Tingkat Keparahan Depresi Dan Respon Terhadap Antidepresi
Click here to load reader
-
Upload
putri-permana -
Category
Documents
-
view
43 -
download
1
Transcript of Tingkat Keparahan Depresi Dan Respon Terhadap Antidepresi
Keparahan Depresi dan Respon Terhadap Antidepresan:
GENPOD Randomized Controlled Trial
Latar Belakang
Peresepan Antidepresan menyebar luas. Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi.
Jika ini snagat berguna untuk memprediksi respon terhadap pengobatan dan alur dari
pengobatan, ini tidak hanya memperbaiki keadaan pasien tapi juga memiliki manfaat ekonomi.
Tujuan
Untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR akan
merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah akan
menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI.
Metode
Sampel diambil dari pelayanan primer di Inggris yang memenuhi criteria ICD-10 untuk episode
depresi dan skor BDI 15 atau lebih yang diacak untuk SSRI (citalopram 20 mg per hari) atau
SNRI (reboxetin 4 mg dua kali sehari). Randomisasi dengan rata-rata system telefon automatis.
Hasil utama adalah gejala depresi yang diukur dengan skor BDI total selama 6 minggu setelah
randomisasi. (Trial registration: ISRCTN31345163.)
Hasil
Pada total, 601 peserta dirandomisasi (citalopram:n=298, reboxetine:n=303). 91% di follow up
selama 6 minggu (citalopram:n=274, reboxetin:n=272). Terdapat sedikit bukti yang mendukung
hubungan antara pengobatan dengan keparahan depresi (interaksi: 0.02, 95% CI 70.59-0.62,
P=0,96). Penyesuaian untuk pengacau potensial (umur, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat
depresi, kejadian selama hidupnya dan dukungan sosial) tidak mempengaruhi hasil
(hubungan:0.06, 95% CI 70.54 – 0.66, P=0.85)
Kesimpulan
Pengobatan dengan SNRI tidak mengubah manfaat dari pengobatan SSRI pada seseorang dengan
depresi yang lebih parah yang tampak pada pelayanan primer.
Antidepressants sering sebagai pilihan pertama pengobatan untuk pengelolaan depresi di
pelayanan primer. Peresepan antidepresan ini menyebar. Di tahun 2007-tahun 2008, 34 juta resep
untuk antidepressants ditulis di Inggris. Peresepan antidepresan yang serupa terlihat di negara-
negara lain (contohnya australia dan usa). Walau begitu, respon terhadap antidepresan bervariasi.
Penelitian besar dari US Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)
menemukan bahwa hanya 30 % individu akan mengalami remisi gejala depresi setelah 14
minggu pengobatan dengan citalopram. Respon berikutnya untuk pengobatan di antara
nonresponders adalah sedikit. Karena itu, akan sangat berguna jika hal itu mungkin untuk
memprediksi respon dan merancang pengobatan yang sesuai, tujuan ‘pengobatan berjenjang’.
Tidak hanya akan mendahului untuk perbaiki pasien tapi itu juga akan memungkinkan praktisi
medis untuk meresepkan secara lebih efektif, yang dapat bermanfaat secara ekonomi.
Serotonin selektif reuptake inhibitor (SSRI) mendominasi sebagai pengobatan pilihan.
Saat ini kebanyakan bukti menunjukkan bahwa ada sedikit perbedaan dalam hal efikasi antara
SSRI dan serotonin noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI), walaupun meta-analysis pengobatan
multiple telah menunjukkan reboxetine bisa menjadi kurang efektif. Namun, penelitian terakhir
oleh Cipriani et al menganggap bahwa peserta yang dinyatakan hilang hasil data tidak merespon
pengobatan, tapi, seperti reboxetine adalah kurang ditoleransi dibandingkan SSRI, pendekatan
ini untuk penanganan data yang hilang memiliki potensi untuk menimbulkan bias sehingga hasil
bagi mereka di SSRI mungkin tampak lebih menguntungkan.
Hanya SNRI yang memiliki lisensi untuk penggunaan di Inggris adalah reboxetine.
Meta-analisis baru-baru ini menyarankan bahwa reboxetine kurang efektif daripada placebo
lainnya atau SSRI untuk pengobatan depresi. Namun, publikasi sebelumnya oleh Papakostas et al
yang termasuk data dari empat penelitian randomized cotrolled trial (RCTs) yang tidak
dipublikasikan mendapatkan kesimpulan yang berbeda dan melaporkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam respon antara reboxetine dan SSRI. Perbedaan ini telah diakui tetapi tidak
dijelaskan. Dari catatan, Eyding et al menemukan heterogenitas yang perlu diamati di
metaanalysis delapan RCTs yang membandingkan tingkat respon reboxetine dan plasebo. Ini
tidak bisa dieksplorasi sepenuhnya seperti Eyding et al hanya memiliki akses untuk memilah
data tapi ada bukti bahwa reboxetine lebih efektif dari plasebo di antara in-patients yang sedang
mengalami depresi. Seperti individu yang diharapkan untuk memiliki penyakit yang lebih parah
daripada pasien komunitas yang lazim direkrut ke modern regulatory trial dari antidepresan baru.
