Tahapan penemuan obat &screening obat

• Proses penemuan obat baru merupakan langkah yang sangat panjang dan melibatkan berbagai disiplin ilmu. Secara garis besar, penelitian dan pengembangan suatu obat dibagi menjadi beberapa tahapan sbb:1. Sintesis dan screening molekul2. Studi pada hewan percobaan– Uji farmnakologi– Uji ketoksikan akut&subkronis– Uji teratogenik3. Studi pada manusia yang sehat (healthy volunteers)4. Studi pada manusia yang sakit (pasien)5. Studi pada manusia yang sakit dengan populasi diperbesar6. Studi lanjutan (post marketing surveillance)

• Sintesis dan screening molekul, merupakan tahap awal dari rangkaian penemuan suatu obat.

• Di tahap ini berbagai molekul atau senyawa yang berpotensi sebagai obat disintesis, dimodifikasi atau bahkan direkayasa untuk mendapatkan senyawa atau molekul obat yang diinginkan.

• penelitian obat biasanya ditargetkan untuk suatu daerah tertapetik yang khas, potensi relatif pada produk saingan dan bentuk sediaan untuk manusia bisa diketahui.

• Serupa dengan hal tersebut, ahli kimia medisinal mungkin mendalami kelemahan molekul tersebut sebagai hasil usaha untuk mensintesis senyawa tersebut.

• Dua paradigma teknologi baru yang berpengaruh radikal terhadap industri farmasi yaitu– teknologi informasi dan komunikasi (information and

communication technologies/ICT) – bioteknologi. Dalam hal R&D, ICTmemungkinkan mekanisasi dan automatisasi

penemuan obat dan proses pengembangannya. Dengan Combinatorial Chemistry dapat dilakuakn sintesis molekul yang lebih masal yang dikontrol oleh robot komputer.

Dengan menggunakan teknologi ini permutasi dan kombinasi building block kimia dapat dilakukan secra cepat, mencapai ratusan ribu senyawa tiap minggu.

Dengan metode yang lama hanya mengasilkan beberapa ratus senyawa kimiaKombinasi dariCombinatorial Chemsitry dan High Throuhput Screening (HTS) dapat meningkatakan 7 kali lipat dalam pengujian (test) senyawa kimia untuk dikembankan lebih lanjut sebagai obat penemuan baru.

Saat ini juga telah dikembangkan program komputer yang dapat menunjukkan (display) tiga dimensi images of molecule ketika dirotasi dan juga memberikan representasi dinamik dari potensi reaksi antara obat dengan enzim tertent

Komputer juga dapat menunjukkan manipulasi dari sites of biochemical action dan prediksi tentang toksisitas dan khasiat (efficacy) dari struktur kimia termaskud serta efek biologisnya (baca: Bionformatika Docking).

• penelusuran literatur juga harus dilakukan untuk memberikan pengertian tentang mekanisme pelapukan yang mungkin terjadi dan kondisi-kondisi yang dapat meningkatkan peruraian obat.

• Informasi ini dapat menyarankan suatu cara stabilisasi, kunci uji stabilitas atau senyawa acuan stabilitas. Informasi tentang cara atau metode yang diusulkan dari pemberian obat, seperti juga melihat kembali literatur tentang formulasi, bioavaibilitas, dan farmakokinetika dari obat-obat yang serupa, seringkali berguna bila menentukan bagaimana mengoptimumkan bioavaibilitas suatu kandidat obat baru.

• Jika suatu senyawa atau molekul aktif telah dibuktikan secara farmakologis, maka senyawa tersebut selanjutnya memasuki tahap pengembangan dalam bentuk molekul optimumnya

• Setelah disintesis, suatu senyawa melalui proses screening, yang melibatkan pengujian awal obat pada sejumlah kecil hewan dari jenis yang berbeda (biasanya 3 jenis hewan) ditambah uji mikrobiologi untuk menemukan adanya efek senyawa kimia yang menguntungkan. Meskipun ada faktor lucky (kebetulan) dalam upaya ini, umumnya pendekatannya cukup terkontrol berdasarkan struktur senyawa yang telah diketahui. Pada tahap ini sering kali dilakukan pengujian yang melibatkan teratogenitas, mutagenesis dan karsinogenitas, di samping pemeriksaan LD50, toksisitas akut dan kronik.

