IPTE~ IL:M:IAH PO PULER.

SUPEROKSIDA DISMUT ASE (SOD) :APA DAN BAGAIMANA PERANANNYA DALAMRADIOTERAPI

Siti Nurhayati, Teja Kisnanto dan Mukh Syaifudin

Pusat Teknologi Kcselamatan dan Metrologi Radiasi - BAT AN• Jalan Lebak Bulus Raya 49, Jakarta - 12440

PO Box 7043 JKSKL, Jakarta - 12070

• nurhayati_s@batan.go.id

Gambar 2, Perubahan superoksida menjadi oksigen danhidrogen peroksida.

f .J'I., ,?"\, /',.~".

Gambar I, Struktur representatiftiga dimensi SOD,

Karena berperan penting, SOD telahmenjadi satu cara alternatif untuk meminimalkankerusakan jaringan akibat radikal bebas. SODmerupakan enzim dengan ramifikasi

Superoksida adalah suatu radikal bebas yaknimolekul yang memilki elektron tak berpasangan.Oleh karena itu sangat reaktif dan reaktivitasnyadapat melukai molekul di dalam tubuh. EnzimSOD mengkatalis perubahan superoksida menjadihidrogen peroksida dan oksigen (Gambar 2).

H••••••,,' 0::0 +:0:0:.

.... if

•••• ••••·0: 0: +·0:0: I

•••• ••••

PENDAHULUANRadiasi merupakan satu cara/modalitas

utama untuk terapi kanker yang telah digunakansejak beberapa dekade lalu. Lebih dari puluhantahun, perbaikan substansial telah dilakukan olehpara ahli sehingga tindakan radioterapi mampumemperpanjang masa hidup pasien danmemperbaiki kualitas hidupnya. Akan tetapirisikonya adalah bahwa jaringan normal di sekitarsel kanker juga akan menerima paparan selamaterapi radiasi, dan akibatnya muncul efeksamping yang serius dan tak diharapkan. Radiasipengion, seperti sinar-X, sinar-y, dan protondapat merusak sel dengan mentransfer sejumlahenergi tertentu pada atom dan biomolekul targetsehingga berubah karakteristiknya, Munculnyareactive oxygen species (ROS), yang terjaditerutama melalui dekomposisi air seluler, adalahkonsekuensi penting dari transfer energi inidimana terjadi ionisasi kedua yang menghasilkanefek kerusakan lebih lanjut pada molekulkomponen sel. Radikal bebas oksigen jugaterbentuk oleh aktivitas sel fagositik sebagaikonsekuensi tak langsung dari iradiasi (yaknineutrofil dan sel dari monocyte-macrophagelineage); hal ini menjadi teraktivasi dalam rangkamerespon kerusakan jaringan akibat radiasi.

Di antara antioksidan yang paling kritisyang mampu memperbaiki efek tekanan (stress)oksidatif adalah enzim superoxide dismutase(SOD) atau superoksida dismutase. Strukturrepresentatif tiga dimensi enzim yang merupakanprotein ini disajikan dalam Gambar 1,

Supcroksida dismutase: apa dan bagaimana peranannya ... (S. Nurhayati, T. Kisnanto dan M. Syaifudin) 67

IPTEK ILI.V.IIAHPOPULER.

(percabangan) yang meluas. SOD dalam strukturproteinnya berubah dari struktur primer kesekunder untuk tiga bentuk SOD: timballseng­SOD, mangan-SOD, dan besi-SOD. Beberapa halyang berkaitan dengan SOD telah diteliti antaralain pemanfaatannya sebagai alat atau petunjukdalam ilmu biokimia, farmakologi, atau konteksklinik, termasuk genetika populasi; trisomi 21;perkembangbiakan; status nutrisional timbal(copper), seng, dan mangan; hemolisis dananemia; toksisitas oksigen dalam paru-paru sertasistem syaraf; inflamasi, penyakit autoimun dankerusakan kromosom, ischemia dan perubahandegeneratif; kerusakan akibat radiasi; dankeganasan (malignancy). Karena pemberian SODeksogen seringkali terbukti problematik, makaberbagai pendekatan inovasi saat ini dicari dalamhubungannya dengan radioterapi, diantaranyaadalah SOD mimesis.