Penelitian Lain juga telah melaporkanperbedaan obat placebo lebih besar pada individu dengan
depresi yang lebih parah.
Dua penelitian lain menyarankan bahwa SNRI lebih efektif pada depresi yang lebih
parah. Secara historis, adanya gejala endogen atau biologis digunakan sebagai indikasi klinis
untuk resep antidepresan dan beberapa gejala yang dianggap sebagai penanda keparahan.
Genome Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) melaporkan bahwa meskipun
secara keseluruhan hasil (diukur dengan skor Beck Depression Inventory (BDI)) adalah serupa
antara escitalopram dan nortriptiline, yang terakhir, antidepresan trisiklik yang dominan
memblok reuptake noradrenalin, menyebabkan lebih banyak perbaikan dalam gejala
neurovegetatif tidur, nafsu makan dan ketertarikan seksual dan kurangnya perbaikan pada mood
dan gejala kognitif. Namun, GENDEP tidak memeriksa apakah keparahan depresi
memperkirakan respon terhadap pengobatan (utama) dan ada sedikit literatur lainnya di daerah
ini.
Genetic and clinical Predictors Of treatment response in Depression (GENPOD)
dirancang untuk menguji hipotesis dua utama: (a) mereka dengan genotipe I/I dari 5-HTTLPR
akan merespon SSRI lebih baik daripada SNRI; dan (b) orang-orang dengan depresi lebih parah
akan menunjukkan respon yang lebih baik untuk SNRI daripada SSRI. Penting, mengingat
bahwa analisis utama didasarkan pada tes untuk interaksi (yaitu analisis subkelompok), ukuran
sampel dihitung dengan tepat. Hasil utama, perbandingan utama dan metode analisis yang
ditentukan di awal yang dianjurkan dalam pedoman CONSORT. Hasil untuk salah satu hipotesis
utama, prediksi genetik pada respon terhadap pengobatan, telah dilaporkan. Laporan terbaru
melaporkan temuan untuk prediksi klinis (hipotesis utama lainnya untuk penelitian GENPOD).
Kami menghipotesiskan bahwa individu dengan depresi yang lebih parah akan mendapat
manfaat lebih dari SNRI dari SSRI dibandingkan dengan orang-orang dengan depresi yang
kurang parah.
METODE
Uji Coba GENPOD
Protokol percobaan telah dipublikasikan di tempat lain. Singkatnya, GENPOD adalah
multicentre RCT dilakukan di Bristol, Birmingham dan Newcastle, Inggris. Individu umur 18-74
tahun dirujuk ke GENPOD oleh dokter umum (GP) mereka mengikuti perjanjian bahwa
antidepresan harus diresepkan. Peserta dialokasikan secara acak untuk menerima SSRI
(citalopram 20 mg setiap hari) atau SNRI (reboxetine 4 mg dua kali sehari). Hanya orang-orang
yang sesuai dengan kriteria episode depresi (F32) menurut ICD-10 dari clinical interview
schedule-revised (CIS-R) terkomputerisasi dan memiliki skor Beck Depression Inventory (BDI)
515 pada awal penilaian yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi.
Individu yang telah mendapatkan pengobatan antidepresan dalam 2 pekan sebelum awal
penilaian dieksklusi, sebagai orang-orang yang tidak dapat menyelesaikan kuisioner yang diisi
sendiri. Dokter umum juga mengeksklusi mereka dengan kontraindikasi medis, psikosis,
gangguan bipolar,penyalahgunaan zat atau alkohol dan orang lain yang partisipasi itu dianggap
tidak pantas.
Persetujuan etis itu, diperoleh dari south west research ethics committee (mrec 02/6/076)
dan persetujuan penelitian dari pemerintahan adalah yang diberikan oleh pelayanan primer di
Bristol, Manchester dan Newcastle yang dipercaya oleh NHS. ( trial pendaftaran:
ISRCTN31345163 dan EudraCCT nomor: 2004-001434-16.)
Prosedur randomisasi
Sesuai diagnosa awal, peserta yang memenuhi syarat diminta untuk memberikan inform consent
tertulis untuk randomisasi. Randomisasi adalah dilakukan dengan cara dari kode computer-
generated, yang dikelola terpusat dan dikomunikasikan melalui telepon, dengan demikian
dirahasiakan di awal perekrutan peneliti. Alokasi berlapis menurut keparahan gejala secara
keseluruhan (skor cis-r total 528 atau 528) dan utamanya menggunakan ukuran blok variabel
untuk memaksimalkan kerahasiaan. Peneliti tersebut memberikan pengobatan yang dialokasikan
untuk peserta. Baik para peneliti maupun peserta ditutupi untuk pengobatan yang dialokasikan.
