BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangSistem imun ialah semua mekanisme yang digunakan tubuh untuk mempertahankan

keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan berbagai bahan di lingkungan. Fungsi sistem imun antara lain adalah, melindungi tubuh dari invasi penyebab penyakit, menghancurkan dan menghilangkan mikroorganisme atau substansi asing (bakteri, parasit, jamur, dan virus, serta tumor) yang masuk ke dalam tubuh, menghilangkan jaringan atau sel yang mati atau rusak (debris sel) untuk perbaikan jaringan, mengenali dan menghilangkan sel yang abnormal.

Sistem imun terdiri atas dua yaitu, pertahanan lapis pertama ; pertahanan fisik (physical barrier), dan sistem kekebalan tubuh, terbagi dua yaitu sistem kekebalan nonspesifik (alami) (innate immune system) dan sistem kekebalan spesifik (didapat/adaptif) (learned/adaptive immune system). Semakin baik pertahanan suatu sistem imun, baik physical barrier atau sistem kekebalan nonspesifik maupun spesifik, maka makin baik peran dan fungsi yang ditunjukkan oleh sel.

Ribuan dari jutaan sel sistem imun terdistribusi ke seluruh tubuh dari host, sistem limfe, sedangkan yang lainnya tetap di tempat pada jaringan limfoid primer dan sekunder, kulit dan pada mukosa saluran pernafasan, pencernaan dan saluran kemih. Keberhasilan sistem organ yang tersebar luas adalah kemampuan dari berbagai komponen tersebut untuk berkomunikasi dengan cepat dan efisien satu dengan yang lain, sehingga sel yang benar dapat pergi pada lokasi yang tepat dan menghancurkan patogen yang masuk

Molekul yang menghubungkan antar sel pada sistem imun disebut sitokin. Interaksi sitokin dengan reseptornya pada sel target dapat menyebabkan perubahan ekspresi dari molekul adhesi dan reseptor kemokin pada membran target, yang membuatnya bisa berpindah dari satu lokasi ke lokasi yang lain. Sitokin juga dapat memberi signal pada sel imun untuk meningkatkan atau menurunkan aktivitas enzim-enzim tertentu atau untuk mengubah program transkripsinya, sehingga mengubah dan meningkatkan fungsi efektornya.

Peran sitokin yang penting ini juga membuat sekarang banyak penelitian tentang sitokin dan dengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar sebagai pengganti komponen sistem imun yang imunokompromais dan untuk menanggulangi defisiensi imun. Hal-hal di atas mendasari pembuatan makalah mengenai sitokin dalam sistem imun tubuh yang diharapkan dapat membantu mahasiswa untuk lebih dapat memahami tentang sitokin serta peran pentingnya dalam sistem imunitas tubuh yang kompleks.

Pada mulanya sitokin yang dihasilkan oleh monosit disebut sebagai monokin, sedangkan sitokin yang dihasilkan oleh limfosit disebut sebagai limfokin oleh karena satu sel dapat menghasilkan sitokin lebih dari satu, maka istilah monokin atau limfokin saat ini jarang digunakan. Namun yang digunakan adalah banyak istilah seperti : interleukin (il)., tumor nekrotik faktor (tnf)., interferon gama (ifn γ).

1

Sitokin (Yunani '' cyto-'', sel; dan ''-kinos'', gerakan) adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain.

Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen). Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efekt or. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).

1.2 Rumusan Masalah1. Memahami apa yang dimaksud sitokin.2. Memahami tentang mekanisme sitokin dan pembagiannya.3. Memahami klasifikasi sitokin.4. Memahami penyakit-penyakit yang berhubungan dengan sitokin.5. Memahami peran sitokin dalam pengobatan.

1.3 Tujuan1. Mahasiswa dapat mengaplikasikan teori Imunologi yang didapat dari perkuliahan.2. Mahasiswa mendapat wawasan lebih mengenai Imunologi khususnya tentang

Sitokin.3. Mahasiswa dapat memahami tentang mekanisme sitokin dan pembagiannya4. Mahasiswa dapat memahami klasifikasi sitokin6. Mahasiswa dapat memahami penyakit-penyakit yang berhubungan dengan sitokin.5. Mahasiswa dapat memahami peran sitokin dalam pengobatan

1.4 Manfaat

Mahasiswa dapat memahami ilmu tentang Imunologi khususnya Sitokin, mekanismenya dan perannya dalam pengobatan.

2

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sitokin

Pada mulanya sitokin yang dihasilkan oleh monosit disebut sebagai monokin, sedangkan sitokin yang dihasilkan oleh limfosit disebut sebagai limfokin oleh karena satu sel dapat menghasilkan sitokin lebih dari satu, maka istilah monokin atau limfokin saat ini jarang digunakan. Namun yang digunakan adalah banyak istilah seperti : interleukin (il)., tumor nekrotik faktor (tnf)., interferon gama (ifn γ).

Sitokin (Yunani ''cyto-'', sel; dan ''-kinos'', gerakan) adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin merupakan protein-protein kecil sebagai mediator dan pengatur immunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah protein yang dibuat oleh sel-sel yang mempengaruhi perilaku sel-sel lain. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah suatu mediator yang dihasilkan oleh sel yang berperan sebagai hantaran signal dari suatu sel ke sel lain. Sitokin dikategorikan sebagai molekul yang berperan dalam komunikasi seluler yang penting dalam perkembangan dan fungsi respon imun alami dan adaptif. Sitokin sering disekresikan oleh sel-sel imun dengan adanya bakteri patogen, dengan demikian mengaktifkan dan merekrut sel-sel imun lain untuk meningkatkan respon terhadap bakteri patogen.

Selain berperan penting dalam merekrut sel-sel imun selama proses inflamasi, sitokin juga bisa secara langsung maupun tidak langsung memodulasi aktifnya osteoklas. Aktifnya osteoklas ini distimulasi oleh sitokin yang disekresikan oleh sel-sel inflamatori yang berinfiltrasi, sehingga menstimulasi resorpsinya tulang alveolar.

Sitokin merupakan protein-protein kecil yang berfungsi sebagai mediator dan pengatur imunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor-reseptor membrane spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen).

Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin di sekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).

3

Gambar 1. Sifat Sitokin (a) pleitropi, redundansi, sinergisme, antagonism dan (b) induksi kaskade

2.1.1 Klasifikasi sel sitokinSitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang

dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin. Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) kelas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α.5

Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT).5 Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.

2.1.2 Reseptor SitokinDalam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian

para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin secara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi. Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpisme sitokin, pada kenyataannya merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berpikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental.

Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.

4

a. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haematopoietin Growth Factor family )Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino

domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini.

b. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon ) Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon.

Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkaian Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.

c. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family ) Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak

mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).

d. Reseptor kemokinReseptor kemokin mempunyai tujuh trans membrane heliks dan berinteraksi

dengan G-protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e. Immunoglobulin (Ig) superfamiliImmunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan

jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.

f. Reseptor TGF beta 7 Anggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang

tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3. Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membrane berbatas dan larut.

Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin.

5

BAB IIIPEMBAHASAN

3.1 Ciri Umum Sitokin1. Diproduksi oleh sel-sel yang terlibat dalam respon imun natural dan respon imun

spesifik.2. Sitokin adalah polipeptida yang di produksi sebagai respon terhadap rangsang

mikroba dan antigen lainnya dan berperan sebgai mediator pada reaksi imun dan inflamasi.

3. Sitokin sering berpengaruh terhadap sintesis dan efek sitokin yang lain.4. Efek sitokin dapat lokal atau sistemik.5. Sinyal luar mengatur ekspresi reseptor sitokin atau respon sel terjadap sitokin.6. Respon seluler terhadap kebanyakn sitokin terdiri dari perubahan ekpresi gen terhadap

sel sasaran yang menimbulkan ekspresi fungsi baru dan kadang poliferasi sel sasaran.7. Merupakan mediator dan regulator respon imun dan inflamatori.8. Sekresinya singkat dan terbatas.

a. Sitokin tidak disimpan sebagai bentuk pre-molekul.b. Sintesisnya diinisiasi oleh transkripsi gena baru yang hidupnya singkat.c. Produksinya dilakukan jika diperlukan.

9. Beberapa macam sitokin diproduksi oleh beberapa tipe sel dan beraksi pada berbagai tipe sel (pleiotropik). Lihat Gambar 1.

10. Dalam beberapa kasus, beberapa sitokin mempunyai aksi yang sama (redundan). Lihat Gambar 1. Redundansi ini berdasar pada : reseptor untuk sitokin adalah heterodimer (kadang-kadang heterotrimer) yang dapat dikelompokkan kedalam famili, dimana satu subunit untuk seluruh anggota. Karena subunit tersebut untuk semua anggota, fungsi dalam mengikat sitokin dan dalam signal transduksi, maka reseptor satu sitokin seringkali dapat merespon sitokin yang lain dalam famili yang sama.

11. Dapat meningkatkan atau menghambat sintesis sitokin lainnya.12. Dapat meningkatkan atau menghambat aksi sitokin lainnya. Efek ini dapat berupa:

antagonis, aditif maupun sinergis. Lihat Gambar 1.13. Mengikat reseptor spesifik dengan afinitas yang tinggi.14. Sel yang dapat merespon suatu sitokin adalah : autokrin, parakrin dan endokrin.15. Respon seluler terhadap sitokin, pada umumnya lambat dan memerlukan sintesis

mRNA dan protein baru.

Gambar : Sifat Sitokin

6

3.2 Sifat Umum SitokinSitokin dapat memberikan efek langsung dan tidak langsung

Langsung : Lebih dari satu efek terhadap berbagai jenis sel (pleitropi) Autoregulasi (fungsi autokrin) Terhadap sel yang diletaknya tidak jauh ( fungsi parakin)

Tidak langsung Menginduksi ekspresi reseptor untuk sitokin lain atau bekerja sama

dengan sitokin lain dalam merangsang sel ( sinergisme) Mencegah ekspresi reseptor atau produksi sitokin ( antagonisme)

3.3 Antagonis SitokinSejumlah protein mencegah aktivitas biologis sitokin. Protein tersebut berikatan

dengan reseptor sitokin tapi tidak dapat mengaktifkan sel, atau berikatan dngan sitoikn yang mencegah aktivitasnya. Contoh yang menghambat adalah antagonis IL-1R(IL-1Ra) yang berikatan IL-!R tapi tidak memiliki aktivitas. Produksi IL-1Ra di duga berperan dalam regulasi respon intensitas inflamas. Inhibitor sitokin ditemukan dalam darah dan cairan ekstraselular.

Beberapa virus dapat mengembangkan strategi untuk menghindari aktivitas sitokin. Strategi antisitokin tersebut merupakan bukti biologis pentingnya sitokin dlam menimbulkan respon imun yang efektif terhadap mikroba. EBV memproduksi molekul serupa IL-10 (IL-10) yang mengikat reseptor IL-10R dan seperti IL-10 selular menekan respon Th1 yang efektif terhadap parasit intraselular dan virus.

