SINDROMA METABOLIK

SINDROMA METABOLIKETI YERIZELFK-UNIBASindrom Metabolik (MetS): Merupakan kumpulan dari berbagai gangguan metabolisme yang mempunyai risiko kejadian cerebro-kardiovaskuler yang tinggi dibanding dengan tanpa MetS.

Hal ini dapat dijelaskan bahwa gangguan patobiologi yang mendasari kejadian tersebut adalah aterosklerosis. SINDROMA METABOLIKBerbagai penelitian mengindikasikan bahwa pada MetS terjadi peningkatan berbagai factor pre-inflamasi seperti IL-6,TNF-alfa dan nsCRP,PAI, dan leptin. Serta peningkatan sejumlah molekul adhesi,seperti ICAM,VCAM.

Dipihak lain terjadi penurunan faktor protektif dan factor inflamasi seperti NO, PGI. Status antioksidan dan adiponektin yang diketahui memiliki fungsi untuk meningkatkan efek fasodilatasi endotel, menekan ekspresi molekul adhesi, Menghambat produksi TNF-alfa, mengurangi efek pertumbuhan dari sel otot polos, menghambat efek LDL teroksidasi, menekan proliferasi,.

Menghambat proliferasi dan migrasi sel endotel dan mengurangi penebalan timika intima dan proliferasi sel otot polos. Gangguan keseimbangan tersebut merupakan komponen penting pada patobiologi aterosklerosis. ADIPONEKTINOleh sebab itu dapat dikatakan bahwa semua komponen pada MetS dapat muncul bilamana terjadi suasana inflamasi pada tingkat molekuler jaringan hingga sistemik yang berkepanjangan.

Sehingga untuk memantau suasana subklinis MetS,maka penggunaan indeks antioksidan dan antiinflamasi sebagai salah satu modalitas (J Med Nus,2005)

SINDROM METABOLIKPada konggres dunia pertama Insulin Resistance (IRS) tahun 2003 para peneliti dasar dan klinis berupaya mencari kaitan antara berbagai factor yang mendasari dysmetabolic syndrome, yang dikenal sebagai Metabolic syndrome (MetS),

yaitu kumpulan gannguan metabolisme yang pada tahun 1988 oleh Gerald Reaves disebut sebagai Sindrom-X. Konggres kedua tahun 2004 telah dilaporkan sejumlah factor resiko yang berkaitan dengan sindrom tersebut.INSULIN RESISTENPertemuan berusaha untuk memanfaatkan hasil penelitian pada ilmu dasar untuk kepentingan klinis dalam bidang MetS.

Gangguan kimia yang sering ditemukan bersamaan adalah gangguan seperti Resistensi Insulin.

Hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensi, obesitas dan peningkatan risiko kejadian INSULIN RESISTENDiabetes dan penyakit jantung koroner. Gangguan tersebut sering juga disertai dengan masalah toleransi glukosa, partikel LDL yang kecil, peningkatan kadar trigliserida dan rendahnya kadar kolesterol HDL.

Dilihat permasalahan pada tingkat yang lebih rendah, maka gangguan tersebut sering dikaitkan dengan permasalahan seperti disfungsi endotel

INSULIN RESISTENDalam dua dasawarsa terakhir prevalensi obesitas meningkat dua kali lipat pada populasi orang dewasa dan meningkat empat kali lipat pada populasi remaja.

Penilaian derjat obesitas secara umum berdasarkan indeks massa tubuh (IMT). Terdapat hubungan yang erat antara IMT dengan lemak tubuh.

Randle pada tahun 1963 mengemukakan bahwa asam lemak berkompetisi dengan glukosa dalam hal metabolisme penyiaqpan sumber energi. KOBESITASKelley dkk melaporkan bahwa bilamana dibandingkan antara subyek dengan atau tanpa pemberian infuse lemak, maka kelompok subyek yang diberi infus lemak dapat terjadi resistensi ambilan glukosa (glukoce uptake) dari otot sebagai akibat dari peningkatan glukosa dan penurunan pembentukan glikogen dan keadaan ini menyerupai diabetes tipe 2.