Alokasi pengobatan
Peserta diacak untuk mendapatkan citalopram yang diresepkan 20 mg setiap hari. Citalopram
dengan dosis ini akan sampai pada sekitar 80 % lokasi serotonin reuptake, hal ini mempengaruhi
efek dari antidepresan. Mereka dialokasikan secara acak untuk reboxetine yang dimulai pada 2
mg dua kali sehari dan ditingkatkan 4 mg dua kali sehari setelah sekitar 4 hari. Penelitian telah
menunjukkan bahwa dosis akut reboxetine 4 mg meningkatkan kadar kortisol yang
mengindikasikan peningkatan fungsi noradrenergik. Selanjutnya, reboxetine pada dosis yang
menimbulkan efek otonom perifer dengan blockade noradrenaline reuptake.
Semua peserta dianjurkan untuk menghubungi dokter umum mereka jika mereka ingin
meningkatkan dosis obat mereka.
Pengukuran Hasil
Data hasil dicatat 6 dan 12 minggu setelah randomisation. Semua hasil diisi sendiri. Hasil awal
adalah total skor BDI pada enam minggu. Hasil sekunder telah dijelaskan di tempat lain. Pada
laporan terbaru, kita juga melaporkan proporsi remisi (didefinisikan sebagai total skor bdi 510)
di 6 minggu, 12-item short-form health survey (SF-12) skor subskala mental dan fisik dan total
skor hospital anxiety and depression scale (HADS). Kepatuhan pengobatan dinilai saat enam
minggu oleh kedua self-report dan penghitungan obat yang dikembalikan.
Hasil yang dinilai sendiri digunakan daripada pengukuran yang dilakukan oleh klinisi
seperti Hamilton Rating skala untuk depresi (HRSD) karena potensi untuk bias dalam penelitian
yang tidak dirahasiakan.
Keparahan Depresi
CIS-R adalah wawancara yang sepenuhnya terstruktur yang mengukur 14 kelompok
gejala dan sama baiknya dengan diagnosis ICD-10, CIS-R juga menghasilkan total skor gejala
(0-57). Penilaian menanyakan pertanyaan-pertanyaan tentang minggu-minggu sebelum
wawancara dan onset dan durasi setiap episode. Untuk mengatasi hipotesis tertentu, keparahan
depresi (CIS-Rdep) dihitung sebagai jumlah skor untuk item CIS-R berikut: depresi, ide-ide
depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur (kisaran skor: 0-21).
Analisis Statistik
Komite Pengatur Penelitian menyetujui rencana analisis sebelum dilakukan analisis. Seperti yang
dijelaskan sebelumnya, penelitian GENPOD dirancang untuk menguji dua hipotesis utama.
Temuan dalam kaitannya dengan prediktor genetic dari respon pengobatan terhadap perawatan
yang telah dilaporkan di tempat lain. Deskripsi dari analisis yang berikutnya khusus untuk
hipotesis saat ini berkaitan dengan tingkat keparahan dan hasil. Semua analisis dilakukan dengan
menggunakan Stata versi 11.1 untuk Windows.
Analisis utama adalah analisis subgroup yang belum spesifik untuk hasil awal dari skor
bdi di 6 minggu, dengan analisis dilakukan dengan dasar intention-to-treat (ITT). Sebuah model
linear regression menghasilkan yang termasuk istilah interaksi antara pengobatan
(citalopram/reboxetine) dan prediktor (keparahan depresi,CIS-Rdep) sebagai variable kontinyu.
Model tersebut disesuaikan dengan skor bdi awal, centre dan stratifikasi variabel dari skor cis-r
total (528 atau 528). Analisis sekunder lebih lanjut dilakukan memasukkan hanya peserta yang
melaporkan mendapatkan pengobatan yang dalokasikan sedikitnya 4 minggu. Analisis ini
disesuaikan berulang untuk waktu antara randomisation dan follow up dengan memasukkan
sebagai variabel kontinyu dalam model. Penyesuaian lebih lanjut juga dibuat untuk potensi
pengacau: factor sociodemografi (status usia, jenis kelamin dan pekerjaan), riwayat depresi,
peristiwa kehidupan dan dukungan sosial. Semua perbedaan dihitung dengan mengurangi skor
BDI untuk kelompok citalopram dari peserta dalam kelompok reboxetine (sehingga nilai positif
menunjukkan hasil yang lebih buruk untuk reboxetine).
