I. Memahami dan Menjelaskan Karsinoma Hepatoseluler (HCC)I.1 Memahami dan Menjelaskan Definisi Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

- Karsinoma hepatoseluler ( hepatoceluler carcinoma = HCC) merupakan tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit. (budihusodo, unggul. 2009)

- Hepatoma (karsinoma hepatoseluler) adalah kanker yang berasal dari sel-sel hati. Hepatoma merupakan kanker hati primer yang paling sering ditemukan. Tumor ini merupakan tumor ganas primer pada hati yang berasal dari sel parenkim atau epitel saluran empedu atau metastase dari tumor jaringan lainnya.

- Karsinoma hepatoseluler atau hepatoma adalah keganasan pada hepatosit dimana stem sel dari hati berkembang menjadi massa maligna yang dipicu oleh adanya proses fibrotik maupun proses kronik dari hati (sirosis). Massa tumor ini berkembang di dalam hepar, di permukaan hepar maupun ekstrahepatik seperti pada metastase jauh.

I.2 Memahami dan Menjelaskan Epidemiologi Karsinoma Hepatoseluler (HCC)- HCC meliputi 5,6% dari seluruh kasus kanker pada manusia serta menempati peringkat kelima pada laki-laki dan kesembilan pada perempuan sebagai kanker tersering di dunia, dan urutan ketiga dari kanker sistem saluran cerna setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. - Tingkat kematian (rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga sangat tinggi, di urutan kedua setelah kanker pankreas. Secara geografis, didunia terdapat tiga kelompok wilayah tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah (kurang dari 3 kasus), menengah (tiga hingga sepuluh kasus), dan tinggi (lebih dari sepuluh kasus per 100,000 penduduk).

- Tingkat kekerapan tertinggi tercatat di Asia Timur dan Tenggara serta Afrika Tengah, sedangkan terendah di Eropa Utara, Amerika Tengah, Australia dan Selandia Baru. - Sekiar 80% kasus dari kasus HCC di dunia berada di Negara berkembang seperti Asia Timur dan Asia Tenggara srta Afrika Tengah (sub-sahara), yang diketahui sebagai wilayah dengan prevalensi tinggi hepatitis virus. - Di Amerika Serikat, usia rata-rata pada diagnosa adalah 65 tahun; 74% kasus terjadi pada pria. Distribusi ras kulit putih termasuk 48%, 15% Hispanik, Afrika Amerika 14%, dan lainnya 24% (terutama Asia).

- Insiden karsinoma hepatoseluler meningkat dengan umur, memuncak pada 70-75 tahun, namun peningkatan jumlah pasien muda telah terpengaruh, karena pergeseran demografis dari penyakit hati alkoholik terutama kepada mereka yang kelima untuk dekade keenam dari kehidupan sebagai konsekuensi hepatitis B virus dan C yang diperoleh sebelumnya dalam hidup dan dalam hubungannya dengan perilaku berisiko t inggi. Kombinasi dari hepatitis virus dan alkohol secara signifikan meningkatkan risiko sirosis dan karsinoma hepatoseluler berikutnya- HCC jarang ditemukan pada usia muda kecuali di wilayah endemic infeksi HBV serta banyak terjadi transmisi HBV perinatal. Umumnya di wilayah dengan kekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 10-20 tahun lebih muda dari pada umur pasien HCC wilayah kekerapan rendah. - Pada semua populasi, kasus HCC laki-laki jauh lebih banyak dari pada perempuan. Di wilayah dengan angka kekerapan tinggi, rasio kasus laki-laki dan perempuan 8:1.

1

I.3 Memahami dan Menjelaskan Etiologi dan Faktor Resiko Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

HCC dianggap terjadi dari interaksi sinergis multifactor dan multifasik, melalui inisiasi, akselerasi dan transformasi dan proses banyak tahapan, serta peran serta banyak onkogen dan gen terkait, mutasi multigenetik. Etiologi hepatoma belum jelas, menurut data yang ada, virus hepatitis, dan aflatoksin merupakan faktor utama penyebab HCC

1.Virus hepatitis•HBV

Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya hepatoma terbukti kuat secara epidemiologis, klinis maupun eksperimental. Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin terjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu dan akifitas protein spesifik spesifik-HBV berinteraksi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dari kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati.

•HCVInfeksi HCV berperan penting dalam patogenesis hepatoma pada pasien yang bukan pengidap HBV.  Pada kelompok pasien penyakit hati akibat transfusi darah dengan anti-HCVpositif, interval antara saat transfusi hingga terjadinya HCC dapa mencapai 29 tahun. Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melalui aktifitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati

2.AflatoksinAflatoksin Bl (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh jamur Aspergillus. Metabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan karsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang mampu berikatan dengan DNA dan RNA. Salah satu mekanisme hepatokarsinogenesisnya ialah kemampuan AFB 1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53.

3.Pencemaran air minum Algae biru hijau dalam air saluran perumahan dan air kolam dianggap sebagai salah satu karsinogen utama 

FAKTOR RESIKO

• Sirosis HatiSirosis hati (SH) merupakan faktor risiko utama hepatoma didunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus hepatoma. Otopsi pada pasien SH mendapatkan 20-8-% diantaranya telah menderita HCC. Prediktor utama hepatoma pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan  kadar alfa feto protein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya aktifitas proliferasi sel hati.

• ObesitasSeperti diketahui, obesitas merupakan faktor risiko utama untuk non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non alcoholic steato hepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC.

2

• Diabetes Melitus (DM)DM merupakan faktor risiko baik untuk penyakit hati kronikmaupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakan hati dan steato hepatitis non-alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker.

• AlkoholMeskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik, peminum berat alkohol (>50-70 g/hari dan berlangsung lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hati alkoholik. Efek hepatotoksikalkohol bersifat dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidakmeningkatkan risiko terjadinya HCC.

• Selain yang telah disebutkan di atas, bahan atau kondisi lain yang merupakan faktor resiko HCC namun lebih jarang ditemukan, antara lain: penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun,  sirosis bilier primer), penyakit hati metabolic (hemokromatosis genetic, defisiensi antitrypsin alfa-1, penyakit  Wilson),  kotrasepsi oral, senyawa kimia ( thorotrast, vinilklorida, nitrosamin, insektisida organoklorin, asam tanik), tembakau

1.4 Klasifikasi Karsinoma Hepatoseluler Stadium HCC I : Satu fokal tumor berdiameter < 3 cm hati yang terbatas hanya pada salah satu segment tetapi bukan di segment I hati II : Satu fokal tumor berdiameter > 3 cm. Tumor terbatas pada segment I atau multi-fokal tumor terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati. III : Tumor pada segment I meluas ke lobus kiri (segment IV) atau ke lobus kanan segment V dan VIII atau tumor dengan invasi peripheral ke sistem pembuluh darah (vascular) atau pembuluh empedu (biliary duct) tetapi hanya terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati. IV : Multi-fokal atau difus tumor yang mengenai lobus kanan dan lobus kiri hati. - atau tumor dengan invasi ke dalam pembuluh darah hati (intra hepaticvaskuler) ataupun pembuluh empedu (biliary duct). - atau tumor dengan invasi ke pembuluh darah di luar hati (extra hepatic vessel) seperti pembuluh darah vena limpa (vena lienalis). - atau vena cava inferior-atau adanya metastase keluar dari hati (extra hepatic metastase).

III : Tumor pada segment I meluas ke lobus kiri (segment IV) atau ke lobus kanan segment V dan VIII atau tumor dengan invasi peripheral ke sistem pembuluh darah (vascular) atau pembuluh empedu (biliary duct) tetapi hanya terbatas pada lobus kanan atau lobus kiri hati. IV : Multi-fokal atau difus tumor yang mengenai lobus kanan dan lobus kiri hati. - atau tumor dengan invasi ke dalam pembuluh darah hati (intra hepaticvaskuler) ataupun pembuluh empedu (biliary duct). - atau tumor dengan invasi ke pembuluh darah di luar hati (extra hepatic vessel) seperti pembuluh darah vena limpa (vena lienalis). - atau vena cava inferior-atau adanya metastase keluar dari hati (extra hepatic metastase).

Menurut WHO secara histologik HCC dapat diklasifikasikan berdasarkan organisasi struktural sel tumor sebagai berikut: 1). Trabekuli (sinusoidal) : yang paling sering 2). Pseudoglandular (asiner) 3). Kompak (padat), 4). Serous+ 5.) Fibrolamellar : ditemukan pada dewasa muda,tidak ada hub dengan sirosis hati

3

Karsinoma Hepatoseluler merupakan 80% dari semua karsinoma hati primerGambaran Makrokopis dibagi jadi 3 macam :1.)Masif Unifokal : banyak didapat juga.berupa tumor yang mungkin berukuran besar

menempati salah satu lobus.Jenis ini kadang menyebabkan pendarahan spotan karena pecahnya simpai tumor sehingga menimbulkan pendarahan dalam rongga perut.