Kadar asam lemak merupakan predictor yang kuat untuk resistensi insulin. Komposis lemak otot meningkat pada obesitas dan lebih banyak lagi pada diabetes tipe 2. studi mikroskop electron menunjukkan adanya pengecilan ukuran mitokondria sel otot dari individu diabetes tipe 2. Lemak tidak secara langsung menyebabkan resistensi insulin, namun diacylglycerol (DAG) dan fatty acyl COA yang berasal dari asam lemak otot akan meningkatkan ceramide intramuskuler yang akan secara langsung berpengaruh pada ambilan dan metabolisme glukosa otot.Pada individu yang kurus (lean body) akan terjadi oksidasi lemak yang lebih tinggi,sehingga penimbunan lemak menjadi lebih rendah. Kelley dkk menggambarkan adanya penggunaan lemak yang tidak efisien pada individu obes. Pada atlit yang terlatih komposisi trigliserida otot akan meningkat dan kapasitas oksidatif lemak juga meningkat, namun keadaan ini sebaiknya terjadi pada subyek yang obes. Telah dibuktikan bahwa pada individu obes yang mengikuti program penurunan berat badan,terjadi peningkatan kapasitas oksidatif.Peningkatan ukuran mitokondria dan penurunan kadar TNF-alfa. Selain itu juga terjadi penurunan kadar ALB plasma darah dan peningkatan penggunaan lemak otot.Dilaporkan juga bahwa sel adiposity dapat mensekresi sejumlah komponen seperti adiponektin, adipsin,estrogen,angiotensin dan angiotensinogen, leptin,plasminogen activator inhibitor (PAI-1),resistin,bone morphogenic protein (BMP). ADIPONEKTIN,MET.LEMAK

Insulin like growth Factor -1 (IGF-1), TNF-alfa, interleukin, transforming Growth Factor (TGF-beta) dan asam lemak. Obesitas berhubungan dengan marker inflamasi termasuk diantaranya adalah C-reactive protein (CRP),TNF-alfa dan IL-6. Oleh sebab itu peningkatan IMT atau lingkar pinggang (waist circumference) sebenarnya merupakan perubahan fenotipik yang lebih makro , yang memberikan gambaran tentang kualitas lemak seseorang. OBESITAS,MARKER INFLAMASIDislipidemia diabetes ukuran lemak yang besar dan lingkungan adiposity yang tidak normal, kesemuanya ini oleh sejumlah pakar disebut sebagai akibat dari sel lemak yang sedang sakit (sick fat cells).

Insulin adalah hormone anabolik dengan berbagai efek metabolik yang kuat. Secara garis besar dapat dijelaskan bahwa bilamana receptor insulin terphosporilasi segera setelah terjadi ikatan dengan insulin,maka signal interaksi tersebut akan dilanjutkan melalui dua jalur yang berbeda. DISLIPIDEMIAJalur pertama akan terjadi ikatan dengan protein IRS (insulin receptor substrat) yaitu, IRS-1, dan jalur kedua berikatan dengan SHC( Src hology and collagen like protein).

Aktivasi kedua komponen tersebut berikatan dengan protein signal down stream yang sesuai dengan kebutuhan fisiologis tubuh. DISLIPIDEMIAKonsekuensi ikatan tersebut adalah pengaktifan jalur signaling yang beragam misalnya pada jalur pertama yaitu PI3-kinase (Phospatidil inositol-3-Phospat kinase) yang sangat berperan dalam fungsi metabolic insulin seperti transportasi glukosa. DISLIPIDEMIAKonsekuaensi aktivasi komponen intraseluler tersebut akan mengaktivasi transporter glukosa yang sensitive terhadap insulin yaitu GLUT 4 yang terutama terdapat pada jaringan otot skeletal dan adipose.

Dalam keadaan terjadinya gangguan phosporilasi receptor insulin menurun , walaupun ketersediaan insulin banyak (hiperinsulinemia), maka tetap saja tidak terjadi aktivasi Glut 4 yang mengakibatkan transporter tersebut tidak dapat mengangkut glukosa masuk ke dalam jaringan otot (glucose uptake disorder). Keadaan ini disebut sebagai resistensi insulin.