3.4 Mekanisme sitokin dan pembagiannyaSitokin dihasilkan sebagai respon terhadap stimulus sistem imun. Sitokin bekerja

dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger (tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen). Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran termasuk reseptor-reseptor sitokin, proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya atau aksi autokrin, pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi atau aksi parakrin. Sitokin bisa juga beraksi secara sinergis dua

7

atau lebih, sitokin beraksi secara bersama-sama atau secara antagonis sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawananan.

Sitokin tidak memberikan efek spesifik ke atas hanya satu jenis sel sasaran. Kebanyakan memiliki efek biologi pegunungan luas atas lebih dari satujenis sel atau tisu. Berbagai sitokin pula dapat berinteraksi dengan jenis sel yang sama untuk menghasilkanefek yang sama (yaitu fungsi tindih). Sebagian besar darinya dihasilkan oleh limfosit T. Ia mungkin menekan atau merangsang sesuatu respon imun. Limfokin mungkin memudahkan proliferasi, pertumbuhan atau diskriminasi sel, serta mungkin bertindak atas fatal gen untuk mengontrol fungsi sel. Limfokin mungkin memiliki efek autokrin atau parakrin.

3.4.1 InterleukinCiri-ciri dan aktivitas beberapa interleukin diterangkan di bawah:a) Interleukin-1:

Dihasilkan oleh fagosit mononukleus teraktif yang distimulasi oleh lipopolisakarida atau interaksi dengan sel T CD4+. Ia adalah sejenis monokin dan perantara peradangan serta memiliki banyak ciri-ciri yang sama dengan faktor nekrosis tumor (TNF). Terdiri dari 2 rantai polipeptida (tiap rantai 17 KD ), yang disebut IL-1αdan IL-1 β keduanya memiliki kegiatan yang serupa dan bergabung dengan reseptor yang sama. IL-1 α tergabung ke membran tetapi IL-1 β terdapat bebas dalam peredaran. Reseptor IL-1 terdapat pada banyak jenis sel. IL-1 bertindak untuk mengaktifkan adenilat siklase dan meningkatkan tingkat Camp, atau mempengaruhi faktor-faktor nukleus yang bertindak sebagai aktivator fatal gen dan pengaktif transkripsi gen. Dampak tindakannya tergantung konsentrasi dan bergantung kepada kepekatan. Pada konsentrasi rendah sebagian besar dampaknya adalah membantu proliferasi sel T CD4 + dan pertumbuhan serta diskriminasi sel B. Pada tingkat yang tinggi ia terdapat dalam peredaran darah perifer dan menyebabkan kenaikan suhu (demam) dan meningkatkan pembentukan protein fase akut kelenjar. Ia juga mempengaruhi cachexia.

b) Interleukin-2:Terdiri dari satu Glikoprotein 15.5 KD yang disintesis sebagian besar oleh sel

T CD4 + dan sedikit oleh sel T CD8 +. Jumlah IL-2 yang disintesis oleh limfosit T adalah satu faktor penting yangmenentukan kekuatan suatu respon imun. IL-2 juga membantu pembentukan sitokin lain oleh sel T termasuk interferonγ dan limfotoksin. IL-2 berinteraksi dengan limfosit T melalui reseptor IL-2. IL-2 juga meningkatkan pertumbuhan sel NK dan kegiatan sitolisis sel NK dalam pembentukan sel LAK (lymphokine activated killer cells). Untuk sel B, IL-2 bertindak sebagai faktor pertumbuhan serta meningkatkan sintesis antibodi.

c) Interleukin-3:Sejenis limfokin 20 KD yang disintesis oleh sel T CD4 + dan

bertindak sebagai faktor stimulasi koloni (Colony stimulating factor) yang membantu proliferasibeberapa sel hematopoietik dan diskriminasi limfosit.

d) Interleukin-4 (faktor pertumbuhan sel B)

8

Interleukin-4 (faktor pertumbuhan sel B): Sitokin 20 KD yang dihasilkan oleh sel T CD4 + dan sel mast teraktivasi. Oleh karena itu IL-4 juga berfungsi sebagai faktor pertumbuhan sel mast dan aktivator makrofage.

e) Interleukin-5 (Faktor diskriminasi eosinofil)Dihasilkan oleh beberapa sel T CD4 + dan sel mast teraktivasi. Bertindak

bersama IL-2 dan IL-4 untuk mempengaruhi pertumbuhan dan diskriminasi sel B. IL-5 juga merangsang pertumbuhan dan diskriminasi eosinofil.

f) Interleukin-6:Dihasilkan oleh sel endotelium, fagosit mononukleus, fibroblas, sel T

teraktivasi dan beberapa jenis sel lain. IL-6 mengaruh sel hepar menghasilkan protein fasa akut. Ia penting untuk diskriminasi sel B menjadi sel yang menghasilkan antibodi dan bertindak bersama IL-1 untuk mengaktifkan sel T.

g) Interleukin-8IL-8 dikategorikan sebagai Kemokin (chemokine) berfungsi

menarik leukosit seperti neutrofil, sel T dan monosit. Ia dihasilkan oleh monosit, makrofage, sel fibroblas dan sel endotelium, dan mengaktifkan neutrofil serta mempromosikan angiogenesis. Karena itu ia memainkan peran penting dalam respon peradangan dan pemulihan otot.

h) Interleukin-10Pada manusia ia bertindak sebagai faktor inhibisi sintesis sitokin dan

diekspresikan oleh sel T CD4 + dan CD8 +, monosit, makrofage, sel B teraktivasi dan lain-lain. Ia mencegah sintesis sitokin oleh sel Th1 dan pembentukan interferonγ , IL-1, IL-6 dan TNFα . Walaupun IL-10 menekan mediator sistem imun, ia merangsang limfosit B, IL-2 dan IL-4. Ia juga terlibat dalam kontrol produksi IgE.

i) Interleukin-12Merupakan mediator utama imunitas non-spesifik dini terhadap mikroba

intraselular dan merupakan induktor kunci dalam imunitas selular spesifik terhadap mikroba. Sumbernya adalah fagosit mononuklear dan sel dendritik yang diaktifkan. Efek biologis IL-12 adalah merangsang produksi IFN-γ oleh sel NK dan sel T, diferensiasi sel T CD4+ menjadi sel Th1, dan meningkatkan fungsi sitolitik sel NK dan CTL.

j) Interleukin 13Efek utamanya adalah mencegah aktivasi dan sebagai antagonis IFN-γ. IL-13

merangsang produksi mucus oleh sel epitel paru dan berperan pada asma. k) Interleukin-15

Diproduksi oleh fagosit mononuclear dan mungkin jenis sel lain sebagai respons terhadap infeksi virus, LPS dan sinyal lain yang mungkin memacu imunitas nonspesifik. Merangsang ekspansi sel NK dalam beberapa hari pasca infeksi.

l) Interleukin-16Interleukin-16 diproduksi berbagai sel dengan fungsi multipel.

m) Interleukin 17Diproduksi oleh sel T memori yang diaktifkan dan menginduksi produksi

sitokin proinflamasi lain seperti TNF, IL-1 dan kemokin. n) Interleukin 18

9

IL-18 diproduksi oleh makrofag sebagai respons terhadap LPS dan produk mikroba lain, merangsang sel NK dan sel T untuk memproduksi IFN-γ. Jadi IL-18 adalah inductor imunitas selular bersama IL-21

o) Interleukin 23Merangsang perkembangan sel T CD4 untuk memproduksi Interleukin-17

p) Interleukin 25Disekresi oleh sel Th2 dan merangsang produksi sitokin Th2 lainnya seperti

IL-4, IL-5 dan IL-13. q) Interleukin 31

Terutama diproduksi oleh sel Th2 yang diaktifkan dan bekerja melalui IL-31R yang diekspresikan pada sel monosit yang diaktifkan, epitel dan keratinosit. Ekspresi IL-31 berlebihan dapat menimbulkan gatal, alopesia, lesi kulit, hipereaktivitas bronkus, dermatitis dan alergi.

r) Interleukin 33Berperan sebagai komponen yang mengatur respons imun alamiah terutama

aktivasi sel mast.

3.4.2 Interferon (IFN)Interferon adalah sekelompok protein yang dihasilkan oleh sel T, fibroblas dan

beberapa jenis sel lain setelah rangsangan oleh virus, antigen, mitogen, DNA. IFN diklasifikasikansebagaiαatauβ (memiliki aktivitas anti-virus) danγ (IFN imun). IFN memiliki fungsi kontrol dan meningkatkan kemampuan makrofage menghancurkan sel tumor, virus dan bakteri. a) Interferon α

Dihasilkan oleh makrofag dan sel B. Dapat mencegah replikasi virus, memiliki aktifitas anti-proliferasi, pirogen (mengaruh demam).

b) Interferon βProtein antivirus (20 KD) yang dihasilkan oleh fibroblas dan mencegah replikasi virus.

c) Interferon γLimfokin Glikoprotein (21-24 KD) yang dihasilkan oleh sel T teraktivasi dan

sel NK. Ia memiliki aktivitas anti-proliferasi dan antivirus serta sangat kuat mengaktifkan fagosit mononukleus untuk memusnahkkan mikroorganisme intrasel dan sel tumor.

3.4.3 Faktor Nekrosis tumor1. Faktor Nekrosis tumor α (TNF α )

Sel-sel yang menghasilkanTNF α termasuk monosit, makrofaj, limfosit T dan B, sel NK serta sel-sel lain yangdirangsang oleh lipopolisakarida dan produk-produk mikroorganisma lain. TNFα dapat bergabung dengan reseptor pada beberapa jenis sel tumor dan menyebabkan lisis.

2. Faktor Nekrosis tumor β (TNF β)Dihasilkan oleh limfosit teraktif. TNF- β dapat menghancurkan sel tumor

dalam kultur, mempengaruhi pembentukan gen, merangsang proliferasi fibroblas dan memiliki banyak aktivitas yang sama seperti TNFα terlibat dalam peradangan

10

3.4.4 TGF-βEfek utama TGF-J3 adalah mencegah proliferasi dan aktivasi limfosit

dan leukosit lain. TGF-β merangsang produksi IgA melalui induksi dan pengalihan sel B.

3.4.5 LimfotoksinDiproduksi oleh sel T yang diaktifkan dan sel lain. Limfotoksin

mengaktifkan sel endotel dan neutrofil, merupakan mediator pada inflamasi akut dan menghubungkan sel T dengan inflamasi. Efek ini sama dengan TNF.

Gambar . Sel-sel dalam sistem imun yang dikontrol oleh jaringan sitokin

3.5 Fungsi Umum SitokinSitokin berperan dalam imunitas nonspesifik san spesifik dan mengawali,

mempengaruhi, dan meningkatkan respon imun nonspesifik. Makrofag dirangsang oleh IFN- γ, TNF-α dan IL-1 di damping juga memproduksi sitokin-sitokin tersebut.Sitokin tersebut merupakan sitokin pro infalmasi dan inflamasi spesifik.