• Uji praklinik merupakan persyaratan uji untuk calon obat. Dari uji ini diperoleh informasi tentang:– efikasi (efek farmakologi),– profil farmakokinetik dan – toksisitas calon obat. Pada mulanya yang dilakukan pada uji praklinik adalah pengujian

ikatan obat pada reseptor dengan kultur sel terisolasi atau organ terisolasi, selanjutnya dipandang perlu menguji pada hewan utuh. Hewan yang baku digunakan adalah galur tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmot, hamster, anjing atau beberapa uji menggunakan primata.

Dengan menggunakan hewan utuh dapat diketahui apakah obat menimbulkan efek toksik pada dosis pengobatan atau tidak.

Penelitian toksistas merupakan cara potesial untuk mengevaluasi:

• a. Toksisitas yang berhubungan dengan pemberian obat akut atau kronis

• b. Kerusakan genetik (genotoksisitas atau mutagensis)

• c. Pertumbuhan tumor (onkogenesis atau karsinogenesis)

• d. Kejadian cacat waktu lahir (teratogenik)

• Di samping uji pada hewan untuk mengurangi penggunaan hewan percobaan telah dikembangkan pula berbagai uji in vitro untuk menentukan khasiat obat contohnya:– uji aktivitas enzim, – uji antikanker menggunakan cell line,– uji antimikroba pada pembenihan mikroba, – uji antioksidan dengan DPPH, – uji antiinflamasi, dll untuk menggantikan uji khasiat pada hewan.Belum semua uji dapat dilakukan secara in vitro. Uji toksistas

sampai saat ini masih tetap dilakukan pada hewan percobaan, belum ada metode lain yang menjamin hasil yang dapat menggambarkan toksisitas pada manusia.

• Uji pada hewan percobaan ini juga dirancang dengan perhatian khusus pada kemungkinan pengujian obat itu lebih lanjut pada manusia atau uji klinis. Oleh karenanya, pada uji pra-klnis ini dirancang dengan pertimbangan:– a. Lamanya pemberian obat itu menurut dugaan lepada

manusia– b. Kelompok umur dan kondisi fisik manusia yang dituju

dengan pertimbangan khusus untuk anak-anak, wanita hamil atau orang usia lanjut.

– c. Efek obat menurut dugaan pada manusia.

• Setelah melewati uji pra klinis, maka senyawa atau molekul kandidat calon obat tersebut menjadi IND (Investigasional New Drug) atau obat baru dalam penelitian. Setelah calon obat dinaytakan mempunyai kemanfaatan dan aman pada hewan percobaan maka selanjutnya diji pada manusia (uji klinik). Uji pada manusia Uji klinis pada manusia harus diteliti dulu kelayakannya oleh komite etik mengikuti Deklarasi Helsinki.

Uji klinik

• Fase I, calon obat diuji pada sukarelawan sehat untuk mengetahui apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan juga terlihat pada manusia. Pada fase ini ditentukan hubungan dosis dengan efek yang ditimbulkannya dan profil farmakokinetik obat pada manusia.

• Fase II, calon obat diuji pada pasien tertentu diamati efikasi pada penyakit yang diobati. Yang diharapkan dari obat adalah mempunyai efek yang potensial dengan efek samping rendah atau tidak toksik. Pada fase ini mulai dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan obat.

• Fase III, melibatkan kelompok besar pasien. Di sini obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat pembanding yang sudah diketahui. Semula uji klinik banyak senyawa calon obat dinyatakan tidak dapat digunakan. Akhirnya obat baru hanya lolos satu atau lebih kurang 10.000 seyawa yang disintesis karena risikonya lebih besar dari manfaatnya atau kemanfaatnnya lebih kecil dari obat yang sudah ada. Keputusan untuk mengakui obat baru dilakukan oleh badan pengatur nasional di Indonesia oleh BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan), di AS adalah FDA (Food and Drug Administration), di Kanada oleh Health Canada, di Inggris oleh MHRA (Medicine and Healthcare Product Regulatory Agency), di negara Eropa lain oleh EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Product) dan di Australia oleh TGA (Therapeutics Good Administration).