RESISTENSI INSULINSel endotel mengekspresikan intraceluller adhesion molecul-1 (ICAM-1), Vasculker adhesion molecul-1(VCAM-1) dan E serta P selektin, Nitrit oxide (NO) berfungsi menjaga endotel vascular terhadap rangsangan vaskular endothelial growth factor (VEGF) dan produksi molekul adhesi tersebut menjadi tumpul.

OBESITAS DAN RESISTENSI INSULINSel endotel mengekspresikan intraceluller adhesion molecul-1 (ICAM-1), Vasculker adhesion molecul-1(VCAM-1) dan E serta P selektin, Nitrit oxide (NO) berfungsi menjaga endotel vascular terhadap rangsangan vaskular endothelial growth factor (VEGF) dan produksi molekul adhesi tersebut menjadi tumpul. OBESITAS DAN RESISTENSI INSULINDalam keadaan resistensi insulin terjadi penurunan aktivitas PI3K, tetapi tidak menganggu aktivasi MAPK, sehingga disatu pihak insulin tidak mampu merangsang produksi NO untuk mengimbangi dampak VEGF dan dipihak lain terjadi potensiasi efek pertumbuhan yang diduga berperan pada kejadian obesitas, atherogenesis dan berbagai proses patogenesis lainnya.

OBESITAS DAN RESISTENSI INSULINDilaporkan bahwa bilamana berbagai macam sel termasuk sel endotel dan sel otot polos vaskuler terpapar dengan peningkatan kadar glukosa, maka akan terjadi gangguan signaling , yang biasa berfungsi untuk merespon hormone melalui reseptor permukaan.

Hal ini sering dikaitkan dengan gangguan yang diakibatkan oleh peningkatan metabolisme glukosa. Diabetes dan Inflamasi

1.Kerusakan struktur proses apoptosis sel beta, peningkatan glukosa darah akan menghambat proses proliferasi sel beta sehingga sekresi insulin berkurang

2. Kerusakan jaringan tubuh (Insulin target Tissue) Proses kerusakan berawal dari adanya kelainan pembuluh darah baik mikro dan makro vaskuler akhir memicu proses proses aterogenesis

DAMPAK HIPERGLIKEMIA, GLUKOTOKSISITAS1. Peningkatan ekspresi Intracelluler adhesive (ICAM-1dan Vasculler adhesive molecules-1) (VCAM-1), molekul yang mengawali proses aterogenesis (Ceriello,1998)

2. Aktivasi endotel juga berpengaruh terhadap nirit oxide (NO), peningkatan superokside akan menginhibisi eNOs sehingga NO menurun. Penurunan NO akan menyebabkan kenaikan tekanan darah. Pada hiperglikemia terjadi penurunan aktivitas GPX melalui jalur polyol

3. Peningkatan kadar glukosa darah dan kerusakan jaringan suatu proses bolak balik yg bergulir memacu progres penyakit

PENGARUH HIPERGLIKEMIA TERHADAP ENDOTEL PEMBULUH DARAH

Ketidakseimbangan signaling yang dihasilkan tampaknya menyerupai keadaan pada iskemik dan dikaitkan dengan disfungsi jalur metabolisme yang lainnya., pompa ion dan ion channels. Salah satu akibat gangguan fungsi metabolime tersebut adalah peningkatan kadar radikal bebas asal oksigen dan metabolit asam arakidonat yang diduga berperan pada respon vasomotor yang abnormal, peningkatan permeabilitas dan gangguan pertumbuhan vaskuler

Disamping terjadi gangguan metabolisme glukosa, keadaan hiperglikemia juga akan menyebabkan peningkatan glikosilasi non enzimatik dari protein seluker dan komponen matriks Advant Glycosilation End produc (AGEs) yang terbentuk sekarang sudah dianggap sebagai komponen yang dapat mengaqnggu fungsi sel vaskuler melalui beberapa mekanisme. AGE dapat mengaktifkan sel endotel seperti halnya yang terjadi pada endotoksin dan sitokin serta dapat merangsang respon radang yang pada gilirannya dapat mengakibatkan influks leukosit. AGETerjadinya disfungsi endotel vaskuler tersebut erat hubungannya dengan resistensi insulin dan atau berkaitan dengan hiperlipidemia, disamping keadaan hiperglikemia sendiri, insulin dapat merangsang produksi nitrit oxide endotel sehingga merupaka vasodilator yang tergantung pada kondisi endotel. Kegagalan yang diakibatkan oleh insulin untuk mengatasi mikrovaskuler diabetic melalui mekanisme tersebut akan sangat menganggu pengangkutan glukosa ke jaringan.