A. Efek Biologis SitokinEfek ini timbul setelah diikat reseptor spesifiknya yang diekspresikan pada

memberan sel organ sasaran. Banyak jenis sel mengekpresikan reseptor tersebut yang rentan terhadap efek sitokin. Dewasa ini telah dapat dilakukakan cloning dari gen sitokin yang menyandi resptor tersebut hingga dapat dilakukan identifikasi untuk mrngetahui ciri-ciri rerpyor-reseptor tersebut.

Struktur reseptor berbagai sitokin sangat berbeda tapi hasil cloning menunjukkan tergolong pada 5 famili :

1. Superfamili imunoglobulin2. Famili reseptor kelas I yang juga disebut famili reseptor hemtopoietin

11

3. Famili reseptor kelas II yang juga diketahui sebgai famili reseptor interferon

4. Famili reseptor TNF5. Famili reseptor kemokin

B. Sitokin pada HematopoisesSegolongan sitokin yang disebut CSF berperan dalam hemtopoiesis pada

manusi yaitu GM-CSF, G-CSF dan M-CSF. Sitokin golonagn ini berperan dalam perkembangan, diferensiasi dan ekspansi sel-sel mieloid. Pada dasarnya sitokin tersebut merangsang difernsiasi sel progenitor dalam sum-sum tulang menjadi sel yang spesifik dan berperan dalam peryahanan terhadap infeksi. Reaksi imun dan inflamasi yang memerlukan pengerahan leukosit akan juga memacu produksi sitokin.

C. Sitokin pada Imunitas Non spesifik

12

Respon imun nonspesifik dini yang penting terhadap virus dan bakteri berupa sekresi sitokin yang diperlukan untuk fungsi banyak sel efektor.

Interaksi antigen dan makrofag dan yang menimbulkan aktivasi Th menimbulkan pelepasan sejumlah sitokin dan menimbulkan jaring interaksi kompleks dalam respon imun.

13

1. TNF Merupakan sitokin pertama pada proses inflamasi akut terhadap bakteri

gram negatif dan mikroba lainnya. Infeksi yang berat dapat memicu produksi TNF dalam jumlah besar yang menimbulkan reaksi sitemik. TNF disebut TNF-α atas dasar historis dan untuk membedakannya dari TNF-β atau limfotoksin. Sumber utama TNF adalah fagosit mononuklear dan sel T yang diaktifkan antigen, sel NK dan sel mast. LPS merupakan rangsangan poten terhadap makrofag untuk mensekresikan TNF. IFN-γ yang diproduksi sel T dan sel NK juga merangsang makrofag antara lain meningkatkan sintesis TNF. Pada kadar rendah TNF bekerja terhadap leukosit dan endotel menginduksi inflamasi akut. Pada kadar sedang TNF berperan dalam inflamsi sistemik. Pada kadar tinggi TNF menimbulkan kelainan patologik syok septik.

TNF memilki efek biologis sebagai berikut : Pengerahan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi serta

mengaktifkan sel-sel tersebut untuk menyingkirkan mikroba.

14

Memacu ekspresi molekul adhesi sel endotel vaskuler untuk leukosit. Molekul adhesi terpenting adalah selektin dan ligan untuk integrin leukosit.

Merangsan makrofag mensekresikan kemokin dan menginduksi kematotaksis dan pengerahan leukosit.

Merangsang fagosit mononuklear untuk mensekresi IL-1 dengn efek seperti TNF .

Menginduksi apoptosis sel inflamasi yang sama. Merangsang hipotalamus yang menginduksi panan dan oleh

sebab itu disebut pirogen endogen. Produksi TNF dalam jumlah besar dapat mencegah

kontraktilitas miokard dan tonus otot polos vaskuler yang menurunkan tekanan darah atau syok dan sel lemak yang menimnbulkan kaheksia, gangguan metabolisme berat seperti gula darah turun sampai kadar yang tidak memungkinkan untuk hidup.

Komplikasi sindrom sepsis yang ditimbulkan bakteri gram-negatif ( syok endotoksin) ditandai dengan kolaps vaskular.

DIC dan gangguan metabolik disebabkan produksi TNF yang dirangsang LPS dan sitokin lain seperti IL-12, IFN-γ, dan IL-1.

TNF menimbulkan trombosis intravaskular terutama akibat hilangnya sifat antikoalgulan norma endotel.

2. IL-1

Interleukin-1 adalah sebutan bagi beberapa polipeptida sitokina IL-1α, IL-1ß dan IL-1Ra, yang memainkan peran penting dalam regulasi sistem kekebalan dan respon peradangan. IL-1α dan IL-1ß masing-masing memiliki berkas genetik IL1A, dan IL1B,pada kromosom 2 deret yang sama yaitu 2q14, dan merupakan sitokina pleiotropik hasil sekresi monosit dan makrofaga berupa prohormon, sebagai respon saat sel mengalami cedera, oleh karena itu menginduksi apoptosis. Interleukin-1 (IL-1) merupakan keluarga dari polipeptida dengan berbagai kegiatan biologis. Setidaknya dua produk gen yang berbeda telah dikloning, ada mungkin lebih. Keluarga IL-1 manusia

15

memainkan peran penting dalam patogenesis banyak penyakit dan fungsi sebagai mediator kunci dari respon host terhadap tantangan infeksi, inflamasi, dan imunologi yang berbeda. IL-1 Recombinant mouse (pI 5) dan  recombinant human (pI 7) yang digunakan untuk mengkonfirmasi beberapa sifat biologis IL-1” s tetapi penyelidikan yang cukup besar diperlukan sebelum kegiatan tertentu (unit biologis per miligram protein) ditetapkan untuk setiap bentuk IL-1 human. Beberapa kegiatan IL-1 biologis seperti induksi hati fase akut sintesis protein telah dibuktikan dalam invertebrata dalam evolusi limfosit. IL-1 adalah sangat inflamasi dan meningkatkan konsentrasi metabolit asam arakidonat, terutama prostaglandin E2, di otak, otot, kondrosit, dan fibroblas sinovial. Sintesis leukotrien juga terlibat dalam mekanisme kerja pada jaringan tertentu. Kloning dan ekspresi gen IL-1 human akan memperluas pemahaman kita tentang IL-1 dalam berbagai penyakit melalui sistem deteksi peningkatan dan penggunaan probe cDNA, pengembangan antagonis IL-1, serta penggunaan IL-1 sebagai immunomodulator, saat ini sedang dipertimbangkan. Beberapa pakar menganggap bahwa defisiensi genetik IL1A berperan dalam reumatoid artritis dan Alzheimer. IL-1ß merupakan sitokina yang diiris oleh ICE, dan berperan di dalam aktivitas selular seperti proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Induksi COX-2 pada sitokina ini di dalam sistem saraf pusat ditemukan sebagai penyebab hipersensitivitas yang memberikan rasa sakit. Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit periodontal. IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing Pada awalnya IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1α dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan pro-inflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan infeksi. IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk

16

menghasilkan kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang dan sinergis dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat. Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.

3. IL-6

Berfungsi dalam imunitas nonspesifi dan spesifik, diproduksi fagosit mononuklear, sel endotel vaskuler, fibroblas dan sel lain sebagi respon terhadp mikroba sitokin lain. Dalam imunitas spesifik. IL-6 merangsang heptosit untuk memproduksi APP dan bersama CSF merangsang progenitor di sumsum tulang untuk memproduksi neutrofil.

4. IL-10Interleukin-10 (human cytokine synthesis inhibitory factor, TGIF,

IL10A, MGC126450, MGC126451, IL-10, CSIF) adalah sitokina yang banyak disekresi oleh monosit, yang memiliki efek pleiotrofik pada sistem kekebalan dan peradangan.[1] Pertama kali IL-10 dikenal karena kemampuannya untuk menghambat aktivasi dan fungsi efektor dari sel T, monosit dan

17

makrofaga.Fungsi rutin IL-10 tampaknya terutama menghambat atau meniadakan respon peradangan, selain mengendalikan perkembangan dan diferensiasi sel B, sel NK, sel TH, sel T CD8, mastosit, granulosit, sel dendritik, keratinosit dan sel endotelial, dan bersifat imunosupresif terhadap sel mieloid.

5. IL-12

Interleukin 12, IL-12 adalah sejenis sitokina yang biasanya disekresi oleh DC, MAC dan sel B limfoblastoid (NC-37), sebagai respon terhadap stimulasi antigen. IL-12 disebut juga sebagai faktor stimulan sel T, karena berperan dalam diferensiasi sel T CD4 menjadi sel TH0 yang kemudian berkembang menjadi sel TH1. Sel T efektor yang memproduksi IL-12 disebut sel T CD30. IL-12 juga stimulan bagi sitokina IFN-γ dan TNF-α. Stimulasi IFN-γ dilakukan dengan mengurangi efek sitokina IL-4 yang menjadi regulator IFN-γ. Lebih lanjut, produksi IFN-γ akan meningkatkan kadar IP-10 yang bersifat anti-angiogenik (menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru).

6. IFN tipe 1Ada tiga kelompok interferon, yaitu : IFN-alfa, IFN-beta dan IFN-gamma

a. IFN-alfa: ada 20 macam varian yang diproduksi oleh leukosit dalam merespon virus.

b. IFN-beta: merupakan protein tunggal, yang diproduksi oleh fibroblast dan sel yang lainnya dalam merespon virus. IFN-alfa dan IFN-beta, keduanya menghambat replikasi sel dan meningkatkan ekspresi MHC klas I pada sel viral.

c. IFN-gamma:i. diproduksi oleh sel Th1 subpopulasi sel T helper CD4+, sel T

sitotoksik (CD8+) dan sel NK. Sel Th1 terlibat eliminasi pathogen yang terletak intraseluler dalam kompartemen vasikuler.

ii. INF-gamma berfungsi dalam imunitas natural dan imunitas spesifik

18

Imunitas natural: IFN-gamma memacu fungsi mikrobisidal makrofag melalui pembentukan oksida nitrit (NO) dan intermediate oksigen reaktif (ROI)Imunitas spesifik:

IFN-gamma menstimulasi ekspresi MHC kelas I dan II dan sebagai molekul kostimulator pada sel APC

IFN-gamma mempromosi diferensiasi sel T helper naive menjadi sel Th1

IFN-gamma mengaktifkan PMN dan sel sitotoksik dan meningkatkan sitotoksisitas sel NK.

IFN tipe 1 ( IFN-α dan IFN- β) berperan dalam imunitas nonspesifik dini pada infeksi virus. Nama interferon berasal dari kemampuannya dalam intervensi infeksi virus. Tipe 1 adalah proteksi terhadap virus dan meningkatkan imunitas selular terhadap mikroba intra selular. IFN tipe 1 mencegah replikasi virus, meningkatkan ekpresi molekul MHC-1, merangsang perkembangan Th1, mencegah poliferasi banyak jenis sel antara lain limfosit in vitro.

7. IL-15Diproduksi fagosit mononuklear dan mungkin jenis sel lain sebagai

respons terhadap infeksi virus, LPS dan sinyal lain yang memacu imunitas nonspesifik. IL-15 yang disintesis fagosit pada infeksi virus, meramgsang ekspansi sel NK dalam beberapa hari pasca infeksi. IL-15 dapat dianggap ekuivalen dengan IL-2. IL-15 berperan pada imunitas nonspesifik dini dan IL-2 pada imunitas spesifik dini. IL-15 juga merupakan faktor pertumbuhan dan faktor hidup terutama untuk sel CD8+ yang hidup lama.