2.)Nodular Multifokal : jenis paling sering didapat.Bentuk ini menunjukan gambaran dungkul yang tersebar dhati,bewarna keruh kekuningan, dan biasanya terdapat 1 nodul yang lebih besar dari yang lain

3.)Difus dengan pertumbuhan infiltratif : Jarang didapat,sukar dibedakan dengan gambaran sirosis makronoduler

I.5 Memahami dan Menjelaskan Patogenesis dan Patofisiologi Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

- Inflamasi, nekrosis, fibrosis, dan regenerasi dari sel hati yang terus berlanjut merupakan proses khas dari sirosis hepatis yang juga merupakan proses dari pembentukan hepatoma walaupun pada pasien-pasien dengan hepatoma, kelainan sirosis tidak selalu ada. - Virus hepatitis, dikarenakan protein tersebut merupakan suatu RNA. RNA akan berkembang dan mereplikasi diri di sitoplasma dari sel hati dan menyebabkan suatu perkembangan dari keganasan yang nantinya akan menghambat apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel hati. - Sel-sel meregenerasi sel-sel hati yang rusak menjadi nodul-nodul yang ganas sebagai respons dari adanya penyakit yang kronik yang disebabkan oleh infeksi virus nodul sehingga mulai terbentuk karsinoma hepatoseluler.

4

5

I.6 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis Karsinoma Hepatoseluler (HCC) Hepatoma fase subklinis

Yang dimaksud hepatoma fase subklinis atau stadium dini adalah pasien yang tanpa gejala dan tanda fisik hepatoma yang jelas, biasanya ditemukan melalui pemeriksaan AFP dan teknik pencitraan. Caranya adalah dengan gabungan pemeriksaan AFP dan pencitraan, teknik pencitraan terutama dengan USG lebih dahulu, bila perlu dapat digunakan CT atau MRI. Yang dimaksud kelompok risiko tinggi hepatoma umumnya adalah  masyarakat di daerah insiden tinggi hepatoma; pasien dengan riwayat hepatitis atau HBsAg positif; pasien dengan riwayat keluarga hepatoma; pasien pasca reseksi hepatomaprimer

Hepatoma fase klinisHepatoma fase klinis tergolong hepatoma stadium sedang, lanjut, manifestasi utama yang sering ditemukan adalah:(1) Nyeri abdomen kanan atas : hepatoma stadium sedang dan lanjut sering

datang berobat karena kembung dan tak nyaman atau nyeri samar di abdomen kanan atas. Nyeri umumnya bersifat tumpul ( dullache) atau menusuk intermiten atau kontinu, sebagian merasa area hati terbebat kencang, disebabkan tumor tumbuh dengan cepat hingga menambah regangan pada kapsul hati. Jika nyeri abdomen bertambah hebat atau timbul akut abdomen harus pikirkan ruptur hepatoma.

(2) Massa abdomen atas : hepatoma lobus kanan dapat menyebabkan batas atas hati bergeser ke atas, pemeriksaan fisik menemukan hepatomegali di bawah arkus kostae berbenjol benjol; hepatoma segmen inferior lobus kanan sering dapat langsung teraba massa di bawah arkus kostae kanan; hepatoma lobus kiri tampil sebagai massa di bawah prosesus xifoideus atau massa di bawah arkus kostae kiri.

(3) Perut kembung : timbul karena massa tumor sangat besar, asites dan gangguan fungsi hati

(4) Anoreksia : timbul karena fungsi hati terganggu, tumor mendesak saluran gastrointestinal, perut tidak bisa menerima makanan dalam jumlah banyak karena terasa begah.

(5) Letih, mengurus : dapat disebabkan metabolit dari tumor ganas dan berkurangnya masukan makanan dll, yang parah dapat sampai kakeksia.

(6) Demam : timbul karena nekrosis tumor, disertai infeksi danmetabolit tumor, jika tanpa bukti infeksi disebut demam kanker,umumnya tidak disertai menggigil.

(7) Icterus : tampil sebagai kuningnya sclera dan kulit, umumnya karena gangguan fungsi hati, biasanya sudah stadium lanjut, juga dapat karena sumbat kanker di saluran empedu atau tumor mendesak saluran empedu hingga timbul ikterus obstruktif.

(8) Asites : juga merupakan tanda stadium lanjut. Secara klinis ditemukan perut membuncit dan pekak bergeser, sering disertai udem kedua tungkai.

(9) Lainnya : selain itu terdapat kecenderungan perdarahan, diare, nyeri bahu belakang kanan, udem kedua tungkai bawah, kulit gatal dan lainnya, juga manifestasi sirosis hati seperti splenomegali, palmar eritema, lingua hepatik, spidernevi, venodilatasi dinding abdomen dll. Pada stadium akhir hepatoma sering timbul metastasis paru,tulang dan banyak organ lain

6

SISTEM STAGING Dalam staging klinis HCC terdapat pemilahan pasien atas kelompok-kelompok yang prognosisnya berbeda, berdasarkan : parameter klinis, biokimiawi dan radiologis pilihan yang tersedia. Sistem staging yang ideal seharusnya juga mencantumkan penilaian ekstensi tumor, derajat gangguan fungsi hati, keadaan umum pasien serta keefektifan terapi.  

Beberapa sistem yang dapat dipakai untuk staging HCC adalah: Tumor-Node-Metastases (TNM) Staging System Okuda Staging System Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Scoring System Chinese University Prognostic Index (CUPI) Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System

7

8

I.7 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis Banding Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

Dengan kemajuan teknologi yang semakin canggih dan maju pesat, maka berkembang pula cara-cara diagnosis dan terapi yang lebih menjanjikan dewasa ini. Kanker hati selular yang kecil pun sudah bisa dideteksi lebih awal terutamanya dengan pendekatan radiologi yang akurasinya 70-95%1,4,8 dan pendekatan laboratorium alphafetoprotein yang akurasinya 60-70%. (Tariq Parvez, et.al. 2004)

♥ Kriteria diagnosa Kanker Hati Selular (Hepatocellular Carcinoma/HCC) menurut PPHI (Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia), didapatkan bila ada dua atau lebih dari lima kriteria atau hanya satu yaitu kriteria empat atau lima. yaitu: - Hati membesar berbenjol-benjol dengan/tanpa disertai bising arteri. - AFP (Alphafetoprotein) yang meningkat lebih dari 500 mg per ml. - Ultrasonography (USG), Nuclear Medicine, Computed Tomography Scann (CT

Scann), Magnetic Resonance Imaging (MRI), Angiography, ataupun Positron Emission Tomography (PET) yang menunjukkan adanya HCC.

- Peritoneoscopy dan biopsi menunjukkan adanya HCC. - Hasil biopsi atau aspirasi biopsi jarum halus menunjukkan HCC.

♥ Kriteria Diagnostik HCC Menurut Barcelona EASL:- Kriteria sito-histologis- Kriteria non-invasif (khususnya untuk pasien sirosis hati):- Kriteria radiologis: koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT-spiral/MRI/angiografi)

Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial- Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP serum:

- Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial- kadar AFP serum ≥ 400 ng/mL.

- Untuk tumor dengan lebih dari 2 cm, adanya penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul (dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum ≥ 400 ng/mL adalah diagnostik.- Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada kontraindikasi (untuk lesi berdiamter > 2cm) dan diagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan terapi. Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit menegakkan diagnosis secara non- invasif karena beresiko tinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum matangnya vaskularisasi arterial pada nodul. - Bila dengan cara imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif, sebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging serial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan. (Budhihusodo U, 2009)-Diagnosis dilakukan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang.

Anamnesis- Sebagian besar penderita yang datang berobat sudah dalam fase lanjut dengan keluhan nyeri perut kanan atas. Sifat nyeri ialah nyeri tumpul,terus-menerus, kadang-kadang terasa hebat apabila bergerak. - Di samping keluhan nyeri perut ada pula keluhan seperti benjolan di perut kanan atas tanpa atau dengan nyeri, perut membuncit karena adanya asites. - Dan keluhan yang paling umum yaitu merasa badan semakin lemah, anoreksia, perasaan lekas kenyang.

9

Pemeriksaan fisik - Bila pada palpasi abdomen teraba hati membesar, keras yang berbenjol-benjol, tepi tumpul lebih diperkuat, kadang disertai nyeri tekan. Palpasi menunjukkan adanya gesekan permukaan peritoneum viserale yang kasar akibat rangsangan dari infiltrat tumor ke permukaan hepar dengan dinding perut. - Pada auskultasi di atas benjolan kadang ditemukan suatu suara bising aliran darah karena hipervaskularisasi tumor. Gejala ini menunjukkan fase lanjut karsinoma hepatoseluler. maka dapat diduga sebagai kanker hati (PE Panjaitan, 2010)

Pemeriksaan Laboratorium

1.)Uji Faal Hati, Fungsi hati,sistem antigen antibodi hepatitis B dan Penanda Tumor- Karsinoma hati dapat menyebabkan terjadinya obstruksi saluran empedu atau merusak sel-sel hati oleh karena penekanan massa tumor atau karena invasi sel tumor hingga terjadi gangguan hati yang tampak pada kelainan SGOT, SGPT, alkali fosfatase, laktat dehidrogenase. - Gangguan faal hati ini tidak spesifik sebagai petanda tumor.

