimkan impuls nyeri ke ganglion dorsalis. Yang pertama adalah akson A. Akson ini bermielin dan memungkinkan potensial aksi berpindah sangat cepat (20 m/s) ke sistem saraf pusat (SSP). Akson C lebih lambat menghantarkan impuls (2 m/s) dan tidak bermielin.92. Transmisi

Transmisi adalah transfer rangsangan nyeri dari nosiseptor primer di perifer ke badan sel di kolumna dorsalis sumsum tulang belakang. Serat A dan C adalah akson neuron unipolar yang memiliki proyeksi distal atau disebut ujung nosiseptif. Setelah bersinapsis di serabut dorsal, neuron orde kedua mengirim sinyal kontralateral dan ke atas melalui traktus spinotalamikus untuk bersinapsis pada neuron di thalamus. Saraf di thalamus kemudian menyampaikan sinyal ke berbagai daerah korteks somatosensori, di mana persepsi nyeri terjadi. Glutamat, asam amino eksitatori yang terlibat dalam transmisi memiliki reseptor amino-3-hidroksil-5-metil-4-asam propionat (AMPA), kainate, N-methyl-D-aspartat (NMDA), dan metabotropic yang akan diaktifkan. Kombinasi reseptor ini terdapat di neuron berbagai lamina kolumna dorsalis.9

Gambar 2.5 Perjalanan nyeri nosiseptif113. Modulasi

Modulasi menggambarkan efek penghambatan dan fasilitasi interneuron di spinal pada transmisi. Dengan kata lain, modulasi adalah manipulasi stimulus nyeri sehingga hal itu dirasakan sebagai transmisi nyeri-penekan. Hal ini terjadi pada tingkat yang lebih tinggi di batang otak dan otak tengah. Hal ini dilakukan oleh stimulasi listrik atau farmakologis daerah tertentu di otak tengah yang memproduksi penghilang nyeri. Tidak semua analgesik bersifat eksogen. Karena reseptor opioid di otak tidak mungkin hanya untuk merespon opioid dan turunannya, maka harus ada komponen endogen yang terlibat. Analgesik endogen, termasuk enkephalin (ENK), norepinefrin (NE), dan gamma-aminobutyric acid (GABA) mengaktifkan opioid, alpha-adrenergic, dan reseptor lainnya yang menghambat pelepasan glutamat dari nosiseptor primer atau mengurangi respon post sinaptik neuron orde kedua.9.4. Persepsi

Persepsi adalah hasil akhir interaksi kompleks dari transduksi, transmisi, dan modulasi berupa perasaan subjektif yang dikenal sebagai persepsi nyeri.92.3 Patofisiolgi Nyeri NeuropatikMekanisme terjadinya nyeri neuropati memiliki perbedaan dengan terjadinya nyeri nosiseptif. Pada nyeri nosiseptif diperlukan transduksi yaitu proses perubahan stimulus nyeri yang bukan elektrokimia (mekanis) menjadi aktivitas listrik (elektrokimia) di level nosiseptor, sedangkan pada nyeri neuropatik ditemukan adanya stimulasi langsung pada saraf yang menimbulkan impuls elektrokimiawi yang selanjutnya dipersepsikan sebagai nyeri.Pada nyeri neuropatik, kerusakan jaringan akan secara langsung mempengaruhi sistem saraf dan memicu timbulnya aktivitas ektopik spontan tanpa melewati proses transduksi. Mekanisme terjadinya nyeri neuropatik dapat dibagi menjadi 2, yaitu mekanisme perifer dan mekanisme sentral. 102.3.1 Mekanisme Perifer

