Perdarahan pada anak dapat menjadi tantangan diagnostik tidak hanya karena berbagai kemungkinan

penyebab, tetapi juga membuat diagnosis spesifik klinis penting dalam rangka memberikan terapi yang

tepat. Gejala seperti memar dan epistaksis yang juga sering terjadi pada anak-anak tanpa gangguan

perdarahan, maka pemeriksaan lebih lanjut menjadi sangat penting. Bahkan ketika gejala awal muncul,

anak-anak dengan gangguan perdarahan mereka berada pada peningkatan risiko untuk perdarahan

yang signifikan apabilan akan dilakukan prosedur bedah atau terjadi trauma kepada mereka.

Gangguan perdarahan dapat berupa diwariskan (inherited) atau diperoleh (acquired), dan termasuk

didalamnya kekurangan faktor koagulasi, kekurangan dan / atau disfungsi trombosit, dan VWD. Suatu

evaluasi pada anak dengan gangguan perdarahan harus mencakup riwayat medis dan perdarahan yang

komprehensif, riwayat keluarga lengkap , pemeriksaan fisik yang rinci dan tes laboratorium yang dipilih

seperti yang dijelaskan dalam algoritma 1.

Gangguan perdarahan secara umum dapat digolongkan menjadi, sebagai berikut:

I. Primary Hemostasis (platelets)

A. Quantitative (thrombocytopenia)

1. ITP

2. Hemolytic uremic syndrome (HUS)

3. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)

4. Medications

5. Marrow failure (leukemia, aplastic anemia)

6. Platelet sequestration, consumption and dilution

B. Qualitative (poor platelet function)

1. Inherited platelet aggregation defect

2. Drug effect

II. Secondary Hemostasis (coagulation)

A. Congenital factor deficiency

1. Hemophilia A and B

2. von Willebrand disease

3. Other factor deficiencies (rare)

B. Acquired factor deficiency

1. Vitamin K deficiency

2. Liver failure

C. Antiphospholipid antibody

ANAMNESIS

Riwayat Penyakit

Evaluasi klinis dari pasien dimulai dengan riwayat rinci, dengan penekanan pada usia anak, jenis kelamin,

riwayat kesehatan masa lalu, presentasi klinis, dan riwayat keluarga.

Usia

Sebagian besar kasus cacat hemostatik parah inherited akan didiagnosis pada masa bayi karena

perdarahan mukokutan, perdarahan pasca sunat, perdarahan dari tali pusat atau ICH. Namun, gangguan

hemostatik inherited sedang dan ringan bisa saja tidak ditemukan dengan pendarahan klinis sampai usia

yang lebih tua, atau sampai anak menghadapi kondisi dengan hemostatic yang berat. Dengan demikian,

kemungkinan gangguan hemostatik inherited harus dipertimbangkan pada anak dengan gejala klinis

perdarahan, terlepas dari usia. Gangguan perdarahan yang inherited dapat terjadi pada semua usia.

Sebagai contoh, meskipun ITP umumnya terjadi pada usia antara 2-10 tahun, namun bisa saja terjadi

pada usia 3 bulan hingga dewasa.

Jenis Kelamin

Beberapa cacat hemostatik warisan seperti hemofilia A (defisiensi FVIII), hemofilia B (kekurangan FIX),

Wiskott-Aldrich syndrome / Xlinked trombositopenia, dan X-linked trombositopenia dengan

dyserythropoiesis disebabkan karena mutasi pada kromosom X. Riwayat keluarga dengan ganggguan

perdarahan yang terbatas pada laki-laki, menunjukkan adanya gangguan X-linked. Semua defek

hemostatik inherited dan acquired lainnya bisa terjadi pada kedua jenis kelamin, meskipun terdapat

peningktana angka diagnosis untuk VWD, defek trombosit dan kekurangan FXI pada wanita karena

menorrhagia.

Riwayat Medis

Gejala lainnya selain perdarahan, dapat memberikan petunjuk untuk diagnosis gangguan hemostatik

inherited (tabel 1). Sebuah riwayat kesehatan rinci sangat penting untuk mendiagnosis gangguan

hemostatik inherited. Weakness, demam, penurunan berat badan, dll, dapat menguatkan kemungkinan

keganasan. Penyakit pada hepar juga dapat mempengaruhi sintesis beberapa faktor koagulasi.