- Karena lebih dari 90% hepatoma disertai sirosis hati, hepatitis dan latar belakang penyakit hati lain, maka jika ditemukan kelainan fungsi hati, petanda hepatitis B atau hepatitis C positif, artinya terdapat dasar penyakit hati untuk hepatoma, itu dapat

membantu dalam diagnosis.

2. Alfa-fetoprotein (AFP) - AFP adalah sejenis glikoprotein/ protein serum normal, disintesis oleh hepatosit dan sakus vitelinus, , sel yolk-sac, dan sedikit sekali oleh saluran GIT fetal, terdapat dalam serum darah janin. - Ketika hepatosit berubah ganas, AFP kembali muncul. AFP memiliki spesifisitas tinggi dalam diagnosis karsinoma hepatoselular.

- Kadar AFP meningkat pada 60% sampai 70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari 400 ng/mL adalah diagnostik atau sangat sugestif untuk HCC. Nilai normal dapat ditemukan juga pada HCC stadium lanjut. Hasil positif-palsu dapat juga ditemukan pada hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan.

- Jika AFP > 500 ng/L bertahan 1 bulan atau > 200 ng/L bertahan 2 bulan, tanpa bukti penyakit hati aktif, dapat disingkirkan kehamilan dan kanker embrional kelenjar reproduksi, maka dapat dibuat diagnosis hepatoma, diagnosis ini dapat lebih awal 6-12 bulan dari timbulnya gejala hepatoma. - AFP sering dapat dipakai untuk menilai hasil terapi. Pasca reseksi hepatoma, kadar AFP darah terus menurun dengan waktu paruh 3-9,5 hari, umumnya pasca operasi dalam 2 bulan kadarnya turun hingga normal, jika belum dapat turun hingga normal, atau setelah turun lalu naik lagi, maka pertanda terjadi residif atau rekurensi tumor.

- Sensitivitas Alphafetoprotein (AFP) untuk mendiagnosa HCC 60%-70%, artinya hanya pada 60%-70% saja dari penderita kanker hati ini menunjukkan peninggian nilai AFP, sedangkan pada 30%-40% penderita nilai AFP nya normal. - Spesifitas AFP hanya berkisar 60% artinya bila ada pasien yang diperiksa darahnya dijumpai AFP yang tinggi, belum bisa dipastikan hanya mempunyai kanker hati ini sebab AFP juga dapat meninggi pada keadaan bukan kanker hati seperti pada sirrhosis hati dan hepatitis kronik, kanker testis, dan terratoma.

10

3. Petanda tumor lainnya - Zat petanda hepatoma sangat banyak, tapi semuanya tidak spesifik untuk diagnosis sifat hepatoma primer. - Penggunaan gabungan untuk diagnosis kasus dengan AFP negatif memiliki nilai rujukan tertemu, yang relatif umum digunakan adalah: des-gama karboksi protrombin (DCP), alfa-L-fukosidase (AFU), gama-glutamil transpeptidase (GGT-II), CA19-9, antitripsin, feritin, CEA. ▪ des-gamma carboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnya meningkat pada hingga 91% dari poasian HCC, namun juga dapat meningkat pada devisiensi vitamin K, hepatitis kronik aktif atau metastasis karsinoma. ▪ seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), alfa-L-fucosidase serum, dll., tetapi tidak ada yang memiliki agregat sensitivitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3 dan PIVKA-2. (Soresi M., et al. 2003; Budhihusodo U, 2009)

Pemeriksaan Penunjang

1. Biopsi aspirasi dengan jarum halus (fine needle aspiration biopsy)- Terutama ditujukan untuk menilai apakah suatu lesi yang ditemukan pada pemeriksaan radiologi imaging dan laboratorium AFP itu benar pasti suatu hepatoma. - Tindakan biopsi aspirasi yang dilakukan oleh ahli patologi anatomi ini hendaknya dipandu oleh seorang ahli radiologi dengan menggunakan peralatan ultrasonografi atau CT scann fluoroscopy sehingga hasil yang diperoleh akurat. - Cara melakukan biopsi dengan dituntun oleh USG ataupun CT scann mudah, aman, dan dapat ditolerir oleh pasien dan tumor yang akan dibiopsi dapat terlihat jelas pada layar televisi berikut dengan jarum biopsi yang berjalan persis menuju tumor, sehingga jelaslah hasil yang diperoleh mempunyai nilai diagnostik dan akurasi yang tinggi karena benar jaringan tumor ini yang diambil oleh jarum biopsi itu dan bukanlah jaringan sehat di sekitar tumor.

2. Gambaran Radiologi- Pesatnya kemajuan teknologi dan komputer membawa serta juga kemajuan dalam bidang radiologi baik peralatannya maupun teknologinya dan memaksa dokter spesialis radiologi untuk mengikuti training dan workshop baik di dalam ataupun di luar negeri sehingga dengan demikian menghantarkan radiologi berada di barisan depan dalam penanggulangan penyakit kanker hati ini dan membuktikan pula dirinya berperan sangat penting untuk mendeteksi kanker hati. - Kanker hepato selular ini bisa dijumpai di dalam hati berupa benjolan berbentuk kebulatan (nodule) satu buah, dua buah atau lebih atau bisa sangat banyak dan diffuse (merata) pada seluruh hati atau berkelompok di dalam hati kanan atau kiri membentuk benjolan besar yang bisa berkapsul. (Rasyid A. 2006)

a.)Ultrasonography (USG)- USG merupakan metode paling sering digunakan dalam diagnosis hepatoma. Kegunaan dari USG adalah memastikan ada tidaknya lesi penempat ruang dalam hati; dapat dilakukan penapisan gabungan dengan USG dan AFP sebagai metode diagnosis penapisan awal untuk hepatoma; mengindikasikan sifat lesi penempat ruang,

11

- membedakan lesi berisi cairan dari yang padat; - membantu memahami hubungan kanker dengan pembuluh darah penting dalam hati, - berguna d;m mengarahkan prosedur operasi; - membantu memahami penyebaran dan infiltrasi hepatoma dalam hati dan jaringan organ sekitarnya, - memperlihatkan ada tidaknya trombus tumor dalam percabangan vena porta intrahepatik;

- Dengan USG hitam putih (grey scale) yang sederhana (conventional) hati yang normal tampak warna ke-abuan dan texture merata (homogen). - Bila ada kanker langsung dapat terlihat jelas berupa benjolan (nodule) berwarna kehitaman, atau berwarna kehitaman campur keputihan dan jumlahnya bervariasi pada tiap pasien bisa satu, dua atau lebih atau banyak sekali dan merata pada seluruh hati, ataukah satu nodule yang besar dan berkapsul atau tidak berkapsul. - Sayangnya USG conventional hanya dapat memperlihatkan benjolan kanker hati diameter 2 cm – 3 cm saja. - Tapi bila USG conventional ini dilengkapi dengan perangkat lunak harmonik system bisa mendeteksi benjolan kanker diameter 1 cm – 2 cm, namun nilai akurasi ketepatan diagnosanya hanya 60%. Rendahnya nilai akurasi ini disebabkan walaupun USG conventional ini dapat mendeteksi adanya benjolan kanker namun tak dapat melihat adanya pembuluh darah baru (neo-vascular).

- Perkembangan yang cepat dari gray-scale ultrasonografi menjadikan gambaran parenkim hati lebih jelas. Keuntungan hal ini menyebabkan kualitas struktur eko j aringan hati lebih mudah dipelajari sehingga identifikasi lesi-lesi lebih jelas, baik merupakan lesi lokal maupun kelainan parenkim difus. (Rasad S., 2005)

- Pada hepatoma/karsinoma hepatoselular sering diketemukan adanya hepar yang membesar, permukaan yang bergelombang dan lesi-lesi fokal intrahepatik dengan struktur eko yang berbeda dengan parenkim hati normal. - Tampilan USG yang khas untuk HCC kecil adalah gambaran mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (ber-'halo'), bayangan lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta penyangatan eko posterior. Berbeda dengan tumor metastasis, - HCC dengan diameter kurang dari 2 cm mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas.

12

Gambaran USG HCC; tampak nodul gema bulat dengan densitas gema rendah.