Mekanisme perifer terjadinya nyeri neuropatik terdiri atas beberapa hal. Ketika kerusakan jaringan muncul, proses inflamasi dan perbaikan jaringan akan memicu adanya fase hipereksitabilitas yaitu sensitisasi perifer. Namun kerusakan yang terjadi terus-menerus, akan menyebabkan perubahan pada aferen primer. Beberapa mediator inflamasi yang ikut berperan dalam sensitisasi perifer adalah peptida gen kalsitonin dan substansi P yang dikeluarkan dari terminal nosiseptif. Mediator ini akan meningkatkan permeabilitas vaskular, memicu keluarnya prostaglandin, bradikinin, faktor pertumbuhan dan sitokin sehingga terjadi edema lokal. Pada akhirnya, terjadi aktivitas saraf ektopik yang memicu timbulnya nyeri spontan. Aktivitas saraf ektopik berperan dalam berbagai gejala positif nyeri neuropatik seperti nyeri spontan, kontinyu, dan paroksismal dan hiperalgesia/alodinia primer. Aktifitas saraf ektopik dapat terjadi pada serat aferen nosiseptif (A( dan C), ganglion radiks dorsalis, dan radiks spinalis sehingga menimbulkan sensitisasi perifer. 11 Salah satu faktor lain yang meningkatkan adanya nyeri spontan adalah meningkatnya ekspresi kanal sodium pada ganglia dorsalis dan disekitar terminal akson yang terluka. Peningkatan kanal sodium ini terjadi akibat adanya sprouting neuron simpatetik ke dalam ganglion radiks dorsalis. Peningkatan ekspresi kanal sodium akan menurunkan ambang batas stimulasi sehingga aktivitas ektopik spontan dan nyeri spontan lebih mudah terjadi.9

Gambar 2.3. Patofisiologi nyeri neuropatik102.3.1 Mekanisme Sentral

Sensitisasi sentral dapat berkembang sebagai akibat dari aktivitas ektopik pada serat nosiseptif aferen primer tanpa adanya kerusakan struktur dalam sistem saraf pusat. Kerusakan pada sistem saraf perifer dapat meningkatkan eksitabilitas medula spinalis dengan mengaktifkan reseptor glutamate eksitatorik. Kerusakan neuron juga menurunkan regulasi transporter glutamat yang bertanggungjawab dalam mempertahankan homeostasis glutamate pada sinaps. Peningkatan ketersediaan glutamate regional sebagai akibat dari berkurangnya trasporter glutamate meningkatkan aktivasi reseptor glutamate ionotropik (misalnya NMDA dan AMPA) dan metabotropik (misalnya metabotropik glutamate receptor 2) secara persisten. Hal ini berdampak pada penurunan ambang aktivasi neuron dan peningkatan eksitabilitas neuron dan neurotoksisitas. Proses tersebut bermanifestasi sebagai adanya persepsi nyeri sebagai respon terhadap stimulus taktil dan gesekan ringan yang seharusnya tidak dipersepsikan sebagai nyeri. 10Sitokin proinflamasi diproduksi secara sentral dan perifer sebagai respon terhadap kerusakan neuron. Sitokin proinflamasi memiliki peran yang krusial pada respon inflamasi setelah terjadinya kerusakan neuron melalui mediator intaseluler seperti protein kinase C. Sitokin proinflamasi juga memiliki peran penting dalam sensitisasi sistem saraf pusat dan berkontribusi terhadap terjadinya alodinia, hiperalgesia, dan pembentukan neuroma. Sel glia mengalami transformasi dalam struktur dan fungsi setelah terjadinya kerusakan neuron, dengan astrosit kemudian menghasilkan faktor pronosiseptif seperti prostaglandin, asam amino eksitatorik, dan sitokin. Microglia disisi lain menstimulasi komplemen pada sistem imun dan melepaskan sitokin, kemokin, dan bahan sitotoksik seperti NO dan radikal bebas. Adanya pelepasan sitokin dari astrosit dan microglia memicu terjadinya respon seluler yang berujung pada eksitasi medulla spinalis dan perubahan neuroplastik. 102.3 Diabetes Melitus

Diabetes Melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai dengan terjadinya hiperglikemi yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin dan tau kerja insulin sehingga terjadi abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, Secara klinik diabetes melitus adalah sindroma yang merupakan gabungan kumpulan gejala-gejala klinik yang meliputi aspek metabolik dan vaskuler yaitu hiperglikemi puasa dan post prandial, aterosklerotik dan penyakit vaskuler mikroangiopati, serta hampir semua organ tubuh akan terkena dampaknya. Diagnosis DM menurut PERKENI atau yang dianjurkan ADA (American Diabetes Association) jika hasil pemeriksaan gula darah : 1) Kadar gula darag sewaktu lebih atau sama dengan 200 mg/dl ; 2) Kadar gula darah puasa lebih atau sama dengan 126 mg/dl ; 3) Kadar gula darah lebih atau sama dengan 200 mg/dl pada 2 jam setelah beban glukosa 75 gram pada tes toleransi glukosa.122.4 Nyeri Neuropatik pada Diabetes MelitusNeuropatik diabetes adalah nyeri neuropatik yang paling sering dijumpai dalam praktek kehidupan sehari-hari selain itu juga banyak menyebabkan angka kesakitan pada pasien diabetes melitus. Secara patofisiologi masih belum terlalu dimengerti dengan baik tetapi mungkin berhubungan dengan suatu kelainan yang berhubungan dengan hiperglikemia yang merupakan kunci kelainan metabolisme pada diabetes.132.4.1 Impuls Listrik Ektopik