KASUS KANKERKanker merupakan salah satu penyakit

tidak menular yang menjadi masalah kesehatanmasyarakat, baik di dunia maupun di Indonesia.Di dunia, 12 persen dari seluruh kematiandisebabkan oleh kanker dan merupakanpembunuh nomor 2 setelah penyakit kardio­vaskular. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)dan Bank Dunia memperkirakan setiap tahun, 12juta orang di seluruh dunia menderita kanker dan7,6 juta di antaranya meninggal dunia. Jika tidakdikendalikan, diperkirakan 26 juta orang akanmenderita kanker dan 17 juta meninggal karenakanker pada tahun 2030. Ironisnya, kejadian iniakan terjadi lebih cepat di negara miskin danberkembang. American Cancer Societymemperkirakan bahwa ada sekitar 1.284.900kasus kanker baru didiagnosa dan 555.500kematian akibat kanker terjadi di USA tahun2002 lalu. Di Indonesia dan dunia tiap tahunkasus kanker terus meningkat. Mulai dari yangtertinggi seperti kanker payudara, kanker leherrahim (serviks), kanker paru, kanker usus besar(kolorektal), kanker prostat, kanker darah, kankertulang, kanker hati, dan kanker kulit. Setidaknyadi dunia ada lebih dari 100 jenis kanker.

Meskipun kemajuan signifikan dalamberbagai pengobatanltindakan anti-kanker telahdikumpulkan selama bertahun-tahun, namunmasih terdapat banyak aspek yang perludisempurnakan. Radiasi merupakan modalitasyang sangat mapan (well-established) untukpengobatan berbagai macam kanker dimanahampir separo pasien kanker menjalaniradioterapi untuk pengobatan penyakitnya. Akantetapi, keampuhan pengobatan dengan radiasimasih terkendala bahwa dosis yang dapatdiberikan ke sel tumor tanpa merusak secaranyata jaringan normal di daerah iradiasi.Toksisitas berkaitan dengan radiasi dapat menjadiserius dan terkadang mengancam kehidupanpasien (melemahkan secara serius). Sifattoksisitasnya bervariasi bergantung pada jenispartikel, energi, intensitas, skema fraksionasi dandosis totalnya. Di samping itu, lokasi tumor,volume total yang diiradiasi, dan kondisikesehatan pasien serta karaktersitik yang melekat(inheren) dapat secara nyata mempengaruhi efekradiasi pada pasien. Beberapa efek sampingmeliputi' leukopenia, anemia, nausea (muntah),diare, reaksi kulit, alopecia (rambut rontok),mukositis, gangguan kognitif dan saraf lain,pneumonitis, fibrosis dan munculnya neoplasmakedua. Jadi, diperlukan adanya strategis inovatifyang dapat memperkecil volume dan keparahankerusakan jaringan normal tanpa meminimalkankeuntungan efek anti-tumor dari radioterapi.

KERUSAKAN DNA SEBAGAI DASARRADIOTERAPI

Sebagian besar tindakan radioterapidilakukan dengan menggunakan sinar-X atausinar-y yang terdiri dari foton dan atau elektron.Radioterapi dengan partikel berat seperti protonmerupakan metode yang lebih baik untukmencapai target tumor lebih presisi dibandingkandengan foton dengan memperkecil volume dosisintegral pada jaringan normal. Distribusi dosisdihasilkan oleh berkas proton memungkinkan ahlionkologi radiasi untuk membatasi daerah dosistinggi pada konfigurasi tiga dimensi sasaran danoleh karenanya menurunkan dosis yang mengenai

68 '8u.let1:wAw~ Volume 13 Hamor 2, Desember 2011,67 - 74

jaringan normal dengan faktor 2-5 dibandingkanradioterapi konvensional, dan oleh karenanyamemungkinkan dosis total yang lebih tinggi yangmengenai target tumor. Jadi, terapi berkas protonmemiliki potensi lebih tinggi dalam hal lajukesembuhan dengan lebih sedikit efek sampingdaripada yang diharapkan dengan berkas fotonkonvensional. Lorna Linda University MedicalCenter di Amerika Serikat menempatkan dirisebagai suatu pusat berbasis rumah sakit yangpertama dalam pengobatan kanker dengan protondi tahun 1990 lalu. Lebih dari 8.200 pasien telahmenerima terapi proton ini. Berdasarkan sejumlahstudi klinis baru-baru ini yang menunjukkan hasilyang menjanjikan, pemanfaatan pengobatandengan proton meningkat di seluruh dunia.Strategi tambahan untuk memperbaiki rasioterapetik dibandingkan dengan terapi radiasikonvensional meliputi penggunaan partikellinear-energy transfer (LET) tinggi, hipo­fraksionasi, penggunaan agensia yang mampumempertinggi radiosensitivitas sel tumor sepe11imisonidazole dan pirimidin terhalogenasi(bromodeoksiuridin), mentarget tumor denganantibodi monoklonal terkonjugasi denganradionuklida berenergi tinggi, pemodifikasirespon biologic, dan terapi gen.