- Neo-vascular merupakan ciri khas kanker yaitu pembuluh darah yang terbentuk sejalan dengan pertumbuhan kanker yang gunanya untuk menghantarkan makanan dan oksigen ke kanker itu. Semakin banyak neo-vascular ini semakin ganas kankernya. - Walaupun USG color yang sudah dapat memberikan warna dan mampu memperlihatkan pembuluh darah di sekeliling nodule tetapi belum dapat memastikan keberadaan neovascular sehingga dengan demikian akurasi diagnostik hanya sedikit bertambah menjadi berkisar 60% – 70%. - Dengan pesatnya perkembangan teknologi, kini sudah ada alat USG yang lebih canggih dan lebih lengkap lagi yaitu Color Doppler Flow Imaging (CDFI) yaitu USG yang selain mampu melihat pembuluh darah di sekitar kanker juga mampu pula memperlihatkan kecepatan dan arah aliran darah di dalam pembuluh darah itu, sehingga dapat ditentukan resistensi index dan pulsatily index yang dengan demikian sudah dapat memastikan apakah pembuluh darah yang mengelilingi nodule itu adalah benar neo-vascularisasi dan berapa banyak adanya. - Dengan dapat dipastikan keberadaan neo-vascularisasi ini maka akurasi diagnosa kanker meningkat jadi 80%. - Neo-vascularisasi yang baru terbentuk yang memang ada tapi belum terlihat dengan teknik CDFI ini masih bisa dilihat dengan cara diberikan suntikan zat kontras pada penderita sewaktu dilakukan pemeriksaan CDFI USG, zat kontras itu mampu menembus masuk ke dalam neo-vascularisasi yang menyusup di dalam nodule. Dengan demikian akurasi diagnosa meningkat menjadi 90% dan lebih-lebih lagi dapat mendeteksi kanker berukuran lebih kecil dari 1 cm.

- Dengan Color Doppler Flow Imaging(CDFI) USG ini juga memungkinkan kita melihat apakah ada portal vein tumor thrombosis yaitu sel-sel kanker (tumor thrombus) yang lepas dan masuk ke dalam vena Porta. - Penting sekali memastikan keberadaan tumor thrombus di dalam vena porta ini karena thrombus ini dapat menyumbat aliran darah. - Pada keadaan normal semua makanan yang telah dicernakan oleh usus akan dihantarkan ke hati oleh vena porta ini. - Bila vena ini tersumbat oleh tumor thrombus maka hati tidak menerima nutrisi lagi dengan kata lain hati tak dapat makanan lagi sehingga sel-sel hati akan mati (necrosis) secara perlahan tetapi pasti dan ini sangat membahayakan penderita karena dapat terjadi gagal hati (liver failure). - Tumor thrombus ini bisa ukurannya besar sehingga menutup seluruh lumen vena porta, bisa kecil, dan hanya menutup sebahagian lumen saja sehingga masih bisa ada aliran darah di dalam vena porta ini. - Dari hasil USG ini sudah bisa diarahkan dengan tepat tindakan pengobatan apa yang paling sesuai dan bermanfaat untuk penderita apakah akan dilakukan operasi membuang sebahagian hati (reseksi hepatektomi partial) atau tidak, apakah bisa di- embolisasi atau tidak ataukah hanya dilakukan infuse kemoterapi intra-arterial saja. - Tapi bila sudah jelas terdapat tumor thrombus di dalam vena porta dan sudah pula menyumbat vena ini, maka tindakan operatif dan embolisasi sudah hampir tidak berarti lagi dan satusatunya cara untuk menyelamatkan penderita adalah dengan cara transplantasi hati (liver transplantation).

13

Color Doppler Flow Imaging USG

b.)CT Scan- Di samping USG diperlukan CT scann sebagai pelengkap yang dapat menilai seluruh segmen hati dalam satu potongan gambar yang dengan USG gambar hati itu hanya bisa dibuat sebagian-sebagian saja. - CT scann yang saat ini teknologinya berkembang pesat telah pula menunjukkan akurasi yang tinggi apalagi dengan menggunakan teknik hellical CT scann, multislice yang sanggup membuat irisan-irisan yang sangat halus sehingga kanker yang paling kecil pun tidak terlewatkan. - CT telah menjadi parameter pemeriksaan rutin terpenting untuk diagnosis lokasi dan sifat karsinoma hepatoseluler. CT dapat membantu memperjelas diagnosis, menunjukkan lokasi tepat, jumlah dan ukuran tumor dalam hati hubungannya dengan pembuluh darah, dalam penentuan modalitas terapi sangatlah penting. - Terhadap lesi mikro dalam hati yang sulit ditentukan CT rutin dapat dilakukan CT dipadukan dengan angiongrafi (CTA), atau ke dalam arteri hepatika disuntikkan lipiodol, sesudah 1-3 minggu dilakukan lagi pemeriksaan CT, pada waktu ini CT lipiodol dapat menemukan hepatoma sekecil 0,5 cm. - CT scan sudah dapat membuat gambar karsinoma dalam 3 dimensi dan 4 dimensi dengan sangat jelas serta memperlihatkan hubungan karsinoma ini dengan jaringan tubuh sekitarnya.

- CT angiography menggunakan zat contrast yaitu zat yang diperlukan untuk melihat pembuluh darah. Tanpa zat ini pembuluh darah tak dapat dilihat.

c.)MRI (Magnetic Resonance Imaging)- MRI merupakan teknik pemeriksaan non-radiasi, Bila CT scann mengunakan sinar X maka MRI ini menggunakan gelombang magnet tanpa adanya Sinar X,tidak memakai zat kontras berisi iodium, dapat secara jelas menunjukkan struktur pembuluh darah dan saluran empedu dalam hati, juga memperlihatkan struktur internal jaringan hati dan hepatoma, sangat membantu dalam menilai efektivitas terapi.

14

Color doppler US, menunjukkan aliran darah ke tumor di postero-anterior segmen dari lobus kanan.

Color doppler US pada HCC, tampak aliran darah ke tumor di antero-inferior segmen pada lobus kanan.

CT-scan dengan kontras memperlihatkan masa HCC

Stadium Lanjut: Multinoduler

- Dengan zat kontras spesifik hepatosit dapat menemukan hepatoma kecil kurang dari 1cm dengan angka keberhasilan 55%. - Pemeriksaan dengan MRI ini langsung dipilih sebagai alternatif bila ada gambaran CT scan yang meragukan atau pada pasien yang mempunyai kontraindikasi pemberian zat. CT angiography menggunakan zat contrast yaitu zat yang diperlukan untuk melihat pembuluh darah. Tanpa zat ini pembuluh darah tak dapat dilihat. - Pemeriksaan dengan MRI ini langsung dipilih sebagai alternatif bila ada gambaran CT scann yang meragukan atau pada penderita yang ada risiko bahaya radiasi sinar X dan pada penderita yang ada kontraindikasi (risiko bahaya) pemberian zat contrast sehingga pemeriksaan CT angiography tak memungkinkan padahal diperlukan gambar peta pembuluh darah. - MRI yang dilengkapi dengan perangkat lunak Magnetic Resonance Angiography (MRA) sudah pula mampu menampilkan dan membuat peta pembuluh darah kanker hati ini. Sayangnya ongkos pemeriksaan dengan MRI dan MRA ini mahal, sehingga selalu CT scan yang merupakan pilihan pertama

d) Angiografy- Dicadangkan hanya untuk penderita kanker hati-nya yang dari hasil pemeriksaan USG dan CT scann diperkirakan masih ada tindakan terapi bedah atau non-bedah masih yang mungkin dilakukan untuk menyelamatkan penderita. - Pada setiap pasien yang akan menjalani operasi reseksi hati harus dilakukan pemeriksaan angiografi. - Dengan angiografi ini dapat dilihat berapa luas kanker yang sebenarnya. Kanker yang kita lihat dengan USG yang diperkirakan kecil sesuai dengan ukuran pada USG bisa saja ukuran sebenarnya dua atau tiga kali lebih besar. Angigrafi bisa memperlihatkan ukuran kanker yang sebenarnya. - Lebih lengkap lagi bila dilakukan CT angiography yang dapat memperjelas batas antara kanker dan jaringan sehat di sekitarnya sehingga ahli bedah sewaktu melakukan operasi membuang kanker hati itu tahu menentukan di mana harus dibuat batas sayatannya. (Rasad S., 2005)

e.)PET (Positron Emission Tomography)- Salah satu teknologi terkini peralatan kedokteran radiologi adalah Positron Emission Tomography (PET) yang merupakan alat pendiagnosis kanker menggunakan glukosa radioaktif yang dikenal sebagai flourine18 atau Fluorodeoxyglucose (FGD) yang mampu mendiagnosa kanker dengan cepat dan dalam stadium dini. - Caranya, pasien disuntik dengan glukosa radioaktif untuk mendiagnosis sel-sel kanker di dalam tubuh. Cairan glukosa ini akan bermetabolisme di dalam tubuh dan

15

memunculkan respons terhadap sel-sel yang terkena kanker. - PET dapat menetapkan tingkat atau stadium kanker hati sehingga tindakan lanjut penanganan kanker ini serta pengobatannya menjadi lebih mudah. - Di samping itu juga dapat melihat metastase (penyebaran). Pasien diinjeksikan FGD, kemudian bisa dimonitor radioaktinya.