Instrumen yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi dalam penelitian
sebelumnya membuat perbandingan langsung untuk keparahan peserta depresi. Oleh karena itu,
analisis tambahan yang tidak menjadi bagian dari rencana analisis awal juga dilakukan untuk
menguji untuk efek berbeda pada individu dengan depresi yang lebih parah. Ini didefinisikan, ,
seperti yang di atas 10% dari skala keparahan depresi CIS-R, CIS-Rdep.
Analisis tambahan (disertakan dalam rencana analisis awal) dilakukan untuk hasil
sekunder dari remisi BDI, total skor HADS, skor SF-12 physical and mental subscale.
Penyesuaian untuk nilai awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau dibuat seperti yang
dijelaskan sebelumnya. Untuk hasil remisi yang dibagi dua, odd rasio yang dilaporkan adalah
rasio kemungkinan remisi bagi yang menggunakan reboxetine/citalopram sehingga odd rasio
lebih dari satu menunjukkan hasil yang lebih baik dengan reboxetine. Pengukuran berulang
regresi linier/logistik digunakan untuk menyertakan data dari 6 dan 12 minggu dengan variabel
yang menunjukkan waktu (6/12 minggu) dalam model regresi, bersama dengan penyesuaian lain
yang disebutkan dalam analisis utama.
Akhirnya, karakteristik dasar dari orang-orang dengan atau tanpa data hasil pada 6
minggu dibandingkan. Data yang hilang mungkin tidak hanya menghasilkan hilangnya presisi
tetapi juga menimbulkan potensi bias. Dampak dari data yang hilang, terutama data hasil, temuan
diteliti dengan menyesuaikan untuk faktor-faktor yang terkait dengan “missingness” dalam
berbagai model regresi. Metode ini harus mengontrol bias dengan random assumption.
Justifikasi besar sampel
Rincian perhitungan ukuran sampel untuk penelitian dan dampak perekrutan terakhir
digambarkan pada kekuatan penelitian yang diberikan pada laporan panduan. Besar sampel
terutama diatur oleh hypothesis genetik dengan target direvisi 570 peserta untuk analisis utama.
Perhitungan kekuatan untuk hipotesis keparahan diasumsikan bahwa 44% dari peserta akan
diklasifikasikan sebagai memiliki depresi berat. Untuk mendeteksi perbedaan efek 75% remisi
dalam kelompok kurang parah/SSRI dan sangat parah/kelompok SNRI dibandingkan dengan
remisi 55% dalam dua kelompok yang lain, total 282 peserta yang diperlukan. Dengan demikian,
penelitian GENPOD cukup adekuat untuk pertanyaan untuk respon yang berbeda terhadap
pengobatan berdasarkan tingkat keparahan depresi (interaksi antara keparahan dan alokasi
pengobatan).
HASIL
Partisipasi dan follow up
Alur grafik CONSORT dan perbandingan awal kelompok yang diacak untuk penelitian
GENPOD telah dipublikasikan sebelumnya. Secara total, 601 peserta itu diacak untuk menerima
baik citalopram (n=298) atau reboxetine (n=303) antara Oktober 2005 dan Februari 2008. Rata-
rata usia dari peserta ini 38.8 tahun (s.d.=12.4) dan 68 % (n = 408) adalah perempuan. 92 % dari
peserta (n = 550) mengalami depresi sedang (n=305) atau depresi berat (n=245) menurut criteria
ICD-10.
91% (n=546) menyelesaikan follow up selama 6 minggu (citalopram:n=274,
reboxetin:n=272) dan 81% menyelesaikan follow up selama 12 minggu (citalopram: n = 253,
reboxetine: n = 233).
Kepatuhan terhadap pengobatan
Kepatuhan terhadap pengobatan lebih tinggi pada sampel yang menggunakan citalopram pada 6
minggu (pada pengobatan :citalopram n=246 (83%), reboxetine n= 193(64%)) dan 12 minggu
( pada pengobatan: citalopram n=205 (69%), reboxetine n=141 (47%)).
Dokter umum meningkatkan dosis citalopram pada 55 peserta (20%) (dari 20 mg menjadi
30mg (n=11), 40 mg (n=33) dan untuk 60 mg (n=11)). Sampel yang lebih sedikit untuk
reboxetine (n=13(5%)) juga dosisnya meningkat (dari 4 mg dua kali sehari menjadi 10 mg (n=3),
12 mg (n=9) dan menjadi 16 mg (n=1)).