• Untuk dapat dinilai oleh badan tersebut, industri pengusul harus menyerahkan data dokumen uji praklinik dan klinik yang sesuai dengan indikasi yang diajukan, efikasi dan keamanannya harus sudah ditentukan dari bentuk produknya (tablet, kapsul, dll) yang telah memenuhi persyaratan produk melalui kontrol kualitas. Pengembangan obat tidak terbatas pada pembuatan produk dengan zat baru, tetapi dapat juga dengan memodifikasi bentuk sediaan yang sudah ada atau meneliti indikasi baru sebagai tambahan dari indikasi yang suda ada.

• Baik bentuk sediaan baru maupun tambahan indikasi atau perubahan dosis dalam sediaan harus didaftarkan ke Badan POM dan dinilai oleh Komisi Nasional Penilai Obat Jadi. Pengembangan ilmu teknologi farmai dan biofarmasi melahirkan new drug delivery system terutama bentuk sediaan seperti tablet lepas lambat, sediaan liposom, tablet salut enterik,mikro-enkapsulasi, dll. Kemajuan dalam teknik rekombinasi DNA, kultur sel dan kultur jaringan telah memicu kemajuan dalam produksi bahan baku obat seperti produksi insulin dll. (Baca lebih lengkap : Perkembangan Produk Bioteknologi di Dunia) Setelah calon dapat dibuktikan berkhasiat sekurang-kurangnya sama dengan obat yang sudah ada dan menunjukkan keamanan bagi si pemakai maka obat baru diizinkan untuk diproduksi oleh industri sebagai legal drug dan dipasarkan dengan nama dagang tertentu serta dapat diresepkan oleh dokter.

• Fase IV, setelah obat dipasarkan masih dilakukan studi pasca pemasaran (post marketing surveillance) yang diamati pada pasien dengan berbagai kondisi, berbagai usia dan ras. Studi ini dilakukan dalam jangka panjang untuk melihat terapetik dan pengalaman jangka panjang dalam menggunakan obat. Setelah hasil studi IV dievaluasi masih memungkinkan obat ditarik dari perdagangan jika membahayakan. Sebagai contoh cerivastatin (suatu antihiperkolesterolemia yag dapat merusak ginjal), entero-vioform (kliokuinol suatu anti-disentri amuba yang pada orang Jepang bisa menyebabkan kelumpuhan pada otot mata/SMON disesase), fenil pranol amin/PPA yang sering terdapat pada obat flu harus diturunkan dosisnya dari 25 mg menjadi tidak lebih dari 15 mg karena dapat meningkatkan tekanan darah dan kontraksi jantung, triglitazon (antidiabetes yang bisa merusak hati), dan Viox (rofecoxib) yang bisa merusak jantung.

Dept. of Pharmaceutics 20

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Acetyldigoxin Cardiotonic Digitalis lanata

Adoniside Cardiotonic Adonis vernalis

Aescin Anti-inflammatory Aesculus hippocastanum

Aesculetin Anti-dysentery Frazinus rhychophylla

Agrimophol Anthelmintic Agrimonia supatoria

Ajmalicine Circulatory Disorders Rauvolfia sepentina

Allantoin Vulnerary Several plants

Allyl isothiocyanate Rubefacient Brassica nigra

Anabesine Skeletal muscle relaxant Anabasis sphylla

Andrographolide Baccillary dysentery Andrographis paniculata

Anisodamine Anticholinergic Anisodus tanguticus

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 21

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Anisodine Anticholinergic Anisodus tanguticus

Arecoline Anthelmintic Areca catechu

Asiaticoside Vulnerary Centella asiatica

Atropine Anticholinergic Atropa belladonna

Benzyl benzoate Scabicide Several plants

Berberine Bacillary dysentery Berberis vulgaris

Bergenin Antitussive Ardisia japonica

Betulinic acid Anticancerous Betula alba

Borneol Antipyretic, analgesic, antiinflammatory

Several plants

Bromelain Anti-inflammatory, proteolytic

Ananas comosus

Caffeine CNS stimulant Camellia sinensis

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 22

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Camphor Rubefacient Cinnamomum camphora