Tampak FGD mengelilingi tumor, kemudian divalidasi dengan US Color Dopler dan histologi. Diambil jaringan hatinya dan ditemukan bagian yang nekrosis

3. Pemeriksaan Lainnya Pungsi hati mengambil jaringan tumor untuk pemeriksaan patologi, biopsi kelenjar limfe supraklavikular, biopsi nodul sub-kutis, mencari sel ganas dalam asites, perito-neoskopi dll. juga mempunyai nilai tertentu pada diagnosis hepatoma primer.

♥ Standar diagnosis Pada tahun 2001 Komite Khusus Hepatoma Asosiasi Antitumor telah menetapkan standar diagnosis dan klasifikasi stadium klinis hepatoma primer.

1. Standar diagnosis klinis hepatoma primer. (1) AFP > 400 ug/L, dapat menyingkirkan kehamilan, tumor embrional sistem reproduksi, penyakit hati aktif, hepatoma metastatik, selain itu teraba hati membesar, keras dan

16

bermassa nodular besar atau pemeriksaan pencitraan menunjukkan lesi penempat ruang karakteristik hepatoma.

(2) AFP < 400 ug/L, dapat menyingkirkan kehamilan, tumor embrional sistem reproduksi, penyakit hati aktif, hepatoma metastatik,

selain itu terdapat dua jenis pemeriksaan pencitraan menunjukkan lesi penempat ruang karakteristik hepatoma atau terdapat dua petanda hepatoma (DCP, GGT-II, AFU, CA19-9) positif serta satu pemeriksaan pencitraan menunjukkan lesi penempat ruang karakteristik hepatoma. (3) Menunjukkan manifestasi klinis hepatoma dan terdapat kepastian lesi metastatik ekstrahepatik (termasuk asites hemoragis makroskopik atau di dalamnya ditemukan sel ganas) serta dapat menyingkirkan hepatoma metastatik.

2. Standar klasifikasi stadium klinis hepatoma primer la : tumor tunggal berdiameter < 3 cm, tanpa emboli rumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh; Child A. Ib : tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter gabungan <5cm, di separuh hati, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh; Child A. Ha : tumor tunggal atau dua tumor dengan diameter gabungan < 10 cm, di separuh hati, atau dua tumor dengan diameter gabungan <5 cm, di kedua belahan hati kiri dan kanan, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh; Child A. lib : tumor tunggal atau multipel dengan diameter gabungan > 10 cm, di separuh hati, atau tumor multipel dengan diameter gabungan >5 cm, di kedua belahan hati kiri dan kanan, tanpa emboli tumor, tanpa metastasis kelenjar limfe peritoneal ataupun jauh; Child A. Terdapat emboli tumor di percabangan vena portal, vena hepatic atau saluran empedu dan/atau Child B. Ilia : tidak peduli kondisi tumor, terdapat emboli tumor di pembuluh utama vena porta atau vena kava inferior, metastasis kelenjar limfe peritoneal atau jauh, salah satu daripadanya; Child A atau B. Illb : tidak peduli kondisi tumor, tidak peduli emboli tumor, metastasis; Child C.

1.8 M.M Diagnosis Banding Karsinoma Hepatoseluler 1. Diagnosis banding hepatoma dengan AFP (+)

- Hepatoma dengan AFP positif harus dibedakan dari kehamilan, tumor embrional kelenjar reproduktif, metastasis hati dari kanker saluran digestif dan hepatitis serta sirosis hati dengan peninggian AFP. - Pada hepatitis, sirosis hati, jika disertai peninggian AFP agak sulit dibedakan dari hepatoma, harus dilakukan pemeriksaan pencitraan hati secara cermat, dilihat apakah terdapat lesi penempat ruang dalam hati, selain secara berkala harus diperiksa fungsi hati dan AFP, memonitor perubahan ALT dan AFP.

2. Diagnosis banding hepatoma dengan AFP (-) - Hemangioma hati paling sulit dibedakan dari HCC dengan AFP negatif, hemangioma umumnya pada wanita, riwayat penyakit yang panjang, progresi lambat, bisa tanpa latar belakang hepatitis dan sirosis hati, zat petanda hepatitis negatif, MRI dapat membantu diagnosis. - Pada tumor metastasis hati, sering terdapat riwayat kanker primer, zat petanda hepatitis umumnya negatif pencitraan tampak lesi multipel tersebar dengan ukuran bervariasi. –- Adenoma hati, umumnya pada wanita, sering dengan riwayat minum pil KB bertahun-

17

Diagnosa HCC

Kandidat reseksiReseksiTidak ada sirosisChild’s ALesi tunggalTidak ada metastase

Tidak bisa dioperasiEvaluasi medikFaktor komorbid4 lesiInvasi pembuluh darah luasMetastasis dan penyebaran ke nodus limfatik

Donor hidupTransplantasiDonor yang cocokKriteria UNOS

UNOS list (cadaver)

OLTX

PEI/RFALesi tunggal<5cmChild’s A/B

TACE/90 Yttrium/new agentsmultifokal>5cmChild’s A/B

Terapi paliatif/terapi hormonalChild’s CBilirubin <1.5metastase

tahun, tanpa latar belakang hepatitis, sirosis hati, petanda hepatitis negatif. Hiperplasia nodular fokal, pseudotumor inflamatorik sering cukup sulit dibedakan dari HCC.

I.8 Memahami dan Menjelaskan Tatalaksana Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

♥ Algoritma terapi karsinoma hepatoseluler

Yes no

18

Kandidat transplantasi

Evaluasi transplantasi

1 lesi <5cm

3 lesi seluruhnya <3cm

Child’s A/B/C

Tidak ada invasi pembuluh darah yang luas

Terapi HCC- Kebanyakan pasien HCC memiliki dua penyakit hati, sirosis dan HCC, dimana masing-masing dari penyakit tersebut merupakan penyebab kematian. - Sirosis merupakan faktor pemberat untuk operasi reseksi, terapi ablatif, dan kemoterapi. - Manifestasi klinik dari HCC sangat kompleks. Perjalanan penyakit dari HCC sayang variatif. Pasien dengan tumor tingkat lanjut (invasi vaskular, gejala-gejala, penyebaran ekstra hepatik) memiliki nilai tengah kelangsungan sekitar 4 bulan dengan atau tanpa pengobatan. - Kelangsungan hidup tidak selalu menjadi ukuran dari efektifitas terapi karena efek yang berlawanan dengan kelangsungan hidup pasien dengan penyakit liver tersebut. Tim praktisioner multidisiplin, termasuk hepatologis, radiologis, bedah onkologi, bedah transplantasi, dan onkologis, merupakan komponen dalam menangani pasien HCC secara komprehensif.

19

1.Terapi Bedah

a. Metode hepatektomi - Hepatektomi merupakan cara terapi dengan hasil terbaik dewasa ini. Survival 5 tahun pasca operasi sekitar 30-40%, pada mikrokarsinoma hati (< 5 cm) dapat mencapai 50-60%. ▪ Hepatektomi beraturan : sebelum insisi hati dilakukan diseksi, memutus aliran darah ke lobus

hati (segmen, subsegmen) terkait, kemudian menurut lingkup anatomis lobus hati (segmen, subsegmen) tersebut dilakukan reseksi jaringan hati.

▪ Hepatektomi tak beraturan : tidak perlu mengikuti secara ketat distribusi anatomis pembuluh dalam hati, tapi hanya perlu berjarak 2-3cm dari tepi tumor,

mereseksi jaringan hati dan percabangan pembuluh darah dan saluran empedu yang menuju lesi, lingkup reseksi hanya mencakup tumor dan jaringan hati sekitarnya.