Sinar-X dan sinar-y memiliki porsi energitinggi dari spektrum radiasi elektromagnetik yangjuga meliputi gelombang mikro (microwave),radiasi ultraviolet (UV), cahaya tampak dangelombang radio. Sinar-X dihasilkan jika elektronsecara cepat dikurangi kelajuannya, sedangkansinar-y diemisikan dari inti suatu atom yangmelewati dari keadaan energi tinggi ke keadaanenergi lebih rendah. Sinar-X dan sinar-y terdiridari berkas-berkas kecil (quanta) energi yang

disebut foton yanf bergerak pada kecepatancahaya (2,988 x 10 m/s). Foton di daerah energitinggi dari spektrum clektromagnetik ini dikenalsebagai radiasi pengion karena mereka memilikicukup energi untuk mengusir satu elektron dariorbitnya, menghasilkan ion bermuatan positif.Jika satu elektron tidak seluruhnya tergantikan,maka atom atau molekul tersebut dapat beradadalam keadaan 'tereksitasi' berasal dari kelebihan

IPTE~ IL1VIIAH POPULER.

energl yang ditransfer dari foton. Fotonmentransfer energinya melalui tiga proses :produksi pasangan, efek fotolistrik dan efekCompton. Di kisaran energi yang paling urnurndigunakan dalam terapi radiasi (100 KeV hingga20 MeV), efek Compton berperan paling penting.Radiasi UV, seperti yang berada di cahayamatahari, menyerahkan energinya dalam molekultertentu yang menyerap energi dalam kisaran 3­10 eV. Jumlah energi ini tidak cukup untukmenginduksi ionisasi, tetapi dapat mengeksitasimolekul dan selanjutnya membentuk pirimidindimer dan ikatan lainnya dalam asamdeoksiribonukleat (DNA). Berkebalikan denganfoton dan sinar-y yang hanya terdiri dari energi,bentuk radiasi ionisasi lainnya yang digunakanuntuk terapi radiasi klinis memiliki massa denganatau tanpa muatan positf atau negatif. Jenisradiasi ini meliputi partikel-a, sinar-~, elektron,neutron, pion dan ion berat, disamping protonyang telah diulas sebelumnya. Sebagian besarenergi elektromagnetik ditransfer ke sel yangterpapar dalam bentuk radiasi foton atau partikelmenghasilkan ionisasi primer dari konstituen sel.Sekitar 1-2 persen energi diberikan dalam inti-intiatom yang pada saatnya dapat recoil,menyebabkan pengionan tambahan atau dapatberfragmentasi, mengarah ke berbagai partikelinti yang menambah kejadian ionisasi lanjut dankarenanya mengarah ke rentetan kejadianbiologik.

Meskipun deposisi energi setelah iradiasidapat mempengaruhi secara langsung maupuntidak langsung banyaknya molekul dalam suatusel (yakni asam nukleat, protein, karbohidrat danlipid), tetapi interaksi radiasi dengan air adalahyang paling banyak terjadi karena merupakankomponen utama sel hidup (yakni sekitar 80% selterdiri dari air). Jika air dipaparkan pada radiasipengion, maka akan menjadi bermuatan positif(terionisasi) jika satu elektron (e-) dikeluarkandari orbitnya di sekitar inti. Elektron selanjutnyaberinteraksi dengan molekul air lainnya, yangkemudian menjadi bermuatan negatif (terionisasi).Produk tambahan yang dihasilkan sebagai akibatinteraksi ini adalah H202, H02, OH dan H.

SlIpcroksida dismlltase: apa dan bagaimana pcranannya ... (S. Nurhayati, T. Kismmto dan M. Syaifudin) 69

IPTEK ILlVIIAH POPULER.

Gambar 3. Deskripsi skematik kejadian ionisasi jika airterpapar radiasi pengion.

Beberapa produk ini sangat tidak stabil, berumurhanya seper-milyar detik (10-16 detik), dan teruraimenjadi radikal bebas seperti H+, OH, H dan OR(Gambar 3) Radikal bebas ini, saat berdifusi kedalam medium, dapat berinteraksi satu denganyang lain, dengan molekul utuh (intact) ataurusak atau dengan oksigen.

Radiasi pengion

SOD DAN EFEK-EFEK RADIASIDasar-dasar molekuler dan seluler

radiosensitivitas sel sangatlah kompleks, namunmerupakan suatu hal yang penting untukmemiliki suatu uji prediktif dalammemperkirakan dosis radiasi individual yangakan mengarahkan pada hasil tindakanpengobatan dengan radioterapi yang lebih baik.Penelitian dalam bidang ini berhubungan eratdengan aplikasi metode biokimia dan biologi seldalam onkologi radiasi, diagnostik dan terapi.

