Simvastatin

Deskripsi

- Nama & Struktur Kimia :

Sinonim : butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)-ethyl]-1-naphthalenyl ester, [1S-[1a,3a,7ß,8ß(2S*,4S*),-8a ß]]. C25H38O5

- Sifat Fisikokimia:Simvastatin merupakan serbuk kristal warna putih, nonhigroskopis. Praktis tidak larut dalam air dan sangat larut dalam kloroform, metanol dan etanol

- Keterangan:Simvastatin merupakan senyawa antilipemik, Inhibitor HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl-CoA) reduktase

Golongan/Kelas Terapi

Obat Kardiovaskuler

Nama Dagang- Detrovel - Nofet - Rechol - Sincor- Valemia - Vaster - Zocor - Simvastatin

Indikasi

Hiperkolesterolemia primer, heterozygous familial hiperkolesterolemia,homozygous  familial hiperkolesterolemia,atau tipe hiperkolesterolemia campuran pada pasien yang tidak menunjukkan respon yang adekuat  terhadap diet dan tindakan lain yang sesuai.

Dosis, Cara Pemberian dan Lama Pemberian

Hyperkolesterolemia primer, hyperlipidemia kombinasi , 10 – 20 mg sehari pada malam hari, interval disesuaikan paling sedikit 4 minggu; kisaran dosis lazim 10 – 80 mg sekali sehari pada malam hari. Hyperkolesterolemia familial homozygous , 40 mg sehari pada malam hari atau 80 mg sehari terbagi dalam 3 dosis (dengan dosis terbesar pada malam hari). Pencegahan kardiovaskuler , dosis awal 20 – 40 mg sekali sehari pada malam hari, interval disesuaikan paling sedikit 4 minggu; maksimal 80 mg sekali sehari pada malam hari. Catatan : maksimal 10 mg sehari jika digunakan bersama ciclosporin , fibrat atau penurun lipid nicotinic acid . Maksimal 20 mg sehari jika digunakan bersama amiodaron atau verapamil. Maksimal 40 mg sehari dengan diltiazem.

Farmakologi

Farmakodinamik/Farmakokinetik

Onset kerja : > 3 hari

Efek puncak : 2 minggu

Absorpsi : 85%

Ikatan obat-protein (protein binding) ~ 95%

Metabolisme : di hati melalui CYP3A4; first-pass effect

Bioavailabilitas : < 5%

T½ eliminasi : tidak diketahui

Waktu untuk mencapai puncak : 1,3-2,4 jam

Ekskresi : feces (60%); urine (13%)

Stabilitas Penyimpanan

Tablet harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat pada suhu antara 5°C hingga 30°C  (41°F hingga 86°F)

Kontraindikasi

Statin kontraindikasi pada pasien dengan penyakit hati yang aktif (tes fungsi hati abnormal yang persisten) , pada kehamilan dan menyusui, porphyria

Efek Samping

Myositis reversibel merupakan efek samping yang jarang  tetapi bermakna (significant side effect) . Statin juga menyebabkan sikit kepala, mempengaruhi hasil fungsi hati (hepatitis, jarang terjadi), paraesthasia, dan efek pada saluran cerna termasuk nyeri abdomen,flatulence, konstipasi, diare, mual dan muntah. Rash dan reaksi hipersensitifitas (termasuk angioedema dan anafilaksis) dilaporkan jarang terjadi.

Efek pada otot : myalgia, myositis dan myopathy jika myopathy diduga terjadi dan kreatinin kinase meningkat (lebih dari 5 kali batas atas nilai normal), atau timbul gejala muskular yang berat, pengobatan  tidak boleh dilanjutkan. Pada pasien dengan risiko tinggi terhadap gangguan otot, pemberian statin tidak boleh dimulai jika kreatinin kinase meningkat. Insidensi  terjadinya myopahyi akan meningkat jika statin diberikan pada dosis tinggi atau diberikan dengan fibrat, dengan asam nikotinat atau dengan immunosupresan seperti sklosporin ;  perlu pengawasan (monitoring)  yang ketat terhadap fungsi hati dan jika kreatinin kinase menunjukakan gejala akibat penggunaan obat tersebut. Rhabdomyolysis dengan gagal ginjal akut sekunder hingga myoglobinuria juga dilaporkan terjadi.