- Keberhasilan dari hepatektomi adalah mengontrol perdarahan. Pada waktu reseksi hati, metode mengurangi perdarahan meliputi obstruksi aliran darah porta pertama hati, koagulasi gelombang mikro potongan hati, klem hati, obstruksi temporer satu sisi cabang vena porta dan cabang arteri hepatika, dll. - Pada kasus dengan sirosis hati, obstruksi porta hati setiap kali tidak boleh lebih dari 10-15 menit, bila perlu dapat diobstruksi berulang kali. - Komplikasi utama pasca hepatektomi adalah: Gagal fungsi hati; timbul beberapa hari hingga beberapa minggu pasca operasi, sering kali berkaitan dengan pasien dengan penyakit hati aktif kronis, sirosis sedang atau lebih, volume hepatektomi terlalu besar, perdarahan selama operasi berlebih, waktu obstruksi porta hati terlalu lama dan obat-obatan perioperatif (termasuk obat anestetik) bersifat hepatotoksik. - Perdarahan pasca operasi, kebanyakan karena hemostasis selama operasi kurang tuntas, sutura ligasi vascular terlepas, gangguan koagulasi, nekrosis permukaan irisan hati. Dapat juga terjadi infeksi subdiafragma, karena pasca operasi terjadi akumulasi darah dan cairan di bawah diafragma, maka timbul abses subfrenik; fistel cairan empedu: perdarahan saluran cerna atas. - Pada hepatektomi 2 fase: pasien hepatoma setelah dilakukan eksplorasi bedah ternyata tumor tidak dapat direseksi. Sesudah diberikan terapi gabungan. tumor mengecil, dilakukan laparotomi lagi dan dapat dilakukan reseksi. - Jenis Hepatektomi : ▫ Hepatektomi parsial: adalah jenis operasi dimana hanya sebagian dari hati, dimana tumor itu berada, akan diangkat. Ada tiga jenis hepatektomi parsial: (1) reseksi baji, dimana jaringan berbentuk segitiga diangkat,

(2) reseksi lobus, di mana hanya lobus hati yang diangkat, dan (3) reseksi parsial, di mana sebagian besar hati akan diangkat. 

▫ Hepatektomi total: operasi yang kompleks di mana seluruh hati/liver akan diangkat. Prosedur ini diikuti dengan transplantasi hati karena tubuh tidak dapat hidup tanpa hati- Resiko dari hepatotektomi total sangat tinggi (angka kematian 5-10%) karena penyakit liver yang mendasari dan potensi gagal hati. Oklusi vena porta sebelum operasi bisa dilakukan untuk menyebabkan atropi dari lobus yang terkena HCC dan hipertropi kompensatif dari hati yang tidak terkena HCC, memungkinkan reseksi yang lebih aman. - Intraoperatif USG sangat berguna dalam merencanakan surgical approach. - Pada pasien dengan sirosis, operasi mayor pada liver bisa menyebabkan gagal hati.

♥ Klasifikasi gagal hati oleh Child-Pugh : merupakan prognostikator yang bisa diandalkan dalam menentukan dilakukan atau tidaknya operasi hati,

20

- dan hanya pasien yang masuk dalam kategori A yang bisa menjalani reseksi. - Kategori B dan C dengan stadium I dan II HCC lebih diindikasikan OLTX jika memungkinkan, sama seperti pasien dengan asites dan pasien dengan riwayat perdarahan varises. Walaupun eksisi terbuka yang paling bisa diandalkan, pasien lebih baik dilakukan laparoskopi dalam reseksi, menggunakan RFA, atau injeksi ethanol perkutan.

b. Transplantasi hati - Umumnya berpendapat mikrohepatoma stadium dini dengan sirosis berat merupakan indikasi lebih baik untuk transplantasi hati. Terapi ini mungkin dilakukan pada pasien dengan tumor stadium I dan II dengan sirosis.- Seiring perkembangan zaman, teknik transplantasi hati sudah sangat matang, namun biayanya tinggi, donornya sulit. - Pasca operasi pasien menggunakan obat imunosupresan anti rejeksi membuat kanker residif tumbuh lebih cepat dan bermetastasis. hasil terapi kurang baik untuk hepatoma stadium sedang dan lanjut. - OLTX pada pasien dengan tumor ≤5cm atau tiga nodul atau kurang, ≤3cm tiap nodul (kriteria Milan), menghasilkan keberlangsungan hidup yang bebas tumor yang baik (≥70% pada 5 tahun). - Pada HCC tingkat lanjut, OLTX tidak diindikasikan karena angka rekuren yang tinggi. Prioritas penilaian OLTX sebelumnya menyebabkan pasien dengan HCC terlalu lama menunggu untuk tranplantasinya, memperparah keadaan pasien menjadi tumor tingkat lanjut. - Berbagai macam terapi dilakukan untuk memperpanjang waktu pasien dalam menunggu OLTX, termasuk RFA, PEI, dan transarterial chemoembolization (TACE). - Terapi sebelum tranplantasi ini memungkinkan pasien berada dalam waiting list lebih lama, memberikan kemungkinan besar untuk menerima transplantasi. - Yang masih tidak jelas adalah, apakah tranplantasi ini bisa memperpanjang hidup pasien atau tidak. - The United Network for Organ Sharing (UNOS) menyusun sistem dalam skoring prioritas untuk OLTX dan menambahkan poin pada pasien dengan HCC. Keberhasilan program donor hidup yang berasal dari keluarga bisa memungkinkan pasien menerima transplantasi secara dini.

c. Terapi operatif nonreseksi - Pasca laparotomi, karena tumor menyebar atau tidak dapat dilakukan reseksi, sehingga dipertimbangkan terapi operatif nonreseksi, mencakup: injeksi obat melalui kateter transarteri hepatic/kemoterapi embolisasi saat operasi; kemoterapi melalui kateter vena porta saat operasi; ligasi arteri hepatika; koagulasi tumor hati dengan gelombang mikro, ablasi radiofrekuensi, krioterapi dengan nitrogen cair, evaporisasi dengan laser energi tinggi saat operasi; injeksi alkohol absolut intratumor saat operasi.

2.Terapi Lokal

a. Injeksi Etanol Perkutan ( PEI - Percutaneous Ethanol Injection ) - PEI digunakan untuk terapi HCC yang kecil dan terlokalisir. HCC berukuran <3 cm dan berjumlah kurang dari 3 nodul. Terapi ini terbatas pada tumor dengan ukuran 3cm atau kurang- Pada PEI, etanol steril disuntikkan ke nodul tumor dengan panduan USG atau CT. - Destruksi sel tumor oleh alkohol absolut steril yang diinjeksikan diperkirakan dihasilkan oleh kombinasi dari dehidrasi sel, nekrosis koagulasi, serta trombosis vaskuler yang diikuti iskemia

21

jaringan. - HCC yang lunak didalm hati yang sirosis memungkinkan injeksi etanol dalam volume yang besar pada tumor tanpa difusi pada parenkim liver atau bocor keluar dari hati. PEI menyebabkan destruksi pada sel kanker, tapi terapi ini tidak selektif, yang berarti terapi ini juga bisa menghancurkan sel liver yang sehat disekitarnya.- Komplikasi PEI : yang dapat muncul adalah timbulnya nyeri abdomen yang dapat terjadi akibat kebocoran etanol ke dalam rongga peritoneal. - Kontraindikasi PEI : meliputi adanya asites yang masif, koagulopati, atau ikterus obstruksi, yang dapat meningkatkan risiko perdarahan dan peritonitis bilier pasca tindakan. - Angka survival 3 tahun bagi pasien sirosis dengan nodul tunggal HCC yang ditangani dengan PEI dilaporkan sebesar70%.

b. Ablasi Radiofrekuensi ( RFA – Radiofrequency Ablation ) - Terapi ini hanya bisa dilakukan jika memungkinkan secara anatomi.- Merupakan metode ablasi lokal yang paling sering dipakai dan efektif. - Ukuran maksimum probe memungkinkan zona nekrosis 7cm, dimana akan mungkin untuk menangani tumor dengan ukuran 3-4cm. Panas yang dihasilkan mampu membunuh sel-sel tumor yang berada dalam zona nekrosis.- Elektroda RFA ditusukkan ke dalam tumor melepaskan energi radio frekuensi, hingga jaringan tumor mengalami nekrosis koagulatif panas, denaturasi, jadi secara selektif membunuh jaringan tumor. Satu kali RFA menghasilkan nekrosis seukuran bola berdiameter 3-5 cm, sehingga dapat membasmi tuntas mikrohepatoma, dengan hasil kuratif. - RFA perkutan memiliki keunggulan mikroinvasif, aman, efektif, sedikit komplikasi. mudah diulangi. - Terapi pada tumor yang lokasinya dekat mendekati portal utama pedikel bisa menyebabkan obstruksi dan luka duktus empedu- Pemanasan karena tahanan terjadi sebagai akibat dari agitasi ionik di sekitar elektroda menjadi energi RF yang berosilasiselama usaha untuk mencapai ground. (Ellis, 2004) - Sebuah studi yang membandingkan RFA dengan PEI pada pasien-pasien dengan HCC berukuran lesi hingga 4 cm menunjukkan bahwa RFA unggul dalam hal angka survival 3 tahun pasien (74% dibanding 51%). Penelitian yang lain menunjukkan manfaat RFA sama saja dengan PEI. - Secara umum, hanya sedikit saja penggunaan RFA yang mencapai nekrosis lengkap tumor, tanpa perbedaan bermakna dalam morbiditas dan peningkatan ketahanan hidup pasien.

c. Kryoterapi/Kryoablasi ( Cryotherapy/Cryoablation ) - Kryoterapi merupakan metoda penggunaan sifat termal untuk mengablasi suatu tumor. - Menggunakan pendinginan/pembekuan yang cepat, biasanya menggunakan gas nitrogen, penghangatan yang lambat, lalu pengulangan siklus pembekuan-penghangatan hingga mencapai titik ablasi yang ditandai oleh terbentuknya kristal es pada intra dan ekstrasel. - Efek kryoterapi : meliputi kerusakan vaskuler, kerusakan organela dan dinding sel, dehidrasi sel,serta perubahan pH dan osmolaritas intrasel. - Indikasi kryoterapi pada HCC : untuk pasien dengan tumor multiple yang bilobi yang tidak memungkinkan bagi tindakan reseksi subsegmental yang multipel.