Hiperglikemia kronis dapat menghancurkan syaraf dan dapat menyebabkan regenerasi dari nerve sprouts yang disebut neuroma pada ujung syaraf. Sprouting Nerve membuat jalur baru dan menyebabkan kehancuran pada bagian syaraf yang lain sehingga menyebabkan melebarnya area yang tersensitisasi. Hipereksitabilitas pada neuroma menyebabkan impuls syaraf ektopik yang mempengaruhi aliran ke ganglion radiks dorsalis meningkat.13 Hal ini menyebabkan suatu nyeri spontan, berlebihan, tidak normal, bersama dengan peningkatan kepekaan terhadap stimulus yang diberikan. Fenomena ini disebut sensitisasi pereifer. Impuls listrik dari akson fiber kecil di radiks dorsalis sumsum tulang belakang meningkat dan, karenanya terjadi pelepasan substansi P dan glutamate. Hal ini membuat jalur impuls naik, yang akhirnya dianggap sebagai nyeri.142.4.2 Perubahan pada Fluks Glukosa dan Nyeri

Pengobatan pada hiperglikemia pasien diabetes melitus juga mempengaruhi munculnya nyeri neuropati. Kontrol gula darah yang terllau cepat pada bulan pertama penggunanan insulin atau agen hipoglikemia oral dapat menyebabkan insulin neuritis. Insulin menyebabkan penurunan dari aliran nutrisi pada syaraf dan meningkatkan shunting aliran arteri-vena. Ketika aliran shunting arteri-vena kembali ke dalam keadaan normal, O2 endoneural juga akan kembali normal. Perubahan yang mendadak seperti ini dapat menyebabkan hipoksia relatif pada serabut saraf, akhirnya dapat memberikan konstribusi munculnya nyeri. Selain itu juga terdapat hipotesis bahwa perubahan cepat kadar gula dalam darag secara tiba-tiba dapat merubah struktur dalam pembuluh darah saraf (epineural) sehingga sewakti-waktu dapat menyebabkan neuropati yang mendadak atau neuritis insulin.132.4.3 Modulasi Simpatetik pada NyeriNociceptive A-delta dan C fibers secara normal tidak langsung terhubung kesistem saraf simpatik. Beberapa percobaan menggunakan -adrenoreseptor agonis menemukan bahwa proses ini tidak mengaktifkan neuron simpatik di serat nociceptor dalam kondisi normal Hal ini diterima secara luas bahwa saraf simpatik tidak mengaktifkan sistem saraf sensorik dalam kondisi normal. Neuropati menyebabkan hipersensitivitas di saraf sehingga menyebabkan ketidaknormalan transmisi epinefrin termediasi dari satu axon ke axon yang lain. Hal ini sering disebut transmisi ephatik atau cross-talk. Kerusakan pada syaraf perifer juga menyebabkan terbentuknya suatu nerve sprouting dan terlepasnya adrenalin yang menyebabkan hubungan sensorik-simpatik. Hal tersebut membuat peningkatan impuls. Hubungan yang tidak biasa ini disebut dengan nyeri yang disebabkan oleh aktivitas simpatis.13 2.4.4 Teori Gate ControlTahun 1956, Melzak dan Wall mendeskripsikan untuk pertama kali menemukan fakta bahwa hubungan saraf dari saraf perifer dan sentral kemudian ke otak sebenarnya tidak terlalu baik. Semua tergantung dari mekanisme gate (pintu gerbang) Dimana radiks dorsalis yang memiliki gerbang (gate) dapat menghambat aliran impulsa dari perifer ke pusat saraf. Terbuka dan terteutupnya gate ini bergantung pada jumlah impuls yang akan masuk. Jika impuls nosiseptif dari C dan A-delta lebih banyak dari A beta maka, gatenya akan terbuka, tetapi jika A beta lebih banyak dari A-delta dan C lebih banyak maka gate akan tertutup. Jadi gate ini hanya terbuka saat ada impuls nosiseptif.132.4.5 Sensitisasi Sentral