8. IL-18Memiliki struktur yang homolog dengan IL-1, namun mempunyai efek

yang berlainan. IL-18 diproduksi makrofag sebagai respon terhadap LPS dan produk mikroba lain, merangsang sel NK dan sel T untuk memproduksi IFN-γ. Jadi IL-18 adalah induktor imunitas selular bersama IL-21.

19

9. IL-33Digambarkan sebagai superfamili IL-1 dan juga diketahui berperan

sebagai komponen yang mengatur respons imunalamiah terutama aktivasi sel mast.

D. Sitokin pada Imunitas SpesifikSitokin berperan dalam poliferasi dan difernsiasi limfosit setelah antigen

dikenal dalam fase aktivitas pada respons spesifik dan selanjutnya berperan dalam aktivasi dan poliferasi sel efektor khusus.

1. IL-2Interleukin-2, IL-2 (T Cell Growth Factor, TCGF, lymphokine)

adalah sejenis sitokina yang disebut hormon leukositotropik,yang berperan sebagai stimulan dalam proliferasi sel B dan sel T.IL-2 ditelisik mempunyai fungsi yang serupa dengan IL-15. IL-2 berperan dalam apoptosis sel T yang teraktivasi bukan oleh antigen, hal ini penting untuk mencegah autoimunitas, sedangkan IL-15 berperan dalam pemeliharaan

20

sel T memori.

2. IL-4Interleukin-4, IL-4 (BSF1, BCGF1, BCGF-1, MGC79402) adalah

sitokina pleiotropik yang disekresi oleh sel T yang telah teraktivasi menjadi sel TH2, bersama-sama dengan IL-5 dan IL-13.IL-4 berperan dominan dalam sistem kekebalan dan merupakan faktor yang penting dalam perkembangan hipersensitivitas,dengan fungsi selular yang banyak tumpang-tindih dengan IL-13.

Merupak stimulus utama produksi IgE dan perkembangan TH2 dari sel CD4+ naif. IL-4 merupak sitokin petanda sel Th2. IL-4 merangsang sel B meningkatkan produksi IgG dan IgE dan ekskresi MHC-II. IL-4 merangsang isotipe sel B dalam pengalihan IgE, diferensiasi sel T naif subset Th2. Il-4 mencegah aktivitas makrofag yang diinduksi IFN-γ dan merupakan GF untuk sel mast terutama dalam kombinasi dengan IL-3.

a. diproduksi terutama oleh sel Th2, yang merupakan subpopulasi sel T helper (CD4+). Sel TIE diperlukan untuk produksi antibodi oleh sel B.

b. menstimulasi switching klas immunoglobulin menjadi isotope IgE. (IgE terlibat dalam eliminasi helminth dan artropoda yang diperantarai eosinofil)

c. menstimulasi perkembangan sel Th2 dari sel T helper CD4+ naïved. mempromosi pertumbuhan sel Th2 yang telah didiferensiasi

21

3. IL-5Interleukin-5, IL-5 (eosinophil colony-stimulating factor, EDF,

TRF) adalah sitokina sekresi sel TH yang berperan dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan eosinofil. Peningkatan rasio IL-5 dilaporkan terkait dengan asma dan sindrom hipereosinofilik,  seperti eosinofilia. Tingginya rasio IL-5 juga ditemukan pada penderita penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto.

IL-5 merupakn aktivator pematang dan diferebsiasi eosinofil utama dan berperan dalam hubungn antara aktivitas sel T dan inflamasi eosinofil. IL-5 diproduksi subset sel Th2 (CD4+) dan sel mast yang diaktifkan.

Sel CD4+ yang berdeferensiasi menjadi Th2 melepas IL-4 dan IL-5. IL-4 merangsang sel B untuk memproduksi IgEbyang diikat sel mast. IL-5 mengaktifkan eosinofil. Sitokin asal Th2 merupakan antagonis efek aktivasi makrofag atas pengaruh sitokin sel Th1.

4. IFN- γInterferon –Gamma (IFN-γ)

IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus

22

secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFN-γ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik dan sel-sel NK.

Contoh aktivitas IFN-γ adalah:

1. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag2. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam

makrofag3. Meningkatkan aktivitas sel Th24. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi

molekul-molekul MHC klas I5. Mempromosikan adhesi dan mengikat leukosit-leukosit yang

bermigrasi6. Mempromosikan aktivitas sel NK7. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan

pengaturan transkripsi faktor T.

IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II. Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti- osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.

23

5. TGF- β

Efek utama adalah mencegah poliferasi dan aktivasi limfosit dan leukosit lain. Merangsang produksi IgA melalui induksi dan pengalihan sel B.

6. Limfotoksin

Diproduksi sel T yang diaktifkan dan sel lain. LT mengaktifkan sel endotel dan neutrofil merupakan mediator pada inflamasi akut dan menghubungkan sel T dengan inflamasi. Efek ini sama dengan TNF.

7. IL-13

Interleukin-13, IL-13 adalah sebuah protein dengan fungsi sitokina yang disekresi berbagai sel, tetapi terutama oleh sel TH2. Berbagai efek biologis IL-13, seperti halnya IL-4, terkait dengan sebuah faktor transkripsi yaitu STAT6. Memiliki srtuktur homolog dengan IL-4 yang diproduksi CD4+ Th2. IL-13-R ditemukan terutama pada sel nonlimfoid seperti magrofag. Efek utamanya adalah mencegah aktivasi dan sebagai anyagonis IFN-gamma. IL-13 merangsang produksi mukus oleh sel epitel paru dan berperan pada asma.

8. IL-16Diproduksi di berbagai sel dengan fungsi multiple.

24

9. IL-17Diproduksi sel T memori yang diaktikan dan menginduksi produksi sitokin proinflamasi lain seperti TNF, IL-1 dan kemokin.

10. 1L-23Merangasang perkembangan sel T CD4+ untuk memproduksi IL-17.

11. IL-25Struktur seperti IL-17, diselresi sel Th2 dan merangsang produksi sitokin Th2 seperti IL-4, IL-5, dan Il-13.

12. IL-31

Terutama diproduksi sel Th2 yang diaktifkan dan bekerja melalui IL-31R yang diekspersikan pada sel monosit yang diaktikan, epitel dan keratinosit.

13. IL-9

Diproduksi sel T pertama kali digambarkan sebagai sitokin serupa IL-4, IL-5,IL-13 yang diproduksi Th2. Ternyata IL-9 diproduksi Th9 yang merupakan subset Th lain.

25

3.6 Klasifikasi Sel Sitokin Sitokin dibagi dalam sitokin imunologi yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β), dan tipe 2 (IL-4,

IL-10, IL-13), yang mendukung respon antibodi. Berdasarkan cara penghantaran signal dari suatu sel ke sel lain berbeda-beda, maka secara umum daya hantar tersebut dibagi dalam tiga (3) kelompok, yaitu :

1. EndokrinEndokrin adalah mediator yang dihasilkan oleh suatu sel dan untuk memberikan signal kepada sel lain memerlukan suatu sistem pembuluh.

2. ParakrinParakrin adalah mediator yang dihasilkan oleh suatu sel untuk memberikan signal kepada sel tetangga tanpa sistem pembuluh.

3. AutokrinAutokrin adalah mediator yang dihasilkan oleh suatu sel untuk merangsang dirinya sendiri.

Beberapa sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan menyebabkan stres oksidan juga meningkat, membuat sitokin penting dalam inflamasi kronis. Disregulasi sitokin-sitokin baru-baru ini telah dibagi menjadi dua kelompok yaitu ada bersifat memacu dan menghambat. Bersifat memacu yaitu sesuai dengan populasi sel yang fungsi mereka mempromosikan: sel T helper 1 atau 2. Kategori kedua sitokin memiliki peran dalam pencegahan berlebihan tanggapan kekebalan pro-inflamasi, termasuk IL-4, IL-10 dan TGF-β (untuk beberapa nama).

Sitokin merupakan sinyal penting yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh untuk dapat mengaktifkan kerja sel yang lain, sehingga jenis dari sitokin yang disekresikan oleh sel akan memberikan efek pada sel targetnya. Beberapa penyakit autoimun ditandai dengan perubahan komposisi Th1 vs Th2 dan keseimbangan IL-12/TNF-α vs IL-10. Pada beberapa penyakit seperti RA, MS, DM tipe 1, penyakit tiroid autoimun, dan Crohn’s, keseimbangan bergeser menuju Th1 (IL-12 & TNF-α), sedangkan aktifitas Th2 (IL-10) berkurang. Pada SLE berkaitan dengan pergeseran ke Th2 (IL-10), sedangkan produksi IL-12 dan TNF-α oleh Th1 sangat kurang. pada gambar berikut ini menjelaskan pada penyakit DM tipe 1 yang diperantarai oleh sitokin yang dihasilkan sampai terjadinya kerusakan sel-sel beta pankreas.

Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat-zat yang dikeluarkan oleh sel-sel yang spesifik sistem kekebalan yang membawa sinyal lokal antara sel, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin adalah kategori yang menandakan molekul yang digunakan secara luas dalam komunikasi selular berupa protein, peptida atau glikoprotein.

Respon-respon terhadap sitokin diantaranya meningkatkan atau menurunkan ekspresi protein-protein membran (termasuk reseptor-reseptor sitokin), proliferasi, dan sekresi molekul-molekul efektor. Sitokin bisa beraksi pada sel-sel yang mensekresinya (aksi autokrin), pada sel-sel terdekat dari sitokin disekresi (aksi parakrin). Sitokin bisa juga beraksi

26

secara sinergis (dua atau lebih sitokin beraksi secara bersama-sama) atau secara antagonis (sitokin menyebabkan aktivitas yang berlawanan).

Sitokin adalah nama umum, nama yang lain diantaranya limfokin (sitokin yang dihasilkan limfosit), monokin (sitokin yang dihasilkan monosit), kemokin (sitokin dengan aktivitas kemotaktik), dan interleukin (sitokin yang dihasilkan oleh satu leukosit dan beraksi pada leukosit lainnya). Sitokin berdasarkan jenis sel penghasil utamanya, terbagi atas monokin dan limfokin. Makrofag sebagai sel penyaji antigen (Antigen Presenting Cell / APC), mengekspresikan peptida protein Mayor Histocompatibility Complex (MHC) klas II pada permukaan sel dan berikatan dengan reseptor sel T (Tcr), sel T helper. Makrofag mensekresi Interleukin (IL)-1β, IL-6, IL-8, IL-12, dan TNF-α. Pada sel T terdiri atas dua kelompok yaitu kelompok sel Th1 memproduksi Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN- γ) dan Limfotoksin (LT). Kelompok sel Th2 memproduksi beberapa interleukin yaitu IL-4, IL-5, IL-6, IL-10.

a. Klasifikasi Struktural

Homologi struktural telah mampu membedakan antara sebagian sitokin yang tidak menunjukkan tingkat redundansi sehingga mereka dapat diklasifikasikan menjadi empat jenis:

Keempat famili α-helix bundel  sitokin Anggota memiliki struktur tiga dimensi dengan empat bundel α-heliks. Famili ini dibagi menjadi tiga sub-keluarga subfamily IL-2

1. subfamili  interferon (IFN)2. subfamili IL-10

Yang pertama dari ketiga subfamili adalah yang terbesar. Hal itu berisi beberapa non-imunologi sitokin termasuk eritropoietin (EPO) dan thrombopoietin (TPO). Juga, empat bundel α-helix sitokin dapat dikelompokkan menjadi sitokin rantai panjang dan rantai pendek.

