0

LIPID, DYSLIPIDEMIA AND CV IMPACT: THE URGENCY TO TREAT

Prof.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

M A L A N G 2012

1

Abstrak

Obat-obatan statin merupakan golongan obat yang paling sering digunakan untuk

menurunkan kadar low-density lipoprotein cholesterol ( kolesterol LDL). Meskipun pengurangan kadar lemak-lemak yang bersifat aterogenik berdasarkan dosis telah diteliti pada semua obat-obatan statin, pengaruh dari peningkatan dosis tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Data analisis pasien secara individual pada 32.258 pasien diangkat dalam sebuah studi yang membandingkan kemanjuran obat rosuvastatin dengan obat atorvastatin atau simvastatin. Pengaruh dari peningkatan dosis untuk menurunkan kolesterol LDL, trigliserida, kolesterol non-HDL (high density lipoprotein), dan apolipoprotein B telah diteliti. Penggandaan dosis 2 kali lipat pada masing-masing obat statin diikuti dengan penurunan semua lemak aterogenik 4% hingga 7% lebih besar. Sebuah korelasi yang lebih kuat telah diteliti yaitu antara perubahan kadar kolesterol LDL dan kolesterol non-HDL (r=0,92, p

2

I. Pendahuluan

Keuntungan pasti dari penurunan kolesterol LDL pada berbagai percobaan

menuntun dalam menetapkan target terapi oleh komite guideline. Derajat intensitas dari

semua target ini ditentukan atas dasar perkiraan pasien-pasien yang beresiko terkena

penyakit kardiovaskuler secara global. Meskipun pengaruh dari peningkatan dosis statin

pada kadar lemak dan pencapaian target telah dilaporkan dalam co-horts kecil, derajat

penambahan keuntungan tidak sepenuhnya dapat dijelaskan. Sebuah meta analisis

pasien individual dari terapi statin pada kelompok yang beresiko: Efek dari Rosuvastatin,

Atorvastatin, dan Simvastatin (VOYAGER) menggambarkan kegunaan meta analisis

pasien individual untuk mengkarakteri efek dari obat-obat golongan statin secara

individual pada kadar lemak menggunakan data individual pasien dari studi-studi klinik

yang terkumpul yaitu perbandingan rosuvastatin dengan atorvastatin maupun simvastatin,

dengan demikian ketiga obat statin tersebut mewakili obat yang umum digunakan dalam

praktek klinik. Tujuan dari analisis terbaru adalah untuk menentukan hubungan antara

peningkatan dosis statin pada masing-masing individu dan penambahan kemampuan

untuk menurunkan kadar lemak aterogenik dan mencapai target terapi yang telah

ditetapkan.

II. Metode dan Cara

Sebuah meta analisis pasien individu yang ditunjukkan oleh 37 studi yang

melibatkan perbandingan dosis tetap dari rosuvastatin dengan atorvastatin maupun

simvastatin dan dicatat sebagai parameter lipid terhadap baseline dan pada terapi, selama

data pasien individual tersedia. Studi-studi dengan durasi kurang dari 4 minggu, tidak

termasuk open-label extension, observasional, maupun farmakokinetik. Hanya studi-studi

dengan data pasien individual tersedia saja yang digunakan. Studi-studi yang diidentifikasi

oleh penelitian komprehensif the Cochrane Controlled Trials Registry, Medline (1999

hingga 2007), EMBASE (1999 hingga 2007) Citeline Trialtrove, dan kumpulan dari semua

publikasi penelitian tentang rosuvastatin.

3

Tabel 1. Parameter Karakteristik Klinis dab Biokemikal Baseline (Nicholls, Am. J; Cardiol,

2010)

Tabel 2. Perubahan-perubahan dalam Lipid Profile dengan peningkatan dosis statin

(Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

4

Semua parameter lipid dihitung pada sampel yang dikumpulkan saat puasa.

Perhitungan kolesterol dan trigliserida ditentukan oleh enzymatic assay. Kolesterol LDL

dikalkulasi menggunakan persamaan Friedewald untuk pasien dengan trigliserida 400mg/dl. High-density

lipoprotein (HDL) kolesterol terbentuk setelah presipitasi dari apolipoprotein (apo) B yang

mengandung lipoprotein. Level non HDL kolesterol dihitung dari substraksi HDL koles dan

kolesterol total. Level apo b dan high–sensitivity C-reactive protein dihitung dengan

immunonephelometri.