Enzim dari sistem pertahanan antioksidanmerupakan komponen kunci dari mekanismepertahanan sel dan sistem perlindungan jaringandari efek radikal bebas reaktif yangmembahayakan yang mempengaruhi genom danbiomolekul lainnya dalam sel. Seperti diketahui,paparan sel terhadap radiasi pengion akanmenyebabkan pembentukan ROS yangberhubungan dengan sitotoksisitas akibat radiasi.Setelah penemuan sekelompok enzim SOD, suatupenangkap radikal superoksida, banyak penelitian

70

Satu snmn lain Molekul Oksigen

diarahkan untuk mengetahui peranan radikalsuperoksida ini dalam kerusakan radiasi danmengambil tindakan protektif yang mungkin dariSOD melawan radiasi. Mn-SOD dan Cu-SOD

merupakan antioksidan intraseluler kunci dalammetabolisme ROS. Mn-SOD berperan pentingdalam melindungi sel dari kerusakan ROS selamapaparan terhadap radiasi pengion. Meskipun Mn­SOD jelas terlibat dalam radioresistensi, masihperlu penelitian lebih lanjut tentang peranantekanan oksidatif mitokondria dalam kerusakanradiasi.

Respon seluler diawali dengan deposisienergi selama radiasi melalui target seluler yangsensitif dan menghasilkan kerusakanmakromolekul oleh ionisasi dan radikal bebas.

SOD sebagai biomolekul dapat rusak oleh radikalbebas dan aktivitas enzimatiknya secara nyataakan menurun. Praktek klinis dan eksperimentalmenunjukkan bahwa terdapat respon yangbergantung dosis dan waktu dalam efek radiasidan perbedaan regional dalam proses kerusakan(vulnerability) jaringan terhadap radiasi.

Besarnya kerusakan akibat radikal oksigensangat ditentukan oleh aktivitas penangkapanradikal. Antioksidan, pada umumnya, dapatdiklasifikasikan ke dalam tiga kategori utama : a)enzim seperti SOD, katalase dan glutationperoksidase; b) molekul besar seperti ferritin danalbumin; dan c) molekul kecil seperti glutation,asam askorbat, ~-karoten, metionin dan bilirubin.Jika kapasitas substan yang terjadi secara alamiahtersebut dalam mempertahankan keseimbanganredoks dibanjiri oleh sejumlah besar spesiesoksigen reaktif (ROS), maka dapat terjadikerusakan jaringan lanjutan.

Kerusakan sel diinduksi oleh ROS baik

berupa radikal bebas, anion reaktif yangmengandung atom oksigen ataupun molekulmengandung atom oksigen yang dapatmenghasilkan radikal bebas, atau teraktivasisecara kimia olehnya. Contohnya adalah radikalhidroksil, superoksida, hidrogen peroksida, danperoksinitrit. Sumber utama ROS in vivo adalahrespirasi aerobik, meskipun ROS juga diproduksioleh ~-oksidasi peroksisomal asam lemak,

'Bulett:wAwCt;, Volume 13 Nomor 2, Desember 2011.67 -74

metabolisme sitokrom mikrosomal P450 senyawaxenobiotik, stimulasi fagositosis oleh pathgenatau lipopolisakarida, metabolisme arginin, danenzim spesifik jaringan. Di bawah kondisinormal, ROS dihilangkan dari sel dengantindakan SOD, katalase, atau glutathione (OSH)peroksidase. Kerusakan utama sel berasal dariperubahan makromolekul yang diinduksi ROSseperti asam lemak politak jenuh dalam lipidmembran, protein essnsial, dan DNA. Di sampingitu, tekanan oksidatif dan ROS telahdiimplikasikan dalam keadaan suatu penyakitseperti Alzheimer, Parkinson, kanker, danpenuaan.

Mekanisme tepat yang bertanggung jawabterhadap efek radioprotectif SOD belumdiketahui, tetapi diduga SOD dapat menghambatpatahan untai DNA yang diinduksi olehsuperoksida. Tentu saja, kenaikanradiosensitivitas terjadi jika ada kekuranganenzim antioksidan. Yang menarik, Joksic dankoleaganya (2000) menemukan bahwa iradiasiproton pad a limfosit manusia menyebabkanpenurunan nyata aktivitas MnSOD, dimanakenaikan teramati setelah paparan terhadap sinar­X. Di samping itu, proton lebih efektif dalammenginduksi aberasi DNA tertentu dibandingkansinar-X. Peneliti terse but menyimpulkan bahwamenurunnya aktivitas MnSOD mungkin adalahkontributor penting terhadap naiknya efektivitasbiologik dari proton.