Famili IL-1  yang primer termasuk  IL-1 and IL-18

Famili IL-17 , yang belum sepenuhnya ditandai, meskipun sitokin anggota memiliki efek khusus dalam mempromosikan proliferasi T-sel yang menyebabkan efek sitotoksik.

b. Klasifikasi FungsionalSebuah klasifikasi yang terbukti lebih berguna dalam praktek klinis dan

eksperimental adalah pembagian sitokin imunologi ke orang-orang yang meningkatkan respon imun seluler yaitu tipe 1 (IFN-γ, TGF-β, dll), dan tipe 2 (IL-4, IL-10, IL -13, dll) adalah yang mendukung respon antibodi.

27

Fokus utama yang menarik adalah bahwa sitokin dalam salah satu dari dua sub-set cenderung untuk menghambat dampak yang timbul dari lainnya. Disregulasi dari kecenderungan ini berperan dalam patogenesis gangguan autoimun.

Beberapa Sitokin inflamasi diinduksi oleh stres oksidan. Fakta bahwa sitokin sendiri memicu pelepasan sitokin lainnya dan juga menyebabkan stres oksidan meningkat membuat sitokin berperan penting dalam peradangan proses kronis.

Sitokin   Imun Selektif dan Aktivitasnya

Sel penghasil Sel target Fungsi

GM-CSF Sel   Th Sel-sel   progenator Pertumbuhan   dan differensiasi monosit dan DC

IL-1α  IL-1β MonositMakrofagSel – sel BDC

Sel   – sel Th co-stimulasi

Sel   – sel B Maturasi   dan proliferasi

Sel   – sel NK Aktivasi

bervariasi Inflamasi,   fase respon akut, demam

IL-2 Sel-sel   Th1 Pengaktifan   sel T dan B, sel-sel NK

Pertumbuhan,   proliferasi,aktivasi

IL-3 Sel-sel   ThSel-sel   NK

Sel   pokok Pertumbuhan   dan differensiasi

Sel   mast Pertumbuhan   dan pelepasan histamin

IL-4 Sel-sel   Th2 Pengaktifan   Sel B Proliferasi   dan differensiasi lgG1   dan   sintesis Ig E

Makrofag MHC   klas II

Sel-sel   T Proliferasi

IL-5 Sel-sel Th2 Pengaktifan sel B Proliferasi dan   differensiasi sintesis lgA

IL-6 MonositMakrofagSel-sel Th2Sel-sel stromal

Pengaktifan sel B Differensiasi sel   plasma

Sel plasma Sekresi antibodi

Sel pokok Differensiasi

Bervariasi Respon fase akut

28

Il-7 Stroma sumsum,timus

Sel pokok Differensiasi   kedalam progenitor sel T dan B.

IL-8 MakrofagSel endothelium

Neutrofil-neutrofil Kemotaksis

IL-10 Sel-sel Th2 Makrofag Produksi sitokin

Sel-sel B Aktivasi

IL-12 MakrofagSel-sel B Pengaktifan sel-sel   Tc

Differansiasi CTL   (dengan IL-2)

Sel-sel NK Pengaktifan

IFN-α Leukosit Bervariasi Replikasi virus,   ekspresi MCH I

IFN-β Fibroblas Bervariasi Replikasi virus,   ekspresi MCH I

IFN-γ Sel-sel Th1Sel-sel Tc, sel-sel   NK

Bervariasi Replikasi virus

Makrofag Respon MHC

Pengaktifan sel B Perubahan Ig   menjadi IgG2a

Sel-sel Th Proliferasi

Makrofag Eliminasi patogen

MIP-1α Makrofag Monosit, sel-sel T Kemotaksis

MIP-1β Limfosit Monosit, sel-sel T Kemotaksis

TGF-β Sel T, monosit Monosit, Makrofag Kemotaksis

Pengaktifan   makrofag Sintesis IL-1

Pengaktifan sel B Sintesis lgA

Bervariasi Proliferasi

TNF-α MakrofagSel mast, sel-sel   NK

Makrofag Ekspresi CAM dan   sitokin

Sel tumor Sel mati

TNF- β Sel Th1 dan Tc Fagosit-fagosit Fagositosis, tidak   ada produksi

Sel tumor Sel mati

Tabel 1. Sitokin-sitokin Imun Selektif dan Aktivitasnya. (M.Decker, PhD,Janet.http://microzet.arizona.edu/Courses/MIC419/Tutorials/ cytokines.html.2006)

29

30

3.7 Reseptor Sitokin

Dalam beberapa tahun terakhir, reseptor sitokin telah banyak menyita perhatian para ahli dibandingkan dengan sitokin itu sendiri, sebagian karena karakteristiknya yang luar biasa, dan sebagian karena defisiensi reseptor sitokin secara langsung berkaitan dengan melemahnya immunodefisiensi. Dalam hal ini, dan juga karena redundansi dan pleiomorpishm sitokin, pada kenyataannya merupakan konsekuensi dari reseptor homolog sitokin, banyak para ahli berfikir bahwa klasifikasi reseptor akan lebih berguna secara klinis dan eksperimental. Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik. Reseptor dan sitokin yang cocok dengan reseptor tersebut dibagi ke dalam beberapa kelompok berdasarkan struktur dan aktivitasnya. Klasifikasi reseptor sitokin berdasarkan pada struktur tiga-dimensi yang dimiliki.

a. Reseptor sitokin tipe 1 ( Haemopoitin Growth Factor family )

Anggota-anggotanya memiliki motif tertentu pada ekstraseluler asam-amino domain. Contoh, IL-2 reseptor memiliki rantai –γ (umumnya untuk beberapa sitokin lain) yang kurang sehingga secara langsung bertanggung jawab atas x-linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID). X-SCID menyebabkan hilangnya aktivitas kelompok sitokin ini.

b. Reseptor sitokin tipe 2 ( Interferon ) Anggota-anggotanya adalah reseptor-reseptor terutama untuk interferon.

Reseptor-reseptor kelompok interferon memiliki sistein residu (tetapi tidak rangkain Trp-Ser-X-Trp-Ser) dan mencakup reseptor-reseptor untuk IFNα, IFNβ, IFNγ.

c. Reseptor sitokin tipe 3 ( Tumor Necrosis Factor family )

31

Anggota-anggotanya berbagi sistein-ekstraseluler yang umumnya banyak mengikat domain, dan termasuk beberapa non-sitokin lain seperti CD40, CD27, dan CD30, selain yang diberi nama (TNF).

Gambar . Mekanisme pemberian sinyal melalui reseptor golongan TNF-R

d. Reseptor kemokin Reseptor kemokin mempunyai tujuh transmembran heliks dan berinteraksi

dengan G protein. Kelompok ini mencakup reseptor untuk IL-8, MIP-1, dan RANTES. Reseptor kemokin, dua diantaranya beraksi mengikat protein untuk HIV (CXCR4 dan CCR5), yang juga tergolong ke dalam kelompok ini.

e. Immunoglobulin (Ig) superfamili

32

Immunoglobulin (Ig) yang sudah ada seluruhnya pada beberapa sel dan jaringan dalam tubuh vertebrata, dan berbagi struktural homologi dengan immunoglobulin (antibodi), sel molekul adhesi, dan bahkan beberapa sitokin. Contoh, IL-1 reseptor.

f. Reseptor TGF betaAnggotanya dari transformasi faktor pertumbuhan beta superfamili, yang

tergolong kelompok ini, meliputi TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3.Reseptor sitokin bisa keduanya merupakan membran berbatas dan larut.

Reseptor sitokin yang larut umumnya secara ekstrim sebagai pengatur fungsi sitokin. Aktivitas sitokin bisa dihambat oleh antagonisnya, yaitu molekul yang mengikat sitokin atau reseptornya. Selama berlangsungnya respon imun, fragmen-fragmen membran reseptor terbuka dan bersaing untuk mengikat sitokin.

Tabel 2. Reseptor-reseptor sitokin (http://en.wikipedia.org/wiki/Cytokine_reseptor: 2006)

Tipe Reseptor   sitokin

Contoh Struktur Mekanisme

Reseptor tipe 1

  Reseptor tipe 1 interleukin

  Reseptor eritropoietin   Reseptor GM-CSF   d. Reseptor faktor

interleukin   Reseptor G-CSF   Reseptor prolakin   Reseptor faktor

penghambat leukemia

Tergantung pada motif   ekstraseluler-asam amino domain mereka. Yang dihubungkan sampai Janus   Kinase (JAK) family dari tirosin kinase

JAK phosphory late   dan mengaktifkan protein-protein pada lintasan transduksi sinyalnya.

Reseptor tipe 2

  Reseptor tipe 2 interleukin   Reseptor interferon α / β   Reseptor gamma interferon

Imunoglobin superfamili

  Reseptor interleukin-1   CSF 1   C Reseptor  ReseptorInterleukin 18

Berbagi homologi   struktural dengan imunoglobin-imunoglobin (antibodi), sel molekul-molekul   adhesi dan bahkan berapa sitokin.

Reseptor tumor   nekrosis faktor family

  CD27   CD30   CD40   CD120   Reseptor

Lymphotoxin beta

Sistein-kaya akan   ekstraseluler mengikat domain

33

Reseptor kemokin

  Reseptor interleukin 8   CCR1   CXCR4   Reseptor MCAF   Reseptor NAP-2

Tujuh transmembran   heliks

G   protein-berpasangan

Reseptor TGF beta

  Reseptor TGF beta 1   Reseptor TGF beta 2

3.8 Sinyal Tranduksi SitokinSemua reseptor sitokin terdiri dari satu atau lebih protein transmembran yang

berfungsi untuk mengikat sitokin dan bagian sitoplasmanya berperan untuk mengawali jalur sinyal intraselular. Reseptor permukaan sel menerima sinyal awal yang mengaktifkan respons imun nonspesifik yang kompleks. Selanjutnya adalah transmisi ke interior sel atau transduksi sinyal yang merupakan tema universal dalam sistem biologis. Respons terhadap sinyal memerlukan 3 elemen : sinyal sendiri, reseptor dan jalur sinyal transduksi yang menghubungkan detektor ke mekanisme efektor.

Pada imunitas non-spesifik, sinyal dapat berupa produk mikroba, reseptornya adalah PRR pada leukosit dan sinyal akan ditransduksi melalui interaksi molekul intraselular spesifik. Mekanisme efektor menghasilkan klirens mikroba yang masuk.