Kolestasis, malabsorpsi lemak atau penggunaan antibiotik dapat menyebabkan kekurangan vitamin K.

Sepsis berhubungan dengan koagulopati konsumtif dan trombositopenia. Uremia dapat dikaitkan

dengan disfungsi trombosit inherited. Penggunaan obat dapat juga dikaitkan dengan drug-induced

trombositopenia, atau disfungsi platelet.

Riwayat Pendarahan

Jenis dan pola perdarahan merupakan indikator penting dari kemungkinan-kemungkinan diagnosis.

pendarahan Mukokutan seperti petechiae, memar, epistaksis, perdarahan gastrointestinal dan / atau

menorrhagia dapat menunjukkan adanya gangguan trombosit, VWD, atau pembuluh darah. Perdarahan

panjang setelah operasi dan / atau pencabutan gigi bisa juga ditemukan. Sebaliknya, perdarahan

spontan atau berlebihan dalam jaringan lunak, otot dan sendi, atau perdarahan bedah yang delayed

biasanya menunjukkan adanya gangguan faktor pembekuan. Meskipun sebenernya, gangguan faktor

koagulasi juga dapat menyebabkan perdarahan mukokutan, epistaksis, atau perdarahan gastrointestinal.

ICH, perdarahan postcircumcision atau pendarahan mukosa parah pada awal masa bayi membutuhkan

penyelidikan langsung untuk mencari kekurangan faktor pembekuan. Perdarahan dari tali pusat selama

hari pertama sangat merujuk kea rah kekurangan FXIII atau afibrinogenemia.

Gangguan pendarahan acquired bisa saja memiliki onset akut (misalnya ITP) dibandingkan dengan

kelainan inherited, di mana gejala yang hadir bisa berlangsung selama berbulan-bulan atau bertahun-

tahun. Sehingga gangguan perdarahan ringan / sedang tidak dianggap penting sampai seorang tersebut

mengalami trauma, operasi, atau menarche.

Kesadaran adanya perdarahan yang berbahaya menurut klinis adalah langkah pertama dalam

mendiagnosis gangguan perdarahan. Pada anak-anak dengan gangguan perdarahan berat, sejarah

perdarahan biasanya jelas terjadi. Namun, anak-anak yang mengalami gejala ringan / sedang

perdarahan mungkin hanya memiliki gejala seperti perdarahan epistaksis berulang atau memar yang

dimana hal tersebut juga umum terjdi di antara anak-anak yang sehat.

Penggunaan skor standar untuk menduga jumlah gejala perdarahan dianjurkan. Baru-baru ini, sebuah

PBQ (adaptasi dari kuesioner MCM standar DM-1 VWD), dikembangkan dan divalidasi (tabel 2).

Kuesioner ini memberikan nilai sumatif untuk 13 gejala perdarahan: epistaksis, perdarahan kulit,

perdarahan dari luka ringan, perdarahan rongga mulut, perdarahan gastrointestinal, perdarahan pasca

ekstraksi gigi, perdarahan pascaoperasi, menorrhagia, perdarahan postpartum, hematoma otot,

hemarthrosis, perdarahan sistem saraf pusat dan, gejala perdarahan spesifik pada pediatrik 'lainnya'

(perdarahan postcircumcision, perdarahan umbilikal, cephalohematoma, hematuria makroskopik, pasca

venipuncture perdarahan, perdarahan konjungtiva). Rerata skor perdarahan pada anak-anak yang sehat

adalah 0,5, dan skor perdarahan ≥2 didefinisikan sebagai abnormal. PBQ divalidasi secara prospektif

sebagai alat skrining untuk diagnosis VWD dan beberapa studi memvalidasi kuesioner ini untuk

mendiagnosis gangguan perdarahan lainnya.

Riwayat Keluarga

Riwayat keluarga dapat memberikan petunjuk penting tentang potensi gangguan perdarahan yang

mendasari seorang anak. Misalnya, pola pewarisan dominan autosomal akan sesuai dengan tipe 1 VWD

dan beberapa gangguan fungsi trombosit, dan pola sex-linked, dengan defisiensi FVIII atau FIX.

Kekerabatan dalam keluarga meningkatkan risiko gangguan autosomal resesif.