Karena ROS yang dihasilkan selamairadiasi berumur sangat pendek, makadiasumsikan bahwa SOD perlu terus berada/muncul untuk menyebabkan suatu efek. Studisebelumnya yang menunjukkan daya tahan hidupmencit maksimum dan perlindungan sel sumsumtulang jika SOD diberikan 30-60 menit sebelumiradiasi, mendukung alas an ini. Akan tetapi, studilain telah menunjukkan bahwa pemberian SODterhadap rodensia sebelum dan setelah iradiasimenyebabkan kenaikan daya tahan hidup danselularitas sumsum tulang dan menurunkan reaksikulit (eritema, rontok, luka/scarring),pneumonitis dan fibrosis pulmoner. Menurunnyakejadian leukemia pada hewan yang diberi SOD

IPTEK IL1\I'II.A.HPO PULER.

juga mencatat dan berhubungan dengan dosisyang relatif rendah yang diberikan secaraintravena sebelum dan setelah iradiasi. Untuk

organ paru, pneumonitis terjadinya dini (dalamhari hingga minggu), sedangkan fibrosis adalahefek yang munculnya lambat. Pada eksperimenyang dilakukan oleh Malaker dan Das, sinargamma 60Co dosis 30 Oy diberikan pada sisikanan hemitoraks tikus. Sedangkan CulZn-SODdiberikan secara intraperitoneal 1 jam sebelum,setelah dan setiap 3 hari pasca iradiasi selama 4minggu. Pneumonitis pada 4 minggu pasca­iradiasi menurun akibat pemberian SOD danpembengkakan nodus limpa secara sempurnajuga tertekan. Jika tikus diiradiasi 10 Oy padabagian bawah paru, mikronuklei terbentuk dalamfibroblast pada kedua sisi bawah dan atas paru.Pemberian SOD sebelum dan sesudah iradiasi

secara nyata menurunkan mikronuklei di keduabagian dalam dan luar sel, yang menunjukkanbahwa substan trans-acting yang memunculkanklastogenesis dapat dihasilkan oleh paparanradiasi dan formasi atau tindakannya dapat diblokoleh pemberian SOD. Komplek MnSODplasmid/liposom yang diberikan pada mencit 24jam sebelum iradiasi dosis 37 Oy pada paru dapatmemperbaiki esophagitis dan daya tahanhidupnya, sedangkan tingkat mRNA untukbeberapa sitokin menurun, yang menunjukkanbahwa aktivitas SOD memperkecil pelepasansitokin setelah iradiasi.

Saat ini, percobaan klinis banyakmenggunakan Cu/ZnSOD dari hati anak sapi(bovine), sel mamalia lain atau eritrosit manusia(yakni Orgotein). SOD telah sukses digunakanuntuk memperbaiki efek samping radioterapi.Sebagai contoh, pada studi terkontrol plasebodouble-blind pasien kanker kandung kemih atauprostat, senyawa Orgotein diberikan 15-30 men itsetiap kali setelah radiasi, menghasilkanpenurunan nyata proctitis, nyeri uriner dankesulitan voiding. Pada studi yang sarna dengankarsinoma serviks yang diberi paparan dosis 60Oy, SOD mampu menghilangkan sistitis, edema,fibrosis, ulserasi (borok), pendarahan dan gejalafungsional kandung kemih jika digunakan pasca-

Superoksida dismutase: apa dan bagaimana peranannya ... (S. Nurhayati, T. Kisnanto dan M. Syaifudin) 71

IPTEK ILlVII.A.HPO PULER.

iradiasi dengan kateter pada area lokal paparan.Seperti disebutkan sebelumnya, prosesinflamatori yang berhubungan dengan tindakanradiasi diawali oleh kerusakan jaringan yangmenarik fagosit, yang merespon dengan oxidativeburst dan karenanya menaikkan inflamasi.Pemberian SOD rupanya mampu menghentikanproses sebelum hal ini teramplifikasi. KegunaanSOD sebagai agen anti-inflammatori didugadisebabkan karena menurunnya pelepasanprostaglandin, thromboxane dan leukotriene dariproduk peroksidasi lipid. Pemberian CuSODbovine yang biasanya disuntikkan secaraintramuskular derivate polyethylene glycol atauenzim berkapsul liposome dalam bentuk bebas,setelah mana enzim berdistribusi hinggakonsentrasi plasma mencapai maksimum dalam48 jam. Penyuntikan intravena menyebabkanpembersihan (klirens) 99% dalam 90 menit.Konsentrasi versus keampuhan (efficacy) SODyang diberikan mengikuti kurva berbentuk bel,yang menandakan bahwa optimisasi konsentrasipenting untuk aplikasi apapun.