TLR (Toll Like Receptor) adalah jalur tranduksi sinyal yang khas pada sitokin. Interaksi sinyal dengan reseptor diawali dengan produk mikroba yang berikatan dengan bagian ekstraselular TLR. Di bagian sitoplasma, domain protein yang terpisah mengandung TIR (Translocated Intimin Receptor) yang berhubungan dengan komponen jalur sinyal lainnya. Selanjutnya terjadi fosforilase atas pengaruh protein kinase dan kaskade enzim dipacu.

Aktivasi jalur sinyal TLR menunjukkan berbagai efek, memacu ekspresi gen yang berperan dalam inflamasi, induksi perubahan dalam APC yang membuatnya lebih efisien dalam presentasi antigen, dan menimbulkan sintesi dan ekspor sinyal molekul interselular yang mempengaruhi perilaku leukosit dan sel lain.

Penemuan jalur sinyal utama yang ditimbulkan oleh interaksi antara IFN-γ dan reseptornya menunjukkan bahwa transduksi sinyal melalui reseptor sitokin kelas I dan kelas II terlibat dalam tahap-tahap yang merupakan dasar dari sinyal sitokin sebagai berikut : Reseptor sitokin terdiri atas subunit yang terpisah. Satu rantai terutama diperlukan

untuk mengikat sitokin dan transduksi sinyal dan rantai yang lain diperlukan untuk sinyal, tetapi sering hanya dengan peran ikatan yang minor

Berbagai protein tirosin kinase inaktif berhubungan dengan berbagai subunit reseptor. Rantai alfa reseptor berhubungan dengan family protein tirosin kinase, Janus JAK. Hubungan antara JAK dan subunit reseptor terjadi spontan dan tidak memerlukan ikatan dengan sitokin. Namun tanpa sitokin, JAK tidak memiliki aktivitas protein tirosin kinase.

Ikatan sitokin menginduksi asosiasi dua subunit reseptor sitokin yang terpisah dan aktivasi reseptor yang berhubungan dengan JAk.

34

JAK yang diaktifkan menimbulkan docking site untuk faktor transkripsi STAT oleh fosforilase tirosin spesifik pada subunit reseptor dari kompleks. Anggota famili faktor transkripsi yang disebut STAT berikatan dengan residu tirosin yang difosforilase. STAT yang spesifik berperan dalam jalur sinyal sejumlah besar sitokin. Ikatan STAT dengan subunit reseptor terjadi dengan ikatan domain SH2 pada STAT dengan docking site yang dibentuk oleh fosforilase dengan bantuan JAK dari tirosin khusus pada subunit reseptor.

Setelah terjadi fosforilase dengan bantuan JAK, terjadi transkripsi faktor STAT dan translokasi dari tempat docking receptor di membrane ke nukleur yang menginisiasi transkripsi gen spesifik.

Tabel 1. Interaksi STAT dan JAK dengan reseptor sitokin tertentu selama transduksi sinyalReseptor Sitokin Janus Kinase STATIFN-α/-β JAK 1, Tyk 2 STAT 1 dan 2IFN-γ JAK 1, JAK 2 STAT 1IL-2 JAK 1, JAK 3 STAT 1IL-4 JAK 1, JAK 3 Utamanya STAT 6, juga

STAT 5IL-6 JAK 1, JAK 2 STAT 3IL-7 JAK 1, JAK 3 STAT 5 dan 3IL-12 JAK 2, Tyk2 STATS 2,3,4 dan 5IL-15 JAK 1, JAK 3 STAT 5IL-21 JAK 1, JAK 3 Utamanya STAT 1 dan juga

STAT 5

Gambar . Induksi dan fungsi Sitokin

35

Gambar 8. Model umum transduksi sinyal yang diperantarai oleh kebanyakan reseptor sitokin Kelas I dan Kelas II

Gambar. Jenis Sitokin dan Reseptor dan Fungsinya

3.8 Sitokin Th1 dan Th2Subkelas ini tidak dapat dibedakan secara morfologik, tetapi dapat dibedakan dari

perbedaan sitokin yang diproduksinya.

Sitokin menginduksi reseptor bergerombol yang menimbulkan fosforilasi rantai reseptor atas pengaruh Jak, ikatan dengan STAT inaktif, fosforilase STAT yang diikat(juga oleh Jak), dimerisasi STAT dan migrasi ke nucleus, dan ransangan transkripsi gen.

36

1. Perkembangan subset T helper ditentukan lingkungan sitokinLingkungan sitokin dari diferensiasi sel Th yang dipacu antigen, menentukan

subset yang diproduksi. IL-4 adalah esensial untuk respons Th2 dan IFN- ᵞ, IL-12 dan IL-18 penting dalam fisiologi dan perkembangan Th1. Pada awal respons imun, IFN-ᵞ

diproduksi oleh sel T yang dirangsang atau sel NK. Sumber IL-12, salah satu mediator kunci dari diferensiasi Th1 adalah makrofag atau SD yang diaktifkan oleh bakteri intraselular atau parasit intraselular lain atau produk bakteri seperti LPS.

2. Profil sitokin T helper Sitokin yang diproduksi subset Th1 dan Th2 memiliki dua cirri efek terhadap

perkembangan subsetsel Th.3. Keseimbangan Thelper menentukan penyakit

Progres beberapa penyakit tergantung dari keseimbangan subset Th1 dan Th2.Contoh yang sudah dipelajari pada manusia adalah lepra yang ditimbulkan oleh M.leprae, pathogen ekstraseluler yang hidup dalam fagosom makrofag.

3.9 Sitokin dan hematopoiesis

Segolongan sitokin yang disebut CSF berperan dalam hematopoiesis pada manusia yaitu GM-CSF, G-CFS dan M-CSF. Sitokin golongan ini berperan dalam perkembangan, diferensiasi dan ekspansi sel-sel myeloid. Pada dasarnya sitokin tersebut merangsang diferensiasi sel progenitor dalam sum-sum tulang menjadi sel yang spesifik dan berperan dalam pertahanan terhadap infeksi.

3.10 Sitokin dan PenyakitOleh karena sitokin memainkan peranan yang penting dalam pengaturan sistem imun, jika sitokin

atau reseptornya diekspresikan pada tingkat yang rendah, penyakit dapat dihasilkan. Beberapa penyakit yang melibatkan sitokin dijelaskan di bawah ini.

a) Sindrom syok toksik: penyakit ini dimulai dengan pembebasan superantigen (contoh: enterotoksin) oleh beberapa mikroorganisme. Oleh karena ia bergabung ke banyak sel T, terlalu banyak sitokin dibebaskan terutama IL-1 dan TNF-α dan menganggu pengaturan jaringan sitokin. IL-1 dan TNF-α akan menpengaruhi reaksi sistemik termasuk demam, diare, pembekuan darah, penurunan tekanan darah dan syok.

b) Syok septik bakteri: penyakit ini dikaitkan dengan penghasilan berlebihan sitokin akibat infeksi bakteri Gram negatif.

c) Kanker: Beberapa kanker limfoid dan mieloid ditunjukkan memiliki kaitan dengan Awalmula sitokin atau reseptor sitokin yang tinggi. Awal mula berlebihan ini menyebabkan pertumbuhan sel yang tak terkendali dan membawa ke kanker. Pengekspresan berlebihan ini menyebabkanpertumbuhan sel yang tak terkendali dan membawa kepada kanser.

d) Penyakit autoimun: Sel T diketahui memainkan peranan penting dalam pembangkit autoantibodi dan kontrol keautoimunan. Beberapa ketidak normalan sitokin dan reseptor sitokin dikaitkan dengan penyakit autoimun   sistemik. SLE telah dikaitkan dengan tingkat IL-10 yang tinggi.

37

e) Penyakit Keseimbangan Th1-Th2Saling berpengaruh dan diantara kedua subset ada regulasi silang. Lepra bukan

merupakan satu spectrum penyakit, tetapi menunjukkan dua bentuk klinis utama, yaitu bentuk tuberkuloid da lepromatus pada akhir spectrum.

Perkembangan lepra tuberkuloid atau lepromatus tergantung dari keseimbangan Th1-Th2.Pada bentuk tuberkuloid,respon imun adalah tipe Th1 dengan DTH dan profil sitokin yang menunjukkan kadar tinggi IL-2, IFN-ᵞ dan TNF-β. Pada bentuk lepromatus, ada respon Th2 dengan kadar tinggi IL-4,IL-5 dan IL-10. Pada penyakit dini, aktivitas sel Th1 tinggi, dengan progress penyakit,ditemukan respons serupa pengalihan dari Th1 ke Th2.EBV memproduksi homolog IL-10 yang disebut vIL-10 yang diduga dapat menekan respons seluler,sehingga memungkinkan virus lebih bertahan hidup.

f) Syok septic Gangguan dalam jarring regulator kompleks yang mengatur ekspresi sitokin

dan reseptornya dapat menimbulkan sejumlah penyakit seperti renjatan septic yang sering ditemukan dan potensial meyebabkan kematian. Sejumlah mikroorganisme memproduksi sejumlah toksin yang bekerja sebagai superantigen. Superantigen diikat molekul MHC-II dan TCR yang mengaktifkan sel T. Meskipun kurang dari 0,01% sel T memberikan respons terhadap antigen konvensional, tetapi 5% atau lebih sel T dapat memberikan respons terhadap superantigen.

g) Sitokin pada kanker limfoid dan myeloidKelainan pada produksi sitokin atau reseptornya berhubungan dengan

beberapa jenis kanker. Kadar IL-6 yang sangat tinggi dilepas oleh sel miksoma jantung (tumor jinak jantung), mieloma,kandung kemih.Tikus transgenic yang mengekspresikan IL-6 kadar tinggi menunjukkan proliferasi sel plasma masif yang disebut plasmasitosis yang fatal.Meskipun sel plasma tidak ganas, proliferasi sel plasma dengan kecepatan tinggi mungkin berperan pada terjadinya kanker.

3.11 Peran Sitokin IL-17 Dalam Berbagai Penyakit IL-17 adalah sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan terutama oleh limfosit T atau

prekursornya. Sistem sinyal IL-17 terdapat di berbagai jaringan, seperti kartilago sendi, tulang, meniskus, otak, jaringan hematopoietik, ginjal, paru, kulit dan usus. Ligan famili IL-17 dan reseptornya penting dalam menjaga homeostasis jaringan dalam keadaan sehat maupun sakit di bawah naungan sistem imun.

Beberapa anggota famili IL-17 telah ditemukan dimana setiap anggota tersebut merupakan produk transkripsi gen tertentu yang bersifat unik. Anggota famili yang menjadi prototipe adalah IL-17A.

Karena kemajuan teknologi sekuens genom manusia dan proteomik, lima anggota tambahan telah dikenali dan digandakan: IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E dan IL-17F. Sedangkan reseptor-reseptor untuk anggota famili IL-17 yang ditemukan sejauh ini adalah IL-17R, IL-17RH1, IL-17RL (receptor-like), IL-17RD and IL-17RE. Namun, hingga saat ini spesifisitas ligan kebanyakan reseptor ini masih belum jelas.

