ReferatSitokin Pro Inflamasi lambat

Michael Alexander Dhira Damanik

1061050011

Kepaniteraan Ilmu Anestesi

FK UKI

Periode 5 Oktober – 9 November 2015

Pengertian Sitokin

• Sitokin : Protein yang disekresikan oleh sel

imunitas tubuh yang membawa sinyal antara

sel-sel lokal.

• Jenis :

– Limfokin

– Monokin

– Kemokin

– Interleukin

FUNGSI SITOKIN

- Menstimulasi berbagai respon sel yang terlibat dalam sistem

imun dan peradangan

- Merangsang pertumbuhan dan diferensiasi limfosit

- Mengaktivasi berbagai sel efektor yang berbeda untuk

mengeleminasi mikroba dan antigen lainnya

- Merangsang perkembangan sel hematopoetik

- Digunakan sebagai obat dan target antagonis spesifik dalam

berbagai penyakit imun dan peradangan

KARAKTERISTIK SITOKIN

Sitokin polipeptida yang diproduksi sebagai respon terhadap mikroba dan

antigen lainnya, berfungsi sebagai perantara dan mengatur reaksi imun dan

peradangan.

- Sekresi sitokin merupakan peristiwa yang singkat dan akan berakhir dengan

sendirinya (self-limited). Sitokin dibentuk langsung dari transkripsi RNA

yang labil sehingga produksi juga bersifat transient. Sitokin juga

dipengaruhi oleh mekanisme post-transkripsi seperti proteolitik dll.

- Aksi sitokin sering bersifat pleiotropik (beraksi pada berbagai sel yang

berbeda) dan redundant (beberapa sitokin mempunyai efek fungsional yang

sama).

KARAKTERISTIK SITOKIN

- Sitokin mempengaruhi sintesa dan aksi sitokin lainnya

- Sitokin dapat beraksi secara lokal dan sistemik

- Sitokin memulai aksinya dengan mengikat reseptor spesifik pada membran

sel target

- Sinyal eksternal dapat mengatur ekspresi reseptor sitokin sehingga

mengatur respon sel terhadap sitokin

- Respon seluler terhadap sitokin berupa perubahan ekspresi gen pada sel

target, sehingga timbul fungsi baru atau proliferasi sel target

Sitokin

Struktur

Famil α helix bundle

EPO & TPO

Famili IL-1

Famili IL-17

Fungsi

Tipe 1

Tipe

Waktu kerja

Cepat

Lanjut

KLASIFIKASI SITOKIN

KLASIFIKASI SITOKINBERDASARKAN FUNGSI

1. Mediator dan regulator respon imun non spesifik: terutama

diproduksi oleh fagosit mononuklear sebagai respon infeksi

patogen. Kebanyakan beraksi di sel endotelial atau leukosit

untuk menstimulasi reaksi radang terhadap mikroba

2. Mediator dan regulator respon imun adaptif : terutama

diproduksi sel T.

3. Stimulator hematopoeisis, diproduksi oleh sel stroma

sumsum tulang

RESEPTOR SITOKIN

1. Type I: disebut juga reseptor hemopeoietin, mengandung

satu atau lebih domain dengan 2 pasang residu sistein dan

sekuens proksimal membran berupa triptofan-serin-x-

triptofan-serin (WSXWS). Biasanya mengikat sitokin yang

terlipat menjadi 4 rantai heliks α

2. Type II: Mirip tipe I tetapi tidak mempunyai WSXWS,

mempunyai satu rantai polipeptida yang akan mengikat

ligand dan satu lagi sebagai rantai yang mentransduksi sinyal

RESEPTOR SITOKIN

3. Ig superfamily: mempunyai domain Ig ekstraseluler. Akan

mengikat berbagai sitokin yang memberi sinyal oleh berbagai

mekanisme

4. Reseptor TNF, beberapa diantaranya tidak termasuk reseptor

sitokin, mempunyai domain ekstraseluler yang kaya sistein.