Umumnya, terdapat sedikit factor predisposisi ras atau etnis untuk gangguan perdarahan. Namun, ada

beberapa gangguan perdarahan yang lebih banyak terjadi pada populasi tertentu, misalnya defisiensi FXI

yang terjadi pada etnis Yahudi Ashkenazi (Eropa) dan di antara penduduk Basque dari selatan-barat

Perancis dan utara-timur Spanyol. Gangguan perdarahan autosomal resesif dapat terjadi lebih sering

pada kelompok kecil, yang secara geografis atau etnis terpencil yang berbagi gen yang sama.

PEMERIKSAAN FISIK

Perdarahan mukokutan menunjukkan adanya gangguan hemostasis primer, yaitu VWD atau disfungsi /

kekurangan platelet, atau gangguan pembuluh darah. Pada laki-laki, hematoma dalam, hemartrosis,

atau kelainan sendi kronis menggambarkan diagnosis kuat untuk hemofilia. Limfadenopati dan / atau

organomegali merujuk pada proses infiltratif seperti keganasan. Tanda-tanda gagal hati menguatkan

adanya defisiensi faktor koagulasi. Kongenital anomali juga bisa menunjukkan adanya sindrom gangguan

perdarahan (tabel 1).

Sebuah pola memar yang tidak konsisten dengan luka meningkatkan kecurigaan adanya trauma

nonaccidental.

ALGORITMA 1

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Tes skrining laboratorium untuk gangguan perdarahan memberikan indikator diagnostik tambahan yang

mengarahkan penyelidikan yang lebih spesifik. Algoritma 1 memberikan pendekatan untuk evaluasi anak

dengan gejala perdarahan.

TES SKRINING

Tes awal untuk gangguan perdarahan harus mencakup CBC, apus darah, PT dan aPTT. CBC (darah

dikumpulkan ke EDTA) dilakukan untuk menghilangkan kemungkinan trombositopenia. Bagaimanapun,

counter sel otomatis (counter yang menggunakan impedansi daripada teknologi optik) memberikan hasil

jumlah trombosit yang underestimasi dan volume trombosit yang over estimasi atau underestimasi. CBC

juga memberikan informasi tentang cytopenias tambahan, dan kelainan WBC dan RBC lainnya.

Film darah perifer (darah dikumpulkan ke EDTA) memberikan informasi tambahan mengenai jumlah,

ukuran, penggumpalan dan rincian trombosit (jumlah trombosit dapat diperkirakan dengan jumlah

trombosit per × 100 bidang dikalikan dengan 20 × 109 / l). Pseudothrombocytopenia yang terjadi akibat

penggumpalan trombosit yang terkumpul dalam antikoagulan EDTA dapat diidentifikasi dengan

pemeriksaan apus darah, dan dikonfirmasi dengan mengumpulkan kembali spesimen pada antikoagulan

sitrat sehingga penggumpalan tidak akan terjadi. Pemeriksaan film darah perifer sangat penting dalam

evaluasi anak yang diduga memiliki gangguan trombosit. Jika thrombocytopenia benar ditemukan,

langkah berikutnya adalah membedakan antara onset baru acquired trombositopenia, trombositopenia

acquired kronis dan trombositopenia kongenital.

Evaluasi morfologi WBC dapat mengidentifikasi malignant blasts, inklusi granulosit, seperti Dohle like

bodies, atau abnormities WBC lainnya. Evaluasi morfologi RBC juga penting untuk menghilangkan proses

mikroangiopati yang dibuktikan dengan adanya sel-sel darah merah terfragmentasi, mikrositosis,

makrositosis dan kelainan RBC lainnya.

PT / INR (darah dikumpulkan ke sitrat) mengukur ekstrinsik pathway dan common pathway pada

kaskade koagulasi (faktor jaringan, FVII, FX, FV, FII, fibrinogen). Hasil tersebut kemudian harus

dibandingkan dengan referensi interval laboratorium age-spesific, dan dilaporkan dalam detik dan / atau

sebagai persentase dari sampel kontrol yang normal. INR adalah rasio PT pasien terhadap sampel

kontrol normal, pangkat dari nilai ISI untuk sistem analisis yang digunakan: (PT yang diamati/ PT

kontrol)ISI, di mana ISI = Indeks sensitivitas internasional (sensitivitas tromboplastin). INR dikembangkan

sebagai pedoman manajemen pada pasien yang diobati dengan oral VKA dan tidak digunakan untuk

evaluasi perdarahan. Namun, beberapa laboratorium sekarang hanya melaporkan INR. Prolong PT/INR

tinggi (dengan aPTT normal) menunjukkan defisiensi FVII, atau penggunaan VKA seperti warfarin.