Semua analisis statistic menggunakan SAS versi 9.1 (SAS Institute Inc.,Cary,North

Carolina). Data demografi menunjukkan mean + SD variable-variabel kontinu dan

persentase dari masing-masing kategori variable. Ketika suatu parameter tidak dalam

distribusi normal (Trigliserid, C-reactive protein), hal ini ditunjukkan sebagai median

(interquartile range). Pada penelitian-penelitian dimana pasien diberikan dosis titrasi

sampai dengan dosis tinggi pada interval yang dikenal, masing-masing periode

dipertimbangkan sebagai eksposur. Untuk setiap variable lipid,perubahan presentasi

dihitung berdasarkan baseline sampai dengan akhir dari masing-masing periode fixed-

dose.

Perubahan-perubahan dalam parameter lipid dibandingkan menggunakan model

model sigle-mixed effect yaitu fixed effect untuk trial,periode,dan untuk statin dan dosis-

dosis,serta efek random untuk trial dan interaksi periode terapi. Model penelitian tersebut

telah diformulasikan oleh karena itu kontribusi masing-masing penelitian dititikberatkan

pada peningkatan masing-masing varian dan untuk menunjang estimasi yang benar dari

bukti kesalahan-kesalahan perhitungan interval. Perubahan dalam parameter-parameter

lipid ditunjukkan setidaknya seperempat dari mean + SEM. Perbedaan perubahan

persentase lipidnparameter antara dosis rosuvastatin dan dosis atorvastatin atau

simvastatin dihitung dengan metode penelitian yang secar langsung magacak pengobatan

tersebut yang dibandingkan.

Tujuan dari penurunan lipid ditunjukkan dari presentase pada hasil akhir subjek-

subjek high-risk dengan terapi seharga kurang dari target spesifik. Estimasi perbedaan

terapi untuk masing-masing terapi tersebut diukur dengan analisis logistic regression

dengan syarat bahwa trial dan period serta terpai menggunakan model yang sama. Hanya

5

pada penelitian-penelitian tertentu dimana kontribusi untuk perbandingan spesifik biasa

digunakan. Untuk analisis multivariate, factor-faktor tambahan dan semua trials dan

periods termasuk dalam model regresi logistic. Kofisien korelasi parsil biasanya digunakan

untuk mengukur relasi antara perubahan dalam parameter lipid aterogenik yang berbeda

untuk keseluruhan Cohort menggunakan meltivariat analisis dari varian dengan dosis trial

dan statin sebagai factor. Nilai p 150 mg/dl,HDLkolesterol

6

dosis tertinggi dari rosuvastatin dan simvastatin diobservasi pertama kali dengan level LDL

kolesterol yang lebih rendah pada baseline dan kemungkinan reflek-reflek yang lebih

tinggi sama seperti tujuan yang diinginkan. Setelah mengkontrol dosis statin dan level LDL

kolesterol, analisis multivariate tampak bahwa prediksi keberhasilan level LDL kolesterol

7

Pengaruh peningkatan dosis statin pada level trigliserid disimpulkan dalam gambar

1 dan tabel 2. Peningkatan dosis-dosis dari semua agen nampak sebanding dalam

manfaat tambahan pada penurunan trigliserid. Walaupun terdapat perbedaan potensi

pada masing-masing agen, pengaruh penambahan dosis ganda tersebut sebanding,

dengan peningkatan 2-4% dari penurunan trigliserid, dimana efek tersebut lebih rendah

jika dibandingkan dengan peningkatan dosis pada penurunan level LDL kolesterol. Pada

subyek yang beresiko tinggi kemungkinan untuk mencapai kadar trigliserida < 150mg/dl

lebih besar pada pasien dengan tingkat baseline lebih rendah atau telah diterapi dengan

dosis statin yang lebih besar (tabel 4). Analisis multivariasi yang mengontrol parameter-

parameter ini menyatakan bahwa prediktor tambahan untuk mencapai kadar trigliserida <

150mg/dl meliputi jenis kelamin pria (p

8

Tabel 2. Perubahan-perubahan Dalam Lipid Profile Dengan Peningkatan Dosis Statin

(Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

9

Tabel 3. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan

Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

Pengaruh dari peningkatan dosis tiap-tiap jenis statin pada kadar apo B diringkas

dalam gambar 4 dan tabel 2. Peningkatan dosis dari semua agen diprediksi menghasilkan

penambahan keuntungan dalam bentuk penurunan apo B. Meskipun ada perbedaan

potensi pada tiap-tiap agen secara individu, penambahan pengaruh dari penggandaan

dosis menjadi 2 kali lipat dapat dibandingkan, penurunan apo B meningkat sebesar 4%

hingga 6%. Pasien-pasien resiko tinggi lebih mungkin mencapai kadar apo B

10

wanita (p

11

Gambar 2. Pengaruh peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Trigliserid antara Rosuvastatin, Atorvastatin dan Simvastatin (Nicholls, SJ. Am. J. Cardiol, 2010).