3.Terapi Sistemik a. Kemoterapi sitotoksik (meliputi etoposide, doxorubicin, epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil, mitoxantrone, fludarabine, gemcitabine, irinotecan, nolatrexed). b. Terapi hormonal

22

Estrogen secara in vitro terbukti memiliki efek merangsang proliferasi hepatosit, dan secara in vivo bisa memicu pertumbuhan tumor hepar. Obat antiestrogen, tamoxifen dipakai karena bisa menurunkan jumlah reseptor estrogen di hepar. c. Terapi somatostatin (ocreotide, lanreotide). Somatostatin memiliki aktivitas antimitosis terhadap berbagai tumor non-endokrin, dan sel-sel HCC memiliki reseptor somatostatin. d. Thalidomide sebagai terapi tunggal atau dalam kombinasi dengan epirubicin atau dengan interferon menunjukkan aktivitas yang terbatas pada pengobatan HCC. e. Terapi interferon, biasa dipakai untuk terapi hepatitis viral telah dicobakan untuk pengobatan HCC. Mekanisme terapinya meliputi efek langsung anti virus, efek imunomodulasi, serta efek antiproliferasi langsung maupun tak langsung.f. Molecularly targeted therapy adalah inhibitor tirosin-kinase multi target dengan kemampuan antiangio genesis pula. 4.Radioterapi - Radioterapi eksternal sesuai untuk dengan lesi hepatoma yang relatif terlokalis radiasi dapat mencakup seluruh tumor selain itu sirosis hati tidak parah, pasien mentolerir radioterapi.- Radioterapi umumnya digunakan bersama metode terapi lain seperti ligasi arteri hepatik, kemoterapi transarteri hepatik, kemoembolisasi arteri hepar. - Sedangkan untuk kasus stadium Ianjut dengan metastasis tulang, radiasi local dapat mengatasi nyeri. - Komplikasi : tersering dari radioterapi adalah gangguan fungsi hati hingga timbul ikterus, asites hingga tak dapat menyelesaikan seluruh dosis terapi, dapat juga memakai biji radioaktif untuk radioti internal terhadap hepatoma. - Saat ini untuk memberikan terapi radiasi eksterna bagi pasien HCC yang inoperabel , dikembangkan beberapa teknik,antara lain:

*Three dimensional conformal radiotherapy (3-D-CRT) *Intensity-modulated radiotherapy (IMRT) *Stereotactic body radiotherapy (SBRT) *Proton beam dan heavy ion therapy

Terapi Paliatif - Sebagian besar pasien HCC didiagnosis pada stadium menengah-lanjut (intermediate-advanced stage) yang tidak ada terapi standarnya. - Berdasarkan analisis, pada stadium ini hanya TAE/TACE (transarterialembolization/chemo embolization) saja yang menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan harapan hidup pasien dengan HCC yang tidak resektabel. - TACE dengan frekuensi 3 hingga 4 kali setahun dianjurkan pada pasien yang fungsi hatinya cukup baik (Child-Pugh A) serta tumor multinodular asimtomatik tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, yang tidak dapat diterapi secara radikal. - Sebaliknya, bagi pasien yang dalam keadaan gagal hati (Child-Pugh B-C), serangan iskemik akibat terapi ini dapat mengakibatkan efek samping yang berat

Pilihan Terapi : STADIUM I dan II

Reseksi liver, Ablasi lokal ,Terapi injeksi lokal ,Transplantasi liver +Terapi adjuvant :Efektifvitas kemoterapi adjuvant setelah reseksi atau OLTX masih tidak diketahui. Tidak ada keuntungan yang jelas pada pendekatan kemoterapi adjuvant maupun neoadjuvant,

23

walaupun pada meta-analisis pada beberapa percobaan mengunkapkan peningkatan yang cukup berarti pada disease-free dan keberlangsungan hidup seluruhnya.

Stadium III dan IV Pilihan operasi sangat terbatas pada tumor stadium III. - Pada pasien tanpa sirosis, hepatotektomi mayor mungkin dilakukan, walaupun prognosisnya buruk. - Pasien dengan kategori Child A sirosis mungkin dilakukan reseksi, tapi lobektomi terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan, dan dengan prognosis jangka panjang yang buruk. - Karena perjalanan penyakit tumor yang lebih lanjut ini, reseksi yang sukses bisa diikuti dengan kekambuhan yang cepat. - Pasien pada stadium ini tidak bisa menjadi kandidat transplantasi karena tingginya angka kekambuhan, kecuali tumor tersebut bisa dikecilkan sebelumnya menggunakan terapi neoadjuvant. - Menurunkan ukuran tumor primer memungkinkan lebih sedikit kemungkinan operasi, penundaan operasi memungkinkan penyakit ekstrahepatik bermanifestasi dan mencegah OLTX. - Pada tumor stadium IV prognosis buruk dan tidak ada tindakan operatif yang direkomendasikan.

Kemoterapi sistemikSejumlah besar studi klinik terkendali maupun yang tidak terkendali telah dilakukan dengan kelas besar dari kemoterapi kancer. Tidak ada angen tunggal maupun kombinasi yang diberikan secara sistemik memberikan respon perbaikan sampai 25% dan tidak ada yang memiliki efek pada keberlangsungan hidup.

Kemoterapi regionalDibandingkan terapi sistemik mengecewakan , terapi regional memiliki hasil yang lebih memuaskan dengan memasukkan berbagai agen ke arteri hepatica. Dua uji acak terkontrol menujukkan TACE meningkatkan angka keberlangsungan hidup pada pasien-pasien tertentu.

I.9 Memahami dan Menjelaskan Komplikasi Karsinoma Hepatoseluler (HCC)Komplikasi yang mungkin dapat terjadi adalah: 1. Metastasis2. Ruptur :

- Insiden ruptur spontan hepatoma mencapai 11% – 26% di negara-negara timur, sedangkan di negara-negara barat hanya mencapai 2% – 3%. - Tanda -tanda rupture spontan hepatoma sering didapat hanya dengan tanda-tanda seperti nyeri perut kanan bawah karena darah turun mengikuti Para colic gutter kanan. - Tetapi dapat juga dengan tanda-tanda darah dalam peritoneum dan syok hemoragik. Sakit perut di kanan atas yang tiba-tiba merupakan pertanda terjadinya rupture.

- Tumor yang akan rupture terletak dekat permukaan dan dapat di deteksi dengan CT Scan yang tampak menmonjol keluar. - Ruptur terjadi karena arteri kehilangan elastin dan degradasi dari kolagen. - Terapi dahulu di lakukan dengan tindakan agresif operasi / reseksi hati, tetapi angka kematiannya tinggi.

- Komplikasi Hepatoma paling sering adalah perdarahan varises esofagus, koma hepatik, koma hipoglikemi, ruptur tumor, infeksi sekunder, metastase ke organ lain.

24

(Sjamsuhidajat, 2004). Asites, perdarahan saluran cerna atas, enselofati hepatica, sindrom hepatorenal (keadaan pasien dengan hepatitis kronik, kegagalan fungsi hati, hipertensi portal yang ditandai dengan gangguan ginjal dan sirkulasi darah).

- Sedangkan menurut Suratun (2010 : hlm 301) komplikasi dari kanker hati adalah:a. Perdarahan berhubungan dengan perubahan pada faktor pembekuanb. Fistulabiliaris.c. Infeksi pada luka operasi.d. Masalah pulmonal.a. Anoreksia dan diare merupakan efek yang merugikan dari pemakaian agens

kemoterapi yang spesifik 5-FU dan FUDR.e. Ikterik dan asites jika penyakit sudah pada tahap lanjut

I.10 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Karsinoma Hepatoseluler (HCC)Hepatoma  memiliki prognosis yang jelek dapat terjadi perdarahan dan akhirnya  kematian. Proses ini berlangsung antara 2 - 6 bulan atau beberapa tahun.

Fase dini : Dengan tindakan operasi berupa  reseksi dari tumor prognosa baik, penderita dapat hidup dalam waktu yang cukup lama.

