STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

Aspek stereokimia :

1. Isosterisme

2. Isomer

ISOSTERISME

• Isosterisme digunakan untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena karakteristik sterik, elektronik, dan sifat kelarutannya memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur molekul obat.

Kegunaan prinsip isosterisme antara lain :a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan

senyawa dengan aktivitas yg dikehendakib. Mengembangkan analogdg efek biologis yg lebih

selektifc. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat

antagonis

Isosterisme

Langmuir

Secara umum

Senyawa-senyawa, kelompok atom-atom, radikal atau molekul yang mepunyai jumlah dan pengaturan elektron sama, bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.

Kelompok atom-atom dalam molekul, yang mempunyai sifat kimia atau sifat fisika mirip, karena mempunyai persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.

MODIFIKASI ISOSTERISME

• Pada modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi peningkatan atau penurunan aktivitas biologi sehingga masih layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan modifikasi molekul dalam penemuan obat baru.

CONTOH MODIFIKASI ISOSTERISME1. Gugus S pada promazin dan klorprotizen diganti dengan gugus etilen.

Menghasilkan imipramin dan amitriptilinS

N

R

N

R

Promazin(cincin fenotiazin

Imipramin(cincin dihidrodibenzazepin)

S

HC R HC R

Klorprotizen(cincin tioxanten)

Amitriptilin(cincin dibenzosikloheptadien)

ISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

1.Isomer Geometrik (cis-trans)• Isomer yg disebabkan adanya atom-atom atau

gugus-gugus yg terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.

• Isomer cis-trans menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang berbeda. Perbedaan sifat kimia fisika distribusi isomer → berbeda pula jumlah isomer yg berinteraksi dg reseptor .

• Trans-estradiol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.

• Isomer trans “jarak identitas” antara kedua gugus OH fenol ±14,5 Ao, hampir sama dengan “jarak identitas” dua gugus OH pada struktur stradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi dengan reseptor estrogen.

• Isomer cis “jarak identitas” lebih pendek sehingga interaksi kurang serasi.

• Perbedaan stabilitas dan “jarak identitas” menyebabkan isomer trans empunyai aktivitas estrogenik 14x> dibanding isomer cis

Contoh : dietilstilbestrol hormon estrogen non steroid

trans-Dietilstilbestrol cis-Dietilstilbestrol

ISOMER KONFORMASI DAN AKTIVITAS BIOLOGIS

• Isomer konformasi (konformer) terjadi karena perbedaan pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-gugus dalam struktur molekul obat.

• Pengaruh onformer terhadap aktivitas biologis (+) atau (-)

• Contoh :

DIASTEREOISOMER DAN AKTIVITAS BIOLOGIS• Diastereoisomer : isomer yg disebabkan oleh senyawa

dengan dua atau lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.

• Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda sehingga sifat fisik dan kecepatan reaksi berbeda. Distribusi, metabolisme, dan interaksi isomer dg reseptor juga berbeda → aktivitas tidak sama.

CONTOH

ISOMER OPTIK DAN AKTIVITAS BIOLOGIS• Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) : dua

senyawa yg mempunyai satu atom C asimetrik dg sifat kimia fisika sama, hanya berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda rotasi optiknya dengan sudut pemutaran sama.

Contoh obat yg membentuk isomer optik dg aktivitas biologis berbeda :

1. (-) Hiosiamin, aktivitas mediatrik 15-20X > dibanding isomer (+).

2. (-)-α-metildopa mempunyai efek antihipertensi, sedangkan isomer (+) efek negatif.

3. D-(-)-treo-kloramfenikol efek antibakteri positif, isomer L(+) eritro efek negatif.

4. (+)-α-propoksifen mempunyai efek analgesik, sedangkan isomer (-) mempunyai efek antibatuk.

5. L-(+)-asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedangkan isomer (-) efek negatif.

6. S-(+)-indometasin mempunyai efek antiradang, sedangkan isomer (-) efek negatif.

PERBEDAAN AKTIVITAS ISOMER-ISOMER OPTIK

Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.1. Isomer optik berinteraksi dg senyawa aktif optik dlm

cairan tubuh. Misalnya protein plasma membentuk diastereoisomer shg terjadi perbedaan absorpsi, distribusi dan metabolisme isomer terjadi perbedaan interaksi dg reseptor spesifik (Teori Cushny).

2. Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim stereospesifik.

3. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada “site of less” yg stereospesifik. Misalnya pengikatan oleh protein plasma tertentu.