Sensitisasi sentral ini pertama diperkenalkan oelh Eoolf tahun 1983. Stimulus bukan nyeri di transmisikan oleh A-beta fibers (sentuha) yang di mana dipersepsikan sebagai nyeri pada pasien denga alodinia. A-delta fibers dan juga C-fibers di inervasikan di laminae I-II dan A-delta fibers di inervasikan oleh lamina V pada radiks dorsalis. Mediasi nyeri pada stimulus nyeri terjadi dengan adanya pelepasan dari substansi P, secara umum terjadi di lamina I. Sensitisasi perifer and hipereksitasi impuls pada bagian radiks dorsalis menyebabkan peningkatan respon stimulus nyeri dan bukan nyeri. Hal ini membuat terbentuknya sprouting fibers plastisitas, akhirnya akan terbentuk cabang baru pada radiks dorsalis di lamina sistem saraf pusat. Hasil dari terbentuknya cabang baru ini, di sisitem saraf pusat yang mana bertanggungjawab untuk transmisi hanya untuk transmisi pada stimulus bukan nyeri, yaitu A beta fibers yang mentransmisikan impuls bukan nyeri dan akhirnya bisa melepaskan substansi P pada radiks dorsalis, sehingga memediasi adanya allodynia. 132.4 Penatalaksanaan Nyeri Neuropatik pada pasien Diabetes MelitusSampai sekarang ini belum ada obat yang dapat memperbaiki fungsi dari kerusakan saraf. Manajemen utamanya farmakologi terapi dari gejala yang didapatkan terutama tentang nyeri yang sangat berat. 152.4.1 Antidepressants

2.4.1.1 Tricyclic antidepresants

Sejak tahun 1970, tricyclic antidepresants (TCAs) menjadi terapi pilihan utama pada nyeri di diabetik periferal neuropatik. Suatu studi menunjukkan bahwa agen ini telah berhasil menjadi analgesik untuk stimulus thermal, makanikal, dan elektrik pada pasien diabetes melitus. Agen ini memberikan efek anti-kolinergik seperti penglihatan kabur, mulut yang kering, hipotensi ortostatik dan aritmia. Pasien yang diresepkan dengan TCA untuk manajemen nyeri, 7-85% melaporkan bahwa kurang efektif menghilangkan rasa sakit atau terdapat efek samping yang lebih dominan pada dosis optimal. Namun, Sindrup et al. telah menunjukkan keberhasilan terapi pada konsentrasi optimal dalam plasma saat obat aktif dan termetabolisme. 15Collins et al. menunjukkan bahwa TCAs diresepkan untuk menghilangkan gejala sakit, meskipun ada asosiasi tidak langsung antara manifestasi sakit tertentu dan khasiat obat. Meskipun tren saat ini mendukung TCAs seperti trimipramine dan amitryptyline, respon yang efektif mungkin akan tertunda 2-3 minggu setelah memulai pengobatan. Dosis terapi efektif yang diperlukan telah terbukti berbeda antara pasien, dan dosis secara bertahap sesuai dengan respon disarankan.15TCA menghambat pengambilan noradrenaline dan serotonin. TCA juga merubah tindakan reseptor Adrenergik 1, mengurangi aktivitas simpatetik dan memblokir hyperalgesia disebabkan oleh reseptor NMDA . 152.4.1.2 Selective serotonin re-uptake inhibitorsSubklas antidepresan ini memiliki fungsi khusus untuk pengambilan kembali presinaps serotonin, sehingga mengurangi efek samping TCA. Modus tindakan didasarkan sekitar pengamatan eksperimental serotonin yang merupakan mediator penting analgesia. 152.4.2 Anti-convulsants

2.4.2.1 Gabapentin

Gabapentin telah digunakan sejak tahun 1994 untuk pengelolaan parsial epilepsi dan hanya obat dari jenis ini yang memiliki sertifikat untuk pengobatan nyeri neuropatik di Inggris. Sesuai dengan strukturnya gabapentin adalah suatu analog dari g-aminobutyric asam (GABA), yang memainkan peran dalam transmisi rasa sakit dan modulasi. Obat ini tidak berpengaruh langsung pada pengambilan atau metabolisme GABA. Gabapentin tampaknya menghambat saluran voltase dari kalsium dan natrium. GABA telah ditunjukkan untuk menjadi efektif dalam panas hyperalgesia dan mechanoallodynia.15Dalam sebuah studi kecil gabapentin diandingkan dengan amitriptyline yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efektivitasnya. Gabapentin adalah umum ditoleransi dengan baik dan tampaknya paling efektif pada dosis 1800 mg sehari atau di atasnya. Cepat titrasi tampaknya meningkatkan kejadian efek samping sistem saraf pusat. Sementara beberapa pasien mungkin mengalami kecil efek samping seperti pusing, mengantuk, sakit kepala, diare, kebingungan dan mual. 152.4.2.2 Carbamazepine