Efek samping yang lain : alopesia, anemia, pusing, neuropati perifer, hepatitis, jaundice, pankreatitis.

Interaksi

- Dengan Obat Lain :

Efek Cytochrome P450: substrat  CYP3A4 (mayor); menghambat CYP2C8/9 (lemah), 2D6 (lemah)

Meningkatkan efek/toksisitas : resiko myopathy/rhabdomyolyis dapat meningkat dengan pemberian bersama senyawa penurun lipid yang dapat menyebabkan rhabdomyolysis (gemfibrozil, turunan asam fibrat atau niasin pada dosis = 1 g/ hari),atau selama penggunaan bersama inhibitor CYP3A4  kuat .

Inhibitor CYP3A4  dapat meningkatkan efek/kadar simvastatin;contoh inhibitor meliputi:antifungi golongan azol,klaritromisin,diklofenak,doksisiklin, eritromisin,imatinib,isoniazid,nefazodon,nicardipin,propofol,inhibitor protease,kuinidin, telitromisin dan verapamil.Dalam jumlah besar ( > 1 quart/hari, 1 quart = 0,9463 L), jus grapefruit  dapat meningkatkan serum konsentrasi simvastatin, meningkatkan risiko rhabdomyolysis. Pada umumnya penggunaan bersama dengan inhibitor CYP3A4  tidak direkomendasikan; produsen merekomendasikan pembatasan dosis

simvastatin hingga 20 mg/hari jika digunakan dengan amiodaron atau verapamil, dan 10 mg/hari jika digunakan dengan siklosporin,gemfibrozil atau turunan asam fibrat.

Efek antikoagulan warfarin dapat ditingkatkan oleh simvastatin. Efek penurun kolesterol aditif bila digunakan bersama dengan golongan sekuestran asam empedu (kolestipol atau kolestiramin). Menurunkan efek: Jika digunakan dalam 1 jam sebelum atau hingga 2 jam sesudah kolestiramin, penurunan absorpsi simvastatin dapat terjadi.

- Dengan Makanan :

Hindari penggunaan etanol yang berlebihan (potensial mengakibatkan efek hepatik) Konsentrasi serum simvastatin dapat ditingkatkan jika digunakan dengan jus grapefruit ; hindari penggunaan bersama dengan jus  dalam jumlah besar ( > 1 quart/hari, 1 quart = 0,9463 L) St. John’s wort dapat menurunkan efek simvastatin.

Pengaruh

- Terhadap Kehamilan :

Faktor risiko : X. Penggunaan statin dihindari/kontraindikasi  pada wanita hamil, dilaporkan terjadi congenital anomalies (cacat tubuh); biosintesis kolesterol penting bagi perkembangan fetus.  penurunan syntesis kolesterol kemungkinan mempengaruhi perkembangan janin

- Terhadap Ibu Menyusui : Ekskresi ke dalam air susu tidak diketahui/kontraindikasi Produsen atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin dan simvastatin menyarankan untuk menghindari penggunaan obat pada wanita menyusui, tidak ada informasi yang tersedia

- Terhadap Anak-anak : -

- Terhadap Hasil Laboratorium : -

Parameter Monitoring

Kadar kreatin fosfokinase, serum kolesterol (total dan fraksionasi), tes fungsi hati

