BAB I

PREFORMULASI

1.1 Tinjauan Farmakologi Zat Aktif

1.1.1 IndikasiParasetamol merupakan derivat para aminofenol yang memiliki aktivitas analgesik dan antipiretik, serta anti-inflamasi lemah. Parasetamol dapat diberikan per oral dan per rektal untuk mengatasi keluhan nyeri ringan hingga sedang, serta demam (Reynolds, 1989). Khasiat dari parasetamol ini adalah sebagai analgesik dan antipiretik, tetapi tidak untuk antiradang. Dewasa ini parasetamol dianggap sebagai zat antinyeri yang paling aman juga untuk swamedikasi (pengobatan sendiri) (Tjay dan Rahardja, 2008). Parasetamol tidak mempengaruhi kadar asam urat dan sifat penghambatan plateletnya lemah. Obat ini berguna untuk nyeri ringan sampai sedang seperti sakit kepala, mialgia, nyeri pascapersalinan, dan keadaan lain di mana aspirin tidak efektif sebagai analgesik (Katzung, 2002). Parasetamol dapat diberikan per oral dan per rektal untuk mengatasi keluhan nyeri ringan hingga sedang, serta demam (Reynolds, 2007).1.1.2 FarmakokinetikaParasetamol diberikan secara oral. Penyerapannya berhubungan dengan tingkat pengosongan perut, dan konsentrasi darah puncak yang biasanya tercapai dalam 30-60 menit. Parasetamol didistribusikan ke hampir semua jaringan tubuh. Melewati plasenta dan mengalir melalui air susu.Waktu paruh eliminasi dari parasetamol bervariasi antara 1 hingga 3 jam. Dengan kuantitas toksik atau penyakit hati, waktu paruhnya dapat meningkat dua kali lipat atau lebih (Katzung, 2002). Parasetamol dimetabolisme dalam hati dan diekskresi melalui urin sebagai glukoronide dan sulfat konjugasi. Kurang dari 5% diekskresi sebagai parasetamol. Eliminasi terjadi kira-kira 1-4 jam (Reynolds, 1989).Parasetamol yang diberikan per rektal memiliki kecepatan absorpsi yang lebih lambat dibandingkan bila diberikan secara per oral. Parasetamol didistribusikan ke hampir sebagian besar jaringan tubuh. Parasetamol dapat menembus plasenta dan terekskresi dalam air susu. Parasetamol dimetabolisme terutama di liver dan diekskresikan melalui urin terutama sebagai konjugat glukoronid dan sulfatnya. Kurang dari 5% diekskresikan dalam bentuk tidak berubah (Reynolds, 2007). 1.1.3 MekanismeParasetamol (asetaminophen) memiliki efek analgesik dan antipiretik didalam system saraf pusat. Parasetamol menginhibisi sintesis prostaglandin di hipotalamus, yang menghasilkan sintesis prostaglandin di sumsum tulang belakang, dan juga menginhibisi sintesis nitrit oxide di makrofaga. Pada dosis terapeutik, inhibisi sintesis prostaglandin tidak signifikan pada jaringan peripheral, sehingga parasetamol memiliki efek anti inflamasi yang rendah. Meskipun parasetamol menginhibisi dengan lemah isolasi cyclo-oxygenase (COX)-1 dan COX-2 secara in vitro, tetapi bersifat inhibitor kuat dari sintesis prostaglandin didalam system selular pada saat konsentrasi dari asam arachidonat rendah (Mashford, 2007).1.1.4 Dosis

Tabel 1. Dosis Parasetamol

UmurDosis Lazim

SekaliSehari

6 12 bulan50 mg200 mg

1 5 tahun50 mg 100 mg200 mg 400 mg

5 10 tahun100 mg 200 mg400 mg 800 mg

10 tahun ke atas250 mg1 Gram

Dewasa500 mg500 mg 2 gram

(Depkes RI, 1979)