Dasar perbandingan pada keparahan kelompok
Orang-orang dengan depresi lebih parah yang kurang cenderung digunakan (penuh atau paruh
waktu), telah mengalami peristiwa-peristiwa kehidupan yang lebih dalam 6 bulan sebelumnya,
dan melaporkan tingkat yang lebih rendah dari dukungan sosial dibandingkan dengan orang-
orang dengan depresi kurang parah (tabel 1). Orang-orang dengan depresi lebih parah yang
sedikit lebih muda, lebih cenderung menjadi laki-laki dan memiliki sejarah depresi. Namun, ada
tidak ada perbedaan dalam hal etnis, sebelum pengobatan dengan antidepresan atau sejarah
keluarga depresi menurut keparahan depresi pada dasar (tabel 1)
Analisis untuk tingkat keparahan
Rata-rata skor bdi pada minggu ke 6, yang ditunjukkan pada tabel 2 bersama-sama dengan
perbedaan antara citalopram dan reboxetine menurut keparahan depresi. Analisis utama
memeriksa interaksi antara keparahan depresi (sebagai variabel kontinyu) dan pengobatan yang
dialokasikan, dengan skor bdi di 6 minggu sebagai hasil, disesuaikan untuk bdi awal dan
stratifikasi variabel yang digunakan dalam randomisasi (cis-r stratum dan centre). Hal ini
menunjukkan tidak ada bukti perbedaan efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0.62, P=0.96).
Penyesuaian untuk analisis utama untuk interval waktu antara randomisasi dan follow up selama
6 minggu, tidak memiliki efek (hubungan: 0.02, 95 % CI 70.59 - 0,62, P=0,95). Demikian pula,
ada sedikit bukti untuk mendukung interaksi antara pengobatan dan keparahan depresi setelah
penyesuaian untuk potensi pengacau (usia, jenis kelamin, status pekerjaan, riwayat dari depresi
sebelumnya dan dukungan sosial) (hubungan: 0.06, 95 % CI 70.54 -0.66,P=0,85). Hasil dari
analisis terbatas pada 474 peserta yang mengikuti pengobatan yang dialokasikan setidaknya 4
minggu, konsisten dengan temuan dari analisis awal(hubungan: 0.09, 95 % CI 70.56 - 0.74, P =
0,79 (disesuaikan untuk stratifikasi variabel, skor BDI awal dan potensi pengacau terdaftar
sebelumnya)).
Kami juga menyelidiki efek utama dari keparahan pada hasil, terlepas dari pengobatan,
setelah penyesuaian untuk alokasi acak, skor BDI awal dan stratifikasi variabel. Rata-rata, satu
unit peningkatan skor keparahan depresi CIS-R ini terkait dengan peningkatan 0.45 unit skor
BDI pada 6 minggu yang disesuaikan dengan awal (koefisien 0.45, 95% CI 0,05 untuk 0,85).
Namun, setelah penyesuaian untuk potensi pengacau, besarnya efek ini dilemahkan dan
confidence interval 95% termasuk nol (koefisien: 0.39, 95% CI 70.02 - 0,79).
Analisis tambahan yang bukan bagian dari rencana analisis awal tersebut juga dilakukan.
Yang paling parah 10 % responden mendapat skor 519 pada skala keparahan depresi CIS-R
(CIS-Rdep) dan batas ini adalah digunakan untuk menguji perbedaan efek pada peserta dengan
depresi yang lebih parah. Pada awal, berarti rata-rata skor BDI untuk dua kelompok adalah
sebagai berikut: CIS-Rdep519: n = 528, rata-rata skor BDI: 32.5 (s.d.=9.1); CIS-Rdep 519: n=
73, rata-rata skor BDI: 42.0 (s.d. = 9,6). Rata-rata skor BDI pada 6 minggu ditampilkan dalam
Tabel 3 bersama-sama dengan perbedaan antara citalopram dan reboxetine terhadap keparahan
depresi. Analisis regresi linier diulang dengan BDI pada 6 minggu sebagai hasil, menyesuaikan
dengan skor BDI awal, stratifikasi variabel dan potensi pengacau untuk menguji interaksi antara
obat yang dialokasikan dan tingkat keparahan (CIS-Rdep 519 v. 519). Dalam analisis ini,
hasilnya dalam kelompok yang kurang parah adalah lebih buruk bagi mereka yang diacak untuk
reboxetine, dimana reboxetine lebih baik bagi mereka dengan depresi yang paling parah(tabel 3).
Ada bukti yang lemah dari interaksi antara pengobatan dan tingkat keparahan dan hasil BDI pada
6 minggu (hubungan: 75.07, 95 % CI 710.4-0,27, P = 0.063) setelah penyesuaian untuk
stratifikasi variabel dan potensi pengacau. Di antara mereka yang dengan depresi yang paling
parah (CIS-Rdep 519), skor BDI untuk mereka yang mendapatkan reboxetine, rata-rata,
meningkat 2,7 poin daripada mereka yang mendapatkan citalopram (tabel 3). Namun, perbaikan
ini diwakili kurang dari sepertiga dari perubahan relatif standar deviasi terhadap skor BDI awal
untuk kelompok ini.