Kegunaan potensial terapi enzim SODmeliputi reaksi hipersensitivitas meskipun hal inijarang terjadi. Keterbatasannya adalah bahwawaktu parohnya yang pendek dari SOD setelahpemberian intravena (waktu paroh 6 menit danklirens ~99% dalam waktu <1 jam). Denganpenyuntikan subkutan atau intramuskular, SODdapat bertahan selama >8 jam. Terlebih lagi,efektivitas SOD bergantung pada uptake seluler.Di samping itu karena merupakan suatu proteinyang besar, molekul ini tidak bisa menembusmembran sel dengan mudah. Pada mencit,limfosit menunjukkan uptake yang terbesar;sedangkan eritrosit yang terendah. Mempertinggiuptake SOD secara eksogen mungkin bisa terjadijika lipid membran plasmanya diganggu danmenaikkan uptake juga dapat dilakukan denganmanipulasi lain. Akan tetapi, distribusi SODalamiah di dalam sel dan jaringan akanmeninggalkan membran sel dan mediumeksternal yang relatif tak terlindungi. Pada dosisyang efektif secara klinis kenaikan total SODpada pasien hanya 0,2% di atas tingkat dasar.

Oleh karena itu, aktivitas pada sisi spesifik ataukompartemen seluler harus bertanggung jawabterhadap efek protektifnya. Hasil eksperimendengan sel fibroblast manusia menunjukkanbahwa 100 hingga 1000 molekul SOD dapatberikatan di sisi semi-spesifik dari permukaaneksternal sel dan mampu melindungi kerusakanakibat radiasi ultraviolet (UV). Enzim ini tidakdiambil oleh sebagian besar sel, tetapidiinternalisasi oleh renal tubulus dan fagosit.

Hasil penelitian lain yang dilakukan olehPajovic dkk dari Laboratorium Biologi Molekulerdan Endokrinologi, Istitute of Nuclear Sciences,Belgrade, Serbia dan Montenegro menemukanbahwa aktivitas spesifik SOD dalam sampeldarah dari kelompok pasien kanker payudaradengan aktivitas enzim rendah secara nyatabertambah setelah iradiasi 2 Gy. Untuk kelompokdengan aktivitas spesifik SOD menengah ternyatamenurun setelah iradiasi 2 Gy. Sedangkan untukkelompok sampel dengan aktivitas SOD tinggi(111,8 U/mg protein) iradiasi menurunkanaktivitas enzimatik menjadi 87,2 U/mg yangmungkin berhubungan dengan kerentanan yangtinggi dari sel darah terhadap agensiakarsinogenik dan respon sel terhadap radiasisangat lemah. Respon antioksidan terhadapradiasi sel darah dari pasien terse but sangatbervariasi dan spesifik untuk masing-masingindividu. Dari hasil pengamatan ini dapatdiketahui bahwa respon radiasi individual selamaradioterapi sangat bergantung pada tingkat awalenzim antiooksidan atau status antiooksidan total

(TAS) dalam darah pasien kanker. Jadi, metodeTAS dapat digunakan untuk menguji enzimprediktif untuk tujuan klinis dan berpotensi untukmemperkirakan dan memprediksi efek radioterapikonvensional.

PENUTUPDi dalam paragraf-paragraf di atas telah

dibahas enzim SOD yang berfungsi mengkatalisisreduksi anion superoksida menjadi hidrogenperoksida. SOD berperan sangat penting dalampertahanan sel melawan efek toksik radikaloksigen. SOD berkompetisi dengan oksida nitrat

72 'B~AwC't', Volume 13 Nomor 2, Desember 2011,67 -74

(NO) terhadap anion superoksida, yangmenonaktitkan NO membentuk peroksinitrit.Oleh karena itu, dengan mengikat anionsuperoksida, SOD dapat mempromosi aktivitasNO. SOD juga mampu menekan apoptosis kultursel folikel ovarium tikus, apoptosis neural dalamcell lines, dan mencit transgenik denganmencegah konversi NO menjadi peroksinitrat,suatu penginduksi apoptosis. Konjugasi kovalenSOD dengan polietilen glikol (PEG) diketahuimampu menaikkan umur paro sirkulatori danmenyebabkan proteksi yang lebih lama darispesies oksigen.

Radioterapi dilakukan denganmenggunakan radiasi ionisasi yang menyebabkankematian sel dengan cara pembentukan radikalbebas, melalui dua mekanisme. Mekanismepertama, yaitu apoptosis yang menyebabkankematian sel dalam beberapa jam setelah radiasi.Mekanisme kedua adalah dengan menginduksikegagalan mitosis dan menghambat proliferasiselular, yang kemudian dapat mematikan sel-selkanker. Target utama radioterapi adalahkerusakan selular DNA. Kemampuanmemperbaiki diri DNA sel normallebih baik danlebih cepat daripada sel kanker, dan keadaan inidipakai sebagai dasar untuk melakukanradioterapi pada kanker.