AGEAGE

Bilamana glukosa di metabolisme dalam keadaan konsentrasi yang tinggi, maka akan melewati jalur metabolisme singkat melalui aldosa reduktase dan sorbitol dehidrogenase. Aldosa reduktase sangat banyak terekspresi pada sel vaskuler termasuk sel endotel. Dahulu diduga bahwa akumulasi sorbitol merupakan akibat dari aktifitas aldose reductase yang bersifat merusak sel andotel terutama melalui efek hiperosmolaritasnya. Polyol PathwayGlikosilasi sejumlah enzim penting dapat mengakibatkan gangguan fungsi enzim tersebut misalnya pada kasus gikosilasi superoxide disintase (SOD) yang merupakan antioksidan untuk menetralisir radikal bebas asal oksigen, maka enzim tersebut akan rusak,sehingga tidak dapat menjalankan fungsinya.

Selain itu AGE telah dilaporkan dapat bereaksi secara kimiawi dengan nitrit oxide sehingga berpotensi menurunkan efektifitas nitrit oxideGANGGUAN FUNGSI ENZIMPenyakit kardiovaskuler diantaranya penyakit jantung koroner, hipertensi, gagal jantung dan stroke merupakan penyebab motalitas dan morbilitas yang masih cukup tinggi, bukan saja di Negara maju namun sudah terlihat tanda-tanda peningkatan di Negara yang sedang berkembang, individu yang didiagnosis MetS memiliki angka kejadian gangguan cerebro-kardiovaskuler yang tinggi dibandingkan dengan yang tanpa MetS . Hal ini dapat dijelaskan bahwa gangguan patobiologi yang mendasari kejadian tersebut adalah atherosclerosis.

Aterosklerosis dan Inflamasi

Sebagian besar penyakit kardiovaskuler merupakan komplikasi dari atherosclerosis. Hipotesis response to injury pada kejadian atherosclerosis yang dikemukakan oleh Russel Ross pada akhir tahun 1970 an hingga tahun 1999 telah mendorong sejumlah peneliti memusatkan perhatian pada LDL termodifikasi ( LDL teroksidasi atau mengalami glycation) dan interaksinya dengan lapisan endotel vaskuler baik pada kejadian penyakit kardiovaskuler maupun diabetes.LDL TEROKSIDASIObesitas sering dikaitkan dengan hiperinsulinemia dan disfungsi system fibrinolitik. Hal tersebut mempunyai implikasi pada patogenesis fenomena tromboembolik dan vaskulepati pada penderita DMT2. system fibrinolitik pada tingkat transkripsi, translasi dan postransiasi oleh berbagai factor pertumbuhan dan sitokin. Resistensi insulin adalah gangguan metabolik yang diduga menjadi dasar dari toleransi glukosa terganggu. Keadaan ini ditandai dengan hiperinsulinemia, hipertrigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan obesitasInflamasi dan Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

Keadaan ini ditandai dengan hiperinsulinemia, hipertrigliserida, penurunan kolesterol HDL, dan obesitas. Sindrom resistensi insulin berkaitan erat dengan peningkatan kejadian penyakit kardiovaskuler. Salah satu mekanisme yang digunakan untuk menjelaskan hubungan tersebut adalah peningkatan kadar plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) plasma. Perubahan PAI-1 dapat mempengaruhi penimbunan fibrin dan migrasi sel otot polos, dan kedua keadaan ini merupakan bagian dari mekanisme yang terlibat dalam patogenesis atherosclerosis. Penelitian klinis dan epidemiologis yang dilakukan pada populasi sehat atau penderita dengan penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa peningkatan PAI-1 merupakan factor risiko biologis terhadap perkembangan atherosclerosis dan komplikasinya, terutama pada penderita dengan resistensi insulin.