Pengaruh tingkat keparahan pada hasil juga diuji pada analisis berulang-ulang yang
termasuk data dari follow-up minggu ke 6 dan 12. Lagi, tidak ada bukti untuk mendukung
interaksi antara tingkat keparahan sebagai sebuah variabel kontinyu dan alokasi pengobatan
(interaksi: 0.09, 95 % CI 70.47 - 0.65, P = 0,75 ) disesuaikan untuk stratifikasi variabel dan
potensi pengacau, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Namun, pada pengulangan pengukuran
analisis menguji interaksi antara pengobatan dan indikator biner depresi paling parah (CIS-Rdep
519 = 19), ada beberapa bukti bahwa orang-orang dengan depresi yang paling parah lebih
mungkin untuk mendapatkan keuntungan manfaat dari reboxetine (interaksi: 75,28 (95% CI
710.2 - 70.36), P = 0,04).
Hasil Sekunder
Analisis diulang untuk hasil sekunder dari HADS, SF-12 physical and mental subscales skor
(online tabel DS1-3), dengan penyesuaian untuk variabel stratifikasi dan potensi pengacau yang
terdaftar sebelumnya. Tidak ada bukti untuk mendukung interaksi antara keparahan dan hasil
untuk HADS (interaksi: 0.15, 95% CI 70.30-0.61, P = 0.51), SF-12physical subscale scores
(interaksi: 0.09, 95% CI 70.36-0,53, P = 0.69) atau SF-12 mental subscale scores (interaksi:
70.24, 95% CI 70.95 - 0,46, P = 0,49). Mengulangi analisis juga dilakukan menggunakan data
dari follow up minggu ke 6 dan 12 seperti yang dijelaskan sebelumnya. Lagi, tidak ada bukti
untuk mendukung interaksi antara keparahan dan alokasi pengobatan (interaksi: HADS 0.10,
95% CI 70.32 - 0.52, P = 0.65; SF-12physical subscale score 0.30, 95 % CI 70.10 - 0.69, P =
0.14; SF-12 mental subscale 70.24, 95 % CI 70.86 - 0.37, P = 0,44).
Akhirnya, proporsi pasien pada remisi (skor bdi 510) pada 6 minggu yang disajikan
dalam tabel 4 sesuai untuk tingkat keparahan. Tidak ada bukti perbedaan efek dari tingkat
keparahan pada hasil remisi (Odd Rasio (OR) = 0.99, 95 % CI sebesar 0,85 - 1.15, P = 0.88)
disesuaikan untuk semua stratifikasi variabel dan potensi pengacau, seperti yang sebelumnya).
Hasil dari analisis berulang juga menunjukkan tidak ada bukti untuk mendukung interaksi (OR =
0.92, 95 % CI 0.74 - 1.14, P = 0.43).
Data yang Hilang
Sedikit pengurangan dengan kurang dari 10% yang lost to follow up 6 minggu setelah
randomisasi. Bagaimanapun, sampel yang lost to follow up umurnya muda dan mengalami
kejadian hidup pada awalnya. Kedua factor ini termasuk dalam daftar pengganggu yang
potensial yang disesuaikan untuk analisis utama, dank arena itu dianggap tidak memerlukan
analisis lebih lanjut.
DISKUSI
Penelitian ini di desain untuk menguji hipotesis bahwa individu dengan depresi yang lebih berat
akan mendapatkan keuntungan lebih dengan NARI dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, hanya
terdapat sedikit bukti yang mendukung. Kebanyakan peserta GENPOD memiliki depresi yang
sedang atau berat menurut kriteria ICD-10. Hanya ketika kami membatasi analisi untuk menilai
respon terapi diantara pengaruh yang paling buruk ( diatas 10% CIS-Rdep: dengan rata-rata skor
BDI 42)dimana bukti yang lemah untuk mendukung hipotesis. Walaupun diantara kelompok ini,
perbedaan rata-rata pada skor BDI setelah pengobatan 6 minggu untuk reboxetine dibandingkan
dengan citalopram yang mewakili pengurangan yang lebih kecil dari tiga standar deviasi, dengan
besar efeknya relevan secara klinis. Ini memungkinkan bahwa metode yang lebih baik untuk
mengidentifikasi subgroup dari individu yang depresi- contohnya, dengan mengidentifikasi
seseorang dengan gejala endogen atau biologis- dapat dinilai. Bagaipanapun, kita dapat
menyimpulkan bahwa, untuk mayoritas yang ikut serta pelayanan primer di UK, dengan seting
sebagian besar depresi tertangani, pengobatan dengan NARI tidak mengubah manfaat untuk hasil
pada penyakit yang parah.