Pada pengikatan dengan ligand, reseptor akan mengaktifkan

protein intraseluler yang menginduksi apoptosis atau

stimulasi ekspresi gen atau keduanya

RESEPTOR SITOKIN

5. Seven transmembrane α helical receptors: disebut

juga reseptor serpentine dan merupakan reseptor yang

berhubungan dengan protein G. Menggunakan

protein pengikat GTP. Reseptor ini menjadi mediator

respon transien dan cepat dari berbagai sitokin,

terutama yang tergolong dalam kemokin

SITOKIN YANG MENGATURRESPON IMUN NON-SPESIFIK

• Tumor Necrosis Factor (TNF)

• Interleukin-1 (IL-1)

• Chemokines

• IFN tipe I (IFN-α, IFN-β)

• IL-10

• IL-6

• IL-15

• IL-18

TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)

• TNF merupakan mediator utama untuk respon peradangan akut terhadap

bakteri Gram- dan mikroba lainnya serta bertanggung jawab terhadap

komplikasi sistemik dari infeksi berat.

• Sumber utama TNF adalah fagosit mononuklear yang diaktivasi , atau sel

T, NK yang dirangsang Ag.

• Pada fagosit mononuklear, TNF disintesa dalam bentuk membran protein

nonglycosilated type II, dengan terminus amino intraseluler dan terminus

karboksil ektraseluler.

TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)

• Bentuk membran TNF akan dipotong oleh metalloproteinase

dan melepas polipeptida. 3 dari polipeptida ini akan

berpolimerisasi dan membentuk protein TNF yang bersirkulasi

• Ada 2 jenis reseptor TNF dengan ukuran molekul 55 kD

(TNF-RI=reseptor p55) dan 75 kD (TNF-RII=reseptor p75)

• Kedua reseptor terdapat pada hampir semua jenis sel, dengan

afinitas terhadap TNF yang rendah

TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)

• Fungsi utama TNF menstimulasi rekrutmen netrofil dan monosit ke

tempat infeksi dan aktivasi sel ini untuk mengeradikasi mikroba

• TNF menyebabkan sel endotel mengekspresikan molekul adhesi yang

membuat permukaan endotel bersifat adhesif untuk leukosit, awalnya

untuk netrofil, tapi selanjutnya juga untuk monosit dan limfosit.

Komponen utama perlekatan ini adalah selectin dan ligand untuk integrin

leukosit

• Infeksi berat produksi TNF ↑ kelainan sistemik dan patologik

INTERLEUKIN-1 (IL-1)

• Fungsi utama IL-1 adalah mediator respon peradangan

pejamu terhadap infeksi dan stimulus radang lainnya.

• Sumber utama IL-1 adalah fagosit mononuklear yang

teraktivasi

• Ada 2 bentuk IL-1 (IL-1α dan IL-1β), keduanya hanya

sedikit homolog (<30%) tapi terikat ke reseptor permukaan

yang sama. Yang banyak dijumpai dalam sirkulasi adalah IL-

1β

CHEMOKINES

• Kemokin adalah kelompok besar sitokin homolog yang

merangsang pergerakan leukosit dan mengatur perpindahan

leukosit dari peredaran darah ke jaringan

• Kemokin diproduksi oleh berbagai sel sebagai respon

rangsangan peradangan dan menarik leukosit ke tempat

peradangan

CHEMOKINES

• Reseptor kemokin terdapat pada permukaan leukosit,

dengan jumlah besar dijumpai pada sel T

• Reseptor kemokin 16 , terutama CCR5 dan CXCR4

• Beberapa sel T aktif mensekresi kemokin yang

mengikat CCR5 dan menghalangi infeksi HIV

CHEMOKINES

Efek biologis kemokin:

1. Menarik sel yang berperan sebagai mekanisme pertahanan

pejamu ke tempat infeksi

2. Mengatur lalu lintas limfosit dan leukosit lainnya melalui

jaringan limfoid perifer

3. Terlibat dalam perkembangan sejumlah organ non-limfoid.

Tikus yang dihilangkan gen CXCR4 mempunyai kelainan

fatal dalam perkembangan jantung dan serebelum

INTERFERON TIPE 1

• Merupakan respon imun awal pada infeksi virus

• Terdiri dari 2 kelompok utama IFN-α dan IFN-β.