Ahli radiobiologi menyatakan bahwaoksigen mampu memfiksasi (menetapkan)kerusakan sel dengan membentuk radikal lainyang tidak dapat diperbaiki. Penambahan SODpada medium pertumbuhan dapat melindungisebagian sel melawan kerusakan oleh radiasipengion, yang efeknya juga terlihat padabeberapa kultur sel hewan. Sebenarnya enzim initelah ada dalam tubuh, namun memerlukanbantuan zat-zat gizi mineral seperti mangan (Mn),seng (Zn), dan tembaga (Cu) agar bisa bekerja.Antioksidan ini merupakan enzim intraselulermayor yang melindungi sel dari toksisitas oksigen.Meskipun mekanisme yang berperan pada efekradioprotektif dari SOD tidak diketahui denganjelas, tetapi diduga SOD dapat menghambatkerusakan rantai DNA dari induksi superoksida.Peningkatan radiosensitivitas pun terjadi bila ada

IPTEK IL:M:I.A~ POPULER.

defisiensi enzim SOD ini dalam tubuh. Dengandemikian betapa pentingnya peranan SOD dalammenekan efek negatif radiasi termasuk di dalamradioterapi.

DAFT AR PUST AKAARCHAMBEAU 10, SLATER JD, SLATER JM. et al.

Role for proton beam irradiation in treatment ofpediatric CNS malignancies. fnt J Radiat Oneal BioiPhys. 22, pp.287-294, 1991.

BARCELLOS-HOFF MH, DERYNCK R, TSANG ML. et

al. Transforming growth factor-~ activation inirradiated murine mammary gland. J Clin Invest. 93, pp.892-899, 1994.

BIRNBOIM HC. DNA strand breaks in human leukocytesinduced by superoxide anion, hydrogen peroxide andtumor promoters are repaired slowly compared tobreaks induced by ionizing radiation. Carcinogenesis.7,1511-1517,1986.

BRISTOW RG, HILL RP. Molecular and cellular basis ofradiotherapy, In: Tannock IF, Hill RP, eds.The BasicScience of Oncology3rd ed. New York: McGraw­Hill, I998. pp. 95-321.321.

COX R. Molecular mechanisms of radiation oncogenesis.Int J Radiat Bioi. 65, pp. 57-64, 1994.

DAlLA S. GRIDLEY, LORA M. GREEN, GREGORY A.NELSON, MICHAEL J. PECAUT, and JAMES M.SLAtER, Therapeutic Utilities of SOD Mimetics:Cancer, Radiotherapy and SOD Mimetics, LandesBioscience Madame Curie Bioscience Database,Austin (TX), 2000.

DAS RM. Radioprotection by superoxide dismutaseln:Bump EA, Malaker K, eds.Radioprotectors: Chemical,Biological and Clinical PerspectivesNew York: CRCPress, pp. 127-150, 1997.

DUV ALL E, WYLLIE AH. Death and the cell. ImmunolToday. 7, pp. 115-119,1986.

EDSMYR F. Superoxide dismutase efficacy in amelioratingside effects of radiation therapy: Double-blind,placebo-controlled trials in patients with bladder andprostate tumorsln: Autor AM ed.Pathology ofOxygenNew York: Academic, 215,1982.

EPPERLY MW, GRETTON J, DEFILIPPI S. et al.Prevention of irradiation-induced esophagitis byintraesophageal injection of MnSOD-plasmid/liposomecomplex. Albuquerque: 47th Annual Meeting of theRadiation Research Society. 2000.

FINETTE BA, HOMANS AC, ALBERTINI RJ.Emergence of genetic instability in children treated forleukemia. Science. 288, pp. 514-5 I7,2000.

FLOHE L. Superoxide dismutase for therapeutic use:Clinical experience dead ends and hopes. Mol CellBiochem. 84, pp. 123-131, 1988.

FLYNN AA, PEDLEY RB, GREEN AJ. et al. Antibodyand radionuclide characteristics and the enhancement

Superoksida dismutase: apa dan bagaimana peranannya ... (S. Nllrlltlyati, T. Ki.mllnto £Ian M. Syaiflldin) 73

IPTE~ IL1VII.A.FIPOPULER.

of the effectiveness of radioimmunothrapy by selective

dose delivery to radiosensitive areas of tumour. In! JRadiat Bioi. 78, pp. 407-415, 2002.

FUKS Z, HAIMOY1TZ-FRIEDMAN A, KOLESNICK RN.The role of the sphingomyelin pathway and proteinkinase C in radiation-induced cell kill. Imp Adv Oncol.

pp. 19-31, 1995.GREEN DM, and D'ANGELO GJ. Second malignant

neoplasms, In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS,Niederhuber JE, eds.Clinical Oncology2nd ed. NewYork: Churchill Livingstone Division of HarcourtBrace & Company, pp. 1082-1100,2000.