Kelebihan dan kekurangan
Kelebihan utama pada penelitian ini adalah pengukuran yang dipakai untuk mengurangi
kemungkinan perubahan temuan. Ini termasuk publikasi awal dari protocol penelitian dan
hipotesis, dan persetujuan rencana analisis yang ditentukan yang membatasi kesempatan untuk
percobaan multiple dan pelaporan selektif. Terlebih lagi kalkulasi besar sampel untuk penelitian
GENPOD dikendalikan oleh hipotesis genetic, dan karena itu banyak peserta direkrut lebih
adekuat untuk memastikan penelitian ini memiliki kekuatan yang cukup untuk menunjukkan
hubungan hipotesis terhadap keparahan dan respon terapi. Kenyataannya, penelitian ini
mengambil peserta dua kali lebih banyak yang dibutuhkan untuk analisis ini (tergantung
banyaknya yang dibutuhkan untuk hipotesis utama lainnya).
Ketidakpatuhan terhadap alokasi pengobatan mengakibatkan mengecilkan pengaruh
keparahan pada hail penelitian. Namun, ketika analisis dibatasi pada sampel yang ikut
pengobatan sekurang-kurangnya 4 minggu, hasilnya tidak terlalu bermakna. Hasil follow up
tinggi (91% pada 6 minggu), tapi bahkan sebagian kecil data yang hilang dapat menimbulkan
bias. Bagaimanapun, penyesuaian terhadap factor yang berhubungan dengan data yang hilang
tidak mempengaruhi hasil secara materi.
Pengobatan yang dialokasikan diresepkan dengan dosis yang standar pada pelayanan
primer di UK. Dokter umum menjaga responsibilitas klinis untuk perawatan pasien pada
penelitian GENPOD dan bebas untuk meningkatkan alokasi dosis pengobatan yang sesuai dan
memang dosis pengobatan meningkat 20% dari peserta GENPOD. Mayoritas peserta GENPOD
mendapatkan dosis citalopram yang rendah dibandingkan penelitian US STAR (seting
pelayanan primer: rata-rata dosis akhir 40,6mg/hari). Umumnya, citalopram 20mg/hari berkaitan
dengan dosis efektif minimal dan belum ada bukti bahwa dosis 40mg/hari lebih efektif
emnurunkan gejala depresi dibandingkan 20 mg/hari. Bagaimanapun, citalopram adalah
campuran…….dan terdapat bukti bahwa kerja pada transporter serotonin mungkin dihambat
dengan R-enantiomer inaktif. Ini dapat berimplikasi intuk efikasi relative citalopram untuk
antidepresan tertentu.
Akhirnya, ini penting untuk generalisir penemuan. Sulit untuk merekrut sampel yang
benar – benar representative untuk individu dengan depresi. Seperti yang dilaporkan
sebelumnya, dokter umum merujuk 842 pasien ke penelitian GENPOD selama periode 28 bulan.
Rata – rata skor BDI pada GENPOD sama dengan penelitian depresi di UK yang di lakukan di
pelayanan primer dan penelitian GENDEP yang lebih besar yang dilakukan di 9 senter Eropa.
Selain itu, besar respon terhadap antidepresan pada GENPOD sama dengan penelitian besar US
STAR*D yang bertujuan untuk merekrut sampel yang representative dari individu yang depresi
pada system pelayanan kesehatan di US. Selanjutnya, formula yang dipublikasikan
memungkinkan konversi skor HRDS yang umum digunakan pada penelitian di US dengan skor
CIS-R yang tersedia untuk GENPOD. Rata-rata skor HRSD adalah 22-23 dilaporkan pada
STAR*D dan penelitian besar US lainnya mengenai cognitive-behavioral theray dengan terapi
antidepresan atau kombinasi terapi untuk depresi ekuivalen untuk skor skor CIS-R 23-24 yang
sedikit lebih rendah daripada nilai rata-rata 31 pada GENPOD. Tampaknya memungkinkan
untuk generalisasi hasil penelitian pada populasi sorang dengan depresi di eropa dan US lainnya
yang terdapat pada pelayanan primer dan rawat jalan.
Perbandingan dengan literature
Orang lain menemukan bahwa NARIs lebih efektif pada sebagian besar individu yang
dipengaruhi. Massana et al menemukan bahwa diantara partisipan yang dinilai lebih parah pada
saat awal, yang diberikan reboxetin secara acak mengalami penurunan skor pada HRSD
dibandingkan dengan yang diberikan fluoxetin secara acak selama 8 minggu. Bagaimanapun
tidak ada pengukuran yang resmi dari interaksi antara keparahan dan pengobatan. Venditti et al
mengkombinasikan data dari dua penelitian multinasional 8 minggu dengan focus yang spesifik
pada hasil fungsi sosial yang dinilai sendiri dan menemukan bahwa reboxetin lebih efektif pada
perbaikan fungsi sosial dari partisipan yang sakit lebih parah setelah pengobatan selama 4
minggu, walaupun perbedaan berkurang dengan waktu. Bagaimanapun, Venditti et al
memasukkan keparahan depresi pada peserta yang diukur selama penelitian di model regresi
dibandingkan memusatkan pada pengukuran awal dari keparahan sebagai predictor dari hasil.