aPTT (darah dikumpulkan ke sitrat) mengukur intrinsik pathway dan common pathway dari koagulasi

(FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FV, FII, fibrinogen). APTT kurang sensitif dibandingkan dengan PT untuk melihat

defisiensi faktor pada common pathway. Hasil harus dibandingkan interval referensi laboratorium age-

spesific, dan hasilnya dilaporkan dalam detik. Prolonged APTT (dengan normal PT / INR) menunjukkan

defisiensi FVIII atau FIX dan defisiensi FXI. Nilai aPTT dalam kisaran referensi tidak cukup kuat untuk

menghilangkan kemungkinan adanya defisiensi FVIII, FIX atau FXI yang ringan. Oleh karena itu, tes factor

koagulasi harus dilakukan jika diduga terdapat defisiensi factor spesifik. Defisiensi FXII juga

menyebabkan prolonged aPTT, namun tidak terkait dengan perdarahan secara klinis. Sebuah aPTT yang

memanjang dapat terjadi pada VWD parah, sebagai akibat dari defisiensi FVIII.

APTT juga akan memanjang dengan adanya inhibitor termasuk heparin. Kontaminasi heparin terjadi

paling sering pada spesimen yang diambil dari arteri atau kateter vena sentral. Untuk menghindari

kontaminasi heparin, volume darah yang cukup harus diambil sebelumnya sebelum sampling (pasal 16).

Apabila hal itu tidak mungkin dilakukan, netralisasi heparin dapat dilakukan, biasanya dengan

penambahan heparinase pada sampel plasma.

Gabungan PT / INR dan aPTT yang memanjang dapat terjadi karena defisiensi inherited dari faktor

individu pada common pathway: FX, FV, FII dan fibrinogen, atau karena defisiensi inherited yang langka

dari factor koagulasi vitamin K dependent. Kelainan gabungan aPTT dan PT / INR adalah hasil dari

defisiensi inherited dari beberapa faktor koagulas.

Sebuah studi pencampuran (plasma pasien 1: 1 plasma normal) (darah dikumpulkan ke sitrat) dilakukan

ketika ditemukan PT dan / atau aPTT abnormal. Plasma pasien dicampur dengan plasma normal pada

rasio 1: 1, dan tes skrining dilakukan berulang. Tes ini membedakan antara defisiensi faktor

(pencampuran tersebut akan mengoreksi PT atau aPTT) dan kehadiran inhibitor (pencampuran tidak

mengkoreksi PT atau aPTT). Inhibitor yang paling umum yang menyebabkan noncorrection dari aPTT

dengan pencampuran adalah antikoagulan lupus. Hal ini sering merupakan temuan insidental pada

anak-anak dan tidak terkait dengan perdarahan klinis. Faktor inhibitor spesifik juga mengganggu koreksi

tes skrining dengan bercampur dengan plasma normal. Konfirmasi memerlukan tes inhibitor yang

spesifik.

Reagen PT dan aPTT yang digunakan untuk pengujian memiliki kepekaan variabel faktor koagulasi dan

reagen insensitif dapat menyebabkan hasil negatif palsu (yaitu normal) defisiensi ringan. Jika ada

kecurigaan kuat defisiensi faktor koagulasi, tes faktor tertentu harus dilakukan.

TT dan pengukuran fibrinogen (darah dikumpulkan ke sitrat): TT mengukur konversi dari fibrinogen

menjadi fibrin yang diinduksi thrombin. Sebuah TT yang memanjang menunjukkan adanya kelainan

kuantitatif atau kualitatif fibrinogen atau adanya heparin dalam sampel. Pengukuran kuantitatif

fibrinogen juga harus dilakukan.

PT, aPTT, dan TT tidak dapat mendeteksi defisiensi faktor XIII

Uji lisis bekuan Urea/Urea clot lysis test (darah dikumpulkan ke sitrat) mengukur kelarutan bekuan

darah dengan penambahan urea. Tes yang abnormal menunjukkan adanya defisiensi FXIII berat atau

hipofibrinogenemia. Kelarutan bekuan darah akan meningkat hanya pada level FXIII yang sangat rendah

(<3%) dan oleh karena itu tidak dapat mendeteksi defisiensi ringan / moderat. Sebuah uji kuantitatif FXIII

harus digunakan untuk mengkonfirmasi hasil tes skrining ini.