Temuan ini memiliki implikasi penting, bila dianggap mengingat kondisi saat ini

praktek klinis dengan memperhatikan penggunaan terapi modifikasi lipid. Meskipun

beberapa pasien memiliki bentuk yang resisten terhadap dislipidemia, banyak pasien

12

gagal mencapai tujuan pengobatan kolesterol LDL mereka karena kombinasi resep

suboptimal, penghentian awal dari terapi, dan kegagalan untuk Titrasi dosis

statin. Meskipun enggan untuk menggunakan dosis lebih tinggi mungkin disebabkan oleh

beberapa persepsi yang relatif kecil manfaat tambahan dalam menurunkan kolesterol

LDL, jelas dari temuan saat ini yang menggunakan terapi statin dosis tinggi hasil dalam

jumlah besar pasien mencapai terapi tujuan dari semua parameter lipid

aterogenik. Pentingnya mencapai tujuan pengobatan telah menjadi komponen ientegral

dari pedoman terapi untuk manajemen lipid, lebih jauh lagi menyoroti pentingnya potensi

arus pengamatan.

Tabel 4. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan non HDL-C Dengan Peningkatan Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am. J. Cardiol, 2010).

13

Gambar 3. Pengaruh Peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Non HDL (Nicholls, SJ. Am, J. Cardiol, 2010).

14

Tabel 5. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan

Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

15

Gambar 4. Pengaruh peningkatan dosis statin terhadap penurunan kadar Apo B (Nicholls,

SJ. Am J. Cardiol, 2010).

16

Tabel 6. Presentase dari Pasien yang Mencapai Tujuan Trigliserid Dengan Peningkatan

Dosis Statin (Nicholls, SJ. Am J. Cardiol, 2010).

V. Penutup

Sejumlah peringatan harus dicatat. Hasil yang ditemukan tersebut berasal dari

sejumlah besar database individu dari sejumlah percobaan klinis komparatif terapi

statin. Namun, kemampuan untuk menggunakan data mentah dari setiap subyek

memberikan kekuatan statistik penting untuk mengkarakterisasi dampak peningkatan

dosis statin pada level aterogenik lipid. Kemampuan untuk melakukan pasien meta-

analisis memberikan kesempatan terbaik untuk menyelidiki hubungan ini (relasi). Analisis

ini menggabungkan data dari sejumlah besar uji klinis yang menunjukkan heterogenitas

yang cukup besar dalam hal karakteristik klinis dan desain penelitian. Meskipun

penggunaan mixed modeling berusaha untuk mengendalikan perbedaan potensial antar

penelitian, keberadaan data residu confounding tidak dapat dikesampingkan. Hal ini juga

memungkinan bahwa statin memiliki sifat fungsional diluar pengaruhnya terhadap level

lipid. Dampak potensial dari dua kali lipat dosis statin pada kegiatan ini adalah di luar

cakupan analisis ini. Bagaimana faktor-faktor ini akhirnya memberikan kontribusi terhadap

17

dampak peningkatan dosis statin pada hasil klinis memerlukan penyelidikan yang sedang

berlangsung.

VI. Daftar Pustaka

Brown H, Prescott R. Applied Mixed Models in Medicine. Hoboken, NJ: John Wiley; 2006. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill

KA, Pfeffer MA, Skene AM. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504.

De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R,Dallongeville J,

Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V,Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2003;24:1601–1610.

deLemos AS, Wolfe ML, Long CJ, Sivapackianathan R, Rader DJ.Identification of genetic

variants in endothelial lipase in persons with elevated high-density lipoprotein cholesterol. Circulation 2002;106:1321–1326.

Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, Cain VA, Blasetto

JW. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.

Jones PH, Hunninghake DB, Ferdinand KC, Stein EA, Gold A, Caplan RJ, Blasetto JW.

Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin Ther 2004;26:1388 –1399.

Jones PH, McKenney JM, Karalis DG, Downey J. Comparison of the efficacy and safety of

atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Am Heart J 2005;149:e1.

LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H,

Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425–1435.

Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition

beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 2005;96(suppl):24F–33F.

18

McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, Cain VA, Bryzinski BS, Blasetto JW.

Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003;19:689–698.

Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P, Raichlen JS, Ballantyne CM, Davignon J, Erbel

R, Fruchart JC, Tardif JC, Schoenhagen P, Crowe T, Cain V, Wolski K, Goormastic M, Tuzcu EM. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556 –1565.

Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard

G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071–1080.

Stewart LA, Clarke MJ; Cochrane Working Group. Practical methodology of meta-analyses (overviews) using updated individual patient data. Stat Med 1995;14:2057–2079.

Stewart LA, Tierney JF. To IPD or not to IPD? Advantages and disadvantages of

systematic reviews using individual patient data. Eval Health Prof 2002;25:76 –97.