Instrument yang berbeda digunakan untuk mengukur gejala depresi pada penelitian ini, sehingga
sulit untuk membandingkan secara langsung tingkat keparahan depresi pada peserta.
Bagaimanapun, mengubah skor seperti diatas menunjukkan bahwa sampel penelitian ini sama
dengan GENPOD (rata-rata HRSD: 27-29 ekuivalen terhadap skor CIS-R 29-31). Meskipun
demikina, penemuan diatas, keparahan depresi diukur menggunakan Clinician Global Impression
– Severity of Illness scale (CGI-SI) dan sulit untuk dibandingkan langsung dengan skala depresi
CIS-R yang digunakan pada penelitian sebelumnya. Walaupun CGI-SI mencerminkankeparahan
gejala, seperti peringkat dapat menangkap dampak gejala depresi pada individu. Dengan
demikian, ini mungkin bahwa bukti klinis anekdot yang dengan depresi lebih berat lebih
merespom pengobatan dengan NARIs mencerminkan gambaran keparahan secara menyeluruh,
yang akan menyelaraskan dengan pengukuran CGI-SI dan dengan bukti dari penelitian
sebelumnya dibandingkan GENPOD.
Orang lain menyarankan bahwa selain memperbaiki mood, antidepresan lain juga dapat
menyebabkan perbaikan dari gejala lainnya. Contognya, pada penelitian GENDEP, antidepresan
trisiklik nortriptillin menyebabkan perbaikan lebih banyak pada tidur, keinginan dan ketertarikan
seksual dan sedikit perbaikan pada mood dan gejala kognitif. Ada kemungkinan bahwa beberapa
efek diabaikan pada analisis awal sebagai ukuran keparahan digunakan skor yang dikombinasi
pada berbagai gejala (termasuk ide depresi, kelelahan, konsentrasi dan tidur)
Seperti yang didiskusikan sebelumnya, meta-analisis baru –baru ini menyarankan
reboxetin kurang efektif dibandingkan placebo lain atau SSRI untuk pengobatan depresi namun
hal ini bertentangan dengan publikasi sebelumnya yang melaporkan tidak ada perbedaan pada
tingkatan respon antara reboxetine dan SSRI. Selain itu, ada bukti yang menyatakan reboxetin
lebih efektif daripada placebo diantara pasien yang cenderung memiliki depresi yang lebih berat.
Bahkan jika kita berasumsi bahwa pengobatan reboxetin kurang efektif, maka ini akan membuat
lebih mungkin bahwa kita mungkin akan menemukan interaksi antara keparahan depresi dan
alokasi pengobatan yang berbeda dengan temuan kami. Selainitu, drop-out dari pengobatan lebih
tinggi pada yang mengguunakan reboxetine dibandingkan SSRI. Beberapa perbedaan
ketidakpatuhan perlu diperhiitungkan untuk mendapatkan perkiraan dari efikasi perbandingan
dari pengobatan yang berbeda. Metode yang memungkinkan untuk hal ini telah diusulkan namun
untuk pegetahuan tetrbaik kita, tidak ada kemungkinan yang dibuat pada perbandingan
sebelumnya. Memang pada pendekatan oleh Cipriani et al menyimpulkan tidak berespon
terhadap pengobatan, pada adanya kepatuhan yang berbeda, menimbulkan bias seperti reboxetin
yang tampak kurang efektif.
Implikasi dan penelitian yang akan datang
Kemampuan untuk menyesuaikan pengobatan adalah kunci pada pengaturan terhadap
pengobatan berjenjang. Tidak hanya akan kecepatan perbaikan untuk individu tapi juga akan
manfaat ekonomi. Penelitian GENPOD di desain untuk menguji hipotesis bahwa indivisu dengan
depresi yang lebih berat (dinilai pada awal penelitian) akan lebih bermanfaat pada NARI
dibandingkan SSRI. Bagaimanapun, terdapat sedikit bukti untuk mendukung hal ini pada
individu dengan depresi yang terlihat pada pelayanan primer. Mengingat berbagai karakteristik
depresi, mungkin tidaklah mengherankan bahwa faktor tunggal dalam isolasi tidak diprediksi
pada respon pengobatan. Pertimbangan lebih pada gambaran yang lebih luas pada factor
biologis, psikologis dan sosial mungkin diperlukan untuk mencapai tujuan menyesuaikan
pengobatan. Selain itu, ini mungkin lebih berguna untuk focus pada pemeriksaan pola yang
berbeda dari gejala yang memiliki nilai yang lebih baik untuk membedakan hasil.