• IFN-α merupakan kelompok terdiri dari 20 polipeptida yang mirip secara

struktural, dikode oleh gen berbeda

• Fagosit mononuklear merupakan produsen utama, disebut juga interferon

leukosit

• IFN-β merupakan protein tunggal, diproduksi banyak sel, mis:fibroblast,

dan disebut juga interferon fibroblast

• Sintesa IFN tipe I adalah infeksi virus, terutama dsRNA yang diproduksi

oleh virus saat replikasi dalam sel.

INTERFERON TIPE 1

Walau kedua jenis IFN berbeda, terikat pada reseptor permukaan

yang sama dan mempunyai respon biologis yang mirip.

Reseptor IFN tipe I merupakan heterodimer dari 2 polipeptida

yang berhubungan secara struktur, satu terikat pada sitokin,

lainnya mentransduksi sinyal melalui jalur JAK/STAT.

Interferon tipe I

Efek biologis:

1. Mencegah replikasi virus, merupakan sinyal parakrin, sel

yang terinfeksi virus produksi IFN untuk melindungi sel

sekitarnya

2. Meningkatkan ekspresi MHC kelas I

3. Merangsang perkembangan Th1 pada manusia

4. Menghambat proliferasi banyak sel, termasuk limfosit secara

in vitro.

IL-10

• Merupakan inhibitor makrofag dan sel dendritik yang

teraktivasi sehingga terlibat sebagai kontrol reaksi imun non

spesifik dan imunitas seluler.

• IL-10 mempunyai struktur yang terdiri dari 4-α helical

globular dan terikat dengan reseptor sitokin tipe II.

• IL-10 diproduksi oleh makrofag yang teraktivasi dan

menghambat fungsi makrofag.

IL-10

Efek biologis:

1. Menghambat produksi IL-12 dengan mengaktivasi makrofag

dan sel dendritik

2. Menghambat ekspresi ko-stimulator dan MHC kelas II pada

makrofag dan sel dendritik.

Sitokin lain dalam respon imun non-spesifik

• IL-6 berfungsi dalam respon imun innate dan adaptif, diproduksi

oleh fagosit mononuklear, sel endotel, fibroblast sebagai respon

terhadap mikroba dan sitokin lainnya, terutama IL-1 dan TNF

• IL-15 diproduksi oleh fagosit mononuklear dan sel lainnya sebagai

respon terhadap infeksi virus

• IL-18 secara struktural homolog dengan IL-1 dirangsang oleh

reseptor yang mirip, tapi mempunyai fungsi berbeda, diproduksi

makrofag sebagai respon terhadap LPS dan produk mikroba lainnya

IL-12

• Merupakan mediator utama terhadap respon imun non-spesifik

awal terhadap mikroba intraseluler dan merupakan kunci

imunitas seluler dan respon imun adaptif terhadap mikroba ini.

• Merangsang produksi IFN-γ oleh sel T dan NK

IL-12

• Fungsi utama IL-12 mengaktivasi fagosit mononuklear dan sel

dendrit. memproduksi p40, diproduksi sebagai respon

perangsangan mikroba, infeksi bakteri intraseluler, serta infeksi

virus.

• Th terinduksi Ag menginduksi produksi IL-12 dari makrofag dan sel

dendritik, terutama oleh ligand CD40 pada sel T terikat ke CD40

makrofag dan sel dendritik.