Beberapa penelitian telah membuktikan peran IL-17 dalam patogenesis berbagai penyakit. Sitokin ini telah lama dipelajari memiliki keterlibatan dalam patogenesis

38

psoriasis dan produksi keratinosit atas sitokin tertentu. Sejumlah sel Th17 meningkat di darah tepi danlesi kulit akut dermatitis atopik. Selain penyakit-penyakit kulit, sel-sel endotel sinovial dan kondrosit yang mengekspresikan IL-17R ditemukan pada kebanyakan pasien dengan berbagai tipe artritis.

Pengaruh IL-17 terhadap fungsi sel dan perannya dalam patofisiologi penyakit. Untuk setiap pengaruh kunci IL-17, tipe target sel yang terlibat dan produk yang dilepaskannya sebagai respon terhadap IL-17. Setiap pengaruh biologik dikaitkan dengan sebuah kondisi sebagai contoh dimana IL-17 ditemukan. CRP = C-reactive protein. MMP = matriks metaloproteinase. RANKL = receptor activator of nuclear factor-B ligand. Penelitian lain menunjukkan bahwa infiltrasi sel Th17 pada saluran nafas pasien asma berkaitan dengan aktifitas sel T yang disertai oleh inflamasi neutrofilik.

Ditemukan pula peningkatan sel-sel T yang menghasilkan IL-17 pada pasien tuberkulosis paru yang aktif. IL-17 juga memicu produksi yang berlebihan atas autoantbodi dan sel mononuklear darah tepi IL-6 pada pasien nefritis lupus.

Sebaliknya, pasien dengan kandidiasis mukokutan kronik justru mengalami penurunan produksi IL-17 yang berkaitan dengan sel T¬h17.

3.12 Sitokin dalam PengobatanDengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar.

Sesuai dengan peranan biologisnya, maka sitokin dapat digunakan sebagai pengganti komponen sistem imun yang imunokompromais atau untuk mengerahkan sel-sel yang diperlukan dalam menanggulangi defisiensi imun primer atau sekunder, merangsang sel sistem imun dalam respons terhadap tumor, infeksi bakteri atau virus yang berlebihan.

Rekombinan anti-sitokin telah dapat diproduksi dan digunakan untuk mengontrol penyakit autoimun dan keadaan dengan sistem imun yang terlalu aktif/patologik seperti alergi. Dewasa ini sudah dapat diperoleh sitokin murni hasil klon, antibody terhadap sitokin dan reseptor sitokin yang larut, sehingga dimungkinkan untuk digunakan spesifik dalam klinik.

IL-2, IFN-α dan IFN-γ dapat digunakan terhadap tumor tertentu. G-CSF sangat berguna pada pengobatan penderita dengan jumlah sel PMN yang rendah akibat kemoterapi atau iradiasi. Antibodi terhadap reseptor sitokin atau reseptornya yang larut digunakan pada pengobatan penyakit autoimun. Sitokin berperan dalam inflamasi kronis misalnya TNF-α pada arthritis rheumatoid. TIL adalah sel CD8+ yang diisolasi dari penderita dengan tumor. Beberapa diantaranya menunjukkan reaksi dengan antigen tumor. Setelah diaktifkan dengan IL-2 in vitro, sel diinfuskan kembali ke penderita dengan atau tanpa IL-2. Seperti halnya dengan pemberian LAK, ditemukan efek toksik bila diberikan dalam dosis tinggi.

Tabel 2. Sitokin yang digunakan dalam Pengobatan

Obat Sifat Penggunaan Klinis

39

Enbrel Reseptor chimeric TNF/region konstan IgG

Rheumatoid Arthritis

Remicade atau Humira

Antibodi monoclonal untuk menghambat reseptor TNF-α

Rheumatoid arthritis, penyakit Crohn’s

Roferon Interferon-α-2a Hepatitis B, Hairy-cell leukemia, Sarkoma kaposa, Hepatitis C

Intron A Interferon-α-2b MelanomaBetaseron Interferon-β-1b Multiple sclerosisAvonex Interferon-β-1a Multiple sclerosisActimmune Interferon-γ-1b Penyakit granulomatous

kronis, osteoporosisNeupogen G-CSF (sitokin hematopoietic) Menstimulasi produksi

neutrofil, reduksi infeksi pada pasien kanker yang diberikan kemoterapi, dan pasien AIDS

Leukine G-CSF (Sitokin hematopoietic) Stimulasi produksi sel-sel myeloid setelah transplantasi sum-sum tulang belakang

Neumega atau Neulasta

Interleukin 11 (IL-11), sitokin hematopoietic

Menstimulas produksi platelet

Epogen Eritropoietin (sitokin hematopoietic)

Menstimulasi produksi sel darah merah

Ankinra Rekombinan Il-1Ra Rheumatois arthritisDadlizumab (Zenapax)

Antibodi monoclonal manusia untuk melawan IL-2R

Mencegah penolakan setelah transplantasi

Basliximba (Simulect) Antibodi monoclonal manusia/tikus chimeric untuk melawan IL-2R

Mencegah penolakan transplantasi

3.12 Peran Sitokin Dalam rinitis Alergi

Perubahan/polarisasi sel Th0 menjadi sel Th1 atau Th2 dipengaruhi oleh jenis antigen yang merangsang, dosis antigen, tipe sel penyaji antigen yang terlibat,lingkungan mikro sitokin yang ada dan sinyal kostimulator yang diterima sel T serta faktor genetik.

Pada infeksi intrasel dihasilkan satu set sitokin yang disebutsitokin tipe 1 yang diproduksi antara lain oleh sel Th1 yaitu IFN-∂ dan IL-2.

Penelitian lebih lanjut ditemukan berbagai sitokin lain seperti IL-4, IL-5, IL-9 danIL-13 yang diproduksi oleh sel Th2. Sitokin IFN-∂ dianggap sebagai prototipesitokin Th1 sedangkan IL-4 merupakan protipe sitokin Th2.

Pada individu yang atopik, sel T CD4+ (Th0) cenderung akan mengalami polarisasi menjadi sel Th2 yang akan melepaskan kombinasi khas berbagai sitokinyang disebut

40

pula sebagai sitokin tipe 2 antara lain antara lain IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 dan GM CF yang sifatnya mempertahankan lingkungan proatopik yaitu menginduksi sellimfosit B untuk memproduksi IgE. Pada infeksi intra-seldihasilkan satu set sitokin yang disebut sitokin tipe 1 yang diproduksi antara lainyang diproduksi oleh sel Th1, yaitu:IFN-∂ dan IL-2.Sitokin IL-4 pada manusia merupakan suatu glycoprotein yang diproduksioleh sel Th2, sel mast dan sel basofil. Produksi IL-4 cepat dan bersifat transien,dapat dideteksi dalam w aktu 1-5 jam dan ekspresinya hilang setelah 24-48 jam.

Efek sitokin IL-4 selain pada perkembangan Th2 adalah mengarahkan sel B untuk memproduksi IgE dan IgG4. Seperti diketahui IgE merupakan kunci untuk terjadinya penyakit atopi.

Sitokin IFN-∂ selain diproduksi oleh sel Th1 yang teraktifasi juga oleh sel NK dan sel T cytotoxic karena itu sering disebut sitokin tipe 1. Dilaporkan bahwasebagai pemicu aktifasi sel Th1 adalah reaksi silang kompleks reseptor sel T,sedangkan sel NK sebagai pemicunya adalah sitokin yang dihasilkan olehmakrofag berupa TNF-a dan IL-12 dan IFN-∂ sendiri. Dalam respon primernya terhadap rangsangan antigen, aktifasi sel Th0 ditentukan oleh pengaruhlingkungan mikrositokin yang ada. Secara bersamaan IFN-∂ dan IL-12 terlibatdalam menentukan diferensiasi sel Th0 untuk menjadi fenotipe Th1.

Sitokin IL-12, merupakan bioaktif yang yang diproduksi oleh monosit-makrofag yang teraktifasi dan sel-sel penyaji antigen (APC) yang lain. Yang merupakan sumber utamanya adalah sel-sel dendrit yang memproses danmenyajikan antigen terlarut (soluble) pada sel T. Sel dendrit merupakan sel penyaji antigen kunci yang mengaktifkan sel T naive dan dapat dikatakan seldendrit merupakan pengatur diferensiasi sel Th1. Peran tersebut terutama setelahdendrit mengalami maturasi akibat paparan mikroba atau sinyal bahaya kuat yanglain . Sel dendrit yang sudah matur berkurang kemampuan endositosisnya,sedangkan kemampuan presentasi antigennya meningkat dengan mengubahekspresi reseptor, berada di limfonodi regional dan meningkatkan produksi sitokinimunoregulator termasuk IL-12. Sinyal bahaya ditransduksikan oleh tool likereceptor (TLR) yang diekspresikan pada sel dendrit dan sistem imun lain. Sinyal bahaya ini cenderung memacu respon imun Th1 dengan memacu sel dendrit untuk memproduksi sejumlah besar IL-12 dan meningkatkan sitokin tipe 1 yang lain.

Produksi sitokin IL-12 sangat dipengaruhi oleh mediator sitokin lingkungan yangterdapat selama berlangsungnya respon imun. Mediator yang meningkatkan produksi IL-12 adalah IFN-∂ dan TNF-ß, sedangkan yang menghambat produksinya adalah IL-4, IL-13, TGF-B dan IL-10. Di antara mediator-mediator tersebut IFN-∂ merupakan stimulator produksi IL-12 yang paling kuat. Sementaraitu diketahui IL-12 mempunyai efek memicu produksi IFN-∂, meskipun secarainvitro untuk mendapatkan kadar IL-12 yang terukur diperlukan IFN-∂. ProduksiIL-12 oleh makrofag dan neutrofil dapat dipicu secara langsung olehlipopolisakarida (LPS) dan produk lain dari mikroorganisme patogen. Dengandemikian sitokin IL-12 terbukti merupakan salah satu pengatur sentral imunitasseluler yang mengaktifkan sel NK, juga merupakan mediator esensial utama untuk diferensiasi sel Th0 (naive) ke Th1 dan secara

41

langsung memacu sekresi IFN-∂oleh sel Th1 dan sel NK. Sementara itu IL-12 secara aktif terpicu di dalammakrofag dan monosit oleh IFN-∂ sehingga respon Th1 distabilkan oleh suatu jalur feedback positif. Gangguan kerja sitokin IL-12 mengakibatkan tidak adarespon Th1 yang persisten, sementara itu produksi IL-12 oleh monosit dapatditekan oleh sitokin lain termasuk IL-4 dan IL-10 yang merupakan produksi selTh2.

Sitokin Th2 diduga merupakan inhibitor IL-12, tetapi hubungan antarasitokin Th2 dengan IL-12 sebenarnya lebih kompleks. Misalnya IL-4 dan IL-13akan menekan produksi IL-12 bila kedua sitokin tersebut ditambahkan saatstimulasi monosit tetapi preinkubasi yang lama dengan kedua sitokin tersebut (IL-4 dan IL-13) akan memicu produksi IL-12 yang tinggi. Mediator lain yang penting pada penyakit alergi, yaitu PGE2 dan histamin, ternyata juga mempunyaiefek menekan produksi IL-12.