Camptothecin Anticancerous Camptotheca acuminata

(+)-Catechin Haemostatic Potentilla fragarioides

Chymopapain Proteolytic, mucolytic Carica papaya

Cissampeline Skeletal muscle relaxant Cissampelos pareira

Cocaine Local anaesthetic Erythroxylum coca

Codeine Analgesic, antitussive Papaver somniferum

Colchiceine amide Antitumor agent Colchicum autumnale

Colchicine Antitumor agent, anti-gout

Colchicum autumnale

Convallatoxin Cardiotonic Convallaria majalis

Curcumin Choleretic Curcuma longa

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 23

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Cynarin Choleretic Cynara scolymus

Danthron Laxative Cassia species

Demecolcine Antitumor agent Colchicum autumnale

Deserpidine Antihypertensive, tranquillizer

Rauvolfia canescens

Deslanoside Cardiotonic Digitalis lanata

L-Dopa Anti-parkinsonism Mucuna sp

Digitalin Cardiotonic Digitalis purpurea

Digitoxin Cardiotonic Digitalis purpurea

Digoxin Cardiotonic Digitalis purpurea

Emetine Amoebicide, emetic Cephaelis ipecacuanha

Ephedrine

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 24

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Etoposide Antitumor agent Podophyllum peltatum

Galanthamine Cholinesterase inhibitor Lycoris squamigera

Gitalin Cardiotonic Digitalis purpurea

Glaucarubin Amoebicide Simarouba glauca

Glaucine Antitussive Glaucium flavum

Glasiovine Antidepressant Octea glaziovii

Glycyrrhizin Sweetener, Addison's disease

Glycyrrhiza glabra

Gossypol Male contraceptive Gossypium species

Hemsleyadin Bacillary dysentery Hemsleya amabilis

Hesperidin Capillary fragility Citrus species

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 25

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Hyoscyamine Anticholinergic Hyoscyamus niger

Irinotecan Anticancer, antitumor agent

Camptotheca acuminata

Kaibic acud Ascaricide Digenea simplex

Kawain Tranquillizer Piper methysticum

Kheltin Bronchodilator Ammi visaga

Lanatosides A, B, C Cardiotonic Digitalis lanata

Lapachol Anticancer, antitumor Tabebuia sp.

a-Lobeline Smoking deterrant, respiratory stimulant

Lobelia inflata

Menthol Rubefacient Mentha species

Methyl salicylate Rubefacient Gaultheria procumbens

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 26

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Monocrotaline Antitumor agent (topical)

Crotalaria sessiliflora

Morphine Analgesic Papaver somniferum

Neoandrographolide Dysentery Andrographis paniculata

Nicotine Insecticide Nicotiana tabacum

Nordihydroguaiaretic acid

Antioxidant Larrea divaricata

Noscapine Antitussive Papaver somniferum

Ouabain Cardiotonic Strophanthus gratus

Pachycarpine Oxytocic Sophora pschycarpa

Palmatine Antipyretic, detoxicant Coptis japonica

Papain Proteolytic, mucolytic Carica papaya

Plant Based Drugs and Medicines

09/07/2007 Dept. of Pharmaceutics 27

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Phyllodulcin Sweetner Hydrangea macrophylla

Physostigmine Cholinesterase Inhibitor Physostigma venenosum

Picrotoxin Analeptic Anamirta cocculus

Pilocarpine Parasympathomimetic Pilocarpus jaborandi

Pinitol Expectorant Several plants

Podophyllotoxin Antitumor anticancer agent

Podophyllum peltatum

Protoveratrines A, B Antihypertensives Veratrum album

Pseudoephredrine* Sympathomimetic Ephedra sinica

Pseudoephedrine, nor- Sympathomimetic Ephedra sinica

Quinidine Antiarrhythmic Cinchona ledgeriana

Plant Based Drugs and Medicines

Dept. of Pharmaceutics 28

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Qulsqualic acid Anthelmintic Quisqualis indica