IL-12

Efek biologis:

1. Merangsang produksi IFN-γ oleh sel T dan NK

2. Merangsang diferensiasi Th CD4+ menjadi sel Th1 yang

memproduksi IFN- γ

3. IL-12 memperkuat fungsi sitolitik dari sel NK yang teraktivasi

dan CTL

SITOKIN DALAM RESPON IMUN ADAPTIF

• Sitokin memerantarai proliferasi dan diferensiasi limfosit

setelah pengenalan Ag dalam fase aktivasi respon imun adaptif

dan aktivasi sel efektor dalam respon imun adaptif.

• Beberapa sitokin yang berperan dalam respon imun adaptif :

• IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ, TGF-β, LT, IL-13

IL-2

• Adalah growth factor untuk sel T yang dirangsang Ag dan

bertanggung jawab untuk perbanyakan klonal sel T setelah

pengenalan Ag

• IL-2 merupakan sinyal autokrin

• Diproduksi oleh Sel T CD4+, serta jumlah kecil oleh CD8+

• Diproduksi secara transien, puncak produksi 8-12 jam setelah

aktivasi

IL-2

• Ekspresi reseptor IL-2 diperkuat oleh rangsangan Ag. IL-2R terdiri

dari 3 protein (α, β dan γ) yang terikat secara non-kovalen.

• IL-2Rα adalah polipeptida 55 kD yang muncul pada aktivasi sel T,

merupakan bagian yang mengikat sitokin. IL-2 terikat dengan ikatan

lemah.

• IL-2Rβ berfungsi sebagai pengikat IL-2 juga sebagai transduser

sinyal, juga merupakan reseptor untuk IL-4, IL-7, IL-15.

• IL-2Rγ merupakan bagian yang berfungsi sebagai transduser sinyal.

IL-2

Aktivitas biologis:

1. Berperan dalam proliferasi sel Ag spesifik

2. Berperan dalam proliferasi dan diferensiasi sel imun lainnya

3. Berperan menghentikan respon imun dengan menstimulasi

perkembangan dan fungsi regulator sel T dan memicu

apoptosis melalui aktivasi sel T melalui jalur Fas

IL-4

• Merupakan rangsang utama untuk produksi IgE dan perkembangan Th

CD4+ yang naifTh2.

• Mempunyai struktur rantai heliks 4-α.

• Diproduksi terutama oleh sel T CD4+ subset Th2 dan basofil/sel mast

yang teraktivasi

• IL-4R terdiri dari rantai α, berasosiasi dengan γc.

• Sinyal diteruskan reseptor melalui jalur JAK3 atau 4/STAT6 (satu-

satunya sitokin yang mengaktivasi STAT6transkripsi gen yang

mengatur diferensiasi Th2, produksi IgE oleh sel B.

IL-4

Aktivitas biologis:

1. Sitokin utama yang menstimulasi sel B mengubah rantai berat

Ig ke kelas IgE

2. Merangsang perkembangan Th2 dari sel T CD4+ naif dan

berfungsi sebagai growth factor autokrin untuk diferensiasi

Th2

3. Antagonis efek aktivasi IFN-γ terhadap makrofag dan inhibisi

reaksi imun seluler

IL-4

Aktivitas biologis:

1. Sitokin utama yang menstimulasi sel B mengubah rantai berat

Ig ke kelas IgE

2. Merangsang perkembangan Th2 dari sel T CD4+ naif dan

berfungsi sebagai growth factor autokrin untuk diferensiasi

Th2

3. Antagonis efek aktivasi IFN-γ terhadap makrofag dan inhibisi

reaksi imun seluler

IL-5

• Adalah aktivator eosinofil dan berfungsi sebagai penghubung aktivasi

sel T dan peradangan eosinofilik

• Merupakan homodimer, tiap subunit terdiri dari 4 rantai heliks-α.

• Diproduksi oleh subset Th2 dan sel mast teraktivasi.

• IL-5R merupakan reseptor tipe I, berasosiasi dengan subunit 150 kD

transduser yang juga merupakan reseptor IL-3 dan GM-CSF (disebut

rantai β umum)

• Sinyal melalui jalur JAK/STAT

IL-5

Aktivitas biologis:

• Terutama mengaktivasi pertumbuhan dan diferensiasi eosinofil.