Fase lanjut : Dimana tindakan tidak mempunyai arti lagi, kematian dapat terjadi dalam   2 – 6 bulan setelah diagnosa ditegakkan.- Ketika kanker sudah lanjut tetapi untuk tumor kecil yang terbatas pada hati terapi ablatif paliatif dan bedah reseksi atau transplantasi hati kadang-kadang kuratif. - Kadang penderita dengan tumor yang kecil dapat sembuh dengan baik setelah tumor diangkat melalui pembedahan

- Kausa kematian pada karsinoma hepatoseluler akibat kegagalan sistemik, perdarahan saluran cerna atas, koma hepatik dan ruptur hati. - Faktor yang mempengaruhi prognosis terutama adalah ukuran dan jumlah tumor, ada t idaknya trombus kanker dan kapsul, derajat sirosis yang menyertai, metode terapi. - Data 1465 kasus pasca reseksi radikal hepatoma dari Institut Riset Hepatoma Univ. Fudan di Shanghai menunjukkan survival 5 tahun 51,2%. Dari 1389 kasus hepatoma di RS Kanker Universitas Zhongshan di Guangzhou, ▫ pasca hepatektomi survival 5 tahun 37,6%, ▫ untuk hepatoma <5cm survival 57,3%. - Tidak sedikit kasus yang pasca reseksi bertahan hidup lama. - Prognosis dari hepatoma lebih dipengaruhi oleh:

*stadium tumor pada saat diagnosis *status kesehatan pasien *fungsi sintesis hati

*manfaat terapi

1.11 Pencegahan Karsinoma Hepatoseluler Pencegahan terhadap HCC adalah suatu tindakan yang berupaya untuk menghindari segala sesuatu yang menjadi faktor risiko terjadinya kanker dan memperbesar faktor protektif untuk mencegah kanker. Prinsip utama pencegahan kanker hati adalah : - dengan melakukan skrining kanker hati sedini mungkin. - Vaksinasi virus hepatitis B dan C,

25

- mencegah pencemaran bahan makanan dengan aflatoksin - dan menghindari konsumsi alkohol secara berlebihan.

II. Memahami dan Menjelaskan Transplantasi Organ Menurut Agama IslamTransplantasi adalah pemindahan organ tubuh dari orang sehat atau mayat yang

organ tubuhnya mempunyai daya hidup dan sehat kepada tubuh orang lain yang memiliki organ tubuh yang tidak berfungsi lagi sehingga resipien (penerima organ tubuh) dapat bertahan hidup secara sehat. Dalam islam transplantasi bisa dikategorikan urusan duniawi. Karena jika  kita amati, tidak ada dalil baik dari Al Qur’an ataupun hadits.

Allah berfirman:“Dan tolong menolonglah kamu dalam berbuat kebajikan dan taqwa, dan jangan tolong menolong dalam berbuat dosa dan pelanggaran.” (QS. Al-Maidah 5 :2)

Dari firman tersebut maka mendonorkan organ tubuh untuk ditransplantasi itu boleh. Namun perlu diperhatikan,dalam mendonorkan organ,organ tersebut bukanlah organ vital,yang jika organ tersebut di ambil maka akan menimbulkan kematian bagi pendonor. Ada dua jenis  donor organ:

A.      Donor organ ketika pendonor masih hidupDonor seperti ini dibolehkan dengan syarat. Yaitu donor tersebut tidak mengakibatkan kematian si pendonor. Misalnya, dia mendonorkan jantung, limpa atau paru-parunya. Hal ini akan mengakibatkan kematian pada pendonor. Padahal manusia tidak boleh membunuh dirinya, atau membiarkan orang lain membunuh dirinya; meski dengan kerelaannya.

Allah Swt berfirman:Dan janganlah kamu membunuh dirimu. (QS an-Nisa [4]: 29).

Dan janganlah kamu mendekati perbuatan-perbuatan yang keji, baik yang nampak di antaranya maupun yang tersembunyi, dan janganlah kamu membunuh jiwa yang diharamkan Allah (membunuhnya) melainkan dengan sesuatu (sebab) yang benar. (QS al-An’am [6]: 151)

Imam Bukhari dan Imam Muslim meriwayatkan dari Abu Hurairah RA yang mengatakan bahwa Rasulullah SAW bersabda :

26

“Siapa saja yang menjatuhkan diri dari sebuah gunung dan membunuh dirinya sendiri, maka dia akan dimasukkan ke dalam neraka Jahannam.”“…dan janganlah kamu menjerumuskan dirimu sendiri ke dalam kebinasaan.” (QS. Al-Baqarah 2: 195)

B.      Donor organ ketika pendonor telah meninggalDalam hal ini terdapat perbedaan pendapat para ulama fiqh. Sebagian ulama madzhab Maliki dan Adz-Dzahiri yang berpendapat bahwa npemanfaatan organ tubuh mayat tidak boleh didilakukan dengan landasan sabda Rosulullah Rasulullah saw., “Memotong tulang mayat sama dengan memotong tulang manusia ketika masih hidup.” (HR. Abu Daud). Jadi, mayat harus dihormati sebagaimana ia dihormati semasa hidupnya.

Jumhur ulama fiqh yang terdiri dari sebagian ulama Madzhab Hanafi,Maliki,Syafli dan Hambali berpendapat bahwa memanfaatkan organ tubuh manusia sebagai pengobatan dibolehkan dalam keadaan darurat. Menurut mereka hadits riwayat Abu Dawud tersebut berlaku jika dolakukan semena-mena tapa manfaat. Apabila dilakukan untuk pengobatan itu tidak dilarang karena hadits yang memerintahkan seseorang untuk mengobati penyakitnya lebih banyak dan lebih meyakinkan daripada hadits Abu Daud tersebut.

Transplantasi ini dapat di lakukan dengan syarat si pendonor telah mewariskan sebelum ia meninggal atau dari ahli warisnya(jika sudah wafat).Namun ada pula yang berpendapat bahwa hukum pemilikan terhadap tubuh manusia setelah dia mati. Merupakan suatu hal yang tidak diragukan lagi bahwa setelah kematiannya, manusia telah keluar dari kepemilikan serta kekuasaannya terhadap semua hal; baik harta, tubuh, maupun istrinya. Dengan demikian, dia tidak lagi memiliki hak terhadap tubuhnya.memang di bolehkan untuk harta namun itu di khususkan hanya untuk harta bukan untuk anggota badan.

Menurut kami, dalam keadaan darurat diperbolehkan,dengan asar:Sesungguhnya Allah hanya mengharamkan bagimu bangkai, darah, daging babi, dan binatang yang (ketika disembelih) disebut (nama) selain Allah. Tetapi barangsiapa dalam keadaan terpaksa (memakannya) sedang dia tidak menginginkannya dan tidak (pula) melampaui batas, maka tidak ada dosa baginya. Sesungguhnya Allah Maha Pengampun lagi Maha Penyayang [2:173]

Hal ini di karenakan demi menyembuhkan penyakit,kerena Allah menurunkan suatu penyakit beserta obatnya. Dan dalam syariat islam menuntut umatnya agarseluruh penyakit harus di obati,angan membiarkan penyakit bersarang di tubuh kita yang dapat berakibat fatal,yaitu kematian. Sesuai dengan firman Allah SWT:Dan janganlah kamu membunuh dirimu.sesungguhnya Allah sangat belas kasihan padamu. (QS an-Nisa [4]: 29).

27

DAFTAR PUSTAKA

Budihusodo, Unggul. Dalam: Sudoyo W, A.,Setiyohadi B.,AlwiI.,Simadibrata M K.,Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 1 Edisi 4. 2009 Jakarta: Interna Publishing. Fauci et.al. 2008.Harrison’s Principles of Internal Medicine vol.I 17th Ed. McGraw-Hill.USAPE Panjaitan. 2010. Karakteristik Penderita Kanker Hati Rawat Inap di Rumah Sakit Santa Elisabeth Medan Tahun 2005-2009. Diakses dari: http://repository.usu.ac.id/handle/123456789/20159 diakses tanggal 3 April 2012Tariq Parvez., Babar Parvez., and Khurram Parvaiz et al. Screening for Hepatocellular Carcinoma. Jounal JCPSP September 2004 Volume 14 No. 09.Sjamsuhidajat, R dan Jong W, 2004. Buku Ajar Ilmu Bedah Edisi 2. Jakarta : EGCSoresi M., Maglirisi C., Campgna P., et al. Alphafetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Anticancer Research. 2003;23;1747-53.Rasad S., 2005. Radiologi Diagnostik. FKUI; JakartaRasyid A. Temuan Ultrasonografi Kanker Hati Hepato Selular (Hepatoma). The Journal of Medical School University of Sumatera Utara. Vol 39. No 2 Juni 2006.Richard L. Baron, M.D. and Mark S. Peterson M.D. Screening the Cirrhotic Liver for Hepatocellular Carcinoma with CT and MR Imaging: Opportunities and Pitfalls. RSNA 2001 Volume 21: 117 – 132.http://jnci.oxfordjournals.org/content/100/10/698/F1.large.jpg diakses tanggal 7 april 2012.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.24199/pdf diakses tanggal 4 april 2012

28