GRIDLEY DS, GREEN LM, NELSON GA, PECAUT MJ,and SLATER JM., Therapeutic utilities of SODmimetics: cancer, radiotherapy and SOD mimetics[database on the internet]. Madame Curie BioscienceDatabase, 2006.

GUNDESTRUP M and STORM HH. Radiation-induced

acute myeloid leukaemia and other cancers incommercial jet cockpit crew: A population-basedcohort study. Lancet. 354, pp. 2029-2031, 1999.

HALLIWEL B. and GUTTERIDGE JM., Free radicals in

biology and medicine. 3th ed. New York: OxfordUniversity Press; pp. 604-9, 1999.

HARPER K, LORIMORE SA, WRIGHT EG. Delayedappearance of radiation-induced mutations at the Hprtlocus in murine hemopoietic cells. Exp Hematol. 25, pp.263-269, 1997.

HUBER W., Orgotein - (bovine Cu-Zn superoxidedismutase), an anti-inflammatory protein drug:Discovery, toxicology and pharmacology. Eur J

Rheumatollnjlamm. 4, pp. 173-182, 1981.JARDOT G, YAILLE A, MALDONADO 1. et a!. Clinical

pharmacokinetics and delivery of bovine superoxidedismutase. Clin Pharmacokinet. 28, 17-25, 1995.

JEMAL A, TIWARI RC, MURRAY T. et a!. Cancerstatistics, 2004. CA Cancer J Clin. 54, pp. 8-29,2004.

JOKSIC G, PAJOYIC SB, STANKOYIC M. et a!.Chromosome aberrations, micronuclei, and activity ofsuperoxide dismutases in human lymphocytes afterirradiation in vitro. Cell Mol Life Sci. 57, pp. 842-850,2000.

KAMIY A K, YASUKA WA-BARNES J, MITCHEN JM.et a!. Evidence that carcinogenesis involves imbalancebetween epigenetic high frequency initiation andsuppression of promotion. Proc Natl Acad Sci USA. 92,pp. 1332-1336, 1995.

LAMSON DW, BRIGNALL MS., Antioxidants in cancer

therapy: their actions and interactions with oncologictherapies. Alternative Med Rev; 4(5). pp. 304-29. 1999.

LEPOCK JR, ARNOLD LD, PETKAU A. et a!. Interactionof superoxide dismutase with phospholipid liposomes.An uptake, spin label and calorimetric study. BiochimBiophys Acta. 649, pp. 45-57, 1981.

MALAKER K and DAS RM. The effect of superoxidedismutase on the pathogenesis of radiation-inducedpulmonary damage in the rat. Pharmacol Ther. 39, pp.327-330, 1988.

MCALLISTER B, ARCHAMBEAU JO, NGUYEN Me. eta!. Proton therapy for pediatric cranial tumors:Preliminary report on treatment and disease-relatedmorbidities. Int J Radiat Oncol Bioi Phys. 39, pp. 455­460, 1997.

MEIY ANI I.E., RAHAJU, P., dan SOEDARMI, M.,Hubungan kadar superoksida dismutase dan body massindex dengan respons radiasi penderita karsinomanasofaring, Laboratorium Ilmu penyakit TelingaHidung Tenggorok, Fakultas Kedokteran UniversitasBrawijaya, Rumah Sakit Dr. Saiful Anwar Malang ­Indonesia.

PEREZ CA and BRADY LW. Preface In: Principles andPractice of Radiation Oncology Philadelphia: 18Lippincott Co., 1992.

PETKAU A and CHELACK WS. Radioprotection bysuperoxide dismutase of macrophage progenitor cellsfrom mouse bone marrow. Biochem Biophys ResCommun. 119, pp. 1089-1095, 1984.

PJOYIC, S., PEJIC, S., KASAPOYIC, J., RAJOJCIC, M.,BOROJEYIC, N. and RADOSEYIC-JELIC, L., Roleof superoxide dismutase in individualization of breastcancer radiation therapy protocols, Active ofOncology, 11(3), pp. 191-192,2003.

RAUTH AM. The induction and repair of ultraviolet lightdamage in mammalian cells, In: Bums FJ, Upton AC,Silini G, eds.Radiation Carcinogenesis and DNAAlterationsNew York: Plenum Press, pp. 212-226,1986.

WATSON GE, LORIMORE SA, and WRIGHT EG. Long­term in vivo transmission of alpha-particle-inducedchromosomal instability in murine haemopoietic cells.Int J Radiat BioI. 69(2), pp. 175-182, 1996.

74 '8~Awcv, Volume 13 Nomor2. Desember2011. 67-74