Bentuk Sediaan

Tablet

Peringatan

Statin harus diberikan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit hati atau pasien yang menggunakan alkohol dalam jumlah yang banyak (penggunaan dihindari pada penyakit  hati yang  aktif). Hipotiroidisme harus diberi pengobatan yang adekuat lebih dahulu sebelum memulai pengobatan dengan statin). Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum  pengobatan dan 1 – 3 bulan setelah penggunaan obat, diteruskan tiap 6 sampai 1 tahun, kecuali jika terdapat tanda-tanda hepatotoksisitas. Pengobatan harus dihentikan apabila kadar serum transminase meningkat hingga dan bertahan 3 kali batas atas nilai normalnya. Statin harus digunakan dengan peringatan (hati-hati) pada pasien dengan faktor resiko mengalami myopathy atau rhabdomyolysis; pasien diberi nasehat untuk melaporkan nyeri otot yang  terjadi

padanya. Statin dihindari penggunaannya pada porphyria , namun rosuvastatin aman digunakan.

Kasus Temuan Dalam Keadaan Khusus

-

Informasi Pasien

Jumlah  dan frekuensi  penggunaan obat tergantung dari  beberapa faktor, seperti  kondisi pasien, umur dan berat badan. Bila anda mempunyai pertanyaan yang berkaitan dengan jumlah dan/ frekwensi pemakaian obat tanyakan pada apoteker atau dokter. Gunakan obat ini pada  malam hari kecuali dinyatakan lain oleh dokter atau apoteker. Mintalah nasehat tenaga kesehatan bila anda makan grapefruit atau minum jus grapefruit. Obat ini sangat efektif jika digunakan bersama dengan olah raga dan diet mengurangi asupan makanan yang mengandung kolesterol (lemak) dan lemak jenuh. Pasien disarankan untuk segera  memberitahukan  dokter jika mengalami nyeri otot, nyeri tekan (tenderness) dan kelemahan yang tidak dapat dijelaskan. Tes laboratorium diperlukan untuk memonitor terapi. Pastikan hal ini dilakukan . Jangan menghentikan pemakaian obat ini tanpa berkonsultasi dengan dokter. Jangan menggunakan obat melebihi jumlah yang telah  diresepkan, kecuali atas anjuran dokter. Kondisi medis awal pasien harus  diceritakan pada petugas kesehatan sebelum menggunakan obat ini. Jangan menggunakan OTC atau obat resep yang lain tanpa memberitahu dokter yang merawat. Ini termasuk sediaan herbal atau suplemen makanan yang lain. Jika pasien lupa minum obat, segera mungkin minum obat  setelah ingat. Jika terlewat beberapa jam dan telah mendekati waktu minum obat berikutnya jangan minum obat dengan dosis ganda, kecuali atas saran dari tenaga kesehatan . Jika lebih dari satu kali dosis terlewat,  mulai kembali  pengobatan seperti awal dan mintalah nasehat dokter pada kunjungan berikutnya.  Obat ini hanya digunakan oleh  pasien yang mendapat resep. Jangan diberikan pada orang lain.

Mekanisme Aksi

Simvastatin adalah turunan metilasi dari lovastatin yang bekerja secara kompetitif menghambat 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reduktase, enzim yang sangay berperan dalam katalisasi biosíntesis colesterol.

Monitoring Penggunaan Obat

Kadar kreatin fosfokinase  berkaitan dengan  kemungkinan terjadinya myopathy, serum kolesterol (total dan fraksionasi) Tes fungsi hati terutama pada  awal pengobatan  dan  bila ada indikasi klinik. Pasien dengan dosis hingga 80 mg harus dilakukan tes pada awal pengobatan dan 3 bulan sesudah pengobatan. Kemudian  disarankan  pemeriksaan  secara periodik (tiap setengah tahun) selama tahun pertama pengobatan.  Pasien dengan peningkatan kadar transaminase harus disertai tes kedua (sebagai konfirmasi) dan sering dimonitoring  hingga nilai kembali normal. Penggunaan obat dihentikan bila terjadi peningkatan ALT/AST yang menetap > 3 x ULN