Carbamazepine telah menunjukkan hewan percobaan untuk mengurangi rasa sakit yang disebabkan oleh mediator inflamasi juga terdapat aktivitas penghambatan impuls ektopik spontan. Namun, penggunaannya dalam diabetes neuropati terbatas. Penelitian Rull dan Wilton dikutip oleh Tremont dan McQuay, menunjukkan efek analgesik marginal lebih baik pada carbamazepine. Studi lain oleh Gomez-Perez membandingkan efek analgesik carbamazepine, nortriptyline dan fluphenazine menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat ini.15

2.4.2.3 Fenitoin

Peran fenitoin dalam manajemen nyeri didasarkan pada kerja dengan Bergouignan pada tahun 1942. Placebo-controlled studi terbaru pada diabetes neuropati mengungkapkan penemuan yang konsisten. Saudek et al melaporkan ada perbedaan yang signifikan antara fenitoin dan plasebo, sedangkan Chadda et al mengamati beberapa efek yang menguntungkan pada dosis tinggi (600 mg/hari). Seperti yang diharapkan, efek samping seperti pusing dalam studi kedua ini, mempengaruhi 10% dari peserta. 152.4.2.4 Lamotrigine

Obat ini merupakan terapi baru dari antikonvulsan dimana bekerja dalam memblokir saluran natrium dan glutamat di dalam presinaps, yang mungkin memiliki fungsi untuk menghilangkan rasa sakit. Saat ini, hanya dua penelitian telah dinilai manfaatnya dalam pengobatan nyeri neuropatik diabetes. 152.4.2.5 TopiramateTopiramate adalah generasi baru anti convulsant. Ini memiliki beberapa mekanisme aksi, menampilkan kemampuan untuk memblokir saluran natrium dan memperkuat aktivitas GABA dengan berinteraksi dengan reseptor GABA. Bingung merupakan efek samping yang masih umum. Namun, terdapat efek withdrawal untuk peserta pada topiramate adalah 28%, kebingungan menjadi efek samping yang umum. Perannya yang tepat masih belum pasti.152.4.2.6 PregabalinPregabalin adalah GABA analog dengan rupanya tidak berpengaruh pada reseptor GABA. Bukti saat ini juga menunjukkan tidak ada interaksi langsung dengan saluran natrium atau kalsium, dan mekanisme yang tidak diketahui. Ada satu abstrak, pada suatu penelitian acak yang terkendali yang berkaitan dengan obat ini saat ini tersedia, menunjukkan peningkatan yang positif dalam rasa sakit, tidur dan kesan secara umum perubahan nilai. Lebih lanjut uji multicentre sedang direncanakan.152.4.3 Agen anti-arrhythmic2.4.3.1 LignocainePenggunaan lignocaine memiliki potensi seperti lidokain di diabetes neuropati untuk pertama kali dilaporkan oleh Kastrup. Percobaan dilakukan oleh Petersen terdapat manfaat yang signifikan antara infus lidocaine (5 mg/kgBB lebih dari 30 min) dibandingkan dengan infus normal saline. Namun, hasil pengukuran (skala gejala klinis) dihentikan pada hari kedelapan, sehingga panjang potensi nyeri tidak sepenuhnya bisa dinilai. Lignocaine ini sering diperuntukkan bagi pasien yang memiliki nyeri neuropatik dan tidak sesuai untuk pengobatan jangka panjang. Karena dosis oral tidak tersedia dan pemantauan Elektrokardiogram (ECG) diperlukan selama pemberian intravena (i.v.). Telah terbukti efektif bagi rasa sakit yang lain seperti neuralgia trigeminal dan pasca herpes.152.4.3.2 Mexiletine