Heterogenitas sel Th (Th1 dan Th2) sekarang dapat diterima secara luaskarena perbedaan tersebut menjelaskan penyimpangan imunitas yaitu hubungantimbal balik antara imunitas humoral dan seluler dan menjelaskan terjadinya penyakit alergi sebagai akibat produksi berlebihan oleh sel Th2. Sementara itudiketahui bahwa sitokin Th1 (IFN- ∂) dapat menghambat produksi sitokin Th2(IL-4) dan sebaliknya, sitokin Th2 (IL-4) dapat menghambat produksi sitokin Th1(IFN-∂). Dilaporkan bahwa sel Th0 (CD4+) yang sudah mengalami diferensiasi penuh menjadi sel efektor Th1 atau Th2 akan memproduksi sitokin yang relatif tetap, demikian juga sel Th memori yang sudah mengalami polarisasi. Akan tetap isel Th memori yang belum mengalami polarisasi (sel Th resting) profil sitokinnya dapat diubah sesuai dengan lingkungan mikro-sitokin yang ada, dengan demikiansel memori Th2 menghasilkan sitokin Th1 jika diaktifkan bersamaan dengan IL-12 yang merupakan pemicu IFN-∂ yang poten. Suatu penemuan yangmenunjukkan bahwa profil sitokin dari populasi sel memori relatif fleksibel dandapat dirubah (reprogrammed) merupakan suatu konsep penting dan mempunyaiarti yang bermakna untuk pengobatan penyakit alergi.Kemampuan sitokin IL-12 untuk merubah kembali respon imun Th2menjadi respon imun TH1 telah disemonstrasikan baik secara invitro maupuninvivo. Secara in vitro diperlihatkan bahwa IL-12 mengahambat produksi IL-4 dalam suatu kultur darah tepi penderita alergi dan menekan produksi IgE olehmonosit darah tepi.

Penelitian lain menunjukkan bahwa IL-12 menekan sintesis IL-4dan IL-10 secara spesifik dan meningkatkan produksi IFN-∂ pada sel T CD4+ pada penderita rinitis alergi

3.13 Penggunaan Sitokin Dalam Bidang FarmasiPengetahuan tentang komponen seluler dan molekuler respon imun terhadap mikroba

penyebab infeksi dan, khususnya, peran yang dilakukan oleh sitokin dalam regulasi dan homeostasis sel hematopoitik, telah membuka wacana kita untuk mendapatkan bentuk baru pengobatan.

Beberapa sitokin telah dimanfaatkan sebagai agen terapetik untuk memodulasi respon imun dan secara seleksi mempromosi hematopoisis.

1. Mengembalikan Defisiensi seluler

42

Sitokin telah digunakan untuk mengobati defisiensi seluler yang disebabkan oleh khemoterapi atau radioterapi, dengan memberikan faktor pertumbuhan (misal G- atau GM-CSF). Pengobatan dengan faktor pertumbuhan hematopoitik ini, meningkatkan rekonstitusi alarm keadaan garis penurunan sel hematopoitik.

2. Pengobatan ImunodefisiensiSitokin juga telah digunakan untuk mengobati penyakit imunodefisiensi,

dengan meningkatkan aktivasi sel T. Beberapa sitokin telah digunakan dengan hasil klinik yang bervariasi, yaitu : EL-2, IFN-gamma, dan TNFalfa.

3. Pengobatan KankerPasien penderita kanker juga dapat memanfaatkan sitokin dalam terapi tumor

yang menggunakan sel LAK (lymphokine-activated killer). Dengan cara kultur, sel NK atau sel T sitotoksik dengan penambahan konsentrasi tinggi IL-2, menurunkan sel efektor dengan aktivitas anti-tumor yang potensial. Juga telah dicoba penggunaan antibodi untuk menetralkan aktivitas sitokin pada pengobatan kanker tertentu. Hal yang mudah dicapai dengan leukemia sel, memberikan semangat untuk mencoba dengan antibodi native maupun antibodi yang dikonjugasi dengan toxin. Pada satu subset leukemia, leukemia sel T pada orang dewasa, antibodi terhadap DL-2R rantai alfa (anti-CD25, juga dikenal sebagai anti-Tac), telah memperlihatkan induksi respon terapeutik pada pasien yang ketiga yang diberi pengobatan.

4. Pengobatan Penyakit Inflamatori KronisAda bukti bahwa beberapa tanda dan simtom rematoid artritis dapat dikontrol

secara biologik (analog antibodi atau reseptor) yang menetralkan aktivitas sitokin proinflamatori, seperti TNF-alfa. Antagonis sitokin DL-IRa juga berguna dalam pengobatan respon inflamatori kronis dengan mencegah aktivasi sel T helper. Hal yang sama, untuk klon bentuk larut reseptor IL-1, telah memperlihatkan aksinya sebagai inhibitor sitokin untuk menghambat aktivasi sel T helper.

5. Pengobatan Pasien TransplanAntibodi telah digunakan secara luas untuk investigasi dalam transplantasi

organ, baik sebagai profilaksis maupun terapetik untuk membalikkan penolakan. Terapi dengan anti-IL-2R (CD25), telah digunakan sebagai bagian regimen terapi imunosupresif untuk pasien dengan transplan ginjal. Telah pula dilakuakn pada hewan uji, kemungkinan penggunaan IL-1R dan IL-IRa untuk menghambat aktivasi sel T helper dalam merespon aloantigen.

6. Pengobatan AlergiSifat fiingsional sel Th2, dan khususnya peran sitokin spesifik yang

diproduksinya (misalnya EL-4, IL-13) dalam produksi IgE, memberi kesan, bahwa

43

terapi dengan sitokin tersebut atau reseptomya, merupakan hal yang efektif untuk pengobatan alergi.

3.14 Kemokin Kemokin adalah sitokin yang merupakan superfamili polipeptida kecil, terbanyak

mengandung 90-130 residu asam amino. Fungsinya mengontrol adhesi secara selektif, kemotaksis dan aktivasi berbagai jenis leukosit dan subpopulasinya. Selanjutnya merupakan regulator utama dari lintas leukosit. Beberapa kemokin terlibat primer dalam proses inflamasi dan yang lainnya berperan dalam homeostasis atau perkembangan sel. Beberapa sitokin yang berperan pada migrasi leukosit terlihat pada table 9.12.

Kemokin memiliki sifat kemoatraktan maupun sitokin. Kemokin diproduksi diorgan dan jaringan limfoid atau ditempat nonlimfoid seperti kulit yang mengarahkan lintas arus normal limfosit seperti pengerahan ke tujuan leukosit. Kemokin inflamasi khas diinduksi oleh respons terhadap infeksi. Kontak dengan pathogen atau efek sitokin proinflamasi seperti TNF-α meningkatkan ekspresi sitokin inflamasi ditempat terjadinya inflamasi. Kemokin juga menggerakkan leukosit ke berbagai tempat di jaringan melalui induksi adherens sel-sel ini ke endotel vascular. Setelah migrasi ke jaringan, leukosit bergerak ke tempat yang memiliki kadar kemokin yang meningkat sehingga menghasilkan pengerahan fagosit dan limfosit efektor ke tempat inflamasi. Family kemokin sedikitnya terdiri dari 43 anggota, yang terbagi dalam beberapa subgroup. Dua subgroup penting adalah kemokin subgroup CC dan subgroup CXC.

Kemokin bekerja melalui reseptor yang merupakan anggota family protein G. Bila reseptor yang mengikat kemokin yang sesuai sejumlah protein G diaktifkan, dan proses transduksi sinyal dipacu. Dalam beberapa detik terjadi perubahan bentuk leukosit, adhesi yang meningkat dengan dinding endotel. Reseptor kemokin hanya ditemukan pada populasi sel-sel tertentu, sehingga berbagai kemokin memiliki spesifikasi sendiri. IL-8 dan MCP-1 bekerja dengan mengikat dahulu molekul proteoglikan pada sel endotel atau matriks ekstraseluler. Pada keadaan yang padat ini, sitokin akan dapat mengikat neutrofil atau monosit, memperlambat jalannya sel-sel tersebut dalam sirrkulasi dan mengarahkannya untuk bermigrasi ke tempat kemokin diproduksi. Kemokin subfamily CC dan CXC diproduksi leukosit dan beberapa jenis sel jaringan seperti sel endotel, epitel dan fibroblast. Pada banyak sel tersebut, produksi kemokin dan sitokin inflamasi terutama TNF dan IL-I diinduksi mikroba. Beberapa kemokin CC juga diproduksi sel T yang diaktifkan antigen (Tabel 9.13 ).

44

Interaksi antara kemokin dan reseptornya sangat kuat dan spesifik. Kebanyakan reseptor mengikat kemokin lebih dari satu kemokin. Reseptor yang mengikat kemokin yang benar mengawali proses sinyal transduksi yang menghasilkan pembawa pesan kedua seperti AMP (Camp), IP3, Ca2+, dan protein G ukuran kecil. Sebenarnya kemokin tidak hanya mengerahkan sel system imun, tetapi juga ikut mengaktifkan sel-sel yang berperan pada infeksi dan kerusakan fisik jaringan.

BAB IVPENUTUP

45

4.1 KesimpulanSitokin merupakan protein-protein kecil yang berfungsi sebagai mediator dan

pengatur imunitas, inflamasi dan hematopoesis. Sitokin adalah salah satu dari sejumlah zat yang disekresikan oleh sel-sel tertentu dari sistem kekebalan tubuh yang membawa sinyal antara sel-sel lokal, dan dengan demikian memiliki efek pada sel-sel lain. Sitokin bekerja pada sel-sel targetnya dengan mengikat reseptor-reseptor membran spesifik.

Sitokin memainkan peranan yang penting dalam pengaturan, jika sitokin atau reseptornya diekspresikan pada tingkat yang rendah, penyakit dapat dihasilkan. Dengan teknik rekombinan DNA, sitokin dapat diproduksi dalam jumlah besar. Sesuai dengan peranan biologisnya, maka sitokin dapat digunakan sebagai pengganti komponen sistem imun yang imunokompromais atau untuk mengerahkan sel-sel yang diperlukan dalam menanggulangi defisiensi imun primer atau sekunder, merangsang sel sistem imun dalam respons terhadap tumor, infeksi bakteri atau virus yang berlebihan.

Sitokin diproduksi berbagai sel terutama sel-sel system imun. Fagosit berperan penting pada imunitas nonspesifik, menginisiasi respons imun serta menimbulkan gejala yang berhubungan dengan infeksi dan penyakit inflamasi. Sel Th1 ditandai oleh produksi IFN-γ dan terutama berperan dalam imunitas selular. Sel serupa Th2 ditandai oleh sitokin yang diproduksinya seperti IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13 yang berperan dalam respons humoral dan alergi. Tr memiliki efek yang cenderung imunosupresif dan ditandai oleh IL-10 dan TGF-β yang diproduksinya.

4.2 Saran

Diharapkan adanya penelitian lebih lanjut mengenai peran sitokin dalam aspek

kliniknya, agar benar-benar diketahui manfaat-manfaat sitokin.

46