1.1.5 Efek SampingEfek samping tidak jarang terjadi, antara lain reaksi hipersensitivitas dan kelainan darah. Pada penggunaan kronis dari 3-4 g sehari dapat terjadi kerusakan hati dan pada dosis di atas 6 g mengakibatkan nekrosis hati yang tidak reversibel. Hepatotoksisitas ini disebabkan oleh metabolit-metabolitnya yang pada dosis normal dapat ditangkal oleh gluthation (suatu tripeptida dengan SH). Pada dosis di atas 10 g persediaan peptida tersebut habis dan metabolit-metabolit mengikat diri pada protein dengan gugusan SH di sel-sel hati dan terjadilah kerusakan irreversibel. Dosis lebih dari 20 g sudah berefek fatal (Tjay dan Rahardja, 2007).1.1.6 Kontra IndikasiHipersensitifitas terhadap parasetamol dan komponen formulasi lainnya. Penderita dengan gangguan fungsi hati yang berat, gangguan fungsi ginjal, diabetes mellitus dan penderita G6PD (Lacy et al., 2006).1.1.7 PeringatanJika terjadi sensitivitas, pemakaian obat harus dihentikan. Tidak dianjurkan untuk batuk berdahak dan keadaan-keadaan dimana terjadi gangguan pernafasan, misalnya asma bronkial. Hati-hati penggunaan obat ini pada penderita gangguan fungsi ginjal. Bila setelah 5 hari nyeri tidak menghilang, atau demam tidak menurun setelah 2 hari, segera hubungi unit pelayanan kesehatan. Penggunaan obat ini pada penderita yang mengkonsumsi alkohol dapat meningkatkan resiko kerusakan hati (Tjay dan Rahardja, 2007).Limit dosis < 4 g/hari dapat menyebabkan toksisitas hati pada kasus overdosis akut, pada beberapa pasien dewasa dapat menyebabakan kerusakan hati pada dosis harian kronis. Digunakan dengan perhatian pada pasien dengan penyakit hati karena alkoholik dan pasien dengan defisiensi G6PD yang tidak diketahui (Lacy et al., 2006). 1.1.8 Interaksi Obat

Dengan aspirin, meningkatkan konsentrasi aspirin dalam darah.

Dengan kloramfenikol meningkatkan half life dari kloramfenikol

Barbiturat, karbamazepin, hydantoins, isoniazid, rifampin, sulfinpyrazone dapat meningkatkan potensi hepatotoksik dan menurunkan efek analgesik dari parasetamol.

Kolesteramin dan propantelin dapat menurunkan absorpsi parasetamol.

Metoklopramid dapat meningkatkan absorpsi dari parasetamol.

Etanol dapat meningkatkan resiko induksi hepatotoksik dari parasetamol.

Dengan antikonvulsan phenobarbiton memperkuat efek hepatotoksik parasetamol (Lacy et al., 2004).1.1.9 PenyimpananDalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya (Depkes RI, 1979). Suppositoria disimpan pada suhu di bawah 270C (800F) atau dalam kulkas. 1.2 Tinjauan Fisikokimia Zat Aktif dan Bahan Tambahan

1.2.1 Parasetamol

Gambar 1. Struktur Kimia Parasetamol (Moffat dkk., 2005)Nama kimia:4-Hidroksiasetanilida

Bobot molekul:151,16 gram/mol

Rumus molekul:C8H9NO2

Pemerian :Serbuk hablur berwarna putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit.

Kelarutan :agak sukar larut dalam air (1 :70), larut dalam air mendidih (1 : 20), mudah larut dalam alcohol (1 : 7 atau 1 : 10), larut dalam aseton (1 : 13), agak sukar larut dalam gliserol (1 : 40), mudah larut dalam propilen glikol (1 : 9), sangat sukar larut dalam kloroform, praktis tidak larut dalam eter, larut dalam larutan alkali hidroksida.

Titik lebur:169-172 oC

Wadah dan Penyimpanan:Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus cahaya.

Penetapan Kadar:Lakukan penetapan dengan cara penetapan kadar nitrogen, menggunakan 300 mg yang ditimbang saksama dan 8 ml asam sulfat bebas nitrogen P

(Depkes RI, 1979; Depkes RI, 1995)

1.2.2 Polietilen Glikol 400 (PEG 400) / Macrogolum 400 / Makrogol 400

Gambar 2. Struktur Kimia Polietilen Glikol Secara Umum (Rowe dkk., 2009)

Rumus molekul:H(O-CH2-CH2)mOH ; harga m antara 8,2 dan 9,1Pemerian :cairan kental jernih, tidak berwarna atau praktis tidak berwarna; bau khas lemah; agak higroskopik.