Mexiletine adalah analog lisan dari lignocaine tetapi jarang digunakan dalam manajemen nyeri neuropatik diabetes. Empat studi melaporkan efek analgesik variabel (dosis berbagai 275-675 mg/hari). Dua melaporkan efek yang unggul dari mexiletine atas plasebo. Sebaliknya, orang lain menunjukkan pengurangan rasa sakit tidak ada, jika dibandingkan dengan plasebo.152.4.4 NMDA antagonis

2.4.4.1 Dextromethorphan

Peran asam amino dalam eksitasi nyeri neuropatik telah membuat penggunaan dextromethorphan, afinitas rendah NMDA penyekat reseptor, menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengurangi nyeri neuropatik diabetes. Nelson et al. melaporkan nyeri yang lebih meningkat dengan dextromethorphan atas plasebo menggunakan desain crossover. 152.4.4.2 Analgesik NarkotikAda beberapa data yang diterbitkan melibatkan opiat di dalam nyeri diabetes neuropati. Namun, dua kunci penelitian oleh Harati telah dievaluasi, yaitu tramadol dalam ekstensi terbuka 6-bulan yang mengikuti temuan doubleblind 6-minggu awal uji acak. Hasil di 6 minggu menyarankan 210 mg/hari terbelah dosis yang signifikan lebih baik dalam mengurangi nyeri dibandingkan dengan plasebo. Hasil lain menyimpulkan tramadol yang mampu memberikan pengurangan nyeri jangka panjang. 15Opiat bisa menjadi tambahan untuk pengobatan di neuropati sangat menyakitkan. Kisaran opiat diresepkan termasuk kodein, tramadol, oxycodone dan metadon. Studi tentang efek narkotika tetap terbatas pasca neuralgia. Sedasi, tentu saja, adalah efek samping yang umum dengan opiat, seperti konstipasi, mual dan muntah. Ketergantungan mungkin juga masalah terkait dengan penggunaan jangka panjang, dan pasien perlu ditinjau secara teratur untuk memantau sakit dan catatan obat pemanfaatan.152.4.4 Neurokinin reseptor antagonis

2.4.4.1 Lanepitant

Substansi P diperkirakan membuat munculnya rasa nyeri dan peradangan melalui pengikatan reseptor neurokinin 1 (NK-1). Lanepitant adalah selektif NK-1 antagonis, yang telah ditemukan dalam hewan model yang nyeri terus-menerus. Namun, ada sedikit bukti untuk perannya dalam manusia dengan diabetes neuropati. Meskipun lanepitant monoterapi tidak efektif, hal itu mungkin memiliki peran sebagai terapi tambahan dengan NMDA antagonis.152.5 Topical treatments

2.5.1 Capsaicin

Capsaicin adalah koloid alami yang diekstrak dari merah cabai, yang menghabiskannya substansi P dari saraf aferen. Aplikasi topikal telah menunjukkan efek pada nyeri neuropatik diabetes dalam tiga paralel studi. Doubleblind studi membandingkan capsaicin dan oral amitriptyline menunjukkan hasil tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam nyeri antara dua kelompok, tetapi efek samping yang lebih serius dialami pada pasien pada amitriptyline.15Meskipun capsaicin memiliki beberapa efek samping yang serius, hal ini sering menyebabkan rasa terbakar, kesemutan, eritema dan menyengat di tempat yang diberikan obat ini. Selain itu, sementara waktu rasa nyeri masih dirasakan selama 2 minggu, efek terapeutik maksimum mungkin akan tertunda sampai minggu 4-6. Kerjasama dengan perawatan juga dibuat lebih sulit oleh kebutuhan aplikasi tiga sampai empat kali sehari (0.075%).152.5.2 Op-situs

Op-situs adalah film dressing yang telah ditunjukkan untuk menghilangkan rasa sakit pada luka terbuka. Namun, penggunaannya dalam perawatan nyeri neuropatik diabetes sebagian besar anekdot. Sebuah studi terkontrol acak oleh Foster Menurut mengungkapkan penurunan nyeri yang signifikan menggunakan Visual analog Pain timbangan dan data kualitas hidup (mobilitas, tidur, dll.). Op-situs tampaknya bertindak sebagai penghalang untuk rangsangan eksogen dan mungkin berguna dalam menghilangkan allodynia.152.6 Terapi Non Farmakologi2.6.1 Terapi stimulasi saraf