Rescinnamine Antihypertensive, tranquillizer

Rauvolfia serpentina

Reserpine Antihypertensive, tranquillizer

Rauvolfia serpentina

Rhomitoxin Antihypertensive, tranquillizer

Rhododendron molle

Rorifone Antitussive Rorippa indica

Rotenone Piscicide, Insecticide Lonchocarpus nicou

Rotundine Analagesic, sedative, traquillizer

Stephania sinica

Rutin Capillary fragility Citrus species

Plant Based Drugs and Medicines

Dept. of Pharmaceutics 29

Drug/Chemical Action/Clinical Use Plant Source

Salicin Analgesic Salix alba

Sanguinarine Dental plaque inhibitor Sanguinaria canadensis

Santonin Ascaricide Artemisia maritma

Scillarin A Cardiotonic Urginea maritima

Scopolamine Sedative Datura species

Sennosides A, B Laxative Cassia species

Silymarin Antihepatotoxic Silybum marianum

Sparteine Oxytocic Cytisus scoparius

Stevioside Sweetner Stevia rebaudiana

Strychnine CNS stimulant Strychnos nux-vomica

Plant Based Drugs and Medicines

RINGKASAN

Drug Candidatesafety testing

Animal Studies- relevant species

- t mice

- agonists/antagonists- antibodies- antisense

- RNAi

Studies ofDisease Mechanisms

Human Studies Phases I,II, III

Target-receptor; -ion channel; -transporter;

-enzyme; - signalling molecule

Lead Search-Develop assays (use of automation) -Chemical diversity-Highly iterative processMolecular Studies

The Drug Discovery Process

Lead optimization-selectivity -efficacy in animal models-tolerability: AEs mechanism- based or structure-based?-pharmacokinetics-highly iterative process

Drug Approvaland Registration

Target selection & validation

Discovery Development

Development

Pharmaceutical R&DFormulation

Clinical Investigator& patient

Clinical PharmacologyClinical Research

Statistics & EpidemiologyData CoordinationResearch Information SystemsInformation Services

Regulatory AffairsProject Planning & ManagementMarketing

Process R&DChem Eng. R&DManufacturing

Bio Process R&D

Safety AssessmentToxicology

Drug Metabolism(ADME)

Pharmacology

Pre-Clinical

Clinical

Clinical Trials

Information Learned

1. Absorption and metabolism

2. Effects on organs and tissue

3. Side effects as dosage is increased

Information Learned

1. Effectiveness in treating disease2. Short-term side effects in health -impaired patients3. Dose range

Information Learned

1. Benefit/risk relationship of drug

2. Less common and longer term side effects

3. Labeling information

Compassionate Use

Phase IISeveral hundred health-impaired patients

Treatment Group Control Group

Phase IIIHundreds or thousands of health-impaired patients

InvestigationalNew Drug application

IND

Phase I20 - 100 healthy volunteers take drug for about one month

Remote data entry

Clinical Trials

Continued

Clinical Trials

ContinuedAPPROVALPROCESS

(Ex. FDA)

Reviews,comments, and

discussions

Drug Co./Regulatoryliaison activities

APPROVAL

Submit toRegulatory Agencies

AdvisoryCommittee Regulatory

Review Team

New DrugApplication

(NDA)

Worldwide Marketing Authorization (WMA) in other countries

Drug Discovery—Convergence of Disciplines

Patent LawCombinatorialChemistry

SyntheticChemistry

PhysicalChemistry

Physiology

Biochemistry

Enzymology

Immunology

Pharmacology

InformationTechnology

Modelling

Physiology

SafetyAssessment

Metabolism

Pharmacology

Pathology

Behavior

NovelMolecule Intellectual Property

StructuralActivity

PharmacokineticProperties

In Vivo activity

Safety

Design

Pharmaco-

dynamics

Physiology

Physiology

Physiology

pustaka

• Bambang Priyambodo, 2007, Dalam Manajemen Farmasi Industri, Global Pustaka Utama Yogyakarta

• Sampurno, 2007, Peran aset nirwujud pada kinerja perusahaan: studi Industri farmasi Indonesia, Pustaka Pelajar, Yogyakarta, hal. 61-73