• Eosinofil yang teraktivasi mengekspresikan reseptor Fc

spesifik terhadap IgE dan dapat mengikat mikroba yang dilapisi

oleh IgE spt cacing

• IL-4 dan IL-5 berfungsi bersama untuk menghancurkan parasit.

• IL-5 merangsang sel B dan produksi IgA.

IFN-γ

• IFN-γ adalah sitokin utama yang mengaktivasi makrofag dan mempunyaiperan penting

dalam sistem imun innate dan imunitas seluler adaptif.

• Disebut juga IFN tipe II.

• Aktivitas antiviral lemah, dan fungsi utamanya untuk efektor sitokin dari respon imun.

• Merupakan protein homodimer yang diproduksi sel NK, Th1 dengan CD4+ dan T CD8+

• Merupakan sitokin penanda subset Th1

• Reseptor IFN-γ terdiri dari 2 polipeptida homolog tergolong dalam reseptor sitokin tipe

II.

• Aktivasi melalui STAT1 atau STAT1 dan IFN response factor I dan transaktivator kelas

II.

IFN-γ

Aktivitas biologis:

1. Sitokin yang mengaktivasi makrofag (oleh Th dan NK) untuk membunuh mikroba

yang difagositosis

2. Merangsang ekspresi MHC kelas I dan II dan ko-stimulus untuk APC

3. Meningkatkan diferensiasi CD4+ naif menjadi Th1 dan menghambat proliferasi Th2

4. Pada sel B meningkatkan peralihan produksi menjadi subklas IgG (IgG2 pada

mencit) tertentu, dan menghambat isotip yang tergantung rangsangan IL-4 mis IgE

atau IgG1 pada mencit

5. Mengaktivasi netrofil dan merangsang aktivitas sitolitik sel NK

TGF-β

• Peran utama menghambat proliferasi dan aktivasi limfosit dan leukosit lainnya.

• Ditemukan sebagai produk tumor yang meningkatkan kemampuan sel

mempertahankan diri pada media kultur semi-solid

• Merupakan kelompok molekul yang mirip tapi dikode gen-gen yang berbeda.

• Ada 3 macam, β1, β2 dan β3. Produksi utama β1

• Merupakan protein homodimer dan disekresi sebagai prekursor. Aktivasi dengan

pemotongan proteolitik

• Reseptornya meliputi tipe I dan tipe II yang bekerja melalui domain serin/treonin

kinase yang memfosforilasi faktor transkripsi SMADs

TGF-β

Aktivitas biologis:

1. Menghambat proliferasi dan diferensiasi sel T serta aktivasi

makrofag. Pada netrofil dan sel endotelial berfungsi melawan

kerja efek sitokin peradangan lainnya.

2. Merangsang produksi IgA

TGF-β mempunyai beragam aktivitas di luar sistem imun, kadang

menghambat proliferasi sel kadang merangsangnya. TGF-β juga

menyebabkan sintesa matriks protein ekstraseluler seperti kolagen.

SITOKIN LAIN DALAMSISTEM IMUN ADAPTIF

• Limfotoksin (LT) merupakan sitokin yang diproduksi oleh sel

T dan sel lainnya. Homolog 30% dengan TNF makrofag dan

mempunyai fungsi yang mirip (kadang disebut TNF-β !)

• IL-13 secara struktur mirip IL-4 diproduksi oleh Th2 dan

beberapa sel epitelial. IL-13R banyak dijumpai pada sel non-

limfoid, mis: makrofag dan dapat diaktivasi oleh IL-13

maupun IL-4. Terutama menghambat aktivasi makrofag dan

antagonis IFN-γ

SITOKIN DALAM HEMATOPOIESIS

• Sitokin dibutuhkan dalam proses hematopoiesis normal dan

mengatur fungsi sumsum tulang terhadap respon luar.