Terapi stimulasi saraf termasuk transcutaneous electrical nerve timulation (TENS), percutaneous electrical nerve stimulations (PENS) dan akupunktur. Bentuk tindakan dianggap berkaitan dengan stimulasi endogen opioid ditingkat sumsum, menerapkan prinsip gating. Keuntungan utama dari TENS sistem adalah sifatnya portabel sebagai aplikasi topikal dengan arus frekuensi rendah, sehingga aman. Mesin TENS jelas kontraindikasi pada pasien dengan alat pacu jantung.15Percobaan yang dilakukan oleh Meyler dievaluasi menggunakan TENS di 200 pasien dengan berbagai sindrom nyeri. Hasilnya menunjukkan bahwa 53% dengan kerusakan saraf perifer melaporkan pengurangan rasa sakit. Namun, tidak semua pasien memiliki menyakitkan diabetes neuropati. Dalam ketidak adaan sham TENS arm, plasebo bias mungkin telah hadir.15Akupunktur memerlukan aplikasi spesialis jarum halus ke dalam kulit untuk menghilangkan rasa sakit dan secara umum ditoleransi dengan baik. Penelitian menunjukkan akupunture memiliki efektivitas dalam terapi jangka panjang pada 46 penderita diabetes kronis dengan diabetes neuropati. Hasilnya dinilai dengan skala analog visual, dengan 34 menampilkan peningkatan yang signifikan. Selama minggu 18-52, 67% pasien berhenti atau mengobati obat mereka. Data terbatas ini menyarankan bahwa akupunktur aman dan memiliki potensi yang efektif. Batasan penting adalah kurangnya terapis yang terlatih dalam bidang ini, yang mengurangi keseluruhan ketersediaan serta ruang lingkup untuk penelitian lebih lanjut.15PENS adalah terapi electroanalgesic yang menggabungkan TENS dan akupunktur. Suatu studi yang menggunakan modalitas ini telah melaporkan hasil pengobatan dalam jangka pendek atau nyeri akut dan juga pada nyeri kronis. Studi melaporkan peningkatan yang signifikan dalam nilai visual analog dan sleeps score. The Beck Depression Inventory and the Profile of Mood Stage, menyarankan peningkatan yang lebih besar pada pasien dirawat secara aktif. PENS juga mungkin berguna ketika mengobati nyeri neuropatik diabetes.15BAB III

KESIMPULAN

Nyeri yang merupakan proses patologis adalah gejala yang paling sering membuat pasien datang ke penyedia layanan kesehatan. Nyeri merupakan pengalaman sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan yang berhubungan dengan adanya kerusakan jaringan atau cenderung akan terjadi kerusakan jaringan atau suatu keadaan yang menunjukan kerusakan jaringan. Nyeri akut adalah nyeri yang dikarenakan adanya stimulus nyeri (noxious stimuli) akibat adanya kerusakan jaringan, penyakit, atau fungsi yang tidak normal dari otot dan organ dalam. Yang biasanya disebutkan dengan nyeri nosiseptif. Nyeri nosiseptif ini biasanya untuk mendeteksi, melokalisir, dan membatasi kerusakan jaringan. Nyeri kronis adalah nyeri yang disebabkan dari kombinasi mekanisme perifer, sentral, dan fisiologis.

Diabetes Melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai dengan terjadinya hiperglikemi yang disebabkan oleh gangguan sekresi insulin dan tau kerja insulin sehingga terjadi abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, Secara klinik diabetes melitus adalah sindroma yang merupakan gabungan kumpulan gejala-gejala klinik yang meliputi aspek metabolik dan vaskuler yaitu hiperglikemi puasa dan post prandial, aterosklerotik dan penyakit vaskuler mikroangiopati, serta hampir semua organ tubuh akan terkena dampaknya. Neuropatik diabetes adalah nyeri neuropatik yang paling sering dijumpai dalam praktek kehidupan sehari-hari selain itu juga banyak menyebabkan angka kesakitan pada pasien diabetes melitus. Secara patofisiologi masih belum terlalu dimengerti dengan baik tetapi mungkin berhubungan dengan suatu kelainan yang berhubungan dengan hiperglikemia yang merupakan kunci kelainan metabolisme pada diabetes. Sampai sekarang ini belum ada obat yang dapat memperbaiki fungsi dari kerusakan saraf. Manajemen utamanya farmakologi terapi dari gejala yang didapatkan terutama tentang nyeri yang sangat berat. Pengobatan yang diberikan hanya berdasarkan dari gejala yang muncul pada penderita neuropatik diabetik.19