Kelarutan :larut dalam air, dalam etanol (95 %),dalam aseton, dalam glikol lain, dan dalam hidrokarbon aromatik; praktis tidak larut dalam eter dan dalam hidrokarbon alifatik.

Berat molekul:380 sampai 420 gram/molBobot jenis:1,110 sampai 1,140Titik beku: antara 4 dan 8Viskositas:6,8 cS sampai 8,0 cS pada suhu 99 dinyatakan

sebagai kekentalan kinematik.Penyimpanan:dalam wadah tertutup rapatPenggunaan: basis salep, plasticizer, pelarut, basis supositoria, pelicin tablet dan kapsul.Inkompatibilitas: Reaktivitas kimia PEG terbatas pada kedua kelompok hidroksil terminal, yang dapat berupa esterifikasi atau dieterifikasi. PEG mungkin tidak cocok dengan beberapa zat pewarna. Aktivitas antibakteri dari antibiotik tertentu berkurang dengan basis PEG, terutama penisilin dan basitrasin. Efektivitas pengawet dari paraben juga terganggu jika berikatan dengan PEG.Efek fisik yang disebabkan oleh basis PEG termasuk pelunakan dan pencairan dalam campuran fenol, asam tanat, dan asam salisilat. (Depkes RI, 1979; Rowe dkk., 2009)

1.2.3 Polietilen Glikol 6000 (PEG 6000)/ Macrogolum 6000/ Makrogol 6000Rumus molekul: H(O-CH2-CH2)mOH ; harga m 158 dan 204Pemerian

: serbuk licin putih atau potongan putih kuning gading; praktis tidak berbau; tidak berasa.

Kelarutan : mudah larut dalam air, dalam etanol (95%) P dan

dalam kloroform P; praktis tidak larut dalam eter

P.

Berat molekul: 7000 sampai 9000 gram/molTitik lebur: 55 63o C Viskositas: 470 cS sampai 900 cS pada suhu 210 F dinyatakan sebagai kekentalan kinematik.Penyimpanan: dalam wadah tertutup rapatPenggunaan: basis salep, plasticizer, pelarut, basis supositoria,

pelicin tablet dan kapsul.Inkompatibilitas: Reaktivitas kimia PEG terbatas pada kedua kelompok hidroksil terminal, yang dapat berupa esterifikasi atau dieterifikasi. PEG mungkin tidak cocok dengan beberapa zat pewarna. Aktivitas antibakteri dari antibiotik tertentu berkurang dengan basis PEG, terutama penisilin dan basitrasin. Efektivitas pengawet dari paraben juga terganggu jika berikatan dengan PEG.Efek fisik yang disebabkan oleh basis PEG termasuk pelunakan dan pencairan dalam campuran fenol, asam tanat, dan asam salisilat. (Depkes RI, 1979; Rowe dkk., 2009)1.2.4 Tween 80 / Polysorbate 80

Gambar 3. Struktur kimia dari Tween/Polysorbate secara umum (Rowe dkk., 2009)Rumus molekul: C64H124O26Pemerian

: Memiliki bau yang khas dan hangat, rasa agak pahit. Pada suhu 25oC memiliki sifat cairan berminyak warna kuning.Kelarutan : Larut dalam air dan etanol serta tidak larut dalam minyak sayur dan minyak mineral.Berat molekul: 1310 gram/molKekentalan: 425 mPa sPenyimpanan: Dalam wadah tertutup rapat

Inkompatibilitas: Perubahan warna dan/atau pengendapan terjadi dengan berbagai zat, khususnya fenol, tanin, ter, dan bahan seperti ter. Aktivitas antimikroba dari pengawet paraben berkurang dengan adanya polisorbat.

(Rowe dkk., 2009)Tabel 2. Fungsi Tween 80 (Rowe dkk., 2009)

FungsiKonsentrasi (%)

Emulgator

Digunakan sendiri dalam emulsi M/A1 - 15

Digunakan bersamaan dengan emulgator hidrofilik dalam emulsi M/A1 10

Sebagai peningkat sifat penahan air dalam salep1 10

Zat peningkat kelarutan

Untuk zat aktif dengan sifat kelarutan buruk pada basis lipofilik1 15

Zat pembasah

Untuk zat aktif yang tidak larut dalam basis lipofilik0,1 - 3