• Leukosit matur berasal dari pluripotent stem cells yang

berkomitmen kepada jalur diferensiasi tertentu. Diferensiasi

dan ekspansi sel progenitor pada sumsum tulang dirangsang

oleh sitokin yang disebut colony-stimulating factors (CSF)

SITOKIN DALAM HEMATOPOIESIS

Macam-macam sitokin yang berperan dalam hematopoiesis:

1. c-Kit ligand (Stem cell factor)

2. Interleukin-7 (IL-7)

3. Interleukin-3 (IL-3)

4. Granulocyte-monocyte CSF (GM-CSF)

5. Monocyte CSF (M-CSF)

6. Granulocyte CSF (G-CSF)

c-Kit Ligand

• c-Kit merupakan reseptor membran tyrosine-kinase yang

merupakan produk proto-oncogenes

• Sitokin yang berinteraksi dengan reseptor ini disebut c-Kit

Ligand atau stem-cell factor karena beraksi pada stem cells

yang immatur.

• Dibuat oleh sel stroma dari sumsum tulang sebagai protein

transmembran atau disekresi, keduanya diproduksi oleh gen

yang sama dengan perbedaan pada proses splicing.

c-Kit Ligand

• Stem cell factor dibutuhkan agar stem cells responsif terhadap

CSF serta mempertahankan viabilitas dan kapasitas proliferasi

sel T immatur di timus dan sel mast di jaringan mukosa.

• Bentuk terintegrasi pada membran lebih penting dari bentuk

terlarut untuk stimulus stem cell menjadi matur. Kehilangan

kedua bentuk dengan gene knockout mengakibatkan kematian.

IL-7

• Merupakan sitokin berbentuk 4 heliks α disekresi oleh sel

stroma pada berbagai jaringan untuk merangsang daya tahan

dan ekspansi dari sel prekursor menjadi sel B dan T.

• Reseptornya mempunyai rantai α yang unik dan akan

mengikat IL-7.

• IL-7 juga berperan dalam mempertahankan sel T matur dan

naif serta sel memori, terutama yang CD4+

IL-3

• Dikenal sebagai multi-CSF, merupakan produk CD4+ yang beraksi pada

progenitor immatur di sumsum tulang dan mempromosikan ekspansi sel untuk

berdiferensiasi menjadi sel matur.

• Merupakan anggota sitokin dengan 4 heliks α.

• IL-3R terdiri dari komponen pengikat sitokin dan merupakan anggota reseptor

tipe I serta subunit transduser sinyal yang berbagi dengan reseptor IL-5 dan GM-

CSF

• Proses transduksi sinyal melibatkan jalur JAK/STAT

• Perannya dalam hematopoiesis belum dipastikan.

SITOKIN HEMATOPOIESIS LAINNYA

• GM-CSF, M-CSF dan G-CSF dibentuk oleh sel T yang teraktivasi, makrofag dan

sel endotelial serta sel stroma sumsum tulang.

• Beraksi pada progenitor sumsum tulang untuk meningkatkan produksi leukosit

peradangan.

• GM-CSF sel sumsum tulang sel dendritik dan monosit

• G-CSF diproduksi pada tempat infeksi dan beraksi sebagai hormon endokrin

untuk mobilisasi netrofil dari sumsum tulang

• Rekombinan GM-CSF dan G-CSF digunakan untuk merangsang penyembuhan

sumsum tulang setelah kemoterapi

SITOKIN HEMATOPOIESIS LAINNYA

• IL-9 merupakan sitokin yang menunjang pertumbuhan sel T

tertentu dan progenitor sel mast yang berasal dari sumsum

tulang

• IL-11 diproduksi oleh sel stroma sumsum tulang,

menggunakan jalur JAK/STAT yang sama dengan IL-6.

Merangsang megakaryocytopoiesis dan digunakan untuk

mengobati pasien yang kekurangan platelet setelah

kemoterapi.