Waktu perdarahan/Bleeding time (menggunakan perangkat yang tepat untuk ukuran anak): perangkat

lancet digunakan untuk membuat potongan standar pada permukaan volar lengan bawah, dan

kemudian diukur waktu yang dibutuhkan untuk perdarahan berhenti. Tes bleeding time banyak

digunakan sebagai tes skrining untuk gangguan hemostasis primer, tetapi jarang digunakan sekarang

karena kesulitan dalam melakukan standardisasi.

analyzer Fungsi trombosit, PFA-100® (darah Dikumpulkan ke sitrat) merupakan instrumen yang

mensimulasikan hemostasis yang terkait platelet. Sebuah sample kecil dari antikoagulan whole blood

(0,8 ml) disedot melalui kapiler yang berdiameter sempit, melalui lubang mikroskopis yang dipotong

menjadi membran dilapisi dengan platelet agonis kolagen dan epinefrin atau kolagen dan adenosin 5'-

difosfat. Laju geser yang tinggi yang dihasilkan di bawah kondisi aliran standar dan kehadiran

rangsangan kimia mengakibatkan adhesi platelet, aktivasi dan agregasi di aperture, membangun plug

trombosit yang stabil. Waktu yang diperlukan untuk memperoleh oklusi penuh aperture dilaporkan

sebagai waktu penutupan. Waktu penutupan akan memanjang karena rendahnya tingkat VWF,

trombositopenia, penurunan hematokrit, dan oleh beberapa kelainan fungsi trombosit (misalnya

sindrom Bernard-Soulier dan Glanzmann tromboastenia). Karena masalah dari kedua sensitivitas dan

spesifisitas, penggunaan PFA-100® sebagai tes skrining rutin masih diperdebatkan. Namun, volume kecil

darah yang diperlukan untuk tes ini dibandingkan dengan volume yang jauh lebih besar diperlukan

untuk pengujian fungsi trombosit oleh aggregometry (10 ml atau lebih) adalah keuntungan tersendiri,

terutama untuk skrining anak yang sangat muda untuk gangguan fungsi trombosit VWD atau berat.

TEST UNTUK MENDETEKSI GANGGUANG HEMOSTASIS PRIMER

VWF antigen dan activity (ristocetin assay kofaktor) (darah dikumpulkan ke sitrat): tes ini mengukur

tingkat dan aktivitas VWF untuk diagnosis VWD. Evaluasi laboratorium khusus VWF untuk menentukan

subtipe VWD.

Platelet function testing (darah dikumpulkan ke sitrat): metode yang paling umum untuk menilai fungsi

trombosit adalah aggregometry transmisi ringan.

FIBRINOLISIS INHIBITORS

Kelainan inhibitor fibrinolisis (darah dikumpulkan dalam sitrat), seperti α2-AP dan PAI-1, dapat

menyebabkan gangguan perdarahan yang langka karena peningkatan fibrinolisis [9].

PENGUJIAN GENETIK

Mutasi genetik yang berkaitan dengan gangguan hemostatik inherited secara bertahap mulai

ditemukan, sehingga penemuan gangguan dapat dilakukan dengan analisis mutasi.

REFERENSI

Suchitra S. Acharya, MD.Rare Bleeding Disorders in Children: Identification and Primary Care Management. Pediatrics 2013;132;882; originally published online October 14, 2013

Carcao MD, Blanchette VS: Work-up of a bleeding child; in Lee C, Berntorp E, Hoots K (eds): Textbook of Hemophilia, ed 2. London, Blackwell, 2010, p 118.

Revel-Vilk S: Clinical and laboratory assessment of the bleeding pediatric patient. Semin Thromb Hemost 2011;37:756.

Harrison P, Mackie I, Mumford A, Briggs C, Liesner R, Winter M, Machin S: Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Br J Haematol 2011;155:30.

Blanchette VS, Breakey VR, Revel-Vilk S (eds): SickKids Handbook of Pediatric Thrombosis and Hemostasis. Basel, Karger, 2013, pp 14–22 (DOI: 10.1159/000346914)